Planejamento de inibidores alostéricos covalentes CDK2 como candidatos promissores para o tratamento do câncer

Resumo

O câncer é um problema de saúde global. Existem vários problemas relacionados à quimioterapia, como toxicidade e resistência aos medicamentos disponíveis para terapia. Assim, há uma grande motivação por parte da comunidade científica para se engajar em pesquisas, sobretudo, para diminuir o sofrimento dos acometidos. Tendo em vista as necessidades urgentes de melhores fármacos anticancerígenos, o objetivo deste projeto é o planejamento de inibidores ativos contra Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2). A CDK2 está envolvida no processo de divisão celular e, no câncer, é altamente ativada. Há relatos de compostos atuando na bolsa de ATP. No entanto, muitas vezes não são seletivos para CDK2 e, consequentemente, apresentam toxicidade considerável. Em nossa proposta, o mecanismo de ação será focado em um sítio alostérico em CDK2 por meio de interação covalente, com o objetivo de investigar como a inibição alostérica covalente de CDK2 pode afetar as alterações conformacionais de proteínas e propriedades dinâmicas. Apresentamos um projeto racional in silico usando triagem virtual baseada em estrutura, simulações de docking molecular e avaliação de propriedades físico-químicas de moléculas hit, bem como ensaios biológicos para validar nossos achados computacionais (por exemplo, ensaios de inibição enzimática, entre outros). Esperamos contribuir para esta área do conhecimento com uma proposta inovadora, especialmente no que diz respeito aos novos inibidores alostéricos covalentes, que se espera venham a ser úteis, no futuro, para salvar vidas e reduzir o sofrimento de pacientes com câncer. (AU)