Caracterização dos mecanismos envolvidos nas alterações de balanço energético e metabolismo induzidas pelo fenofibrato

Resumo

O tecido adiposo branco tem como função principal armazenar energia excedente proveniente da alimentação em forma de triacilglicerol e secretar hormônios. Já o tecido adiposo marrom (TAM) expressa a proteína desacopladora 1 (UCP1), que quando ativada por ácidos graxos, desacopla o gradiente eletroquímico na membrana mitocondrial interna liberando assim energia na forma de calor. O fenofibrato é um ligante do receptor ativador da proliferação peroxissomal do tipo alfa (PPARa) utilizado no tratamento da hipertrigliceridemia, que quando administrado à camundongos reduz o peso corporal e a adiposidade e aumenta o conteúdo de UCP1 no TAM. No fígado, o fenofibrato estimula simultaneamente os processos antagônicos de beta-oxidação e síntese de ácidos graxos (lipogênese de novo) formando um ciclo metabólico fútil. Ainda não foi investigado se este efeito do fenofibrato ocorre também no tecido adiposo, bem como seu impacto no gasto energético. Baseados nestes achados, nós iremos neste projeto testar a hipótese que a redução de peso corporal e adiposidade induzida pelo fenofibrato depende da ativação da UCP1 e do ciclo metabólico fútil no fígado e tecido adiposo. Para testar esta hipótese, camundongos selvagens ou com deleção genética da UCP1 alimentados com dieta balanceada rica em carboidratos ou dieta hiperlipídica, serão tratados ou não com fenofibrato (30 mg/kg/dia), durante 8 semanas à 30°C e avaliados para o peso corporal, ingestão alimentar, eficiência energética, capacidade termogênica, temperatura corporal, massa dos tecidos adiposos, fígado e músculo esquelético gastrocnêmio e sóleo, tolerância à glicose e insulina (GTT e ITT), conteúdo sérico de glicose, triacilgliceróis e colesterol, histologia do fígado e tecidos adiposos (hematoxilina e eosina), consumo de oxigênio por calorimetria indireta, respiração mitocondrial do TAM, lipogênese de novo e beta-oxidação no fígado e tecido adiposo. Em um segundo protocolo, o tratamento com fenofibrato será combinado com inibidor da enzima ácido graxo sintase (FAS) e camundongos serão avaliados para os mesmos parâmetros.