Kombineret malon- og methylmalonsyreuri
Kombineret malon- og methylmalonsyreuri (Engelsk: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), også kaldet kombineret malon- og methylmalonsyreæmi, er en arvelig metabolisk sygdom, der er karakteriseret ved forhøjede niveauer af malonsyre og methylmalonsyre.[1] Nogle forskere har stillet den hypotese, at CMAMMA kan være en af de mest almindelige former for methylmalonsyreæmi og muligvis en af de mest almindelige medfødte fejl i stofskiftet.[2] På grund af at den sjældent diagnosticeres, forbliver den oftest uopdaget.[2][3]
Symptomer og tegn
redigérDe kliniske fænotyper af CMAMMA er meget heterogene og spænder fra asymptomatiske, milde til alvorlige symptomer.[4][5] Den underliggende patofysiologi er endnu ikke forstået.[6] Følgende symptomer er rapporteret i litteraturen:
- Metabolisk acidose [7][5][8]
- Koma [2][6]
- Hypoglykæmi [2][7][6]
- Anfald [2][7][5][8]
- Mave-tarm sygdom [5][8]
- Udviklingsforsinkelse [2][5][8]
- Taleforsinkelse [1][2][4]
- Manglende trivsel [2]
- Psykiatrisk sygdom [2]
- Hukommelsesproblemer [2]
- Kognitiv tilbagegang [2]
- Encefalopati [4]
- Kardiomyopati [7][5][8]
- Dysmorfe træk [5][8]
Når de første symptomer forekommer i barndommen, er de mere sandsynligt at være intermediære metaboliske forstyrrelser, mens de hos voksne normalt er neurologiske symptomer.[2][5]
Årsager
redigérCMAMMA kan efter årsagssammenhæng opdeles i to separate arvelige lidelser: Den ene er en mangel på det mitokondrielle enzym acyl-CoA-synthetase-familiemedlem 3, der er kodet af ACSF3-genet (OMIM#614265); den anden lidelse er en malonyl-CoA-decarboxylasemangel, der er kodet af MLYCD-genet (OMIM#248360).[1][9]
Diagnose
redigérPå grund af en bred vifte af kliniske symptomer og fordi CMAMMA i vid udstrækning slipper igennem screeningsprogrammer for nyfødte, menes det at være en underkendt tilstand.[1][7]
Screeningprogrammer for nyfødte
redigérDa CMAMMA som følge af ACSF3 ikke resulterer i ophobning af methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA eller propionyl-CoA, og der ses heller ikke abnormiteter i acylcarnitinprofilen, påvises CMAMMA ikke af standardiserede blodbaserede screeningprogrammer for nyfødte.[5][2][7]
Et særligt tilfælde er provinsen Quebec, som ud over blodprøven også screener urin på den 21. dag efter fødslen med Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program (Quebecs program for neonatal blod- og urinscreening). Dette gør Quebec-provinsen interessant for CMAMMA-forskningen, da den repræsenterer den eneste patientkohorte i verden uden selektionsbias.[7]
Forholdet mellem malonsyre og methylmalonsyre
redigérVed at beregne forholdet mellem malonsyre og methylmalonsyre i plasma kan en CMAMMA klart adskilles fra en klassisk methylmalonsyreæmi. Dette gælder både for B12-vitaminresponsorer og ikke-responsorer i forbindelse med methylmalonsyreæmi. Anvendelse af malonsyreværdier og methylmalonsyreværdier fra urinen er ikke egnet til at beregne dette forhold.[1]
Ved CMAMMA som følge af ACSF3 overstiger niveauet af methylmalonsyre niveauet af malonsyre. I modsætning hertil gælder det omvendte for CMAMMA som følge af malonyl-CoA-decarboxylasemangel.[8][7]
Genetisk testning
redigérCMAMMA kan diagnosticeres ved analyse af ACSF3- og MLYCD-generne. Udvidet bærescreening i forbindelse med fertilitetsbehandling kan også identificere bærere af mutationer i ACSF3-genet.[10]
Kilder
redigér- ^ a b c d e de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364
- ^ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779.
- ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133.
- ^ a b c Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860.
- ^ a b c d e f g h i Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176.
- ^ a b c Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906.
- ^ a b c d e f g h Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689.
- ^ a b c d e f g Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973.
- ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.
- ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.