NUTRIGENMICA Y CANCER

VANESSA ALMENDRO1 Y PERE GASCN2

1

Laboratorio de Oncologa Mdica. 2Servicio de Oncologa Mdica, Instituto Clnico de Enfermedades HematoOncolgicas. Hospital Clnic. Barcelona (Espaa).

Introduccin
Desde que Percibal Pott describiera por primera vez en 1775 la relacin directa entre un agente carcinognico y el desarrollo de un tipo de cncer, la comprensin del origen o etiologa del cncer ha evolucionado de forma considerable. El proceso de carcinognesis, representado en la figura 1, puede ser entendido como un proceso multifactorial en el que se produce una agregacin sucesiva de defecVanessa Almendro es licenciada en Biologa por la Universidad Autnoma de Barcelona y doctorada en Bioqumica y Biologa Molecular por la Universidad de Barcelona. Actualmente es la responsable del Laboratorio de Oncologa Mdica del Instituto de Investigaciones Biomdicas Agust Pi y Sunyer (IDIBAPS) del Hospital Clnic de Barcelona. El Profesor Pere Gascn es Director del Servicio de Oncologa Mdica y Coordinador Cientfico del Instituto Clnico de Enfermedades Hemato-Oncolgicas (ICMHO) del Hospital Clnic de Barcelona. Durante 24 aos se ha formado y ha ejercido labores docentes y asistenciales en centros de reconocido prestigio como el New York University Medical Center, los National Institutes of Health y la Washington University. Autor de ms de 110 publicaciones adems de mltiples revisiones y captulos de libros. Es miembro de la prestigiosa Alfa-Omega-Alfa Honor Society, nica sociedad de honor en el campo de la medicina en Estados Unidos.

tos en el cido desoxirribonucleico, o ADN, generados por la exposicin a agentes medioambientales, infecciosos y a los contenidos en los alimentos, aunque hasta la fecha slo han sido identificados algunos de esos agentes carcinognicos. Este dao podr ser detectado por los sistemas de vigilancia celulares, los cuales, si pueden, repararn las alteraciones que se hayan producido en el material gentico o, en caso de que el dao sea insalvable, inducirn la muerte de la clula afectada, o apoptosis. Si este dao en el ADN no es correctamente reparado, se generar una lesin permanente que dar lugar a una clula preneoplsica y finalmente a una clula cancerosa1. Los primeros estudios que relacionaban la alimentacin con el desarrollo de un proceso neoplsico datan de 19402, y en ellos se relacionaron los efectos de una dieta rica en grasas con el crecimiento tumoral. Aunque inicialmente el inters se centr en los compuestos qumicos como los principales causantes del cncer, actualmente se ha estimado que los compuestos contenidos en los alimentos estaran implicados en la etiologa del 30% de los casos de cncer en pases desarrollados3, lo que hace de la dieta la

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FIGURA 1.

Generacin de un proceso neoplsico.

Clula normal

Carcingeno Procarcingeno Factores cocarcingenos

Alteracin Clula iniciada Clula normal

Clula tumoral Proliferacin celular Neoplasia

Muerte celular

Invasin tejidos perifricos

segunda causa (despus del tabaco) de desarrollo del cncer tericamente prevenible. As, la prevencin del cncer se basar en la disminucin de las tasas de incidencia por edad mediante la eliminacin total o parcial de los factores de riesgo que puedan reducir y/o retardar la aparicin de la enfermedad. Pero cuando se estudian las estrategias para prevenir el cncer es importante tener en cuenta que el desarrollo tumoral es un proceso realmente largo, por lo que las posibles aproximaciones que se realicen utilizando la alimentacin como factor preventivo darn sus resultados en un perodo igualmente largo. Durante el desarrollo de un proceso neoplsico, la inestabilidad gentica parece ser un suceso primario y esencial que acabar influ-

yendo en los procesos biolgicos implicados. Esta inestabilidad puede causar diferencias genmicas entre las diferentes clulas, es decir, una heterogeneidad genmica celular responsable de las diferentes morfologas y comportamientos tumorales. Aunque el mecanismo ms aceptado del inicio de un proceso neoplsico es la mutacin de un gen crtico para el desarrollo de un cncer por agentes carcinognicos en una clula somtica, ste no es, en cambio, capaz de explicar por qu algunos compuestos, a pesar de ser carcinognicos, no son mutagnicos y, a la inversa, por qu algunos compuestos mutagnicos no son carcinognicos. En este caso cabra aceptar el inicio de un proceso neoplsico por un mecanismo no genotxico y no mutacio-

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nal, por el cual, alteraciones en la fidelidad gentica de una estirpe celular debidas a alteraciones en la maquinaria de replicacin del ADN, causaran una inestabilidad gentica (gnica?) responsable de mutaciones secundarias que daran lugar a un crecimiento celular descontrolado y a la generacin de un tumor. Adems, estas mutaciones secundarias seran mltiples, y no una nica mutacin4.

Aplicacin de la nutrigenmica en el estudio del cncer

Para un correcto funcionamiento celular es necesario que exista un equilibrio a nivel bioqumico, es decir, que exista una homeostasis celular adecuada. La homeostasis celular puede verse influida por agentes medioambientales, como los compuestos bioactivos de la dieta. Estos compuestos emitirn seales que sern detectadas por los sistemas sensores celulares, los cuales dirigirn la respuesta celular alterando la expresin gnica y proteica. En consecuencia se alterarn determinadas funciones metablicas e incluso la fisiologa celular, resultando todo ello en una respuesta de adaptacin a la seal externa recibida5. Se han determinado mltiples compuestos contenidos en los productos alimenticios capaces de modular la sealizacin molecular y de prevenir o inducir un proceso carcinognico. Por ejemplo, diversos micronutrientes esenciales son biolgicamente necesarios para un correcto funcionamiento de la maquinaria de reparacin y mantenimiento del contenido gentico celular. La carencia de algu-

nos de estos micronutrientes se ha asociado a la aparicin de dao en el genoma, lo que supone un aumento en el riesgo de desarrollar un proceso neoplsico. Por tanto, la ingesta adecuada de estos nutrientes, gracias a una dieta equilibrada, tendr un efecto protector y anticarcinognico. Por otro lado, determinados compuestos de la alimentacin pueden ejercer el efecto contrario, es decir, inducir un proceso neoplsico. A estos compuestos se les ha denominado carcingenos, y la mayora de ellos no tienen un origen natural en la alimentacin, sino que son producto del proceso de coccin o de la manipulacin industrial. Este sera el ejemplo de algunos aditivos alimentarios como las nitrosaminas y nitrosamidas usadas para mantener determinados alimentos. De esta manera, los efectos que los compuestos bioactivos puedan ejercer a nivel celular se reflejarn alterando los diversos estados de funcionalidad celular. As, los efectos que estos compuestos puedan ejercer dependern a la vez de la capacidad de reaccin de los mecanismos encargados de la homeostasis celular. Este concepto puede verse reflejado en la figura 1, adaptada de Oltvai y Barabsi6. Teniendo en cuenta todos estos conceptos, se puede llegar a la conclusin de que, en determinadas circunstancias y en ciertos individuos, la dieta puede llegar a ser un factor de riesgo importante. As, una intervencin en la dieta basada en el conocimiento de los requerimientos nutricionales y del genoma de un determinado individuo puede ser til para prevenir, atenuar e incluso curar una determinada enfermedad.

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FIGURA 2.

Regulacin recproca entre los compuestos de la dieta y los diversos niveles organizativos celulares.
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Organizacin general Mdulos funcionales

Vas metablicas Protenas

ADN

mARN

Metabolitos

La

Almacenamiento informacin

Procesamiento

Ejecucin

Gracias a la ciencia de la genmica nutricional o nutrigenmica se est permitiendo el anlisis de los mecanismos moleculares por los cuales estos componentes de la alimentacin pueden ejercer sus efectos antineoplsicos y los motivos por los que se producen diferentes respuestas individuales a un mismo agente carcinognico. Las tcnicas que se utilizan para el estudio de la genmica nutricional no se diferencian en exceso de las utilizadas en biologa molecular convencional. Se trata de una especie de agrupacin de disciplinas que estudian la gentica y los polimorfismos asociados a las enfermedades relacionadas con la dieta (nutrigentica), los cambios en la metilacin del ADN y alteraciones en la cromatina (epigenmica nutricio-

nal) y alteraciones de la expresin gnica debidas a la alimentacin (transcriptmica nutricional). El estudio de los efectos de la alimentacin en todos estos niveles de organizacin celular ser lo que permitir la comprensin de las relaciones existentes entre la dieta, el cncer y el comportamiento tumoral7 (fig. 3, adaptada de Davis y Milner7).

Estudios epidemiolgicos
La hiptesis de que la dieta y los factores metablicos, antropomtricos y hormonales estaban implicados en la etiologa del cncer tuvo su origen en los estudios de Tannenbaum con animales de experimentacin en la dcada

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FIGURA 3. Los efectos de los diversos componentes bioactivos de la alimentacin pueden estudiarse desde diferentes puntos de vista en razn de las alteraciones que stos produzcan en el ADN, el ARN, las protenas o las funciones metablicas. Las alteraciones producidas podrn acabar originando la aparicin de un proceso tumoral.
N U T R I G E N M I C A

Nutrigentica

ADN

Mutaciones Alteraciones cromatina

Epigenmica nutricional ARN Transcriptmica nutricional

Polimorfismos Metilacin Factores de transcripcin Fosforilacin/desfosforilacin C N C E R

Compuestos bioactivos de la alimentacin

Protemica

Protena

Activacin proteoltica Glicosilacin

Metabolmica

Metabolito

Actividad enzimtica

de los aos 40 del pasado siglo2, y en los estudios de Doll y Peto en el ao 19813. Posteriormente, otros estudios demostraron que la incidencia y mortalidad por cncer de mama, colorrectal y de prstata se correlacionaban positivamente con el tipo de comida consumido principalmente por la sociedad occidental, y negativamente con el consumo de diversos tipos de vegetales8. De hecho, la mayora de los estudios epidemiolgicos realizados hasta el momento coinciden en que la mayor proteccin se produce con una alimentacin rica en vegetales, frutas y cereales, aunque an no se ha acabado de determinar cules seran, de la gran cantidad que contienen, los compuestos

bioactivos de estos alimentos que conferiran una mayor proteccin. Aisladamente o en combinacin, se pueden encontrar en la fruta y la verdura diversos compuestos que pueden explicar su efecto preventivo: fibras, cido ascrbico, carotenoides, folatos, cido flico, metionina, fenoles, indoles, isocianatos, tiocianatos, flavonoides, cumarinas y compuestos sulfurados. Adems, no hay que perder de vista el hecho de que la respuesta biolgica a un determinado tipo de alimentacin tambin depender de factores epigenticos y genticos, por lo que la respuesta a un mismo compuesto podr variar entre poblaciones e incluso individuos diferentes9-11.

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Con el objetivo de agrupar y analizar los diferentes estudios en nutricin y cncer generados en los ltimos aos, se crearon diversos comits independientes con los que se lleg prcticamente a las mismas conclusiones. Estos comits se generaron en el Reino Unido (Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy, COMA Working Group on Diet and Cancer 1998) y en Francia (Comit de Prvention des Cancers par lAlimentation del Centre National dEtudes et de Recommandations sur la Nutrition et lAlimentation, CNERNA-CNRS-INRA, 1996), adems de un comit internacional (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, WCRF/AICR 1997). Respecto a la composicin de la dieta, los tres informes generados coincidieron en que la asociacin ms clara era la del consumo de ciertos vegetales y frutas con la disminucin del riesgo de padecer diversos tipos de cncer. Se observ que el consumo diario de vegetales y fruta estaba fuertemente asociado con la disminucin del riesgo de cncer de boca, faringe, laringe, esfago, estmago y pulmn, mientras que el consumo de slo vegetales se asoci a una disminucin del riesgo de padecer cncer colorrectal. Respecto a aquellos alimentos relacionados con un aumento en el riesgo de padecer cncer, tan slo se observ un aumento moderado en el riesgo de cncer colorrectal relacionado con el consumo de carne, en concreto de vaca, y un aumento en el riesgo de cncer de nasofaringe relacionado con el pescado preparado al estilo cantons, muy frecuente en algunas poblaciones del sudeste asitico12.

Lo ms curioso de estos informes fue que, aunque la relacin existente entre el consumo de vegetales, fruta y carne quedaba claramente relacionado con los riesgos anteriormente descritos gracias a los estudios epidemiolgicos, los motivos biolgicos por los cuales la alimentacin ejerca estos efectos parecan no estar tan claros12. De hecho, contina siendo muy complicado hoy en da determinar qu compuestos, de los cientos que se ingieren a diario, presentan ms o menos actividad. Aunque una de las conclusiones a las que se lleg como resultado de estos estudios fue que no exista un soporte cientfico que apoyara la ingesta de suplementos vitamnicos y minerales en la prevencin del cncer, otros estudios s que apuntan a que el principal efecto protector de la fruta y los vegetales se debe al contenido en micronutrientes de stos13. De hecho, diversos estudios clnicos y en animales de experimentacin han demostrado que la ingesta de determinados micronutrientes como suplemento en la dieta es capaz de revertir el riesgo de algunos tipos de cncer13. La Agencia Internacional para la Investigacin en Cncer (International Agency for Research on Cancer, IARC) decidi en el ao 1991 dar prioridad a los estudios en cncer y nutricin, por lo que se realiz la Investigacin Prospectiva Europea en Cncer y Nutricin (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC). EPIC se dise como un estudio prospectivo multicntrico con el objetivo de investigar las complejas relaciones entre la nutricin, factores variables en los estilos de vida y la etiologa del cncer as como de otras afecciones. El estudio se inici en el

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ao 1993 y se finaliz en el 1999 con 520.000 pacientes incluidos en el estudio12. Los resultados obtenidos hasta el momento coinciden en algunos aspectos con los de los estudios europeos anteriormente citados. El procesamiento de datos realizado hasta el momento ha permitido establecer una relacin inversa entre la ingesta de fruta y el riesgo de padecer cncer de pulmn, sin que se haya encontrado ningn tipo de relacin entre el consumo de vegetales y el desarrollo de dicho cncer. Tampoco se ha encontrado asociacin entre el consumo de vegetales y fruta con el riesgo de desarrollar cnceres hormonodependientes como el de mama o el de prstata. Por otro lado, el consumo de frutas y vegetales s que presenta un efecto preventivo en el desarrollo de cncer del tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, vejiga, riones y ovario14.

Polimorfismos y alimentacin en el riesgo de un proceso neoplsico

Las evidencias epidemiolgicas anteriormente comentadas indican que la dieta parece ser el factor que explicara en gran parte las variaciones en la incidencia de cncer que se observan a escala mundial. De hecho, en un estudio realizado por la Agencia de Investigacin en Cncer sobre la incidencia de cncer a escala internacional, se observ que existan diferencias regionales muy acentuadas, causadas principalmente por factores medioambientales y con poca influencia de factores hereditarios15. Dentro de las variaciones interindividuales, las principales dife-

rencias pareceran encontrarse en la cantidad de dao acumulado en el genoma y la capacidad intrnseca de reparacin y reversin del dao causado. Por tanto, dependern de los factores medioambientales, como los compuestos de la dieta, as como de la predisposicin gentica y de los polimorfismos de los genes implicados en la homeostasis celular16. Los polimorfismos son el tipo de variacin gentica ms frecuente. A menudo se observa que el desarrollo de algn tipo determinado de cncer parece tener un componente hereditario que predispone al desarrollo de la enfermedad. Parte de esta susceptibilidad puede deberse a algunos polimorfismos de genes implicados en el metabolismo de los nutrientes, activacin metablica y/o detoxificacin, lo que establecer la magnitud de la respuesta positiva o negativa a los componentes de la dieta. Por ejemplo, se ha observado cmo en mujeres una dieta pobre en frutas, vegetales, cido ascrbico y alfa-tocofenol aumenta el riesgo de padecer cncer de mama si stas son portadoras de un polimorfismo gnico en la enzima superxido dismutasa dependiente del manganeso17. En mujeres tambin seran importantes las variantes polimrficas del gen de la glucatin peroxidasa I. Esta enzima dependiente del selenio se ha relacionado con el riesgo de cncer de pulmn y de mama18, 19. Presenta un polimorfismo en el codn 198 (Leu a Pro), y el alelo con la variante Leu, que es menos sensible al selenio, se ha asociado a un aumento del riesgo de cncer de mama19. Una de las enzimas ms estudiadas por su implicacin en la va de metilacin del ADN es la metilenotetrahidrofolato reductasa. sta

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es una enzima importante para el metabolismo del folato y las reacciones de metilacin. Este gen presenta tres polimorfismos con una frecuencia allica inferior al 5%: C677T, A1298C y G1793A. En diversos estudios se ha observado que el polimorfismo C667T (Ala a Val), que reduce la actividad enzimtica, est inversamente asociado a la incidencia de cncer colorrectal20, 21 y de leucemia linfoctica aguda22. El genotipo 1298CC, en cambio, se ha relacionado con un aumento del riesgo de cncer de pulmn en mujeres pero no en hombres, mientras que el genotipo 677TT parece estar asociado a una disminucin del riesgo en mujeres, sin que ste se vea afectado en hombres23. Parece que hay interacciones entre este mismo polimorfismo y el consumo de algunos nutrientes como la vitamina B6 y la vitamina B12. Actualmente se ha determinado que polimorfismos en el gen de la lactasa tambin podran tener cierta relevancia en el desarrollo de un proceso tumoral. La actividad de la lactasa, enzima implicada en la absorcin de la lactosa, se encuentra regulada genticamente y est asociada a un polimorfismo C13910T. El genotipo 13910CC, asociado a una baja actividad de la lactasa, parece estar relacionado con un aumento del riesgo de cncer colorrectal en algunas poblaciones24. Lo que quedara por determinar para futuros estudios es la posible relacin entre la ingesta de productos ricos en lactasa, como la leche, la presencia del polimorfismo y el riesgo de cncer colorrectal. El citocromo P450 est implicado en el metabolismo de algunas hormonas esteroideas, carcingenos y diversos frmacos. Se

ha relacionado el polimorfismo C/G en CYP3A43, que causa una sustitucin de Pro a Ala en el codn 340 de este gen, con el aumento de riesgo de cncer de prstata25.

Modulacin de la expresin gnica por compuestos de la dieta

Como ya se ha comentado en apartados anteriores, adems de los efectos que determinados nutrientes pueden ejercer en las clulas, stas tambin son capaces de modular su metabolismo en razn de la disponibilidad de substratos. La adaptacin celular a corto plazo se basa principalmente en cambios en las actividades de determinadas enzimas, mientras que los cambios a largo plazo se producen principalmente por modificaciones en la expresin gnica. Dos de los principales elementos implicados en la regulacin de la expresin gnica son los factores epigenticos y los factores de transcripcin.

Epigenmica nutricional La actividad de un gen puede verse regulada por factores epigenticos, entre los cuales se pueden destacar: 1) la metilacin de algunas citosinas (C) situadas previa y contiguamente a una guanina (G), es decir, los dinucletidos CpG; 2) la huella gentica, responsable del grado de expresin o silenciamiento de los genes paternos por metilaciones diferenciales que se pueden reprogramar en las lneas germinales, y 3) biotinilacin de

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histonas, protenas que participan en el mantenimiento estructural del genoma.

Metilacin del ADN

Una de las regiones reguladoras de los genes es la llamada zona promotora, la cual contiene zonas ricas en dinucletidos CpG que pueden ser metilados durante la replicacin. Este patrn de metilacin se podr establecer como una alteracin heredable y ser el responsable de la expresin gnica alelo-especfica, tambin conocida como huella gentica. Una hipermetilacin causar la desactivacin gnica, mientras que una hipometilacin causar una activacin de la transcripcin. Se han descrito alteraciones en la metilacin del ADN en diversos tipos de cncer, como en el caso del de colon, estmago, crvix, prstata, tiroides y mama26. Las enzimas responsables de la metilacin del ADN son las ADN metiltransferasas, las cuales utilizan la S-adenosilmetionina como molcula donadora del grupo metilo. En la va de la sntesis de la S-adenosilmetionina existen diversos puntos que, como se ha descrito, pueden ser regulados por algunos compuestos de la alimentacin, y que actan principalmente a nivel de folato. De esta manera, se ha observado que algunos nutrientes pueden ser capaces de alterar el patrn de metilacin del ADN de cuatro formas distintas: 1) algunos compuestos de la dieta, como el folato, la colina, la vitamina B6 y la vitamina B12, pueden influir en la disponibilidad de grupos metilo para la formacin de s-adenosilmetionina, imprescindible para la metila-

cin del ADN; por tanto, estos mismos compuestos tambin pueden estar afectando a la metilacin del ADN disminuyendo la cantidad de grupos metilo; 2) los compuestos de la dieta pueden modificar el uso de grupos metilo en diversos procesos alterando la actividad de la ADN metiltransferasa, enzima implicada en la incorporacin del grupo metilo en el ADN; 3) un tercer punto que no se ha acabado de esclarecer es la posible implicacin de los compuestos de la dieta en la demetilacin del ADN; 4) el propio patrn de metilacin del ADN puede influir en la interaccin de los compuestos de la dieta con sus dianas moleculares26, 27.
Biotinilacin de las histonas

Las histonas son pequeas protenas encargadas de permitir el compactamiento del ADN en la cromatina. A tenor de las alteraciones postraduccionales que puedan sufrir estas protenas se podr ver afectado el correcto empaquetamiento del material gentico celular y la estructura de la cromatina, lo que afectar consecuentemente a la activacin o el silenciamiento de genes, a la reparacin del ADN y a diversos procesos de divisin celular. Se ha descrito que una de las modificaciones que pueden sufrir estas protenas es un proceso de biotinilacin, factor que determinar procesos como el silenciamiento gnico, la proliferacin celular y la apoptosis o muerte celular. El proceso de biotinilacin puede verse fuertemente alterado por roturas en la doble hebra del ADN y por mutaciones puntuales. Por ello, un dficit en algunos mi-

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cronutrientes como las vitaminas B12 y B6 y el cido flico (lo que causa roturas cromosmicas) podr, de forma indirecta, afectar a la estructura del ADN26.

Transcriptmica nutricional Otras molculas implicadas en la adaptacin celular a largo plazo son los factores de transcripcin, protenas que en respuesta a estmulos externos pueden activar o inhibir la transcripcin de determinados genes. Estos factores de transcripcin pueden ser modificados posteriormente a su sntesis para su activacin, sufriendo fosforilaciones/defosforilaciones28, glicosilaciones29, uniones de ligandos30 y roturas proteolticas31. Determinados compuestos de la dieta podrn alterar la actividad de estos factores de transcripcin, y por tanto la expresin gnica.

Efecto de los micronutrientes

Los nutrientes se clasifican en macronutrientes (protenas, lpidos, hidratos de carbono), los que se encuentran en mayor proporcin en los alimentos y que adems nuestro organismo necesita en cantidades mayores, y micronutrientes (vitaminas y minerales) que se encuentran en concentraciones mucho menores en los alimentos y de los que tambin el organismo necesita cantidades menores para su funcionamiento. Se ha estimado que en la dieta humana se requieren aproximadamente unos 30 micro-

nutrientes, la deficiencia de los cuales se ha asociado a alteraciones en el metabolismo que pueden causar dao en el ADN. La ingesta adecuada de estos micronutrientes depende de la edad, la constitucin gentica y el estado fisiolgico, aunque, por desgracia, un elevado porcentaje de la poblacin no llega a ingerir la dosis diaria recomendada de alguno o varios de esos micronutrientes13. La deficiencia en algunos micronutrientes, como cido flico, vitaminas B12, B6, C y E, niacina, hierro y cinc, puede causar alteraciones en el ADN de una forma parecida a como lo haran las radiaciones, originando roturas de doble cadena en el ADN, lesiones oxidativas, o ambas13, 32. Este tipo de alteraciones se correlacionaran positivamente con el desarrollo de un proceso canceroso; de hecho, alteraciones cromosmicas como roturas de doble cadena son un factor predictivo en el cncer humano33. En la tabla 1 se recogen los principales nutrientes cuyo dficit o exceso en la alimentacin se ha asociado con determinados tipos de cncer.

Efecto de los macronutrientes

Una ingesta no equilibrada de los tres principales macronutrientes -lpidos, hidratos de carbono o protenas- puede contribuir al inicio, desarrollo y progresin de diversas enfermedades crnicas. En el caso de las grasas, no existen estudios convincentes que relacionen los efectos de su ingesta con el desarrollo de cncer de prstata, colorrectal o de mama32. En este l-

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TABLA 1. Alteraciones en las concentraciones de micronutrientes y riesgo de cncer

Micronutriente Fuente principal Dao causado al ADN Niveles alteracin Tipo de cncer

CIDO FLICO

Frutas y vegetales

Rotura cromosoma

Defecto

Colorrectal, leucemia linfoblstica aguda Mama, pulmn Prstata

VITAMINA B12 VITAMINA B6

Carne Cereales, hgado, bananas Frutas y vegetales

Rotura cromosoma Rotura cromosoma

Defecto Defecto

VITAMINA C

Oxidacin del ADN

Defecto

Riones, prstata, estmago, boca Colorrectal, prstata

VITAMINA E

Aceites vegetales y frutos secos Carne Carne, huevos, cereales Carne

Oxidacin del ADN

Defecto

HIERRO CINC

Rotura del ADN Rotura cromosoma

Exceso Defecto

Colorrectal Esfago

NIACINA

Impedimento reparacin ADN Oxidacin del ADN

Defecto

Boca, faringe, esfago

SELENIO

Carne, vegetales y cereales

Defecto

Prstata, pulmn, colorrectal, ovario

timo caso, aunque numerosos estudios parecen indicar una cierta asociacin entre la ingesta de determinados lpidos y el desarrollo de cncer de mama, lo cierto es que no existe una base epidemiolgica consistente que confirme esta asociacin. En cambio, s que parece existir una relacin entre el cncer de mama y la ingesta de hidratos de carbono32. Es importante tener en cuenta que la ingesta de grasa en la dieta se encuentra ntimamente relacionada con factores asociados al estilo de vida, como la ingesta de caloras, la obesidad y la actividad fsica. Adems, la susceptibilidad gentica de cada individuo tambin supone una dificultad ms a la hora

de estudiar las posibles relaciones entre estos factores y el cncer de mama.

Compuestos carcinognicos presentes en los alimentos

El conocimiento de los compuestos beneficiosos de los alimentos nos puede permitir mejorar nuestra alimentacin con el objetivo de prevenir el cncer y otras enfermedades relacionadas. Pero no hay que olvidar que, de la misma forma que la alimentacin puede ayudarnos a prevenir diversas enfermedades, tambin puede ser la causante de la aparicin

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de las mismas. El alimento que se consume a diario es una mezcla compleja de sustancias en la que coexisten mutgenos y antimutgenos de origen tanto natural como artificial, as como otros compuestos que se aaden con la finalidad de alterar las cualidades de los alimentos y prolongar su conservacin. Entre todos stos, existen diversos compuestos con un potencial carcinognico importante, generados principalmente durante la coccin o el procesamiento industrial de los alimentos. Actualmente se usan unos 2.500 compuestos diferentes a este propsito, que van desde colorantes, emulsificantes, estabilizadores, conservantes y propelentes hasta saborizantes. Estos compuestos, como nitrosaminas, nitrosamidas, micotoxinas e hidrocarburos aromticos policclicos entre otros, sern pues los responsables del desarrollo del cncer debido a la alimentacin. El dao que podrn causar al ADN ser de diferentes tipos, como alteraciones en los nucletidos por formacin de aductos y graves aberraciones cromosmicas34. Un ejemplo de cmo la manipulacin de los alimentos puede ser una fuente de carcingenos lo encontramos en los compuestos N-nitrosos. Estos compuestos derivan de la nitrosacin de diversas molculas precursoras y dan lugar a nitrosaminas y nitrosamidas. Los primeros compuestos N-nitrosos con accin cancergena que se describieron fueron las nitrosaminas especficas del humo del tabaco. Hoy en da estos compuestos se utilizan principalmente para conservar alimentos como carne y pescado curado, y para potenciar el color rojo de la carne34. En humanos se

han asociado las nitrosaminas de los alimentos con el cncer de esfago y gastrointestinal. De hecho, en algunas regiones de China y Japn se ha asociado el consumo de pescado conservado con el desarrollo de cncer de esfago y gstrico35. Pero, como ya se ha comentado con anterioridad, la coccin de los alimentos tambin puede dar lugar a un cmulo de sustancias txicas con potencial cancergeno. Este sera el caso de los hidrocarburos policclicos aromticos. Cocinar a la brasa o a la parrilla carne, pescado u otro tipo de alimento de una forma directa sobre la llama hace que la grasa de esos alimentos, al entrar en contacto con el fuego, forme numerosos hidrocarburos policclicos que se adherirn a la superficie de los alimentos. De estos compuestos, el ms abundante y carcinognico es el benzopireno36. Este tipo de compuestos se ha asociado con el desarrollo de cncer de estmago y de colon, y se ha propuesto que aumentaran el riesgo de cncer de mama y de pulmn, aunque los estudios realizados hasta el momento no han permitido obtener conclusiones evidentes34. Las toxinas de origen natural son molculas muy txicas, siendo quiz los alcaloides vegetales las molculas ms potentes que se conocen desde el punto de vista genotxico. Un ejemplo de mutgenos de origen natural presentes en los alimentos seran determinadas toxinas, dado que son capaces de producir mutaciones en el material gentico en cantidades realmente nfimas. Por ejemplo, de las aflatoxinas producidas por el hongo Aspergillus flavus en granos que se han almacenado en condiciones de humedad, la forma

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B1 es un potente carcingeno del hgado. En determinados pases africanos, se pueden encontrar cantidades considerables de esta aflatoxina en los alimentos almacenados, lo que explicara en parte la elevada incidencia de cncer en esos pases37.

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Conclusiones
La complejidad que encierra el anlisis de la nutrigenmica y el cncer se puede entender fcilmente analizando la cantidad de componentes esenciales y no esenciales que se han propuesto como candidatos a ejercer algn tipo de efecto sobre el desarrollo de un proceso neoplsico. Se han descrito una gran cantidad de compuestos de la dieta que parecen tener relevancia en el desarrollo del cncer y en el comportamiento tumoral7. Pero identificar qu componentes de la dieta son ms importantes en cuanto a aumentar o disminuir el riesgo de padecer cncer resulta muy complicado dados los cientos de compuestos que se consumen a lo largo del da. Adems, no se debe perder de vista el hecho de que los procesos implicados en el desarrollo del cncer se pueden ver modificados simultneamente, como el proceso de detoxificacin, reparacin del ADN, proliferacin celular, apoptosis, diferenciacin y angiognesis7. De la misma manera, determinar qu patrn alimenticio puede ser ms favorecedor en la prevencin del cncer puede resultar complejo a consecuencia de la propia variacin en la composicin de nutrientes en un mismo alimento.

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