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Vacunas de nueva generacin
Informe de Vigilancia Tecnolgica
Vacunas de nueva generacin

Informe de Vigilancia Tecnolgica
VACUNAS DE NUEVA GENERACIN
El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido realizado en el marco del convenio de colaboracin conjunta entre Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FGUAM), entidad que gestiona el Crculo de Innovacin en Biotecnologa (CIBT), perteneciente al Sistema de Promocin Regional de la Innovacin MADRID+D.
Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FGUAM), agradecen la colaboracin ofrecida por toda la comunidad cientfica y empresarial para la realizacin de este informe, en especial a: Dr. Mariano Esteban Rodrguez (Centro Nacional de Biotecnologa, CNB-CSIC) Dr. Jos Alcam Pertejo (Centro Nacional de Microbiologa, CNM, ISCIII) Dr. Francisco Borrs Cuesta (Universidad de Navarra)
La reproduccin parcial de este informe est autorizada bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando: Vacunas humanas de nueva generacin. GENOMA ESPAA/CIBT-FGUAM
Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se realice de la informacin contenida en esta publicacin. Las opiniones que aparecen en este informe corresponden a los expertos consultados y a los autores del mismo.
Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo de la Investigacin en Genmica y Protemica/Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid Autores: Marta Lpez (CIBT) Paloma Mallorqun (CIBT) Rosario Pardo (CIBT) Miguel Vega (Genoma Espaa) Edicin: Silvia Enrquez (Genoma Espaa) Referencia: GEN-ES04004 Fecha: Septiembre 2004 Depsito Legal: MISBN: 84-609-1993-5 Diseo y realizacin: Spainfo, S.A.
ndice de contenido
RESUMEN EJECUTIVO
1.
INTRODUCCIN Y OBJETIVOS DEL INFORME
2.
INTRODUCCIN A LAS VACUNAS 2.1. Principios bsicos en inmunologa 2.2. Mecanismo de accin de las vacunas
9 9 11
3.
VACUNAS CLSICAS 3.1. Vacunas vivas atenuadas 3.2. Vacunas inactivadas 3.3. Vacunas de subunidades
13 13 14 15
4.
NUEVAS VACUNAS 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica sintticas anti-idiotipo de protenas y pptidos recombinantes gnicas comestibles
16 17 17 18 20 23 30
5.
APLICACIONES DE LAS VACUNAS 5.1. Enfermedades infecciosas 5.2. Enfermedades autoinmunes 5.3. Cncer
33 33 48 49
6.
PERSPECTIVAS FUTURAS PARA EL DESARROLLO DE LAS VACUNAS 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. Nuevos sistemas de produccin de vacunas Formulacin de nuevas vacunas Inmunizacin mucosa Vacunas teraputicas
52 52 53 56 56
7.
EL MERCADO DE LAS VACUNAS
57
8.
EVOLUCIN FUTURA DE LA INVESTIGACIN DE NUEVAS VACUNAS
58
9.
BARRERAS AL DESARROLLO DE NUEVAS VACUNAS
59
10. EJEMPLOS DE GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN NUEVAS VACUNAS
62
11. CONCLUSIONES
74
12. ANEXOS: Anexo Anexo Anexo Anexo I: Estado actual de la investigacin en nuevas vacunas II: Grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas III: Empresas que comercializan vacunas humanas IV: Patentes espaolas en tecnologas relacionadas con vacunas humanas
78 78 87 97 107
13. REFERENCIAS
108
14. GLOSARIO
112
Resumen ejecutivo
Es comnmente aceptado que las vacunas suponen uno de los mayores logros de la biomedicina, provocando un descenso de la mortalidad infantil, la disminucin de la incidencia de enfermedades infecciosas, e incluso la erradicacin de algunas de ellas en pases enteros. Los retos en este campo se encaminan no slo a la prevencin de enfermedades infecciosas, sino tambin a evitar patologas crnicas como las enfermedades autoinmunes, o procesos cancerosos de diversa ndole. Otro de los desafos planteados es el desarrollo de vacunas teraputicas cuyo objetivo no es prevenir la enfermedad sino tratarla. El objetivo de estos nuevos desarrollos, todava muy incipientes, es erradicar la enfermedad o al menos atenuarla en los sujetos afectados, prolongando as la supervivencia de los mismos. El tipo de vacunas que se ha venido empleando tradicionalmente se basa en la utilizacin de patgenos atenuados, inactivados, protenas o fracciones de los mismos, que posean capacidad de desencadenar una respuesta inmune protectora, sin provocar la enfermedad. En las ltimas dcadas las tecnologas del ADN recombinante, junto con un mejor conocimiento de los mecanismos de patognesis y de respuesta inmunitaria, han permitido el diseo de nuevas vacunas alternativas a las tradicionales. Entre estos nuevos tipos de vacunas cabe mencionar las vacunas de protenas recombinantes y pptidos de las mismas, que hoy en da sustituyen a algunas de las vacunas compuestas por fracciones de patgenos que todava se emplean. Un gran nmero de vacunas de ADN y vacunas vivas recombinantes se encuentran en estos momentos en las ltimas etapas de ensayos clnicos, as como vacunas teraputicas frente a enfermedades para las que actualmente no existe una alternativa preventiva. Asmismo, las vacunas comestibles sern una de las apuestas de futuro a largo plazo que no debe dejarse de lado. Existe un gran nmero de enfermedades que actualmente no disponen de una vacuna efectiva. El presente informe realiza una reflexin sobre aquellas enfermedades que segn diversos estudios tienen mayores probabilidades de disponer de una vacuna efectiva a corto y medio plazo. Segn los ensayos clnicos activos en
diversos tipos de vacunas, es posible hacerse una idea sobre el tipo de vacunas que se estn desarrollando y los problemas que an quedan por resolver. Mediante el empleo de nuevas tecnologas y un mayor conocimiento de las bases genticas de los mecanismos de infeccin y control de la respuesta inmune, se prev que en los prximos 5 aos se disponga de vacunas frente a enfermedades tales como las infecciones provocadas por herpesvirus, as como varios tipos de infecciones bacterianas del sistema respiratorio cuyas vacunas actuales poseen escasa efectividad. Para el resto de enfermedades de alta incidencia en la poblacin incluido el sndrome de inmunodeficiencia adquirida, se estima que como mnimo se necesitan alrededor de 10 aos para poder disponer de vacunas efectivas. Como parte de la realizacin de este informe se ha contado con la colaboracin de grupos de investigacin espaoles relacionados con las nuevas tecnologas de diseo de vacunas. La participacin de expertos espaoles en vacunas animales es de relevancia, debido a que en Espaa los grupos de investigacin en este campo son muy activos. Como conclusin se ha obtenido una serie de valoraciones acerca de las tecnologas clave, as como de los factores limitantes en Espaa en cuanto a investigacin en el diseo de vacunas humanas. Los problemas ms urgentes son los relativos a la falta de financiacin especfica destinada a proyectos de I+D en vacunas humanas, junto con los costes y complicaciones derivadas de la complejidad de los ensayos clnicos, y la necesidad de disponer de modelos animales adecuados. Respecto a los ensayos pre-clnicos de eficacia y toxicologa, existe una carencia en cuanto a la necesidad de disponer de instalaciones centralizadas para el uso de primates. La colaboracin con empresas de biotecnologa para el desarrollo, escalado y fabricacin de vacunas en condiciones GMP (Good Manufacturing Practices) o Normas de Correcta Fabricacin mediante procedimientos estandarizados, tambin ha sido identificado como otro de los aspectos que debe mejorar. Por ltimo, la falta de informacin e infraestructuras necesarias para la produccin de vacunas en condiciones GMP es un claro factor limitante en el desarrollo de vacunas humanas en Espaa.
1. Introduccin y objetivos del informe

El objetivo del presente informe consiste en realizar una recapitulacin de los distintos tipos de vacunas que se pueden emplear en la prevencin frente a diversas patologas en humanos. Por otra parte, se describen las enfermedades ms frecuentes y las vacunas disponibles en la actualidad, as como los nuevos desarrollos de vacunas en estado clnico. La ltima parte del informe pretende estudiar por un lado las perspectivas de futuro de las tecnologas clave en el desarrollo de vacunas de nueva generacin, y por otro, analizar el estado de la investigacin en vacunas humanas en Espaa, mediante la participacin de expertos en este campo.
2. Introduccin a las vacunas

El desarrollo de vacunas ha supuesto una de las mayores contribuciones de la inmunologa a la medicina. La primera vacuna contra una enfermedad infecciosa, la viruela humana, fue desarrollada por Jenner en 1796. Sin embargo, fue Pasteur quien a finales del siglo XIX estableci la relacin entre grmenes y enfermedades, y realiz grandes avances en inmunoterapia tras realizar numerosos experimentos en vacunas animales. El mecanismo inmunitario de la vacunacin fue finalmente aclarado en 1957 por Frank Burnet mediante la teora de la seleccin clonal y con el posterior descubrimiento del papel de los linfocitos en 1965.
Qu es una vacuna? Una vacuna, segn la definicin tradicional, es una sustancia formada por un microorganismo completo atenuado o muerto, o bien fracciones del mismo, capaces de inducir una respuesta inmune1 protectora y duradera frente al dicho microorganismo virulento. La finalidad de las vacunas es la de prevenir y controlar futuras infecciones.
2.1. Principios bsicos en inmunologa

El objetivo final del sistema inmunolgico es proteger al organismo de la agresin de microorganismos patgenos. Este objetivo lo alcanza desarrollando distintos sistemas de reconocimiento y accin frente a antgenos 2 extraos. Los antgenos son determinantes de molculas, habitualmente protenas, que se encuentran en la superficie de las clulas, virus, hongos, bacterias y sustancias como toxinas, sustancias qumicas, frmacos y otras partculas. Estas molculas son reconocidas por el sistema inmunolgico, desencadenando la respuesta inmune protectora frente a la infeccin que conduce a la neutralizacin, destruccin y eliminacin del agente patgeno. El sistema inmune acta a travs de una diversidad de sistemas, algunos inespecficos, otros altamente especficos que se encuentran interrelacionados entre s y que representan barreras sucesivas frente a la infeccin. El sistema
inmune acta a travs de barreras fsicas (piel, secreciones de las mucosas, pH cido del estmago, enzimas proteolticas, etc.), aunque no pueden considerarse propiamente como componentes del sistema inmune ya que cumplen muchas otras funciones. Dentro de los componentes del sistema inmune podemos distinguir dos grandes grupos, los sistemas de inmunidad innata y los sistemas de inmunidad adquirida. La inmunidad innata se caracteriza por ser un tipo de respuesta que no requiere de un contacto previo con el antgeno para ser desencadenada, y es activada de forma inmediata cuando entra en contacto con un antgeno extrao (respuesta primaria). Sin embargo, frente a determinadas infecciones esta respuesta es insuficiente, por lo que se necesitan otros sistemas para controlar el germen invasor. La inmunidad adquirida confiere al sistema cierta memoria frente a dicho antgeno por lo que en caso de un segundo contacto con el antgeno extrao la respuesta es mucho ms rpida y potente (respuesta inmune secundaria).
Respuesta inmune: forma en que el cuerpo se defiende contra los microorganismos, clulas cancergenas y sustancias potencialmente perjudiciales. Antgeno: cualquier molcula capaz de inducir una respuesta inmune. Se denomina eptopo o determinante antignico a la parte ms pequea de un antgeno capaz de inducir y ser reconocido por un clon linfocitario. Cada clula inmune reconoce un eptopo (Fuente: Snchez-Vizcano, J. M. Curso de introduccin a la inmunologa porcina, http://www.sanidadanimal.info/inmuno/octavo1.htm
TIPOS DE INMUNIZACIN INMUNIDAD ACTIVA Proteccin producida por la activacin del sistema inmune. Requiere la exposicin al antgeno para desarrollar la inmunidad. Inmunidad a medio plazo. Larga duracin (memoria inmunolgica). INNATA INMUNIDAD PASIVA Proteccin debida a la transferencia de anticuerpos. No requiere la exposicin al antgeno para desarrollar la inmunidad. Inmunidad inmediata. Inmunidad transitoria.
Inmunidad debida a la infeccin con un agente patgeno.
Transferencia de inmunidad materna a travs de la placenta y la leche materna.
ADQUIRIDA
Inmunidad debida a la administracin de un antgeno conocido (Ej. Anticuerpos inducidos por vacunacin).
Inmunidad debida a la administracin de elementos del sistema inmune que son especficos para un antgeno (Ej. Anticuerpos anti-tumores).
El sistema inmune especfico o inmunidad adquirida dispone de diferentes poblaciones celulares y molculas que de forma coordinada son capaces de responder ante la entrada de un agente extrao. Como consecuencia de la infeccin de un patgeno, se pueden desencadenar dos tipos de respuestas inmunes, la respuesta humoral, inducida por anticuerpos 3 y la inmunidad celular o mediada por clulas, fundamentalmente linfocitos citotxicos. Ambos tipos de respuesta se producen generalmente de forma coordinada y conjunta, aunque dependiendo del agente extrao, puede ser ms relevante un tipo de respuesta que el otro.
TIPOS DE RESPUESTA INMUNE-ADQUIRIDA RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR
Los linfocitos B producen anticuerpos, los cuales se unen de forma especfica a un antgeno del agente patgeno, produciendo una serie de eventos que conducen a la neutralizacin y/o la eliminacin del agente patgeno.
Una categora de linfocitos T, las clulas citotxicas (CTL), reconocen pequeos fragmentos (pptidos) de antgenos procedentes del agente patgeno que se localizan en la superficie de las clulas infectadas, destruyndolas. La respuesta celular elimina las clulas infectadas por el agente infeccioso.
Anticuerpos: protenas especializadas producidas por el sistema inmunolgico que ayudan a la destruccin de clulas invadidas por virus, bacterias o sustancias nocivas, ayudando al organismo a deshacerse de dichos agentes. Los anticuerpos (llamados igualmente inmunoglobulinas) se fijan sobre las partculas extraas (llamadas antgenos) para neutralizar el efecto txico.
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2.2. Mecanismo de accin de las vacunas

La inmunizacin activa o vacunacin es el proceso que permite generar resistencia a una enfermedad infecciosa. El objetivo de la vacunacin o inmunizacin consiste en prevenir la aparicin de enfermedades, e incluso erradicarlas a escala mundial, como es el caso de la viruela. La vacunacin consiste en imitar una infeccin por medio del agente patgeno contra el cual se desea proteger. El principio general de todas las vacunas consiste en inducir una respuesta inmune adquirida especfica frente al agente infeccioso. Para ello las vacunas inyectan en el hospedador grmenes atenuados, inactivados o fracciones de los mismos que simulan el proceso de primer contacto. Las vacunas deben utilizar determinantes antignicos que induzcan una potente respuesta de anticuerpos y clulas citotxicas frente al agente patgeno para as aumentar su eficacia. A partir de este momento el sujeto quedara sensibilizado adquiriendo memoria inmune, por lo que en caso de un contacto con el agente patgeno se
producira una respuesta inmune especfica de tipo secundario. De esta manera, al inducir una respuesta inmediata, las vacunas obvian la principal desventaja de la respuesta inmune adquirida, es decir, el tiempo que se requiere para su puesta en marcha. El mecanismo de accin de las vacunas sigue unos pasos generales que se pueden aplicar a la mayora de las vacunas. El primer paso consiste en la caracterizacin y la purificacin o sntesis de los componentes que confieren inmunogenicidad a la vacuna, los antgenos. Estos componentes formarn la base para el diseo de la vacuna, la cual ser administrada al torrente sanguneo generalmente mediante una inyeccin. Tras la inoculacin, las clulas derivadas de la mdula sea, los linfocitos B, sern activados y sintetizarn anticuerpos capaces de reconocer y neutralizar los antgenos procedentes de la vacuna. Al mismo tiempo, se induce la formacin y proliferacin de clulas de memoria que permanecern en el torrente sanguneo con el objeto de estar preparadas para desencadenar una respuesta inmune rpida en el caso de que ocurra una nueva infeccin.
Anticuerpo Patgeno rodeado de antgenos
1. Vacunacin
3. Liberacin de clulas de memoria inmunolgica
2. Reconocimiento antgenoanticuerpo y eliminacin del patgeno
Figura 1. Mecanismo de accin de las vacunas (Fuente: Access Excellence, National Health Museum Review: http://www.accessexcellence.org/AE/AEC/CC/making_vaccines.html
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Las dos grandes propiedades que deben reunir las vacunas son la eficacia y la inocuidad. La eficacia depende de que la vacuna posea capacidad antignica, es decir, que desencadene una respuesta inmune protectora en el paciente vacunado, mientras que la inocuidad supone que la vacuna debe estar desprovista de capacidad patognica capaz de desencadenar reacciones adversas, pero sin modificar sustancialmente los elementos que le confieren la proteccin.
Caractersticas de la vacuna ideal Reproducir (mimetizar) una respuesta inmunolgica similar a la de la infeccin natural. Efectiva (ms del 90% de proteccin). Mnimos efectos secundarios y completamente segura. Inmunidad persistente a largo plazo. Dosis nica y compatible con otras vacunas. Administracin no invasiva (va oral preferentemente). Administracin precoz en los primeros meses de la vida. Estable a temperatura ambiente. Fcil produccin y econmicamente asequible.
La clasificacin de vacunas del presente informe se ha realizado teniendo en cuenta las tecnologas empleadas en su diseo y produccin. Por este motivo, las vacunas humanas se han clasificado en vacunas clsicas, es decir, aquellas cuya tecnologa se conoce desde hace tiempo, y nuevas vacunas, desarrolladas por medio de nuevas tcnicas de biotecnologa e ingeniera gentica.
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3. Vacunas clsicas
Se denominan vacunas clsicas a las vacunas inactivadas, compuestas por bacterias, virus o partes de ellos, vacunas vivas atenuadas, formadas por bacterias o virus cuya virulencia ha sido reducida, y vacunas de subunidades que consisten en fragmentos de protenas antignicas pertenecientes a patgenos.
3.1. Vacunas vivas atenuadas

La principal caracterstica de las vacunas vivas consiste en que los agentes inmunizantes pueden replicarse en el organismo sin causar la enfermedad. Estas vacunas proporcionan en teora una vacunacin ideal de larga duracin y muy intensa, ya que dan lugar a una infeccin similar a
la natural4. Sin embargo, plantean un riesgo al estar formadas por microorganismos vivos, ya que es posible que stos mantengan su actividad patgena y desencadenen la enfermedad. La atenuacin de los microorganismos debe ser por tanto lo suficientemente fuerte para que no se produzca la enfermedad, pero sin llegar a destruir los componentes inmunognicos desencadenantes de la respuesta inmune.
Vacunas clsicas atenuadas Patgenos animales: Empleo de patgenos de animales que causan enfermedades parecidas en los humanos, y proporcionan inmunidad frente al agente infeccioso que causa la variante humana. Ejemplo: Viruela. Atenuacin por pases sucesivos de cultivos celulares: Cultivo sucesivo del microorganismo en clulas hasta la prdida de la patogenicidad. Ejemplo: Tuberculosis, Polio, Sarampin, Rubola, Parotiditis y Varicela. Atenuacin por pases sucesivos en medios de cultivo: Cultivo sucesivo del microorganismo en medios de cultivo hasta la prdida de la patogenicidad. Ejemplo: Tuberculosis. Atenuacin por mtodos qumicos: Atenuacin mediante agentes mutagnicos qumicos (nitroso-guanidina). Ejemplo: Fiebre tifoidea. Atenuacin por reasortado o recombinacin: Coinfeccin de dos virus con genomas diferentes en cultivos celulares, hasta formar un virus recombinado. ste se compone de la mayora de los genes de un virus animal no patgeno para el hombre, y genes que contienen la informacin del antgeno inmunizante. Ejemplo: Rotavirus. Atenuacin por mutagnesis: Seleccin de mutantes en funcin de su capacidad de multiplicarse a temperaturas diferentes de la del cuerpo humano. Estos mutantes se replican con menor intensidad que las variantes salvajes, con lo que sern menos virulentos sin perder su inmunogenicidad (mutantes sensibles a la temperatura o TS). Ejemplo: Rotavirus, Gripe.
A pesar del alto grado de atenuacin que se consigue en las vacunas de este tipo, su aplicacin se encuentra contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias o bien que tengan un estado de inmunosupresin provocado por frmacos o enfermedades oportunistas, asimismo, estas vacunas estn contraindicadas en mujeres embarazadas.
Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas I: vacunas vivas atenuadas. Vacunas; 3:29-33.
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3.2. Vacunas inactivadas

Las vacunas inactivadas son aquellas que contienen microorganismos enteros o toxinas, inactivados mediante diversos mtodos fsicos y qumicos.
Mtodos de inactivacin de patgenos empleados en la elaboracin de vacunas5 Inactivacin por medios fsicos (calor) o qumicos (formol, b-propiolactona) de bacterias o virus. Ejemplos: Vacunas contra tifoidea, clera, polio tipo Salk, y gripe inactivada. Inactivacin por calor y formaldehdo de antgenos secretados (toxoides o anatoxinas): ttanos, difteria.
En comparacin con las vacunas atenuadas, la principal ventaja de las vacunas inactivadas es que no existe el riesgo de desencadenar la enfermedad tras la vacunacin. Esto es debido a que los microorganismos que forman parte de la vacuna estn muertos, y tan slo se mantienen intactas las subunidades proteicas responsables de la inmunidad. A diferencia de las vacunas vivas atenuadas, la respuesta inmunitaria provocada por las vacunas inactivadas suele ser menos intensa y duradera, prevaleciendo la respuesta de tipo humoral, es decir, la produccin de anticuerpos. Otra desventaja de estas vacunas consiste en la necesidad de administrar varias dosis de recuerdo para conseguir una inmunizacin completa. Por
otra parte, es frecuente la adicin de adyuvantes6 en las vacunas inactivadas, que actan a modo de potenciadores. En el caso de las vacunas bacterianas inactivadas, dado que no son sometidas a ningn tipo de purificacin, contienen todos los componentes bioqumicos de las bacterias, lo que hace que por lo general sean ms reactgenas que las vacunas de subunidades, es decir, provocan ms efectos secundarios7. Las vacunas virales inactivadas son menos sensibles a cambios de temperatura que las vacunas vricas atenuadas, sin embargo, son ms caras que las vacunas virales vivas atenuadas, ya que al no replicarse el virus en el paciente se requiere ms cantidad de antgeno y dosis de refuerzo para conseguir una respuesta inmune duradera8.
Alfabeta. Net http://www.alfabeta.net/vacunas-tipos.xtp Oct. 2003). Salleras, L. (2002) Tecnologas de Produccin de Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas 3:78-84. 6 Adyuvante: sustancia que incrementa de manera inespecfica la respuesta inmunitaria a un antgeno. 7y8 Salleras, L. (2002). Tecnologas de Produccin de Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas 3:78-84.
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3.3. Vacunas de subunidades

Las vacunas de subunidades son aquellas que contienen un preparado de subunidades antignicas que pueden ser de distinta naturaleza, lipopolisacridos, extractos ribosmicos, o protenas purificadas o sintetizadas qumicamente. Estas vacunas se suelen emplear cuando han sido aislados los componentes responsables de la patogenicidad de agente infeccioso, ya que de esta forma se evita el riesgo de desencadenar la enfermedad tras la vacunacin.
Vacunas clsicas de subunidades Toxoides o anatoxinas: Toxinas procedentes de patgenos, a las que se ha modificado mediante calor y compuestos qumicos para eliminar su toxicidad conservando la capacidad inmunizante. Ejemplo: Tos ferina. Protenas virales naturales: Purificacin del exceso de protenas de la superficie del virus a partir del plasma de un donante. Ejemplo: Hepatitis B. Fracciones virales: Fraccionamiento con disolventes orgnicos o purificacin con detergentes. Ejemplo: Gripe. Fracciones bacterianas: Fraccionamiento con disolventes orgnicos o purificacin con detergentes. Ejemplo: Tos ferina. Polisacridos capsulares: Purificacin de polisacridos de bacterias encapsuladas. Ejemplo: Enfermedad neumoccica y meningoccica. Polisacridos capsulares conjugados con protenas: Purificacin de polisacridos de bacterias encapsuladas, conjugados con protenas antignicas. Ejemplo: Enfermedad neumoccica, meningoccica, H. influenzae tipo b.
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4. Nuevas vacunas
Aunque la mayora de las vacunas actuales consisten en las vacunas clsicas mencionadas anteriormente, las investigaciones que se llevan a cabo actualmente apuestan por vacunas ms seguras y capaces de desencadenar una respuesta inmune eficaz y duradera. Los avances en biologa molecular y en concreto el desarrollo de la tecnologa del ADN recombinante, han permitido el diseo de nuevas vacunas capaces de ofrecer estas caractersticas. Hasta hace pocos aos, la sntesis qumica del antgeno y el aislamiento de la protena antignica a partir de su fuente natural eran los nicos mtodos disponibles para la obtencin de componentes inmunizantes en las vacunas. La sntesis qumica slo es aplicable cuando la protena de inters es muy pequea o poco compleja, ya que este mtodo supone un elevado coste de produccin. Las metodologas de purificacin de protena a partir de su fuente natural se encuentran a menudo con el problema de que el rendimiento de la extraccin es muy bajo9.
Nuevas vacunas Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica: Patgenos modificados genticamente de manera que sus genes relacionados con la patogenia se encuentren mutados, o bien que posean antgenos modificados que desencadenen la respuesta inmune protectora (en desarrollo). Vacunas de pptidos sintticos: Copia de la secuencia aminoacdica de las protenas antignicas procedentes de patgenos. Ejemplo: Malaria. Vacunas anti-idiotipo: Anticuerpos que reproducen la morfologa del antgeno, induciendo inmunidad. Ejemplo: Malaria. Vacunas de protenas y pptidos recombinantes: Produccin de grandes cantidades de la protena por medio de la insercin de ADN en sistemas de expresin (bacterias y plantas). Expresin en plantas: en desarrollo. Expresin en bacterias: Ejemplo: Hepatitis B. Vacunas gnicas: Administracin de material gentico procedente del patgeno. Vectores vricos y bacterianos vivos (en desarrollo). Vacunas de ADN desnudo (en desarrollo). Vacunas comestibles: Produccin de protenas antignicas en plantas comestibles (en desarrollo).
La tecnologa del ADN recombinante permite el aislamiento de un gen de un organismo para introducirlo en otro. Esta tecnologa se emplea como herramienta para la introduccin de ADN procedente de patgenos en el interior de bacterias, virus, o plantas, en las vacunas de nueva generacin. Estos organismos pueden utilizarse como fbricas de produccin de grandes cantidades de protena antignica para su uso como vacuna.
ADN recombinante. Amgen S.A. http://biotec.amgen.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/amgen/pak_biotec.muestradoc?p_item=8
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4.1. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica

La tecnologa de la gentica reversa10 ha permitido el desarrollo de vacunas recombinantes mediante la identificacin en el genoma de zonas relacionadas con fenotipos virulentos y mutantes. De esta forma se han desarrollado virus y
bacterias modificados genticamente de manera que sus genes relacionados con la patogenia se encuentren delecionados o modificados. Aunque las tcnicas de ingeniera gentica son las mismas para la modificacin de virus y de bacterias, la modificacin de estas ltimas es ms compleja debido al gran tamao de su genoma. Las vacunas atenuadas mediante modificacin gentica se encuentran actualmente en fase experimental.
1. Aislamiento del fragmento de ADN del patgeno (gen)
2. Secuenciacin y expresin de parte del ADN del patgeno, y posterior caracterizacin de las propiedades patognicas de la protena
3. Diseo de un patgeno sin el fragmento de ADN responsable de la patogenia
Figura 2. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica (Fuente: elaboracin propia).
4.2. Vacunas sintticas

Las vacunas sintticas consisten en la copia de la secuencia genotpica que contiene informacin acerca de las protenas antignicas procedentes de patgenos, y su posterior sntesis por medio de mtodos qumicos. Las protenas bacterianas o virales con capacidad antignica presentan mltiples fragmentos (eptopos) que determinan
su especificidad y actividad, pero slo un nmero limitado de ellos est relacionado con una respuesta protectora eficaz. Mediante ingeniera gentica y la utilizacin de anticuerpos monoclonales11, es posible identificar fragmentos con capacidad inmunolgica y posteriormente sintetizarlos qumicamente, hacindoles que adopten una configuracin espacial adecuada (mimotopos) para poder ser reconocidos por el sistema inmunolgico del individuo.
1. Aislamiento del fragmento de ADN del patgeno
2. Secuenciacin del fragmento de ADN del patgeno
3. Sntesis qumica del pptido
Figura 3. Vacunas sintticas (Fuente: elaboracin propia).
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Gentica reversa: empleo de herramientas de gentica para identificar genes y sus funciones a partir de la seleccin de mutaciones. Una vez caracterizado el gen de inters, se pueden emplear tcnicas de ADN recombinante para desarrollar nuevas vacunas. Anticuerpos monoclonales: anticuerpos producidos en laboratorio especficamente dirigidos contra un tipo de antgeno. Permiten identificar fcilmente el tipo de microorganismo que afecta a un enfermo.
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La sntesis o produccin de pptidos complejos es una estrategia que permite aumentar la inmunogenicidad de fracciones proteicas antignicas, que ha sido empleada con la malaria12 y el pptido gp120 del virus del sida13. Aunque se ha avanzado mucho en la qumica de las protenas, la principal desventaja de esta tcnica consiste en los pptidos sintetizados poseen una configuracin estructural lineal en el espacio, caracterstica que raramente se da en los pptidos que estn presentes en la naturaleza. Los anticuerpos suelen reconocer estructuras tridimensionales y tienen menor avidez por estructuras lineales. Por este motivo, las caractersticas antignicas de los pptidos sintetizados qumicamente pueden no ser las mismas que los antgenos naturales, resultando en una prdida de actividad de la vacuna.
4.3. Vacunas anti-idiotipo

La idea bsica de las vacunas anti-idiotpicas es la de utilizar en lugar de un antgeno, un anticuerpo que reproduzca la morfologa del antgeno y que por lo tanto induzca inmunidad, pero que sea de por s inocuo. Para producir una vacuna de este tipo el primer paso es obtener un anticuerpo contra el antgeno. Este anticuerpo denominado anticuerpo idiotpico, se inyecta en un animal que responde produciendo anticuerpos contra l, los anticuerpos anti-idiotpicos. Este ltimo anticuerpo
puede actuar como vacuna puesto que contiene un determinante antignico similar al del antgeno original. Este tipo de vacunas confiere inmunidad adquirida de tipo pasivo, ya que se administran anticuerpos en vez de antgenos procedentes del patgeno. Las vacunas que se han comentado hasta el momento proporcionan una inmunidad de tipo activo ya que son los antgenos del propio patgeno los que desencadenan la respuesta inmune protectora14.
Antgeno Bacteria patgena
Anti-anticuerpo
Anticuerpo
1. Antgeno bacteriano
2. Produccin de anticuerpo idiotpico
3. Produccin de anticuerpo anti-idiotpico
Figura 4. Vacunas de anticuerpos anti-idiotpicos (Fuente: elaboracin propia).
12
13
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Tam, J. P., et al. (1990). Incorporation of T and B epitopes of the circumsporozoite protein in a chemically defined synthetic vaccine against malaria. J Exp Med. 171:299-306. Wang, C. Y., et al. (1991). Long-term high-titer neutralizing activity induced by octomeric synthetic HIV-1 antigen. Science 254:285-8. McCarthy, H., et al. (2003). Anti-idiotype vaccines. Review. Br J Haematol. Dec; 123(5):770-81.
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MODELOS EXPERIMENTALES EN VACUNAS IDIOTPICAS ORGANISMO Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Listeria monocytogenes Trypanosoma rhodesiense Trypanosoma cruzi Schistosoma mansoni Hepatitis B Poliovirus tipo II Rabia Herpes simplex ANTICUERPO IDIOTPICO Monoclonal Monoclonal Policlonal Policlonal Policlonal Monoclonal Policlonal Monoclonal Monoclonal Policlonal Monoclonal Policlonal HUSPED Ratn Ratn Ratn Ratn Conejo Rata Conejo, Ratn Ratn Conejo, Ratn Conejo
Tabla 1. Modelos experimentales en vacunas idiotpicas [Fuente: Tregnaghi, Miguel (2002) Presente y futuro de las vacunas. Arch. argent. pediatr. 100(1)].
Las vacunas anti-idiotpicas son de utilidad en casos en los que el agente patgeno sufre un gran nmero de mutaciones, como el caso del virus de la gripe, por lo que resulta extraordinariamente difcil encontrar una vacuna eficaz frente a la infeccin. Sin embargo, estas vacunas presentan grandes limitaciones debido fundamentalmente a su carcter experimental, y a que suponen un tipo de inmunoterapia pasiva que requiere la administracin de frecuentes dosis.
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4.4. Vacunas de protenas y pptidos recombinantes

La tecnologa del ADN recombinante permite aislar determinados genes que llevan la informacin para las protenas que se encuentran en la superficie del patgeno contra el que queremos obtener una vacuna. El gen en cuestin se introduce en bacterias, levaduras, u otras clulas, donde se producen grandes cantidades de la protena antignica. A continuacin esta protena es purificada y utilizada directamente como vacuna.
2. Aislamiento del fragmento de ADN que codifica la protena. 1. Identificacin de la protena de inters inmunolgico.
3. Insercin del fragmento de ADN en un plsmido.
4. Introduccin del plsmido en un vector de expresin (ej. bacteria)
5. Seleccin de vectores de expresin que han incorporado el fragmento de ADN y expresan la protena antignica.
Figura 5. Vacunas de pptidos recombinantes (Fuente: elaboracin propia).
Los sistemas biolgicos como las bacterias, levaduras o plantas, que se emplean para expresar los antgenos, se denominan vectores de expresin15. Los microorganismos empleados con mayor frecuencia en la produccin de antgenos recombinantes son las bacterias, especialmente E. coli, aunque tambin es posible la produccin de protenas recombinantes en levaduras y plantas. Aunque las primeras presentan menor complejidad ya que su genoma es muy sencillo y crecen rpidamente, no son capaces de llevar a cabo algunas de las modificaciones necesarias para que las protenas sean activas, transformaciones que por el
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contrario s realizan las clulas eucariotas16. En el caso de las levaduras, si bien son capaces de realizar dichas modificaciones, no crecen tan rpido y presentan mayores complicaciones de manejo, elevando los costes de produccin de las protenas recombinantes. Las plantas son sistemas de produccin de muy bajo coste, y con una alta capacidad de escalado, adems de permitir ciertas modificaciones en las protenas17. Las vacunas recombinantes que se estn desarrollando en estos momentos emplean plantas y bacterias como sistemas biolgicos de produccin, que a continuacin se describen con mayor detalle.
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Vector de expresin: sistema biolgico que permite la transferencia, la expresin y la replicacin de un ADN extrao en clulas husped, para que este sea traducido a protenas. Eucariota: clula con ncleo que alberga el material gentico a diferencia de las clulas procariotas, sin ncleo. Son eucariotas todas las clulas animales y vegetales. Las modificaciones de protenas que tienen lugar en estas clulas se denominan modificaciones postraduccionales, como por ejemplo la glicosilacin. Ma, J. K-C., et al. (2003). The production of recombinant pharmaceutical proteins in plants. Nature Reviews Genetics October, Vol 4 No 10.
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Produccin de protenas antignicas recombinantes en bacterias Existe una amplia variedad de bacterias potencialmente tiles para poder ser empleadas como vectores. El material gentico que contiene informacin acerca del antgeno se introduce en las bacterias mediante plsmidos18. Estos son capaces de permanecer en el interior de la bacteria o vector de expresin, y expresar posteriormente el antgeno. Mediante las modernas tecnologas de ADN recombinante se han obtenido numerosos antgenos inmunizantes por recombinacin gentica. La vacuna recombinante contra la hepatitis B es una de las primeras vacunas desarrolladas por medio de esta tcnica. Recientemente se ha conseguido desarrollar vacunas recombinantes para varias patologas como la enfermedad de Lyme. Otras enfermedades que actualmente poseen vacunas compuestas de protenas recombinantes son la tos ferina y el clera19. Produccin de protenas antignicas recombinantes en plantas La tecnologa del ADN recombinante se puede emplear para introducir en el genoma de plantas el gen que codifica una protena de inters para su uso como antgeno en vacunas, y conseguir que la protena se exprese en dichas plantas. La mayora de las protenas recombinantes de plantas empleadas en vacunas se obtienen mediante la tecnologa de transgnesis. La
produccin de protenas recombinantes en plantas ofrece muchas ventajas potenciales para generar compuestos farmacuticos de importancia en medicina clnica, frente a los mtodos empleados hasta la fecha, que consistan en la produccin microbiana mediante biorreactores. Las principales ventajas de la produccin de antgenos recombinantes en plantas son una mayor eficacia frente a los sistemas clsicos de produccin mediante microorganismos, la facilidad de cultivo de las plantas como sistemas de expresin de protenas, y la posibilidad de dirigir la expresin del antgeno en ciertas partes de la planta, facilitando la purificacin del mismo. Actualmente existen tres vacunas que han comenzado recientemente la fase I de los ensayos clnicos, la vacuna contra la Enteritis por E. coli, vacuna contra infecciones causadas por el virus Norwalk, ambas expresadas en patatas, y la vacuna contra el virus de la Hepatitis B expresada en la planta del tabaco. Las tres vacunas han sido desarrolladas por la misma institucin dependiente del sistema de salud estadounidense20. Adems de estas vacunas ya en fase clnica, existen numerosos ejemplos de antgenos recombinantes producidos en plantas. Aunque este informe se centra en las vacunas destinadas a enfermedades humanas, vacunas contra ciertas patologas propias de animales, como la Encefalopata Espongiforme Bovina o la Enfermedad Hemorrgica de los Conejos en animales de granja, y el Parvovirus canino en animales domsticos, tambin persiguen estrategias basadas en la produccin de antgenos recombinantes en plantas21.
Estrategias de introduccin del material gentico forneo en el genoma de la planta: Transgnesis en plantas: integracin de forma estable en el genoma de la planta, en el que queda establecido de forma permanente y es heredado por la siguiente generacin de plantas. Transferencia de genes por virus que infectan a las plantas: el gen se introduce en la planta mediante uno de los virus que infectan a las plantas, y es expresado en su interior de forma transitoria sin integrar su material gentico en el genoma. La expresin de la protena inmunizante slo ocurre mientras dure la infeccin y no es heredada por la generacin siguiente.
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Plsmidos: molculas de ADN circular que se emplean como vehculo transportador de genes procedentes de otros organismos, con el objeto de conseguir su expresin en las clulas donde se introduce. Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas I: vacunas vivas atenuadas. Vacunas; 3:29-33. National Institutes of Health (NIH) http://www.nih.gov Ma, J. K-C., et al. (2003). The production of recombinant pharmaceutical proteins in plants. Nature Reviews Genetics October, Vol 4 No 10.
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PROTENAS ANTIGNICAS RECOMBINANTES EN PLANTAS ACTUALMENTE EN DESARROLLO APLICACIN E. coli enterotoxignica Clera Hepatitis B Hepatitis C Virus Norwalk Rotavirus Sarampin ANTGENO Subunidad B toxina E. coli Subunidad B toxina del clera Antgeno de superficie Antgeno de superficie y subunidad B toxina del clera Protena de la cpside Protena de la cpside Protena hemaglutinina PLANTA O SISTEMA DE PRODUCCIN Tabaco, patata, maiz Patata, tabaco Patata, tabaco, lechuga, altramuz Virus del mosaico del tabaco (tabaco) Tabaco, patata Patata Tabaco Virus del mosaico del frijol (hojas del frijol) Virus de la patata (tabaco) VIH tipo I Pptido de la regin V3 de la gp120 Virus del Enanismo Ramificado del Tomate (hojas de tomate) Virus del mosaico de la alfalfa (tabaco) Virus del mosaico del frijol (hojas del frijol) Semillas del tabaco Virus del mosaico del frijol (hojas del frijol) Virus del mosaico de la alfalfa (tabaco) Tomate Virus del mosaico del frijol (hojas del frijol) Virus de la patata (tabaco) Pseudomonas auruginosa Malaria Virus del papiloma humano tipo 16 Linfoma de las clulas B Bacillus anthracis Pptidos de la protena F Pptidos de la protena del circunsporozoito Oncoprotena E7 Fragmento FV de inmunoglobina Antgeno protector Glicoprotena Virus de la rabia Pptidos de glicoprotena y nucleoprotena Virus del mosaico del tabaco (tabaco) Virus del mosaico del tabaco (tabaco)
Pptido gp41
Protena p24 de la nucleocpsida Citomegalovirus Rhinovirus tipo 14 Glicoprotena B Pptido de la protena VP1 Pptidos de la protena G Virus Sincitial Respiratorio Protena de fusin
Staphylococcus aureus
Pptido D2 de la protena FnBP
Virus de la patata (tabaco) Virus del mosaico del tabaco (tabaco) Tabaco Tomate (hoja y fruto) Virus del mosaico del tabaco y de la alfalfa (tabaco y espinaca)
Tabla 2. Protenas antignicas recombinantes en plantas actualmente en desarrollo (Fuente: Streatfield, S. J.; Howard, J. A. (2003). Plant-based vaccines. International Journal for Parasitology 33, 479-493).
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Produccin de anticuerpos en plantas transgnicas Adems de permitir la produccin de protenas antignicas, las plantas han demostrado ser sistemas verstiles de produccin para muchas formas de anticuerpos, principalmente los llamados IgG e IgA. A los anticuerpos recombinantes producidos en plantas se les denomina generalmente planticuerpos, y tienen aplicaciones directas en la produccin de vacunas humanas22. La mayora de los planticuerpos se expresan en plantas que pueden ser cosechadas varias veces al ao, como el tabaco, las patatas, la soja, alfalfa, arroz y trigo. La desventaja ms destacada de la utilizacin de plantas transgnicas para la produccin de anticuerpos radica en el proceso de purificacin de la protena, que puede encarecer el proceso de produccin. Por otra parte, los anticuerpos pueden no tener capacidad inmunognica si en su estado natural sufren modificaciones que de forma natural se producen en las clulas eucariotas. La posible actividad alergnica de los anticuerpos producidos en plantas para los seres humanos es otro de los problemas que se estn estudiando actualmente.
Aunque existen numerosos ejemplos de planticuerpos producidos en plantas e incluso en algas, tan slo uno de ellos, producido en la planta del tabaco, ha demostrado su eficacia en seres humanos23.
4.5. Vacunas gnicas

La principal caracterstica de las vacunas gnicas es que el antgeno inmunizante no se administra directamente en el paciente a vacunar, sino el gen que lo codifica, el cual dirige la sntesis de este antgeno por parte de las clulas del husped. El antgeno sintetizado desencadena, a su vez, la correspondiente respuesta inmunitaria, que es de tipo humoral y celular igual que en las vacunas vivas atenuadas. Los primeros estudios relativos a la transferencia de material gentico como mtodo teraputico tuvieron lugar a comienzos de los aos 9024. Pocos aos despus, comenzaron los estudios con vacunas gnicas contra el virus del SIDA y hepatitis B en ratones25. Los primeros estudios en humanos se publicaron en el ao 1998 por diferentes autores26. Desde entonces, las publicaciones en vacunas gnicas se han multiplicado exponencialmente.
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Gmez Lim, M. A. (2001). Produccin de vacunas y compuestos farmacuticos en plantas transgnicas. Avance y perspectiva. Vol 20, 365-375. 23 Planticuerpo quimrico de IgG/IgA, que provoca una respuesta inmune contra un antgeno superficial de Streptococcus mutans, el agente causal de la caries dental. 24 Wolff, J.A, et al. (1990). Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science 247:1465-1468. Tang, D., et al. (1992) Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature 356: 152-154 Ulmer, J. B., et al. (1993). Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science 259:1745-1749. Fynan, E. F., et al. (1993). DNA vaccines: protective immunization by parenteral, mucosal, and gene gun inoculations. Proc Natl. Robinson, H. L., et al. (1993). Protection against a lethal influenza virus challenge by immunization with a hemagglutininexpressing plasmid DNA. Vaccine 11:957-960. Wang, B., et al. (1993). Gene inoculation generates immune responses against human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci USA 90:4156-4160. Davis, H. L., et al. (1993). DNA based immunization for hepatitis B induces continuous secretion of antigen and high levels of circulating antibody. Hum Mol Genet 2: 1847-1851. 25 Wang, B., et al. (1993). Gene inoculation generates immune responses against human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci USA 90:4156-4160. Davis, H. L., et al. (1993). DNA based immunization for hepatitis B induces continuous secretion of antigen and high levels of circulating antibody. Hum Mol Genet 2: 1847-1851. 26 Calarota, S., et al. (1998). Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV-infected patients. Lancet 351:1320-1325. MacGregor, R. R., et al. (1998). First human trial of a DNA-based vaccine for treatment of human immunodeficiency virus type 1 infection: safety and host response. J Infect Dis 178:92-100. Ugen, K. E., et al. (1998). DNA vaccination of HIV-1 expressing constructs elicits immune responses in humans. Vaccine 16:1818-1821. Wang, R., et al. (1998). Induction of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes in humans by a malaria DNA vaccine. Science 282: 476-480.
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Una de las principales ventajas de las vacunas de tipo gnico es la posibilidad de administrar varios antgenos a la vez, por medio de secuencias que determinan ms de un gen antignico. Las vacunas gnicas sin embargo no poseen por el momento la capacidad de generar respuestas humorales tan intensas como las de las vacunas clsicas inactivadas y nuevas vacunas a partir de protenas inmunizantes obtenidas por recombinacin gentica. Otro de los problemas por resolver se centra en la posibilidad de inducir respuestas inmunitarias frente al ADN y la aparicin de autoinmunidad debido a la expresin continuada del antgeno. Por otra parte, la transfeccin in vivo de clulas es todava un proceso ineficiente, ya que las clulas que capturan y expresan la protena codificada en el plsmido con mayor eficiencia son las clulas musculares, que son un tipo celular que en condiciones normales no participa en la generacin de respuesta inmune. Sin embargo, las ltimas investigaciones en vacunas gnicas sealan que las clulas musculares son capaces de transferir de alguna forma el antgeno a clulas responsables de la estimulacin de la respuesta inmune27. Para conseguir la expresin de un gen en otro organismo es necesario recurrir a una serie de vehculos biolgicos llamados vectores. El desarrollo de nuevas vacunas basadas en los avances en la tecnologa del ADN recombinante est directamente relacionado con el descubrimiento y perfeccionamiento de estos vectores.
Tipos de vacunas gnicas Insercin o clonaje de genes de inters en vectores vivos: bacterias o virus atenuados portadores de los genes que codifican para los antgenos inmunizantes de los microorganismos frente a los que se quiere proteger al sujeto vacunado. Los genes en cuestin se insertan en el genoma del virus o bacteria portadora mediante tcnicas de recombinacin gentica. Vacunas de ADN desnudo: ADN no recubierto de ninguna formulacin qumica, envuelta viral, u otro tipo de estructura. El material gentico se introduce en vehculos transportadores biolgicos llamados plsmidos.
Insercin o clonaje de genes de inters en vectores vivos Entre las estrategias que se estn estudiando con vistas al desarrollo de nuevas vacunas, el uso de vectores vivos es una de las ms destacadas. Un vector vivo se puede definir como un microorganismo atenuado que puede ser portador de la informacin gentica de un agente infeccioso. Dicha informacin se transcribe, se traduce y se presenta al sistema inmunolgico como una protena.
Aunque numerosos microorganismos han sido propuestos como posibles vectores vivos en vacunas, tales como virus y bacterias de prcticamente todas las familias, las investigaciones actuales se centran en ciertas familias que renen las caractersticas adecuadas para portar la informacin gentica e inducir la respuesta inmune de forma adecuada.
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Gregersen, J-P (2001). DNA vaccines. Naturwissenschaften 88:504-513.
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MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN VACUNAS DE VECTORES BACTERIAS Salmonella spp Bacilo Calmette-Gurin (BCG) Bacillus E. coli VIRUS Vaccinia (virus de la vacuna de la viruela) Poxvirus aviares (Canarypox) Picornavirus Varicela-zoster Herpesvirus Influenza Listeria Adenovirus Virus hepatitis B Flavivirus
Tabla 3. Microorganismos utilizados en vacunas de vectores (Fuente: Tregnaghi, M. (2002) Presente y futuro de las vacunas. Arch. argent. pediatr., 100(1). Plotkin, S.A. (2002) Vacunas en el Siglo XXI. Vacunas 3:18-28).
La eleccin del tipo de vector vivo empleado en vacunas gnicas depender en gran medida del tamao de su genoma, de la capacidad replicativa, estabilidad gentica y la patogenicidad del vector recombinante28.
Vacunas de vectores virales Los virus son organismos especializados en insertar su material gentico en clulas, utilizando la maquinaria de stas para multiplicarse. Los virus vacunales permiten la insercin de varios genes en su propio genoma, por lo que seran instrumentos ideales para la vacunacin de amplio rango de microorganismos infecciosos en una sola vacuna. El principal inconveniente de las vacunas formadas a partir de virus vacunales, y en general vectores vivos, es que la inmunogenidad del vector recombinante est relacionada con su capacidad de replicarse dentro del organismo, y por esta razn los vectores ms inmunizantes son aquellos que poseen un mayor potencial patognico. Un segundo inconveniente es que la respuesta inmune generada frente al vector puede neutralizarlo, con lo que disminuye su capacidad de generacin de protenas recombinantes. Esta
situacin se produce especialmente cuando se utiliza como vector el virus Vaccinia, ya que aquellos sujetos vacunados contra la viruela mantienen una memoria inmune tan potente frente a este virus que frenan su replicacin e impiden una correcta expresin de las protenas del patgeno que constituyen la base de la inmunizacin frente al mismo. Un problema similar puede plantearse cuando se utilizan como vectores virus con una alta incidencia de infeccin como son los Adenovirus. Por todo ello ninguna vacuna de este tipo se ha comercializado hasta el momento para uso en humanos, aunque existen numerosas vacunas de vectores virales en desarrollo que actualmente se encuentran en distintas fases clnicas (ver Anexo I), lo que hace suponer que esta situacin cambiar en un futuro. Uno de los virus vacunales ms estudiados en la actualidad es un virus propio de aves llamado poxvirus canario. Este virus es incapaz de multiplicarse completamente en las clulas de
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Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas (III). Vacunas gnicas. Vacunas; 3:145-9.
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los mamferos, pero tiene capacidad de iniciar una respuesta inmunitaria protectora frente a los antgenos inmunizantes expresados. Este virus se ha utilizado con xito como vector de vacunas experimentales frente al VIH-1, la rabia, la encefalitis japonesa, el sarampin y el citomegalovirus. Otro de los vectores vricos empleados con ms frecuencia en vacunas gnicas es el virus de la viruela, al que se han insertado los genes que codifican las protenas inmunizantes de los virus de la hepatitis B, gripe, encefalitis japonesa, herpes simple, rabia, VIH y Mycobacterium tuberculosis. Los adenovirus tambin se han utilizado como vectores vivos de genes, en el caso de enfermedades infecciosas respiratorias en las que es esencial conseguir una buena respuesta inmune en las mucosas, que son la va de acceso al organismo de la mayora de los patgenos. Los alfavirus como vectores tambin han sido utilizados en algunas vacunas experimentales frente al sida y los herpes virus . Una alternativa al uso de virus atenuados o procedentes de especies distintas a la humana, es la utilizacin de vacunas de partculas similares a virus o VLPs 30, tambin conocidas como pseudoviriones. Estas vacunas se basan en la capacidad intrnseca de las protenas de la cpside o cubierta externa de los virus para autoensamblarse. Los pseudoviriones se asemejan a virus reales desde el punto de vista de su estructura y de su morfologa, pero con la ventaja de que no contienen ADN viral, por lo que no son infecciosos31. Las VLPs se emplean como vacunas ya que tienen la capacidad de inducir anticuerpos aun sin el uso de adyuvantes. Otra de las ventajas de este tipo de vacunas consiste en la activacin de la respuesta T celular. Las desventajas de este tipo de vacuna incluyen la restriccin por especie, por lo que en ciertos casos no es posible realizar ensayos de vacunas humanas mediante la experimentacin con modelos animales. Las desventajas de este tipo de vacuna incluyen su alto coste de produccin y el desconocimiento actual acerca de su poder inmunognico a largo plazo.
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Este tipo de vacunas se est estudiando en la actualidad como terapia preventiva en enfermedades provocadas por calcivirus, rotavirus, y cncer cervical por virus del papiloma humano (ver anexo I). Vacunas de vectores bacterianos Uno de los principales atractivos de los vectores bacterianos es su potencial para ser administrados oralmente, adems de permitir la induccin de respuesta inmune mucosa, esencial en aquellas enfermedades producidas por patgenos cuya va de entrada al organismo son las mucosas. Sin embargo, la posible reversin hacia la patogenicidad, junto con la inmunidad preexistente, son unos de los principales escollos. Entre los vectores bacterianos cabe mencionar el Bacilo Calmette-Gurin (BCG), el cual se ha empleado con xito como vector en vacunas contra el VIH y Listeria monocytogenes32. Vectores basados en la bacteria Salmonella se emplean en vacunas que actualmente se encuentran en distintas etapas de ensayos clnicos, en concreto como vacunas contra tuberculosis, sarampin y ttanos entre otras (ver Anexo I). Por otro lado, algunas bacterias intestinales atenuadas como S. typhi, V. cholerae, S. flexneri, se han utilizado tambin como vectores de genes de las protenas inmunizantes de patgenos intestinales, entre ellos E. coli enteropatgeno. La principal limitacin del uso de vectores bacterianos como vectores radica en que resulta difcil mantener la estabilidad del fragmento de ADN insertado. Vacunas de ADN desnudo Los plsmidos que forman parte de las vacunas de ADN consisten en molculas de ADN circular que se encuentran en muchas bacterias y levaduras, y que se caracterizan porque pueden replicarse independientemente del genoma de la clula. Contienen genes de resistencia a antibiticos, lo que permite distinguir las clulas que han incorporado el plsmido, y que por consiguiente son capaces de crecer en un medio con el antibitico.
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Kay, M. A.; Glorioso, J. C.; Naldini, L. (2001). Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics. Nature Medicine;7:33-40. VLPs: Virus-Like-Particles o Partculas semejantes a virus. Sanclemente, G. (2003). Lo que los clnicos deben saber acerca de las vacunas contra el virus del papiloma humano. Gac Md Mx Vol. 139 No. 2, 173-183. Medina, E.; Guzmn, A. (2001). Use of live bacterial vaccine vectors for antigen delivery: potential and limitations. Vaccine;19:1573-80.
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Genes antignicos Genes de resistencia a antibiticos Genes de citoquinas y molculas co-estimulatorias
Terminador Promotor
Figura 6. Representacin esquemtica de una vacuna de ADN (Fuente: elaboracin propia, adaptado de: Review: Gregersen, Jens-Peter (2001). DNA vaccines. Naturwissenschaften. 88:504-513).
Los plsmidos que forman parte de las vacunas de ADN contienen un gen codificante para una protena, un promotor33 generalmente viral, un terminador que permite la expresin del gen en clulas de mamferos, y un gen de resistencia a antibitico que permite la seleccin del plsmido durante su produccin en bacterias. Se suelen aadir genes adicionales que aumentan la potencia de las vacunas de ADN, como son genes codificantes de citoquinas34 o molculas co-estimulatorias, o genes codificantes de replicasas virales, y otras variaciones del plsmido.
Elementos bsicos que forman parte de los plsmidos de vacunas de ADN Origen de replicacin bacteriano. Promotor/potenciador de clulas de mamferos: la mayora provienen del gen del citomegalovirus humano o de otros virus. Otro promotor empleado puede ser el promotor de desmina especfico de miocitos 35, que permite dirigir la expresin del antgeno hacia los miocitos cardiacos. Sitio de insercin multiclnico para la insercin de antgenos extraos. Seal de terminacin de mamferos (poliadenilacin): generalmente procedente de la hormona del crecimiento bovina o de ciertos virus. Gen de resistencia a antibiticos para la seleccin del cultivo bacteriano: ampicilina, neomicina o kanamicina se emplean generalmente en la seleccin de plsmidos. Nucletidos GPC: nucletidos no metilados especficos de bacterias, que no estn presentes en clulas eucariotas. Son potentes estimuladores de clulas B y activan las clulas killer y clulas T. Actan como adyuvantes.
Por otra parte, es posible la utilizacin de plsmidos bicistrnicos, es decir, aquellos que contienen dos genes bajo la regulacin de un nico promotor, e incluso vectores de expresin mltiple, que contienen mltiples genes con promotores y seales de terminacin individuales para cada uno de ellos.
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Promotor y teminador: fragmentos de ADN que flanquean a una secuencia codificante, y que sealan el comienzo y el fin respectivamente. Citoquinas: protenas que no son anticuerpos, liberadas por una poblacin celular, y que participan en la respuesta inmune. Kwissa. M., et al. (2000). Efficient vaccination by intradermal or intramuscular inoculation of plasmid DNA expressing hepatitis B surface antigen under desmin promotor/enhancer control. Vaccine 18:2337-2344.
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En la actualidad se estn realizando ensayos clnicos de vacunas gnicas con humanos para enfermedades como el VIH, Virus de la influenza, Tuberculosis, Herpes Simplex Virus tipo 2 , Malaria, Leishmaniosis, Dengue, Hepatitis A, B, C y E, Virus del papiloma humano, Melanoma, Enfermedad de Lyme, Leucemia linfoctica crnica, Citomegalovirus, Hantavirus, Tuberculosis, Paracoccidioidomicosis, Rotavirus, y Enfermedad neumoccica (ver Anexo I). Estos ensayos emplean como estrategia para introducir el ADN tanto vectores vivos como vectores plasmdicos. Pese a que los ensayos previos con animales demostraron que las vacunas gnicas eran capaces de inducir respuestas humorales y sobre todo celulares, en los humanos la inmunogenicidad de estas vacunas es bastante menor. Para mejorar la inmunogenicidad se estn perfeccionando una serie de tecnologas tales como el uso de adyuvantes
clsicos o genticos, la combinacin con otras vacunas, o la modificacin del plsmido en el caso de vacunas de ADN desnudo. Por otro lado, la ruta de aplicacin, dosis, y la posible reinmunizacin, son factores que influyen en la potencia y naturaleza de la respuesta inmune resultante de la administracin de la vacuna gnica. Aunque la mayora de las vacunas de ADN que se encuentran actualmente en ensayos clnicos se administran mediante inyeccin intramuscular o intradrmica, la tendencia actual apunta hacia mtodos de administracin de vacunas alternativos, como el gene-gun o bombardeo de partculas de oro cubiertas de ADN, que permite la incorporacin del ADN en un mayor nmero de clulas de distinto tipo. Sin embargo, debido a la capacidad de adsorcin limitada de estas partculas, la cantidad de plsmido que se introduce en las clulas es muy limitada.
Estrategias seguidas en la mejora de vacunas gnicas Mejora de la inmunogenicidad del antgeno Modificacin del ADN plasmdico en vacunas de ADN aumentando sus secuencias inmunoestimuladoras: al ser de origen bacteriano, el ADN plasmdico contiene motivos CpG, secuencias SIE inmunoestimuladoras de OligoDeoxinucletidos36, los cuales son reconocidos por el sistema inmune humano como extraos, incrementando la respuesta inmune. La adicin de un nmero mayor de estos motivos aumenta por tanto la inmunogenicidad de la vacuna de ADN. Uso de adyuvantes o potenciadores de la respuesta inmune: en la actualidad se estudian nuevos adyuvantes que proceden de compuestos bacterianos, emulsiones oleicas, surfactantes, polmeros bioadhesivos, partculas biodegradables, citoquinas, liposomas, e incluso la adicin de genes codificantes de citoquinas y otras molculas co-estimulatorias, o bien la coadministracin de estas protenas37. Combinacin de ambos tipos de vacunas gnicas: la inmunogenicidad se incrementa en ciertos casos si a la respuesta primaria de la vacuna de ADN (priming) se aade la respuesta de refuerzo (booster) de vacunas de vectores vivos de genes.
Mejora de la administracin y captura del ADN Administracin por vas mucosas. Administracin del plsmido de ADN va electroporacin, por medio de un dispositivo generador de corriente elctrica que crea agujeros temporales en la membrana celular, resultando en una difusin del ADN ms efectiva. Administracin epidrmica de partculas de oro cubiertas de ADN: gen gun. Formulacin de la vacuna en micropartculas de ADN encapsulado, que protegen al ADN de la degradacin y pueden aumentar la captura por parte de clulas presentadoras de antgeno.
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SIE-ODN, tambin conocidas como ISS-ODN (Immunostimulatory OligoDeoxynucleotides). Vogel, F. R.; Alving, C. R. (2002). Progress in immunologic adjuvant development: 1998-2002. The Jordan Report. 39-42.
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Aunque las principales aplicaciones de las vacunas gnicas son la prevencin y tratamiento de enfermedades infecciosas y crnicas, stas poseen un gran potencial como herramientas de investigacin. Una de sus aplicaciones reside en el empleo de libreras de vacunas de ADN para determinar qu genes codifican posibles antgenos protectores, sin la necesidad de conocer la secuencia del gen o la funcin de la correspondiente protena. Estas libreras de expresin estn formadas por varios miles de plsmidos diferentes y representan el genoma entero del microorganismo, que puede usarse en
estudios de inmunizacin. La vacunacin por medio de ADN es una herramienta que permite el cribado de numerosos antgenos y la deteccin de antgenos inductores de respuesta inmune. La secuenciacin del genoma de organismos patgenos supone por tanto una de las claves en la identificacin de nuevos antgenos y sus secuencias codificantes. En la actualidad existen numerosas iniciativas que se centran en la secuenciacin de virus y bacterias principalmente38.
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4.6. Vacunas comestibles

Las vacunas comestibles consisten en plantas a las cuales se les ha introducido, por medio de tcnicas de ingeniera gentica, un gen que conlleva la informacin necesaria para producir en su interior una protena antignica. Estas plantas transgnicas se pueden por tanto cultivar de manera natural y ms adelante usar el tejido vegetal como vacunas comestibles en seres humanos o en animales. Las principales ventajas de las vacunas comestibles radican en que al ser administradas de forma oral, desencadenan una respuesta inmunitaria mucosa.
2. Aislamiento del fragmento de ADN que codifica la protena. 1. Identificacin de la protena de inters inmunolgico. 3. Insercin del fragmento de ADN en un plsmido que hace de vector de transferencia.
6. Cultivo de la planta modificada genticamente. 5. Cultivo de vectores de expresin y clulas vegetales. 4. Introduccin del plsmido en un vector de expresin (ej. bacteria).
Figura 7. Produccin de vacunas comestibles en plantas transgnicas (Fuente: elaboracin propia).
El principal problema tcnico que poseen estas vacunas orales es la degradacin que sufren los antgenos en el estmago e intestino antes de que puedan inducir una respuesta inmune. Este es el principal motivo por el cual las vacunas comestibles tan slo podran emplearse en alimentos que puedan ser consumidos en su forma fresca, como la patata, el tabaco, tomate, lechuga o maz. Por otra parte, estos alimentos deben contener gran cantidad del antgeno en su forma soluble para que la vacunacin
sea efectiva, y no sea necesario consumir grandes cantidades de alimento. En la actualidad, se estn realizando estudios relativos al uso de cultivos de frutas como el pltano y los cereales39. Las estrategias de mejora de las vacunas comestibles se centran en la tecnologa de expresin de antgenos en la planta, as como en la proteccin de antgenos frente a la degradacin gastrointestinal40.
39 40
Walmsley, A. M.; Arntzen, C. J. (2003). Plant cell factories and mucosal vaccines. Curr Opin Biotechnol. Apr; 14(2):145-50. Mason, S. H., et al. (2002). Edible plant vaccines: applications for prophylactic and therapeutic molecular medicine. Trends Mol Med 8:324-329.
30
VACUNAS HUMANAS FORMADAS POR PROTENAS INMUNIZANTES EXPRESADAS EN PLANTAS TRANSGNICAS AGENTE PATGENO FRENTE AL QUE PROTEGE LA VACUNA PROTENA INMUNIZANTE EXPRESADA EN LA PLANTA
SISTEMA DE EXPRESIN
Tabaco Patata Maz Alfalfa Vibrio cholerae Subunidad B de la toxina colrica Patata Tabaco Virus de la hepatitis B Protena de superficie de la cubierta del virus Patata Lechuga Virus de la rabia Citomegalovirus Genoprotena Glicoprotena B Tomate Tabaco Tabaco Virus Norwalk Protena de la cpside Patata
Tabla 4. Vacunas formadas por protenas inmunizantes expresadas en plantas transgnicas de aplicacin en humanos (Fuente: adaptado de Salleras, L. Tecnologas de produccin de vacunas II: vacunas intactivadas. Vacunas 3, 78-84; Gmez Lim, M.A. (2001) Produccin de vacunas y compuestos farmacuticos en plantas transgnicas. Avance y perspectiva. Vol 20, 365-375).
E. coli enterotoxignico
Subunidad B de la toxina termolbil (LTB) Intimina
Las vacunas comestibles no se limitan tan slo a las plantas transgnicas, sino que es posible su desarrollo en animales modificados genticamente para que expresen el antgeno de inters. El primer pez vacuna desarrollado hasta el momento produce en sus tejidos musculares una protena inmunizante contra la hepatitis B y ha de ser comido crudo para evitar la destruccin de las protenas 41.
41
Nacional University of Singapore, Fish Biology and Aquaculture http://www.dbs.nus.edu.sg/research/Fish%20bio/index.html
31
COMPARACIN DE VACUNAS CLSICAS Y DE UNA NUEVA GENERACIN VENTAJAS Alta efectividad. Inmunidad intensa y duradera. Respuesta humoral y celular. No necesitan dosis de recuerdo ni adyuvantes. No requieren administracin de gran cantidad de patgeno. Bajo coste de produccin. DESVENTAJAS
VACUNAS VIVAS ATENUADAS VACUNAS CLSICAS
Posible reversin a la virulencia del patgeno. Variaciones genticas en el caso de los virus. Baja estabilidad. Difcil produccin.
VACUNAS INACTIVADAS
Estabilidad. Seguridad. Bajo coste de produccin.
Inmunidad menos intensa y duradera. Escasa respuesta celular. Requieren dosis de recuerdo. Requieren adyuvantes. Altas dosis para conseguir efectividad. Efectos secundarios
VACUNAS DE SUBUNIDADES VACUNAS ATENUADAS MEDIANTE MODIFICACIN GENTICA
Menos efectos secundarios que las vacunas con microorganismos enteros. Bajo coste de produccin. Respuesta humoral y celular. No requieren adyuvantes. No requieren administracin de gran cantidad de patgeno.
Toxoides: posible reversin a la toxicidad. Polisacridos: sin respuesta humoral.
Riesgos de seguridad. Variaciones genticas en el caso de los virus.
VACUNAS SINTTICAS
Seguridad. Estabilidad trmica.
Caracterizacin del antgeno necesaria. Sin respuesta celular. No tiene formas nativas. Sin respuesta celular. Respuesta menos duradera. No adquiere configuracin nativa. Escasa respuesta celular. Requieren dosis de recuerdo. Baja estabilidad. Requieren adyuvantes.
VACUNAS ANTI-IDIOTIPO VACUNAS NUEVAS DE ADN
No requieren adyuvantes. No requieren administracin de patgeno.
VACUNAS DE PPTIDOS RECOMBINANTES
Potente respuesta humoral. Efectivas. No hay riesgos de seguridad.
VACUNAS COMESTIBLES
Seguridad. Fuerte inmunidad en mucosas. Fcil administracin.
Requiere de altos niveles de expresin del antgeno en el tejido vegetal.
INSERCIN O CLONAJE DE GENES DE INTERS EN VECTORES VIVOS
Respuesta humoral y celular.
Posible reversin a la virulencia del vector. Resistencia/anticuerpos preexistentes. Requieren dosis de recuerdo. Coste de produccin muy elevado. Respuesta celular insuficiente. Posibles dosis de recuerdo. Baja eficiencia en la transfeccin in vivo. Respuestas inmunitarias frente al ADN, inmunotolerancia y autoinmunidad. Expresin de antgenos inapropiadamente. Respuesta inmune mucosa pobre. Alto coste de produccin.
VACUNAS DE ADN
Respuesta humoral y celular. Estabilidad relativa. No hay riesgos de seguridad. Vacunacin neonatal posible. Mltiples antgenos en la misma vacuna. Antgenos de protenas transmembrana. Fcil produccin.
Tabla 5. Comparacin de vacunas clsicas y de nueva generacin (Fuente: Elaboracin propia, tomado de: Review: Gregersen. J-P (2001) DNA vaccines. Naturwissenschaften (2001) 88:504-513; Salleras, L. Tecnologas de Produccin de Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas, 3:78-84).
32
5. Aplicaciones de las vacunas

Los avances de la inmunologa y ms especialmente de la gentica estn abriendo puertas a las nuevas tecnologas de desarrollo de vacunas. La tecnologa del ADN recombinante, la gentica reversa y la transgnesis son las principales tecnologas que han permitido estos avances. Los sectores de aplicacin de estas nuevas tecnologas no slo estn relacionados de forma directa con la prctica clnica, ya que las tecnologas empleadas en la producin de anticuerpos recombinantes y la identificacin de nuevos antgenos protectores son determinantes para el desarrollo de nuevas vacunas.
CLNICAS Enfermedades infecciosas. Enfermedades autoinmunes. Cncer. TECNOLOGAS: ADN recombinante, gentica reversa, transgnesis.
TECNOLGICAS
Produccin de anticuerpos. Identificacin de antgenos.
Figura 8. Aplicacin de las vacunas (Fuente: adaptado de: Srivastava IK, Liu MA (2003) Gene Vaccines. Ann Intern Med.; 138:550-559).
5.1. Enfermedades infecciosas

Las enfermedades causadas por agentes patgenos se denominan genricamente enfermedades infecciosas. Los virus, las bacterias, parsitos y hongos, son los agentes patgenos causantes de las mismas. Los virus son capaces de eludir la respuesta inmune gracias a cambios que se producen en las protenas de sus cubiertas que les hacen irreconocibles por los anticuerpos. Sin embargo, las protenas internas se encuentran ms conservadas, y aunque los anticuerpos no son capaces de reconocerlas debido a su localizacin intracelular, estas protenas s son capaces de estimular la respuesta celular. ste es el motivo por el cual se ha realizado un gran esfuerzo en el desarrollo de vacunas capaces de generar respuesta celular contra eptopos derivados de protenas vricas intracelulares conservadas.
33
CLASIFICACIN DE VIRUS HUMANOS Y ENFERMEDADES MS FRECUENTES
Enfermedades
Patgenos responsables.
Herpesvirus
Varicela, Citomegalovirus, Virus Epstein-Barr, Virus herpes simplex. Virus herpes zoster.
Infecciones entricas
Virus: Poliomelitis, Clera, Enterovirus. Bacterias: Disentera bacilar, H. Pylori, fiebre tifoidea.
Infecciones respiratorias
Virus: Gripe, Rubola, Sarampin, Parotiditis, Varicela, Virus respiratorio sincitial, Virus parainfluenza, Viruela. Bacterias: Strepcocco grupos A y B, C. pneumoniae, Difteria, H. influenzae tipo B, Enfermedad meningoccica, Enfermedad neumoccica, Ttanos, Tos ferina, Tuberculosis, M. neumoniae, P. aeruginosa, M. catarrhalis, Lepra.
Enfermedades transmitidas por vectores animales y zoonosis vricas
Fiebre amarilla, Rabia, Encefalitis japonesa, Encefalitis centroeuropea, Enfermedad de Lyme, Leptospirosis, Peste, ntrax.
Hepatitis vrica
Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C.
Enfermedades de transmisin sexual
Virus del papiloma humano, Herpes genital, Sfilis, Gonorrea, Clamidia.
Retrovirus
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Infecciones por protozoos y helmintos
Malaria, Esquistomiasis, Leishmaniosis.
Micosis
Blastomicosis, Candidiasis, Coccidiomicosis, Criptococosis, Histoplasmosis, Paracoccidiomicosis, Pitiosis.
34
5.1.1. Herpesvirus
Existen 8 herpesvirus humanos que estn implicados en una serie de patologas de importancia42, y cuya frecuencia de incidencia es alta ya que la mayora de la poblacin ha estado en contacto alguna vez con alguno de los virus. HERPESVIRUS ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS *
Varicela. Citomegalovirus. Virus Epstein-Barr. Virus herpes simplex.
Administracin intradrmica. Atenuacin por modificacin gentica. Vacunas de subunidades recombinantes. Vacunas de vectores vricos. Vacunas de ADN. * Vase Anexo I
La nica vacuna comercializada frente a un herpesvirus contiene cepas atenuadas del virus de la varicela junto con trazas de antibitico, y se administra por va intradrmica43. La mayora de los herpesvirus infectan al organismo por medio de las vas mucosas, por lo que es esencial el desarrollo de vacunas que desencadenen respuestas humorales y celulares, como son las vacunas atenuadas, vacunas de vectores vricos y de ADN desnudo.
que se administra va intramuscular. Con frecuencia se administra conjuntamente con otras vacunas en forma de vacunas combinadas, como es el caso de la vacuna triple vrica. El iv rus Vibrio cholerae es el patgeno responsable de las infecciones entricas por clera. La enterotoxina producida por este virus es una protena que posee dos subunidades, A y B, siendo la subunidad A la responsable de la actividad txica. La vacuna anticlera actualmente utilizada en Espaa y otros pases europeos consiste en una vacuna
5.1.2. Infecciones entricas

Las infecciones entricas afectan al intestino y sistema digestivo, y pueden estar causadas tanto por virus como por bacterias. El clera, la poliomelitis, y las patologas provocadas por enterovirus son debidas a infecciones virales, mientras que la shigelosis, el tifus, la gastroenteritis por E. coli, y la lcera por H. pylori, corresponden a infecciones bacterianas. La gran mayora de estas enfermedades se encuentran controladas en pases desarrollados, aunque son una causa de mortalidad elevada en pases en desarrollo. La poliomelitis se considera erradicada en Espaa desde los aos 80. Las dos vacunas antipolio que se emplean actualmente son la vacuna oral VOP con virus vivos atenuados, y la vacuna VIP consistente en poliovirus inactivados
oral compuesta de virus a los que se ha eliminado el gen que codifica la subunidad A de la enterotoxina colrica, manteniendo la subunidad B con capacidad de producir una respuesta inmunitaria44. En otros pases entre los que se encuentran Noruega, Suecia y pases centroamericanos, se comercializa una vacuna oral compuesta por la toxina B recombinante45. Los enterovirus son la causa ms comn de diarrea severa en nios, por lo que despiertan gran inters a la hora de desarrollar vacunas. Los principales enterovirus son los rotavirus y calcivirus, para los que no existe an una vacuna disponible comercialmente. Para los primeros, Estados Unidos desarroll hace unos aos una vacuna de virus reasortados que sin embargo no produjo los resultados esperados debido a problemas de seguridad.
42
43 44 45
Virus herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1, HSV-2); Virus Epstein-Barr (EBV); Citomegalovirus (HCMV); Virus varicellazoster (VZV); Herpesvirus humano 6,7,y 8 (HHV-6,HHV-7, HHV-8). Vacunas frente a la varicela disponibles comercialmente:Varilrix de GSK, Biken de Pasteur Mrieux Connaught. Vacuna anticlera CVD-103HgR (Berna Biotech, Ltd). Toxina B recombinante del clera B (Dukoral, SBL Vaccin AB/Chiron).
35
INFECCIONES ENTRICAS VIRALES
ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
Clera
Atenuacin por modificacin gentica. Vacunas de subunidades recombinantes.
Poliomelitis
Estudio de mecanismos de atenuacin y reversin a la virulencia.
Enterovirus
Virus reasortados. Atenuacin natural. Vacunas de VLPs. Administracin parenteral y oral. Vacunas de ADN. Expresin en plantas transgnicas.
* Vase Anexo I
La bacteria Shigella provoca la disentera bacilar, una enfermedad de distribucin mundial, que actualmente no dispone de vacuna comercial en el mercado. El principal problema con el que se enfrentan los investigadores es la dificultad de conseguir una atenuacin suficiente, manteniendo la inmunogenicidad sin que haya el peligro de provocar una infeccin. Algunas cepas de la bacteria Escherichia coli son causantes de graves trastornos del aparato digestivo, en concreto las cepas de E. coli enterotoxignica (ETEC), enterohemorrgica (STEC), y enteropatgena (EPEC). Aunque la incidencia de esta patologa no es elevada en pases desarrollados, no ocurre lo mismo en pases en vas de desarrollo, donde estas cepas son endmicas. Las estrategias seguidas para las dos ltimas se basan en la utilizacin de la intimina como antgeno, una protena implicada en la unin de la bacteria a la pared intestinal46. Este antgeno es una de las protenas recombinantes expresadas en plantas comestibles que se encuentran en experimentacin actualmente, aunque por el momento su uso est siendo evaluado tan slo para animales de granja. En cuanto a las cepas enterotoxignicas, existen ensayos
clnicos en vacunas comestibles en maz y otras plantas47. La bacteria H. pylori es una de las principales causantes de gastritis y lceras duodenales, contribuyendo adems al desarrollo de cnceres estomacales. El diseo de una vacuna preventiva es muy complicado debido a la heterogeneidad de este patgeno, aunque se est consiguiendo cierto xito en el desarrollo de vacunas de combinaciones de antgenos conjugados con toxinas modificadas del clera y E. coli, lo que las hace ms inmunognicas, as como la administracin oral de antgenos recombinantes expresados por vectores. La fiebre tifoidea es una enfermedad de incidencia mundial endmica de pases en desarrollo. La enterobacteria Salmonella typhi es la causante de esta enfermedad que se caracteriza por una septicemia generalizada. En Espaa se emplean dos tipos de vacunas que poseen diferentes vas de administracin, la vacuna oral de cepas atenuadas de la bacteria, y la vacuna inyectable inactivada de antgeno capsular Vi. Fuera de Espaa se puede encontrar otra vacuna formada por clulas enteras inactivadas, que aunque licenciada tiene problemas de tolerancia.
46 47
Institute of Child Health and Human Development (NICHD)-NIH, EEUU http://www.nichd.nih.gov NIAID-NIH, ProdiGene, Inc.
36
INFECCIONES ENTRICAS BACTERIANAS
Disentera Bacilar
Atenuacin por modificacin gentica. Vacunas recombinantes conjugadas.
E. coli
Expresin de intimina en plantas. Vacunas atenuadas. Vacunas conjugadas.
H. pilory
Vacunas conjugadas con otras toxinas. Vacunas de vectores vricos. Administracin oral y transcutnea.
Fiebre Tifoidea
Vacunas recombinantes. Atenuacin por modificacin gentica.
* Vase Anexo I
5.1.3. Infecciones respiratorias

Las infecciones respiratorias son las patologas ms frecuentes, y por tanto aquellas que concentran ms inters en la investigacin y desarrollo de nuevas vacunas. Al igual que las infecciones entricas, stas pueden estar causadas por agentes vricos o bacterianos. En el caso de los virus, dado que su ruta de infeccin natural es el tracto respiratorio, la administracin de vacunas atenuadas por medio de aerosoles est siendo evaluada como posible alternativa a la administracin por va intramuscular o intradrmica. Otro de los objetivos que se persiguen es el diseo de vacunas efectivas en nios menores de 6 meses, quienes no responden adecuadamente a las vacunas convencionales debido a la presencia de anticuerpos maternales en su organismo. Una de las principales dificultades en el desarrollo de estas vacunas radica en la falta de modelos animales adecuados. El virus de la gripe es un agente patgeno de gran importancia debido a su alta incidencia, llegando a afectar a un 10% de la poblacin anualmente en pases desarrollados. Las vacunas contra la gripe disponibles comercialmente son de dos tipos, vacunas de virus inactivados que se emplean a escala mundial, y vacunas de virus atenuados. La vacuna empleada con ms frecuencia consiste en una vacuna trivalente inactivada que contiene las cepas del virus ms probable, administrada por va intramuscular. Las
necesidades principales a la hora de desarrollar nuevas vacunas frente a cepas del virus de la gripe consisten en mejorar el sistema de produccin de vacunas y conseguir vacunas que sean efectivas frente a un amplio rango de virus influenza. Por otra parte, el principal problema en el desarrollo de vacunas antigripales es la elevada tasa de mutacin del virus de la gripe, que modifica sus caractersticas de un ao a otro. El virus de la parotiditis es un Paramyxovirus causante de la enfermedad de las paperas, cuya incidencia es relativamente frecuente en nios en pases desarrollados como Espaa. Las vacunas que se comercializan en nuestro pas estn compuestas por virus enteros atenuados, generalmente combinadas con otras vacunas de enfermedades tpicas de la poblacin infantil. El sarampin, rubola, y parotiditis o paperas son las tres patologas que cubre la vacuna conocida como triple vrica, admnistrada en Espaa desde 1980 en forma de vacuna de virus vivos atenuados administrada por va subcutnea. En el futuro se prev que esta vacuna sea substituida por la tetra vrica, que incluir el virus atenuado de la varicela. El Virus Respiratorio Sincitial (VRS) es el principal agente causal de enfermedades de vas respiratorias inferiores en menores de 2 aos. En la actualidad no existe una vacuna comercial disponible, aunque se estn ensayando varios tipos de vacunas que se encuentran en distintas fases clnicas.
37
Los Virus Parainfluenza Humanos (VPIH) son responsables de un amplio rango de enfermedades respiratorias que pueden llegar a ser mortales. No existe una vacuna comercial contra este patgeno, aunque si varias vacunas experimentales. Mediante la tecnologa de la gentica reversa es posible desarrollar vacunas recombinantes frente al virus parainfluenza mediante la identificacin en su genoma de regiones responsables de la actividad patognica del virus.
La viruela se considera erradicada a nivel mundial desde hace 20 aos, por lo que actualmente no se fabrican vacunas contra esta enfermedad. Sin embargo, el posible uso de este virus como arma biolgica ha desencadenado un nuevo inters por parte de algunos gobiernos. El gobierno de Estados Unidos ha firmado un contrato con varias empresas para desarrollar una variante viva atenuada del virus original que todava se conserva48, y que hasta el momento se mantena custodiado para evitar la propagacin de nuevo de la enfermedad. ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
INFECCIONES RESPIRATORIAS VIRALES
Gripe
Produccin de vacunas en sistemas de cultivo celular. Vacunas atenuadas administradas por va nasal. Virus mutantes adaptados al fro. Vacunas formuladas en virosomas. Pptidos sintticos administrados por va nasal. Vacunas de vectores bacterianos. Vacunas gnicas antigripales. Vacunas recombinantes de antgenos de superficie.
Rubola Sarampin Parotiditis Varicela
Vacunas de ADN. Vacunas de vectores bacterianos y virales. Vacunas de subunidades virales inmungenas. Complejos inmunoestimuladores.
Virus Respiratorio Sincitial
Vacunas de subunidades glicoproteicas. Vacunas recombinantes de subunidades antignicas. Vacunas de virus vivos administradas por va intranasal. Vacunas combinadas de virus vivos atenuados y subunidades antignicas. Vacunas formuladas en virosomas.
Virus parainfluenza
Vacunas de glicoprotenas. Vacunas recombinantes. Vacunas de cepas atenuadas. Virus animales. Vacunas formuladas en virosomas. Atenuacin por modificacin gentica.
Viruela
Vacuna viva atenuada.
* Vase Anexo I
48
Acambis, Reino Unido, http://www.acambis.com y Baxter, Estados Unidos, http://www.baxter.com
38
Las vacunas frente a infecciones respiratorias bacterianas estn formadas generalmente por polisacridos, que son antgenos que no estimulan la respuesta humoral en nios de corta edad, y por tanto no inducen memoria inmunolgica. Por este motivo, muchas de ellas se intentan reemplazar por vacunas conjugadas y combinadas, que presentan una mejor efectividad a la hora de provocar tolerancia inmunolgica. La principal limitacin en el desarrollo de una vacuna frente a las infecciones por Streptococco de grupo A como la escarlatina, es la reactividad cruzada entre antgenos de este patgeno, y los propios tejidos del organismo, lo que puede provocar fenmenos de autoinmunidad tras la vacunacin. Los Streptococcos pertenecientes al grupo B desencadenan tambin enfermedades respiratorias diversas para las que tampoco existe una vacuna efectiva todava. La bacteria Chlamydia pneumoniae es uno de los patgenos causantes de un gran nmero de afecciones respiratorias como las neumonas bacterianas, adems de estar asociada a enfermedades coronarias. Las investigaciones relativas al desarrollo de una vacuna frente a este patgeno han sido muy escasas, y centradas en su mayora en el diagnstico y estudio de los mecanismos de infeccin de esta bacteria. Por este motivo se puso en marcha el proyecto de secuenciacin de esta bacteria49, que har posible desarrollar en un futuro vacunas efectivas frente a esta enfermedad. La difteria, causada por la bacteria Corynebacterium diphtheriae es una de las enfermedades que se encuentra dentro del calendario de vacunacin infantil en Espaa, sin haberse registrado desde hace varias dcadas ningn caso. Las vacunas infantiles y adultas contra la difteria estn compuestas por la combinacin del toxoide diftrico con toxoide tetnico y la vacuna de la tos ferina50. Estas vacunas combinadas se administran por va intramuscular. Existen formas monovalentes del toxoide diftrico no comercializadas en Espaa,
aunque su uso no se recomienda por provocar ms efectos secundarios que las formas combinadas. Haemophilus influenzae tipo b es un patgeno causante de alrededor de un 25% de los casos de meningitis bacteriana. En Espaa se dispone de dos tipos de vacunas conjugadas contra H. influenzae, la vacuna PRP-T de polisacridos conjugados con protena del toxoide tetnico, y la vacuna HbOC con oligosacridos conjugados con protena modificada de toxina diftrica, administradas por va intramuscular o subcutnea. La enfermedad meningoccica comprende un grupo de enfermedades causadas por la bacteria Neisseria meningitidis, que provoca cuadros de sepsis de diferente gravedad, siendo responsable de la mayora de las meningitis de origen bacteriano. Las vacunas contra la enfermedad meningoccica disponibles en Espaa son vacunas formadas por polisacridos bacterianos de los serogrupos51 A y C, y vacunas de serogrupo C conjugadas con el toxoide diftrico o toxoide tetnico a los que se ha modificado para que pierdan su toxicidad, ambas administradas por va intramuscular o subcutnea. En la actualidad no existen vacunas contra el serogrupo B, ya que ste es muy poco inmunognico y presenta problemas de seguridad ante posibles reacciones inmunes adversas. La enfermedad neumoccica causa el mayor nmero de muertes debidas a patologas bacterianas en pases desarrollados, siendo este patgeno el responsable de la mayor parte de las neumonas. La vacuna anti Streptococcus pneumoniae empleada en Espaa es una vacuna polivalente compuesta por polisacridos capsulares de distintos serotipos52, administrada por va intramuscular o subcutnea. A partir del 2001 se comercializa en nuestro pas la vacuna conjugada neumoccica heptavalente fabricada a partir de polisacridos capsulares de diferentes serotipos de S. pneumoniae, conjugados con una protena transportadora que aumentan la respuesta inmune de la vacuna.
49
50 51
52
Chlamydia Genome, The Institute for Genomic Research (TIGR) http://www.tigr.org/tigr-scripts/CMR2/GenomePage3.spl?database=bcp DTP (trivalente difteria-ttanos-pertussis), DTPa (difteria-ttanos-pertussis acelular), DT (bivalente difteria-ttanos). Serogrupo: clasificacin empleada en la caracterizacin de un microorganismo, mediante la determinacin de la estructura de los polisacridos capsulares que se encuentran en la cpsula de la bacteria. Serotipo: clasificacin empleada en la caracterizacin de un microorganismo, mediante la identificacin de antgenos capsulares de la bacteria. Un mismo serogrupo puede presentar varios serotipos.
39
El Ttanos posee una incidencia y mortalidad muy elevada en pases en desarrollo. El agente causal de la enfermedad tetnica es la bacteria Clostridium tetani, siendo la toxina del ttanos la responsable de las manifestaciones clnicas de la enfermedad. La vacuna antitetnica empleada en la mayora de los pases es un compuesto proteico obtenido a partir de la toxina tetnica, modificado de forma que pierda su toxicidad (toxoide o anatoxina). Comercialmente se encuentra en forma monovalente, divalente junto con la vacuna de la difteria, o trivalente junto con la difteria y tos ferina. La Tos ferina es una enfermedad endmica en pases en desarrollo, con gran importancia desde el punto de vista de las campaas de vacunacin ya que es una de las enfermedades transmisibles ms contagiosas. La bacteria Bordetella pertussis es el agente causal de la tos ferina, que presenta tres serotipos ms frecuentes con actividad patgena. La vacuna contra la tos ferina puede estar formada por clulas enteras inactivadas generalmente en forma combinada con los toxoides tetnico y diftrico, o bien por vacunas formadas por toxoides y protenas que forman parte de la bacteria. El agente patolgico ms frecuente desencadenante de la Tuberculosis es la bacteria de distribucin mundial Mycobacterium tuberculosis. La vacuna antituberculosa o BCG est constituida por bacterias vivas atenuadas, preparada a partir de cultivos del bacilo bovino de Calmette-Guerin (BCG). La investigacin en nuevas vacunas frente a la tuberculosis sufri un cambio drstico tras la publicacin en 1998 de la secuencia completa del genoma de la bacteria causante de la enfermedad. Las infecciones respiratorias por Mycoplasma pneumoniae afectan con frecuencia a adultos jovenes y nios mayores. A pesar de la relevancia de este patgeno, todava no ha sido posible desarrollar una vacuna efectiva contra el mismo, quiz debido a que se trata de un microorganismo capaz de desarrollar cambios
en sus antgenos con alta frecuencia. Tan slo se ha conseguido hasta el momento una inmunizacin parcial en modelos animales experimentales, y an no se han solucionado problemas relativos a reacciones de autoinmunidad. Las infecciones respiratorias causadas por Pseudomonas aeruginosa son frecuentes en pacientes de sida, cncer o fibrosis qustica. Las vacunas experimentales desarrolladas frente a este patgeno consisten en vacunas de polisacridos, y vacunas recombinantes de protenas externas de membrana (OMPs), estas ltimas en fase clnica I. Ms recientemente se han diseado vacunas de ADN con material gentico que codifica para OMPs, con resultados clnicos prometedores. La bacteria Moraxella catarrhalis es una de las primeras causas de otitis media infantil, as como otras patologas en adultos. En los ltimos aos se han descrito varias protenas externas de membrana como posibles antgenos protectores, as como sus secuencias de ADN. El desarrollo de una vacuna eficaz pasar primero por una caracterizacin completa de los distintos serotipos de la bacteria. La Lepra, una enfermedad bacteriana crnica de la piel producida por la bacteria Mycobacterium leprae. La vacuna antituberculosa BCG ha demostrado proporcionar cierta proteccin frente a la lepra debido a que la bacteria M. leprae est relacionada con la bacteria causante de la tuberculosis. Otra estrategia estudiada actualmente consiste en la expresin de antgenos recombinantes en bacterias no patgenas de la misma familia. A pesar de las dificultades que presenta el desarrollo de una vacuna para esta bacteria al no poder cultivarse in vitro, la secuenciacin del genoma de M. leprae permite disponer de datos de gran valor que en el caso de otros patgenos todava no se han conseguido.
40
INFECCIONES RESPIRATORIAS BACTERIANAS
Estreptococco Grupos A Y B
Vacunas recombinantes. Vacunas de vectores bacterianos. Administracin intranasal. Vacunas de toxoides. Vacunas glicoconjugadas.
C. pneumoniae
Vacunas recombinantes.
Difteria
Estudio de resistencia de la bacteria a la vacunacin. Vacunas conjugadas recombinantes.
H. influenzae Tipo B
Vacunas de polisacridos conjugados combinadas con otras vacunas.
Enfermedad Meningoccica
Vacunas de protenas conjugadas con polisacridos. Antgenos de protenas externas de la membrana (serotipo B).
Enfermedad Neumoccica
Vacunas conjugadas multivalentes. Nuevas protenas antignicas (pneumolisina, PspA, PsaA, neuraminidasa, y autolisina). Administracin intranasal de vacunas inactivadas. Adyuvantes de motivos CpG. Vacunas de protenas recombinantes.
Ttanos
Administracin transcutnea (por contacto con la piel). Vacunas de vectores vricos. Coadministracin de la toxina del clera como adyuvante. Encapsulacin de antgenos para administracin oral.
Tos ferina
Vacunas de antgenos de superficie recombinantes.
Tuberculosis
Vectores vivos vricos y bacterianos. Vacunas de ADN. Vacunas recombinantes BCG. Vacunas de cepas atenuadas. Adyuvantes potenciadores de la respuesta inmune. Estrategias de primovacunacin.
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Infecciones Respiratorias por M. pneumoniae Infecciones Respiratorias por P. aeruginosa Infecciones Respiratorias por M. catarrhalis
Vacuna oral inactivada por calor. Vacunas de antgenos recombinantes.
Vacuna conjugada.
Identificacin de protenas externas de membrana como antgenos.
Lepra
Vacunas recombinantes vricas y bacterianas.
* Vase Anexo I
5.1.4. Enfermedades transmitidas por vectores animales y zoonosis vricas

La Fiebre amarilla es una enfermedad vrica infecciosa transmitida al hombre por la picadura de mosquitos del gnero Aedes, cuya incidencia se centra en pases de zonas tropicales, por lo que en Espaa no existen casos registrados. Esta vacuna se exige al entrar directamente en ciertos pases endmicos y si se procede de reas infectadas. La vacuna antiamarlica se compone de virus vivos atenuados, y se administra por va subcutnea. La Rabia es una enfermedad vrica que desde hace ms de 25 aos no ha tenido incidencia dentro del territorio peninsular espaol, aunque en Ceuta y Melilla el nmero de casos es ms frecuente debido a la presencia de murcilagos infectados con el virus de la rabia. La vacuna utilizada en Espaa consiste en virus inactivados administrados por va intramuscular53. La Encefalitis japonesa es una enfermedad producida por un tipo de arbovirus, transmitida al hombre a travs de picaduras de mosquitos del gnero Culex. Es endmica en zonas rurales del
sudeste asitico, subcontinente indio y algunas regiones del norte de Asia. Las vacunas disponibles fuera de Espaa contienen virus inactivados administrados por va subcutnea54. Actualmente las vacunas recombinantes contra esta enfermedad se encuentran en proceso de investigacin. La Encefalitis centroeuropea es una enfermedad producida por un arbovirus, transmitida al hombre por la picadura de garrapatas o por el consumo de derivados lcteos no higienizados de animales infectados. Las vacunas disponibles fuera de Espaa contienen virus inactivados administrados por va intramuscular55. El Dengue es una enfermedad causada por el virus del mismo nombre perteneciente a la familia de los arbovirus, y trasmitido al hombre por la picadura de un mosquito. Se ha avanzado poco en el desarrollo frente el dengue principalmente por la dificultad de crecer este patgeno in vitro, y por la falta de modelos animales. Las investigaciones hasta el momento se han centrado en cinco reas, virus vivos atenuados56 o inactivados57, vacunas derivadas de cepas mutadas58, vacunas de vectores, vacunas de subunidades recombinantes, y vacunas de ADN.
53 54 55 56 57 58
Vacuna frente a la rabia: HDCV (Human Diploide Cell Vaccine). Vacuna JE VAX de Connaught Lab Inc. Vacuna FSME-INMUN inject del laboratorio Baxter. Vacunas vivas atenuadas frente al dengue. Pasteur Merieux Connaught (fase preclnica). Vacunas inactivadas. Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) (fase preclnica). Vacunas derivadas de cepas mutadas. NIH, Australia.
42
La enfermedad de Lyme es una zoonosis causada por la transmisin de la bacteria Borrelia burgdorferi a travs de la picadura de garrapatas. En Espaa, la incidencia de esta enfermedad es mayor en la mitad norte de la pennsula. Tan slo existe una vacuna aprobada por la FDA , que contiene una protena recombinante de superficie (rOspA) administrada por va intramuscular. La Leptospirosis es una zoonosis producida por la bacteria Leptospira interrogans, que afecta fundamentalmente a trabajadores en contacto con animales de granja y terrenos hmedos. La mayora de las vacunas desarrolladas son vacunas inactivadas por calor o por diversos medios qumicos.
59
La Peste es una zoonosis producida por la bacteria Yersinia pestis aunque en Espaa no se producen casos de peste desde comienzos de siglo XX. Tan slo existe una nica vacuna disponible en la actualidad formada por bacterias inactivadas60. El Carbunco o ntrax es una zoonosis producida por el Bacillus anthracis que afecta a aquellos que cuidan ganado o manipulan productos derivados del mismo. En Estados Unidos, se dispone de una vacuna acelular autorizada, preparada a partir de cultivos de una cepa avirulenta, no capsulada de B. anthracis 61. Actualmente una vacuna recombinante est siendo evaluada para su posible uso como alternativa a la vacuna tradicional62.
Enfermedades transmitidas por vectores
Fiebre Amarilla
Estudio de la inmunologa y y virologa de los flavirus. Vacunas inactivadas.
Rabia
Vacunas recombinantes en virus vaccinia. Vacunas de ADN. Vacunas atenuadas.
Encefalitis Japonesa
Vacunas recombinantes. Vacunas atenuadas.
Encefalitis Centroeuropea
Enfermedad de Lyme
Vacunas recombinantes. Vacunas de ADN.
Zoonosis
Leptospirosis
Peste
Vacunas de subunidades recombinantes. Vacunas inactivadas.
Carbunco o ntrax
* Vase Anexo I
59 60 61 62
Vacuna LYMErix (GlaxoSmithKline). Plage vaccine, USP (laboratorios GREER), comercializada por Porton International Inc. Vacuna del carbunco: Anthrax vaccine adsorbed (AVA), Bioport Corp. Anthrax rPA vaccine. Department of Defense, Institute of Medicine, U.S. Army (fase preclnica).
43
5.1.5. Hepatitis vricas

La Hepatitis A es una enfermedad de distribucin mundial. El virus de la Hepatitis A (VHA) pertenece a la familia de los Picornavirus o Heparnavirus. En Espaa se emplean tres vacunas disponibles comercialmente, dos de ellas consistentes en vacunas de cepas inactivadas y una tercera vacuna virosomal, administradas por va intramuscular. En Espaa tan slo se realiza vacunacin sistemtica de la poblacin infantil en Ceuta y Melilla debido a la mayor incidencia de esta enfermedad en estas zonas. La Hepatitis B es una enfermedad endmica de pases en desarrollo, existiendo en Espaa actualmente diferentes calendarios vacunales para la administracin sistemtica de vacunas dependiendo de la Comunidad Autnoma. La primera vacuna contra el virus de la Hepatitis B (VHB) consisti en una vacuna de protenas
virales naturales formada por extractos de plasma de portadores de antgeno de superficie (HBsAg). Esta vacuna es el nico ejemplo de vacuna natural obtenida de un tejido humano, y actualmente ha sido sustituida en pases desarrollados incluido Espaa por las dos vacunas recombinantes disponibles comercialmente. El virus de la Hepatitis C provoca una enfermedad crnica llegando a producir en ocasiones cncer de hgado. El desarrollo de una vacuna eficaz resulta un proceso difcil debido a la variabilidad del genoma de este virus, lo que hace ms dificultoso el proceso de encontrar un antgeno protector. La Hepatitis E es similar a la infeccin debida a la Hepatitis A. Este tipo de hepatitis es menos comn en nios que la Hepatitis A. Este tipo de hepatitis es ms comn en los pases poco desarrollados, todava no se dispone de ninguna vacuna preventiva.
HEPATITIS VRICAS
Hepatitis A
Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas
recombinantes combinadas. atenuadas. formuladas en virosomas. de ADN.
Hepatitis B
Vacunas recombinantes combinadas. Vacunas de ADN.
Hepatitis C
de ADN. de VLPs. de subunidades recombinantes. atenuadas.
Hepatitis E
Vacunas atenuadas. Vacunas de ADN.
* Vase Anexo I
44
5.1.6. Enfermedades de transmisin sexual

El Virus del Papiloma Humano (VPH) es un agente patgeno causante de cncer de cuello uterino, por lo que se estn realizando grandes esfuerzos por desarrollar una vacuna efectiva frente a este virus. La Sfilis est causada por la bacteria espiroqueta Treponema pallidum. El principal problema que presenta este patgeno a la hora de desarrollar una posible vacuna es la dificultad para cultivarla in vitro. La Gonorrea es una enfermedad transmitida sexualmente causada por una bacteria conocida cientficamente como gonococo o Neisseria gonorrhoeae. Actualmente no existe ningn ensayo clnico en vacunas preventivas frente a la
gonorrea. Sin embargo, la reciente secuenciacin del genoma de esta bacteria permitir desarrollar vacunas de ADN y recombinantes en un futuro. Las infecciones debidas a la bacteria Clamidia son muy frecuentes en la poblacin, siendo de especial importancia en la poblacin femenina ya que pueden provocar infertilidad. Aunque todava ninguna vacuna frente a la clamidia est siendo ensayada con humanos, se han identificado algunos antgenos que muestran cierta proteccin frente a la infeccin. Las principales limitaciones a las que se enfrentan los grupos de investigacin se centran en las diferencias entre las bacterias que infectan los ratones empleados en estos estudios preliminares, y las cepas patgenas en humanos. Por otra parte, la atenuacin gentica de esta bacteria an no ha sido conseguida con xito63.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIN SEXUAL
Virus del Papiloma humano
Vacunas de VLPs. Vacunas de ADN.
Sfilis
Secuenciacin de su genoma.
Gonorrea
Secuenciacin de su genoma.
Clamidia
Identificacin de antgenos.
* Vase Anexo I
63
The Jordan Report. Accelerated development of vaccines 2002. NIH.
45
5.1.7. Retrovirus
Las vacunas frente al VIH pueden seguir dos estrategias, las dirigidas a crear una vacuna preventiva en individuos no infectados por el virus y las que desarrollan una vacuna teraputica en personas seropositivas. En la actualidad no existe ninguna vacuna preventiva que haya probado ser eficaz contra el virus del sida. Los dos nicos ensayos en fase III realizados hasta el momento que utilizaron la protena gp160 recombinante como base de la vacuna han fracasado. Esta situacin ha generado una polmica en la comunidad cientfica sobre las estrategias adecuadas para desarrollar una vacuna frente al VIH y los requisitos para iniciar estudios en fase III. Las vacunas teraputicas basadas en particulas virales desprovistas de la envuelta viral e inactivadas clnica.
64
El grupo EuroVacc65 acaba de anunciar en Junio de 2004 los resultados del primer ensayo clnico en fase I con un poxvirus que expresa 4 antgenos del virus del sida con resultados prometedores. Segn este estudio, cerca del 50% de los voluntarios inmunizados obtuvieron una respuesta inmune especfica frente al VIH. Por el momento han programado otros tres ensayos clnicos en fase I/II con inmunizacin combinada de vectores de ADN y poxvirus (NYVAC y MVA) para los variantes B y C del VIH66. La base de datos de la Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (IAVI)67 seala la existencia de ms de 60 ensayos en vacunas VIH en fase I, de los cuales la mayora son vacunas gnicas, recombinantes de vectores virales, recombinantes de subunidades, y peptdicas, siendo tan solo dos de ellas de vectores bacterianos y formadas por partculas semejantes a virus.
tampoco han demostrado eficacia
VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Fase clnica III
Subunidades de protenas recombinantes. Vectores vivos vricos.
Fase clnica II
Vacunas de ADN. Vectores vivos vricos y bacterianos. Vacunas sintticas.
Fase clnica I
Vacunas de ADN. Vectores vivos vricos y bacterianos. Vacunas sintticas. Subunidades de protenas recombinantes. Vacunas de VLPs.
* Vase Anexo I
Otras estrategias experimentales que se estn contemplando como posibles terapias frente al VIH son la terapia gnica, la terapia celular, la autoinmunizacin, las terapias de inmunizacin pasiva mediante anticuerpos, y las terapias con citoquinas.
64 65 66 67
Remune (HIV-1 Immunogen, Salk vaccine, o AG1661. The Immune Response Corp.). European Vaccine Effort Against HIV/AIDS, Euro Vac http://www.eurovac.net Comunicacin personal del Dr. Mariano Esteban (CNB, CSIC). IAVI (Internacional AIDS Vaccine Iniciative, http://www.iavi.org
46
Virus VIH inactivo
Virus VIH atenuado
VIH
Pptido VIH
Subnunidades recombinantes
Vectores virales recombinantes
Plsmido de ADN
Vectores bacterianos recombinantes
Figura 9. Diseo de vacunas frente al VIH (Fuente: HIV InSite, http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=hvtn0301-02).
5.1.8. Infecciones por protozoos y parsitos

Las vacunas contra protozoos y parsitos plantean extremas dificultades. Las razones son varias, pero quizs la cuestin principal radique en que las propias parasitosis naturales provocan una pobre reaccin inmunitaria por lo que es difcil conseguir una respuesta inmune artificial por parte de una vacuna. Adems, los parsitos y protozoos presentan ciclos vitales con importantes variaciones antignicas, lo que hace ms difcil el desarrollo de vacunas efectivas. La malaria es una infeccin producida por distintas variedades del protozoo Plasmodium, siendo el ms frecuente el P. falciparum. La vacuna sinttica SPf66 contra la Malaria, desarrollada por en investigador M.E. Patarroyo
68
La Esquistomiasis es una enfermedad parasitaria crnica para la cual no se dispone de vacunas. La investigacin llevada a cabo en el desarrollo de vacunas frente a esta enfermedad se centra en la identificacin de antgenos protectores que generalmente estn relacionados con los estados larvarios del parsito responsables de la infeccin. La Leishmaniosis es una enfermedad parasitaria producida por varias especies de protozoos del gnero Leishmania. Afecta a 15 millones de personas en todo el mundo, pudiendo llegar a ser mortal. La Leishmaniosis es una enfermedad endmica de pases tropicales en los cuales el mosquito es el transmisor. En Espaa el hospedador de este parsito es el perro siendo los pacientes inmunodeprimidos los principales afectados por este tipo de infecciones. La leishmaniosis se considera una enfermedad de declaracin obligatoria en Espaa, y las estadsticas correspondientes a los casos declarados en los ltimos 20 aos sealan una incidencia que hasta el momento se ha mantenido estable69. Las vacunas humanas desarrolladas hasta el momento consistan en vacunas inactivadas, atenuadas, y vacunas modificadas genticamente, que sin embargo no han demostrado su eficacia.
a finales de los aos 80, cuya
patente fue cedida a la Organizacin Mundial de la Salud, no ha demostrado an la inmunogenicidad y eficacia protectora que se esperaba de ella. Aunque las vacunas sintticas tienen un futuro prometedor, hasta el momento no se ha comercializado ninguna vacuna de este tipo para uso en humanos.
68
69
Patarroyo, M. E. et al. (1998) A synthetic vaccine protects humans against challenge with asexual blood stages of Plasmodium falcifarum malaria. Nature 1988;332:158-61. Datos proporcionados por la Dra. Luisa P. Snchez Serrano (Vigilancia de Salud Pblica. Centro Nacional de Epidemiologa. ISCIII).
47
Malaria
sintticas. de ADN. formuladas en virosomas. recombinantes.
Esquistomiasis
Leishmaniosis
Vacunas recombinantes. Vacunas de ADN.
* Vase Anexo I
5.1.9. Infecciones fngicas

Las enfermedades producidas por hongos se denominan comnmente Micosis. Entre las micosis ms frecuentes cabe mencionar la Blastomicosis, Candidiasis, Coccidiomicosis, Criptococosis, Histoplasmosis, Paracoccidiomicosis, y la Pitiosis. Los retos que presentan las vacunas contra enfermedades parasitarias y producidas por hongos son similares a las que se encuentran los investigadores en el caso del cncer. La complejidad del genoma de los sistemas eucariotas, en comparacin con el genoma de bacterias y virus, dificulta el diseo de vacunas humanas. No existe an ninguna vacuna antifungica en el mercado, aunque s estudios en fase clnica I acerca de la efectividad de anticuerpos derivados de murina anticriptoccica, y estudios con una vacuna atenuada contra la Blastomicosis .
70
autoinmunes, o incluso el SIDA, o en patologas cuya complejidad dificulta el desarrollo de vacunas universales, como ocurre con el cncer71. Las enfermedades autoinmunes estn asociadas a una activacin anormal del sistema inmunolgico. Las ms frecuentes son las alergias, Alzheimer, Esclerosis mltiple, Distrofia muscular, Diabetes, Fibrosis qustica, Purpura, Lupus, Psoriasis, Fiebre reumtica, Artritis reumatoide, Parkinson y Miastenia gravis. La inmunoterapia con alrgenos consiste en la administracin gradual de pequeas cantidades de una vacuna alergnica para mejorar la sintomatologa asociada a una exposicin posterior al alrgeno responsable de la enfermedad, aumentando progresivamente el contenido del extracto hasta alcanzar una dosis eficaz72 que evite la aparicin de reacciones alrgicas. Las vacunas actuales comercializadas consisten en extractos naturales de los principales alrgenos que causan la enfermedad. Los alrgenos recombinantes permitirn el diseo y desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia para el tratamiento de enfermedades alrgicas, entre las que destacan la utilizacin de vacunas basadas en pptidos, el desarrollo de vacunas gnicas73, y la vacunacin gnica propiamente dicha y la introduccin de genes con secuencias SIE inmunoestimuladoras de OligoDeoxinucletidos74.
5.2. Enfermedades autoinmunes

Las vacunas tradicionales o preventivas se disean para conferir inmunidad antes de la replicacin del agente. Sin embargo, una vez que el agente patgeno ha establecido una infeccin crnica o latente, todava se puede considerar la vacunacin para generar respuestas inmunitarias frente a la infeccin mediante las llamadas vacunas teraputicas. Este es el caso de enfermedades crnicas como las alergias, las enfermedades
70
71 72
73 74
NIAID Mycoses Study Group (Murine Derived Anticryptococcal Antibody 18B7 in HIV-Infected Subjects Who Have Responded to Therapy for Cryptococcal Meningitis). Sela, M., et al. (2002). Therapeutic vaccines: realities of today and hopes for the future. DDT Vol. 7, No. 12 June. Bousquet, J.; Lockey, R.; Malling, H.; et al. (1998). WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 53, 44 (suppl): 1-42. Ferreira, F., et al. (2002). Genetic Engineering of Allergens: Future Therapeutic Products. Int Arch Allergy Immunol. 128:171-178. Zubeldia, J. M.; Raz, E. (2001). Tratamiento de las enfermedades alrgicas con secuencias inmunomoduladoras de ADN. Alergol Inmunol Clin 2001; 16 (Extraordinario Num. 1):13-22.
48
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Alergias
Vacunas de pptidos alergnicos recombinantes. Vacunas de ADN. Introduccin de genes con secuencias SIE inmunoestimuladoras de OligoDeoxinucletidos.
Esclerosis mltiple Miastenia gravis Alzheimer Diabetes
Vacunas de pptidos sintticos. Vacunas de pptidos recombinantes. Vacunas anti-idiotipo.
* Vase Anexo I
5.3. Cncer
Las vacunas teraputicas en cncer tienen como objetivo estimular o potenciar una respuesta inmune especfica contra el tumor con el fin de destruirlo. La activacin de una respuesta antitumoral especfica ser consecuencia de la expresin por las clulas cancerosas de nuevos antgenos, denominados tumor-especficos o tumor-asociados.
Las estrategias de vacunacin anticancergena se pueden clasificar de varias maneras. Por un lado es posible inducir una respuesta inmune pasiva mediante la administracin de anticuerpos antiidiotipo. Por otra parte, las vacunas antitumorales confieren una inmunidad activa de mayor duracin. Los antgenos tumorales pueden ser universales en todos los tipos de tumores, o especficos de tumor. La identificacin de los antgenos tumorales es por tanto fundamental para el desarrollo estrategias de inmunizacin pasiva o activa75.
Anticuerpo anti-idiotpico Antgeno
Clula cancerosa
Clula normal
Clula cancerosa destruida
Clula normal intacta
Figura. 10. Vacunacin teraputica frente al cncer Fuente:NCI-NIH, http://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immunesp/immunesp32.htm
75
Cunto-Amesty, G., et al. (2003). Strategies in cancer vaccines development.Internacional Journal for Parasitology 33, 597-613.
49
En general las vacunas antitumorales pueden clasificarse en vacunas de clulas completas o preparados vacunales a partir de antgenos tumorales. Las primeras se dividen en vacunas de clulas completas que provienen del mismo individuo (autlogas) y en vacunas completas consistentes en una combinacin de clulas tumorales de diferentes pacientes (alognicas). Este tipo de vacunas no suponen el objeto del presente informe, que se centrar en el segundo tipo de vacunas. Los preparados a partir de antgenos vacunales pueden consistir en antgenos purificados de tumores, clulas dendrticas76 con antgenos purificados del tumor, protenas virales para
tumores asociados a virus77, y pptidos recombinantes antignicos. Las vacunas de ADN78 permiten administrar secuencias de ADN que codifican para antgenos tumorales, determinantes anti-idiotpicos, o secuencias inmunoestimuladoras. Uno de los principales inconvenientes que presentan las vacunas antitumorales, adems de la adecuada caracterizacin de los antgenos tumorales, es su escasa inmunogenicidad. Por ello, las actuales lneas de investigacin se orientan a conseguir la estimulacin o potenciacin de la respuesta inmune, y uno de los requisitos es lograr una presentacin antignica adecuada para el reconocimiento de los antgenos.
Estrategias de mejora de potenciacin de la respuesta inmune en vacunas antitumorales Insercin en las clulas tumorales de molculas presentes en la clula presentadora de antgenos (Antigen Presenting Cell, APC). Empleo de citoquinas como complemento de las formulaciones vacunales o transfeccin de genes de citoquinas en las clulas tumorales mediante vectores vricos o bacterianos. Empleo de portadores a partir de microorganismos bacterianos modificados o de sus toxinas. Empleo de adyuvantes convencionales utilizados en otras frmulas vacunales, como vehculo para movilizar a las APC a las zonas ganglionares.
76
77
78
Clulas dendrticas: clulas especializadas del sistema inmune que presentan el antgeno a los linfocitos y entregan las instrucciones necesarias para que ste sea destruido. Son capaces de detectar cualquier agente invasor gracias a una serie de receptores que poseen en su superficie. Tumores asociados a infecciones vricas: Cncer cervical (Virus del Papiloma Humano,) Carcinoma hepatocelular (Virus de la Hepatis B), Carcinoma nasofarngeo (Virus Epstein-Barr), etc. Haupt, K., et al. (2002). The potential of DNA vaccination against tumor-associated antigens for antitumor therapy. Exp Biol Med 227: 227-237 & McCarthy H, et al. (2003). Anti-idiotype vaccines. Review.Br J Haematol. Dec;123(5):770-81.
50
Hasta el momento la agencia reguladora estadounidense Food and Drug Administration (FDA), no ha aprobado ninguna vacuna para uso en tratamientos convencionales oncolgicos. Sin embargo, en la actualidad existen diferentes vacunas que se encuentran en etapa de ensayos clnicos indicadas para distintos tipos de tumores79 (ver Anexo I). Hasta el momento 5 anticuerpos anti-idiotpicos han sido aprobados por la FDA para su uso en distintos tipos de tumores80.
TIPO DE CNCER
Cncer renal, Melanoma
Vacunas de clulas tumorales enteras.
Melanoma, Mieloma mltiple, Cncer renal, de ovario, mama, hgado, prstata, pulmn, cerebro, gastrointestinal, pancretico, colorectal, Glioblastoma, Linfoma no Hodgkin, Linfoma Hodgkin, Neuroblastoma
Anticuerpos teraputicos**
Varios tipos de cncer
Vacunas de protenas. Vacunas de ADN. Vacunas de vectores virales.
* Vase Anexo I ** Fuente: Glennie, M. J., et al. (2003). Renaissance of cancer therapeutic antibodies. DDT Vol. 8, No. 11 June.
79
80
Vacunas frente al cncer en Fase III: Melanoma, Linfoma folicular, Linfoma no-Hodgkin (NHL) folicular de clula B, Carcinoma renal (Physician Data Query, PDQ, National Cancer Institute, NCI, http://www.cancer.gov/clinicaltrials Rituxan (IDEC, Genentech, Roche), Anticuerpo quimrica IgG1, Linfoma no Hodgkin. Herceptin (Genentech) Anticuerpo humanizado, Cncer de mama. Mylotarg (Wyeth Ayerst) Anticuerpo humanizado, Leucemia mieloide aguda. Campath-1H (Millennium) Anticuerpo humanizado, Leucemia linfoctica crnica. Zevalin (IDEC) IgG1-radio- nuclide conjugate, Linfoma no Hodgkin.
51
6. Perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas

Con el objeto de evaluar las tecnologas clave en el desarrollo de nuevas vacunas, se ha realizado una valoracin por medio de expertos en distintos campos relacionados con las vacunas humanas y animales 81. Las tecnologas empleadas en la elaboracin de vacunas son similares en ambos sectores, y por tanto, susceptibles de transferir tecnologas mutuamente. Segn los expertos consultados, aquellas tecnologas que reciben una mayor valoracin respecto a las perspectivas futuras son las vacunas gnicas, las vacunas combinadas en las que sea posible la vacunacin simultnea frente a varias enfermedades, y los nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. De cerca les siguen los nuevos sistemas de produccin y vas de admnistracin de vacunas, y las vacunas teraputicas. Las tecnologas de microencapsulacin y las vacunas comestibles reciben una puntuacin algo inferior, mientras que las tcnicas de inmunizacin pasiva mediante anticuerpos son las de menor valoracin (ver Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas).
VALORACIN DE LAS TECNOLOGAS CLAVE POR MEDIO DE EXPERTOS Vacunas gnicas. Vacunas combinadas. Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. Valoracin alta.
Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Nuevas vas de administracin de vacunas. Vacunas teraputicas. Valoracin media.
Vacunas comestibles. Tecnologas de microencapsulacin. Inmunizacin pasiva mediante anticuerpos. Valoracin baja.
Algunas de estas estrategias se comentan a continuacin, con el fin de complementar las tecnologas de desarrollo de vacunas expuestas anteriormente en el presente informe.
6.1. Nuevos sistemas de produccin de vacunas

La modificacin del contenido gentico de los microorganismos, y su utilizacin como vacuna, estn permitiendo el desarrollo de prometedoras vacunas que sustituirn a las vacunas
tradicionales, las cuales presentan problemas en cuanto a su seguridad. Las nuevas tcnicas de produccin de vacunas son aquellas que se tratan con detalle en el presente informe, y se corresponden con vacunas de vectores (bacterianas y vricas), vacunas de ADN desnudo, y vacunas en plantas transgnicas.
81
Encuesta realizada a 35 expertos en vacunas humanas y animales pertencientes a centros pblicos de investigacin del territorio nacional (para mayor informacin, consultar Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas).
52
6.2. Formulacin de las nuevas vacunas

Dos estrategias diferentes se estn investigando en relacin con la formulacin de las nuevas vacunas, cuyo fin es el de conseguir, por un lado, vacunas antignicas de lenta liberacin en el organismo mediante tcnicas de microencapsulacin y, por otro lado, aumentar la potencia inmunognica mediante nuevos adyuvantes e inmunomoduladores.
vacunologa, ya que mejora simultneamente la entrega de antgenos especficos a las clulas inmunes, mientras que evita los problemas convencionales de las vacunas basadas en adyuvantes. Las tecnologas basadas en la nanotecnologa, ciencia que estudia las propiedades y utilidades de los materiales a escala nanomtrica, pueden ser tambin definitivas a la hora de disear transportadores o vectores de vacunas en el desarrollo de los llamados sistemas libres de aguja, alternativos a los mtodos de inyeccin actuales. Esta estrategia es uno de los objetivos clave sealado por la Fundacin Bill y Melinda Gates y la Alianza Global para Vacunas e Inmunizacin (GAVI), prioritario en la investigacin sobre nuevas vacunas84.
6.2.1. Microencapsulacin
La microencapsulacin consiste en recubrir antgenos vacunales mediante polmeros biodegradables que produzcan una liberacin lenta y programada de estos antgenos en el organismo, lo que permitira obviar la necesidad de dosis adicionales de vacunas. Estos polmeros estn constituidos generalmente por liposomas inocuos para el organismo humano, biodegradables y estables durante prolongados perodos de tiempo, con lo que se evitaran administraciones adicionales de la vacuna. Dependiendo de su formulacin permiten la liberacin programada de los antgenos que transportan durante perodos de tiempo que pueden oscilar entre unos pocos das a varios meses. Estas microesferas biodegradables se administraran por medio de una inyeccin o bien por va oral82. El ejemplo ms caracterstico son los virosomas, formados por vesculas esfricas diminutas que contienen protenas virales incrustadas en su membrana. Estas protenas permiten a las membranas del virosoma fundirse con las clulas del sistema inmune y as, entregar su contenido en antgenos especficos de la vacuna. Una vez han entregado los antgenos, los virosomas son completamente degradados dentro de las clulas. Los virosomas son sistemas de administracin ampliamente aplicables para la administracin de antgenos, ADN, ARN o medicamentos teraputicos, con inmunogenia y tolerabilidad superiores. Las vacunas basadas en los virosomas no requieren adyuvantes adicionales. La tecnologa virosomal83 representa una nueva tecnologa con importantes aplicaciones en la
6.2.2. Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores

Algunos antgenos, generalmente no proteicos como los polisacridos capsulares de las bacterias, desencadenan una respuesta ms pobre que carece de memoria inmunolgica. Para mejorar la inmunogenicidad de las vacunas de polisacridos capsulares, stos se conjugan con protenas transportadoras como el toxoide del ttanos o la difteria. Actualmente existe otra estrategia que persigue el mismo objetivo, mejorar la respuesta inmunitaria de algunas vacunas, el uso de adyuvantes o inmunomoduladores85. Los adyuvantes son sustancias que se aaden a las vacunas con el fin de prolongar o de intensificar la respuesta inmunitaria del organismo frente al antgeno especfico. Hasta el momento, el nico adyuvante aprobado en vacunas humanas es el aluminio en sus distintas formas de sales y es un componente habitual en algunas de las vacunas ampliamente utilizadas (triple bacteriana, hepatitis). Sin embargo, este adyuvante no permite la liofilizacin ni la congelacin de las vacunas. Por este motivo, existe un gran inters por la bsqueda de nuevas sustancias inmunomoduladoras eficaces e inocuas para su uso en vacunas.
82 83
84 85
Liu, MA (2003) DNA vaccines: a review. Journal of Internal Medicine 253; 402-410. Berna Biotech Espaa. Virosomas http://www.bernabiotech.es/rd/platforms/virosomes/index10.html Epaxal, primera vacuna virosomal contra la hepatitis A. Bulletin of the World Health Organization (BLT).Vol 81,N 12, December 2003, 855-932. Vogel, F. R.; Alving, C. R. (2002). Progress in Immunologic Adjuvant Development:1982-2002. The Jordan Report. Accelerated development of vaccines 2002. NIH.
53
TIPOS DE ADYUVANTES INMUNOLGICOS EJEMPLO DE VACUNA EXPERIMENTAL Difteria/ttanos
TIPO DE ADYUVANTE
DESCRIPCIN
Fosfato/hidrxido de aluminio Geles Fosfato de calcio Dipptido muranil (MDP) Exotoxinas bacterianas Microbianos Endotoxinas bacterianas ADN bacteriano Biodegradables Microesferas de polmeros Partculas Complejos inmunoestimulatorios Liposomas Emulsiones y surfactantes Emulsiones microfludicas Saponinas Derivados de dipptido muranil Copolmeros no inicos Sintticos Polifosfaceno Polinucletidos sintticos Interleukinas (IL-2, IL-12) Citoquinas Factor estimulador de colonias granulocito macrfago (GM-CSF) Interfern gamma (IFN) Genes de citoquinas aadidos a plsmidos de ADN Genticos Genes codificantes para molculas coestimulatorias aadidos a plsmidos de ADN
Vacunas sintticas Toxina del clera Toxina lbil de E. coli Malaria
Vacunas sintticas
Vacunas administradas va parenteral y va mucosa
Tabla 6. Tipos de adyuvantes inmunolgicos (Fuente: Vogel, F.R., Alving C.R., (2002) Progress in Immunologic Adjuvant Development:1982-2002. The Jordan Report. Accelerated development of vaccines 2002. NIH).
La eleccin de un adyuvante adecuado se debe realizar teniendo en cuenta el tipo de vacuna as como su ruta de administracin. Un adyuvante eficaz no slo mejorara la inmunogenicidad de la vacuna, sino que abaratara los costes de algunas vacunas al reducir la cantidad de antgeno y las reinmunizaciones necesarias para conseguir una respuesta inmune adecuada.
54
6.2.3. Administracin mltiple de vacunas

Vacunas combinadas En el momento actual existe un gran desarrollo de investigacin dirigido a la creacin de las vacunas combinadas del futuro que incluyan mltiples antgenos. Las principales ventajas de las vacunas combinadas son, en primer lugar, que la combinacin de mltiples antgenos permite disminuir el nmero de inyecciones con la mxima eficacia. De esta forma se inmuniza contra varias enfermedades en una sola vez, lo que permite, adems, mejorar las coberturas vacunales y simplificar los programas de vacunacin. Finalmente, otra ventaja importante es que permitiran una reduccin de los costos de los programas de vacunacin al disminuir el material de inyeccin, el nmero de consultas mdicas, el gasto de conservacin y el almacenamiento del material. Como ejemplos destacados estn las
vacunas de siete antgenos (DTPa-Hib-VPI-VHBVHA), y la vacuna tetravrica que asocia sarampin-rubola-parotiditis con la vacuna de la varicela (S-R-P-V). Tambin estn en distintas fases de desarrollo la combinacin de distintas vacunas conjugadas (ver Anexo IV). Sin embargo, existen numerosos problemas que dificultan el desarrollo de las futuras vacunas combinadas. Cada nuevo antgeno por separado y aquellos asociados en la vacuna combinada deben ser considerados como nuevas vacunas y superar las fases de investigacin y desarrollo, comprobando su eficacia, seguridad y estabilidad, lo que exige tiempo y grandes inversiones econmicas. Por otra parte, hay que considerar los problemas derivados del volumen total que se debe administrar. Finalmente, a la hora de disear las futuras vacunas combinadas se deben tener en cuenta las necesidades de los pases individualmente considerados, ya que existen diferencias epidemiolgicas de unos a otros y adems, los esquemas vacunales y las logsticas empleadas difieren igualmente entre s.
VACUNAS COMBINADAS Vacunas combinadas clsicas DT/Td DTPe Triple vrica (SRP) DTPa DTPa-Hib DTPe-Hib Nuevas vacunas combinadas DTpa DTPa-HB-VPI-Hib Neumoccica (7,9,11 antgenos) Meningoccica (1, 2 antgenos) Tetravrica (SRP+varicela) Otras combinaciones posibles Futuras vacunas combinadas
Neumoccica Meningoccica (23 antgenos) Meningoccica (2, 4 antgenos)
DTPe-HB DTPa-VPI-Hib HA-HB
Tabla 7. Vacunas combinadas [Fuente: Tregnaghi, M. (2002) Presente y futuro de las vacunas. Arch. argent. pediatr. 100(1)].
55
Vacunas mixtas El empleo de varias vacunas consecutivas de diferente naturaleza es una estrategia que est demostrando buenos resultados en estudios recientes. La respuesta inmune que proporciona una primera vacunacin es a menudo insuficiente para generar una proteccin duradera, mientras que la combinacin de distintos tipos de vacunas administradas en un intervalo de tiempo de semanas, ha demostrado ser ms efectiva segn recientes estudios. De esta forma, se ha observado, que si se administra una vacuna de ADN o de vectores vivos recombinantes como primera inmunizacin, seguida de otra vacuna de recuerdo de tipo gnico (por ejemplo, una vacuna vrica recombinante del mismo antgeno), la respuesta inmune y la proteccin conferida son significativamente superiores. Esta respuesta no se conseguira si ambas vacunas fueran del mismo tipo, o si el orden de vacunacin fuera el contrario. Esta es una de las estrategias ms prometedoras que se encuentra actualmente en ensayos clnicos, en concreto para la Malaria y HIV86.
aunque no ofrece las ventajas relativas a la inmunizacin mucosa de las vas anteriores. La inmunizacin mucosa se puede conseguir mediante otras estrategias que no tienen que ver con el mtodo de administracin de la vacuna. Entre ellas se encuentran las vacunas de ADN desnudo, la co-administracin de adyuvantes, la formulacin en liposomas, o las vacunas comestibles. Las enfermedades contra las cuales se ha dirigido el desarrollo son, en primer lugar, aquellas causadas por agentes cuyas vas de transmisin son el aparato digestivo (E. coli, Salmonela, Shigella, V. cholerae y, especialmente, nuevas vacunas para Rotavirus) y el aparato respiratorio (Influenza y Virus Respiratorio Sincitial) y contra enfermedades de transmisin sexual (SIDA, Herpes y Papilomavirus).
6.4. Vacunas teraputicas

El creciente conocimiento de los mecanismos moleculares de algunos patgenos, junto con los ltimos avances en el desarrollo de nuevas vacunas, ha generado un progresivo inters por la investigacin en el campo de las vacunas teraputicas. Estas vacunas se administran una vez que la infeccin se ha establecido, y estn diseadas para mejorar una respuesta inmune inadecuada, particularmente en el caso del Herpes simple, infeccin por H. pylori, y enfermedades crnicas y recurrentes, como es el caso del SIDA, las enfermedades autoinmunes, alergias, o incluso el cncer87. No se deben confundir las estrategias de terapia gnica con las vacunas teraputicas, ya que las primeras se basan en la modificacin gentica de las clulas, utilizando los cidos nucleicos como medicamentos o dianas teraputicas.
6.3. Inmunizacin mucosa

La mayora de los agentes infecciosos llegan al cuerpo a travs de las mucosas. Una de las maneras ms directas de facilitar la administracin de vacunas es el desarrollo de vacunas aplicables por va mucosa, tales como las vas respiratorias, digestivas y genitourinarias. La administracin de vacunas por medio de estas vas confiere inmunidad tanto humoral como celular. Otra estrategia basada en nuevas vas de administracin de vacunas es la administracin transdrmica, que ofrece la ventaja de no ser dolorosa y permite inyectar varias vacunas juntas,
86 87
Liu, M. A. (2003). DNA vaccines: a review. Journal of Internal Medicine 253; 402-410. Plotkin, S. A. (2002). Vacunas en el Siglo XXI. Vacunas 3:18-28.
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7. El mercado de las vacunas

El mercado internacional de las vacunas est dominado por muy pocas empresas productoras de vacunas. Este mercado se encuentra adems muy segmentado, por un lado entre pases industrializados y en desarrollo, y por otro lado entre el sector pblico y privado dentro de un mismo pas. Aunque el coste de desarrollo de una vacuna supone el principal factor que afecta al precio total de sta, existen otros factores a tener en cuenta que repercuten de distinta manera88.
FACTORES QUE AFECTAN AL PRECIO TOTAL DE UNA VACUNA
Coste
Gastos de I+D: altos (aumentan a medida que se desarrollan nuevas tecnologas). Gastos de produccin: bajos y variables (las nuevas tecnologas y normativa de calidad aumentan los costes).
Capacidad de produccin
La maximizacin de las capacidades existentes reducen el coste.
Sistema de precios escalonado (tiered pricing)
Precios de las vacunas ms altos en pases desarrollados permiten bajar los precios de las vacunas de pases en desarrollo.
Propiedad intelectual
Creacin de monopolios y aumento de los precios.
Demanda
Alta demanda de vacunas de precio bajo por parte pases en desarrollo.
Nmero de compradores
A menor nmero de compradores, mayor su influencia a la hora de negociar los precios finales.
Prediccin de necesidades
Produccin de vacunas con mayor eficiencia a un menor coste.
Competencia
Difcil competencia por el monopolio de empresas internacionales, alto coste de nuevas tecnologas, patentes.
Existencia de productores locales
Pueden prevenir la entrada de productores extranjeros competidores con menores precios.
88
Immunization Financing in Developing Countries and the International Vaccine Market, Trends And Issues. Asian Development Bank 2001.
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8. Evolucin futura de la investigacin de nuevas vacunas

Las poblaciones se encuentran en constante cambio, por lo que existe en la actualidad una doble tendencia por un lado hacia el desarrollo de vacunas especficas para un tipo de poblacin, y por otro lado, hacia el diseo de vacunas con alta efectividad entre poblaciones heterogneas. Las primeras iran dirigidas a poblaciones tnicas concretas que presentan mayor incidencia de determinadas enfermedades, o bien que responden de manera diferente a ciertas vacunas. El segundo tipo de vacunas sera en teora el tipo de vacuna ideal, ya que no requerira la elaboracin de diferentes variantes para distintas poblaciones. Sin embargo, cuanto ms amplia es la cobertura de la vacuna, mayor es la probabilidad de la aparicin de efectos secundarios debidos a la heterogeneidad de la poblacin a la que va dirigida. Segn distintas fuentes consultadas, no todas las vacunas tienen la misma probabilidad de ser desarrolladas con xito en un periodo de tiempo no superior a 5 aos, ya que la mayora se encuentran todava en fases tempranas de desarrollo.
ENFERMEDADES SUSCEPTIBLES DE DISPONER DE UNA VACUNA EN EL FUTURO
Varicela. Herpes zoster. Rotavirus. Papiloma humano. Infecciones meningoccicas. H. influenzae tipo b. Citomegalovirus (atenuada). Hepatitis B.
Corto plazo (5 aos)
VIH. Hepatitis A. Hepatitis C. Tuberculosis. Virus Respiratorio Sincitial. H. pylori. Virus Epstein-Barr. Meningitis meningoccica tipo B. Estreptococo grupo B. Virus parainfluenza. Virus Herpes simplex.
Medio plazo (10 aos)
Citomegalovirus (recombinante). N. gonorrhoea. Toxoplasmosis. Streptococcus mutans. M. catarralis. Infecciones entricas. Estreptococo grupo A. Clamidia.
Largo plazo ( > 10 aos)
Figura 11. Perspectivas de vacunas en el futuro (Fuente: Aventis Pasteur MSD, http://www.apmsd.com/uk/pages/front/index.asp La aportacin de las vacunas a la salud. El valor del medicamento. (2003) Fundacin Farmaindustria; The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS).
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9. Barreras al desarrollo de nuevas vacunas

Uno de los principales objetivos de la colaboracin de expertos nacionales en vacunas es la identificacin de barreras o factores limitantes en el desarrollo de nuevas tecnologas para los grupos de investigacin espaoles. A continuacin se exponen los factores que han sido sealados en mayor nmero de ocasiones por los expertos consultados (ver punto 10, Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas)89.
Valoracin de las limitaciones en la investigacin de nuevas vacunas
Infraestructuras de produccin de vacunas. Estandarizacin de protocolos. Ensayos clnicos costosos.
Ensayos Clnicos y Comercializacin
Grado de relevancia
Escasa financiacin de proyectos de investigacin. Falta de modelos animales adecuados para ciertas patologas. Escasa cooperacin cientfica y clnica.
ltimas Etapas de la Investigacin
Desconocimiento del mecanismo de infeccin del patgeno y respuesta inmune. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
Primeras Etapas de la Investigacin
Aunque la valoracin realizada por parte de expertos no identific como significante la insuficiencia que existe en cuanto a infraestructuras dedicadas a la produccin de vacunas, otras fuentes consultadas sealan esta carencia como un problema de gran relevancia en Espaa. La necesidad de disponer de protocolos estandarizados es otro de los aspectos relacionados con las etapas de puesta en marcha de los ensayos clnicos previos a la comercializacin de las vacunas90. Ambas vertientes sern tratadas con mayor detalle en las conclusiones del presente informe.
Los ensayos clnicos son los responsables del mayor gasto destinado al desarrollo de nuevas vacunas. El desarrollo de una vacuna supone como unos 12 aos, de los cuales se necesitan de 2 a 4 para el desarrollo preclnico, 5 a 7 para los ensayos clnicos, y de 2 a 3 aos para su registro. El 59% de los expertos consultados sealan este aspecto como un inconveniente a tener en cuenta.
89
90
Encuesta realizada a 35 expertos en vacunas humanas y animales pertencientes a centros pblicos de investigacin del territorio nacional (para mayor informacin, consultar Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas). Dr. Mariano Esteban, Centro Nacional de Biotecnologa, Dpto. Biologa Molecular y Celular, CSIC (Comunicacin personal).
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ENSAYOS CLNICOS NECESARIOS PARA EL DESARROLLO DE UNA VACUNA Descubrimiento y pruebas preclnicas Aos 3.5 Ensayos en laboratorio y estudio en animales
Fase I
Fase II
Fase III
Agencia reguladora 1.5
Fase IV
1.5
3.5
Muestra de la poblacin
20-100 voluntarios sanos
100-500 pacientes voluntarios
1.000-5.000 pacientes voluntarios Confirmacin de la efectividad, monitorizacin de reacciones adversas a largo plazo Revisin de proceso y aprobacin
Objetivo
Valoracin de la seguridad, actividad biolgica y formulacin
Determinacin de la seguridad y dosificacin
Evaluacin de la efectividad y efectos colaterales
Pruebas adicionales posteriores a la comercializacin
ndice de xito
Evaluacin de 5.000 compuestos
5 compuestos candidatos
1 aprobado
Tabla 8. Ensayos clnicos necesarios para el desarrollo de una vacuna (Fuente: elaboracin propia).
Antes de que una vacuna obtenga la licencia y sea introducida en el mercado, es necesario realizar los ensayos clnicos mediante los cuales la vacuna ha de demostrar su eficacia, seguridad, y calidad. Estos ensayos incrementan su coste notablemente debido a diversos factores, tales como la necesidad de realizar estudios de poblacin previos, contar con el suficiente nmero de voluntarios, y presentar la documentacin necesaria para asegurar la calidad y fiabilidad del ensayo. En el caso concreto de las vacunas, los nios son los principales receptores, por lo que la FDA91 est considerando la posibilidad de extender la ltima fase de los ensayos clnicos previos a la concesin de la licencia, con el fin de monitorizar la seguridad de la vacuna. En Europa, la Agencia Europea para la Evaluacin de los Productos Medicinales o EMEA, tambin se muestra a favor de ampliar los ensayos clnicos en vacunas, proponiendo incluso la creacin de una fase extra tras la licencia de la vacuna, con el objeto de monitorizar la presencia de efectos secundarios en individuos vacunados92. La siguiente barrera consiste en la falta de financiacin pblica dedicada a sufragar los gastos derivados de las investigaciones en
nuevas tecnologas de vacunas. La dificultad en el acceso a las fuentes de financiacin institucional es una de las principales limitaciones que sealan los expertos consultados, entorno al 62%. Esta incertidumbre frena la puesta en marcha de iniciativas a medio y largo plazo, que se traduce en proyectos de investigacin sin continuidad en el tiempo. La experimentacin con animales es fundamental en el desarrollo de vacunas humanas, no slo para comprender los mecanismos que desencadenan la respuesta inmune, sino tambin para realizar las pruebas de potencia, efectividad, y seguridad de las vacunas. Otra de las barreras limitantes en el desarrollo de nuevas vacunas, sealada por un 54% de los expertos, radica en la falta de modelos animales y centros de ensayo adecuados para realizar los ensayos preclnicos. Estos ensayos son necesarios para llevar a cabo los procesos previos a la aprobacin y comercializacin de la vacuna. Una barrera adicional se encuentra relacionada con el desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno y respuesta
91 92
FDA: Food and Drug Administration http://www.fda.gov The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS.
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inmune para ciertas enfermedades, lo que imposibilita el desarrollo de vacunas efectivas contra estas patologas. Alrededor de un 27% de los expertos indican esta causa como un factor limitante para el avance de las tecnologas en nuevas vacunas. La falta de cooperacin entre grupos de investigacin es un problema mencionado por un 19% de los expertos que han tomado parte en este estudio. Como consecuencia, no se establecen vnculos de trabajo entre grupos afines que podran liderar proyectos en el mbito internacional. Esta colaboracin tan slo es patente entre algunos grupos de investigacin que han formado redes internacionales, como es el caso de EuroVacc Foundation, un consorcio europeo para el desarrollo de vacunas frente al SIDA en el que participa Espaa93. Por ltimo, y aunque no ha sido sealado como aspecto relevante por los expertos consultados, tan slo un 8%, existe un vaco legal en cuanto al tratamiento que reciben las vacunas de tipo gnico. Las barreras legales a las que se enfrentarn estas vacunas en Europa son las
mismas que regulan la liberacin intencional en el medio ambiente de Organismos Modificados Genticamente94. Hasta la fecha tan slo existe una vacuna transgnica veterinaria autorizada para su uso comercial en la Unin Europea95, situacin que por el momento se mantendr hasta el fin de la moratoria que impide la autorizacin de nuevos transgnicos. En Estados Unidos la situacin es parecida, ya que no existe una distincin entre terapia gnica y vacunas gnicas96. Tan slo existe un documento procedente del Comit Europeo de Especialidades Farmacuticas en el cual se emplea el trmino productos procedentes de transferencia gentica para diferenciar las tcnicas de terapia gnica de los productos derivados de la tecnologa del ADN recombinante97. Esta distincin se basa en la capacidad de las vacunas gnicas para introducir el material gentico en las clulas sin que se produzca una integracin gentica, como ocurre en el caso de la terapia gnica. En la actualidad todava no se ha comercializado ninguna vacuna gnica, por lo que este factor no es un problema inmediato que no obstante habr de tenerse en cuenta en el futuro.
93 94
95
96
97
EuroVacc Foundation http://www.eurovac.net Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberacin intencional en el medio ambiente de organismos modificados genticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo. 94/505/CE: Decisin de la Comisin, de 18 de julio de 1994, que modifica la Decisin de 18 de diciembre de 1992 relativa a la comercializacin de un producto que contiene OMG, la vacuna de virus vivos Nobi-Porvac Aujeszky (gl , tk), en virtud del artculo 13 de la Directiva 90/220/CEE del Consejo. Donnelly, J., et al. (2003). Technical and regulatory hurdles for DNA vaccines. International Journal for Parasitology 33, 457-467. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products. CPMP/BWP/3088/99. 24 April, 2001 http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/308899en.pdf
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GRUPO DE INVESTIGACIN 2 Nombre de la institucin: Universidad de Salamanca, Dpto. de Microbiologa y Gentica Investigador: Dr. ngel Domnguez Perfil del grupo de investigacin Personal: 2 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II , 1 Otros. Formacin: Microbiologa, Alergologa. Experiencia: Biologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Alergias. Tipos de vacunas: Vacunas sintticas, Vacunas de pptidos recombinantes. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas Tipos de vacunas: Vacunas gnicas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos recombinantes, Vacunas comestibles, Vacunas de bacterias y levaduras recombinantes. Personal: 2 Doctores, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 Otros. Formacin: Biologa. Experiencia: Bioqumica, Virologa, Biologa Molecular. GRUPO DE INVESTIGACIN 3 Nombre de la institucin: Universidad de Oviedo, Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular Investigador: Dr. Francisco Parra 1. Produccin de alrgenos por levaduras no convencionales para su utilizacin en el diagnstico de patologas alrgicas (2000-2001). 2. Novel approaches for the control of fungal disease (UE, 2000-2003). 3. Identificacin de factores de virulencia y nuevas dianas teraputicas en Candida albicans mediante anlisis funcional del genoma y del proteoma (MCyT, 2003-2005). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Diseo y construccin de replicones virales basados en un nuevo calicivirus cultivable de conejo (MCyT, 2003-2006). Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin media: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas teraputicas. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Microencapsulacin. Valoracin media: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Vacunas teraputicas. Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Ensayos clnicos costosos. Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
10. Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas
GRUPO DE INVESTIGACIN 1 Nombre de la institucin: Universidad de Zaragoza, Dpto. de Microbiologa Grupo de Gentica de Micobacterias Investigador: Dr. Carlos Martn
Personal: 5 Doctores, 4 Becarios, 2 FP II, 1 Diplomado. Formacin: Bioqumica, Epidemiologa, Ingeniera gentica, Microbiologa, Estadstica. Experiencia: Biologa, Qumica, Medicina.
Enfermedades: Tuberculosis. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas.
1. Vaccine candidates against tuberculosis. Proposal Integrated (UE, 2004-2008). 2. Estudio de los mecanismos de virulencia en M. tuberculosis. Proyecto Coordinado Universidad de Zaragoza, Universidad Autnoma de Madrid, Hospital Trias y Pujol (MCyT, 2002-2005). 3. A Cluster for Tuberculosis Vaccine Development (UE, 2000-2004).
Valoracin alta: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Nuevas vas de administracin, Vacunas mltiples recombinantes.
Ensayos clnicos costosos. Pocos laboratorios de seguridad biolgica para ensayos en animales con patgenos infecciosos. Perodos de ensayo muy largos para infecciones como la tuberculosis.
GRUPO DE INVESTIGACIN 4 Nombre de la institucin: Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA), Centro de Investigacin en Sanidad Animal (CISA) Investigador: Dr. Javier Domnguez GRUPO DE INVESTIGACIN 5 Nombre de la institucin: Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa Investigador: Dr. Jos A. M. Escribano GRUPO DE INVESTIGACIN 6 Nombre de la institucin: Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA), Dpto. Biotecnologa Investigador: Dr. Rafael Blasco Perfil del grupo de investigacin Personal: 3 Doctores, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Farmacia, Biologa. Experiencia: Ingeniera gentica, Inmunologa, Virologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Personal: 3 Doctores, 3 Becarios. Formacin: Biologa, Qumica. Experiencia: Bioqumica, Virologa, Ingeniera gentica.
Personal: 1 Doctor, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 FP II , 1 Otros. Formacin: Inmunologa. Experiencia: Medicina.
Enfermedades: Sndrome reproductivo y respiratorio porcino, Fiebre aftosa. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas
Enfermedades: Virus de la Hepatitis B como modelo, patgenos animales. Tipos de vacunas: Patgenos animales atenuados, Vacunas de protenas virales naturales, Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de pptidos recombinantes, Vacunas comestibles.
Tipos de vacunas: Vacunas de vectores vivos recombinantes.
1. Clonaje y expresin de quimioquinas porcinas. Su utilizacin como inmunomoduladores en vacunas de DNA en el cerdo (MCyT, 2001-2004). 2. Optimizing DNA based vaccination against FMDV in sheep and pigs (EU, 2002-2005).
1. Desarrollo de estrategias genricas para la mejora inmunognica de vacunas recombinantes mediante adyuvantes naturales (Proyecto Sectorial de Recursos y Tecnologas Agrarias, 2002- 2004). 2. Utilizacin de plantas como biofactoras. Desarrollo de sistemas de sobreproduccin de xenoprotenas de inters vacunal (CICYT, 2001-2003). 3. Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de plantas como biofactoras (INIA, 2003-2007). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas
1. Optimizacin de vectores vacunales basados en Poxvirus: modulacin gentica de la transmisibilidad del virus (MCyT, 2001-2004). 2. Aproximaciones genticas a la modificacin de vectores basados en el virus vaccinia (MCyT, 2002-2005). 3. Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines (UE, 2002-2005).
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Vacunas teraputicas.
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva. Valoracin baja: Vectores vricos y bacterianos.
Valoracin alta: Vacunas comestibles, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Microencapsulacin. Valoracin baja: Nuevas vas de administracin.
Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin
Ensayos clnicos costosos. Legislacin insuficiente. Escasez de financiacin. Desconocimiento de mecanismos inmunitarios implicados en proteccin.
Disponibilidad de animalario de experimentacin. Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Coste derivado del registro de las vacunas. Coste de las indemnizaciones en patologas espordicas derivadas de las vacunas. Monopolios de las grandes multinacionales.
Dificultades encontradas en la realizacin de operaciones internas: gestin de los recursos, falta de flexibilidad, exceso de burocracia. Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos.
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GRUPO DE INVESTIGACIN 8 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB), CSIC, Dpto. Biologa Molecular y Celular Investigador: Dr. Mariano Esteban Perfil del grupo de investigacin Personal: 3 Doctores, 4 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Biologa, Farmacia, Medicina. Experiencia: Virologa, Inmunologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Personal: 8 Doctores, 5 Becarios, 2 Tcnicos, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Biologa. Experiencia: Virologa. GRUPO DE INVESTIGACIN 9 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB), CSIC, Dpto. Biologa Molecular y Celular Investigador: Dr. Luis Enjuanes Enfermedades: Leishmaniasis, VIH. Enfermedades: coronavirus, SARS. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas mediante mutagnesis, Vacunas de protenas virales naturales, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas 1. EuroVac Cluster, European Vaccine Effort Against HIV/AIDS (UE, 1999-2004). 2. Desarrollo de nuevas herramientas moleculares para el estudio del virus de la hepatitis C y su aplicacin a morfognesis, estructura, resistencia del virus a interfern y caracterizacin de la respuesta inmune al virus (MCyT, 2001-2003). 3. Analysis of the molecular mechanism of HCV resistance to antiviral therapy (UE, 2002-2005). 4. Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines (UE, 2002-2005). 5. Potenciacin de la respuesta inmune (sistmica y de mucosas) frente al VIH-1 (FIPSE, 2002-2005). 6. Diseo y utilizacin del virus vaccinia como vacuna contra distintas enfermedades: anlisis de la interaccin virus-clula y modulacin de la respuesta inmune (MCyT, 2002-2004). 7. Visceral Leishmaniasis vaccine: murine model studies (NIH, 2000-2003). 8. Desarrollo de una vacuna contra leishmaniasis (CAM, 2002-2004). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas, Definicin de enfermedades prevalentes. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin. Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. 1. Biosafe coronavirus vaccine vector for the prevention of human infections of the enteric and respiratory tracts (UE, 2001-2004). 2. Biosafe coronavirus vector-based vaccine for prevention of foot-andmouth disease (UE, 2002-2005). 3. Targeting immunocomplex production in plants (UE, 2002-2005). 4. Development of intervention strategies against SARS in a europeanchinese taskforce (UE, 2004-2007). 5. Ingeniera de genomas de coronavirus para el diseo de vectores bioseguros (MCyT, 2001-2004). Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales, Ensayos clnicos costosos, Escasez de financiacin, Falta de cooperacin entre grupos de investigacin, Falta de centros de produccin de vacunas en condiciones GMP, Falta de infraestructuras, Escasez de centros de produccin y ensayo de modelos animales no primates. Falta de modelos animales e instalaciones de bioseguridad. Ensayos clnicos costosos y escasez de financiacin. Reparos por parte de investigadores a la hora realizar proyectos de investigacin debido al desconocimiento de las condiciones de seguridad biolgicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN 7 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB), CSIC, Dpto. Biologa Molecular y Celular Investigador: Dr. Juan Ortn
Personal: 1 Doctor, 5 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Biologa, Qumica. Experiencia: Bioqumica, Virologa, Ingeniera gentica, Microbiologa.
Enfermedades: Gripe. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas mediante reasortado, Vacunas atenuadas mediante mutagnesis, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica.
1. Estructura de la ribonucleoprotena del virus de la gripe: Estudio de los mecanismos de transcripcin y replicacin y de los factores celulares implicados (DGICyT, 2002-2004). 2. La protena NS1 del virus de la gripe: Estudio de sus funciones durante la replicacin viral y uso del gen NS1 como diana para generar virus vacunales atenuados (CAM, 2003-2004). 3. European Vigilance Network for the Management of Antiviral Drug Resistance (UE).
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin media: Vacunas comestibles, Nuevas vas de administracin. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva.
Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos y escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
GRUPO DE INVESTIGACIN 10 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB), CSIC, Dpto. de Gentica Molecular de Plantas Investigador: Dr. Juan Antonio Garca GRUPO DE INVESTIGACIN 11 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB), CSIC, Dpto. de Biotecnologa Microbiana Investigador: Dr. Francisco Garca del Portillo Perfil del grupo de investigacin Personal: 3 Doctores, 4 Becarios. Formacin: Biologa, Qumica, Veterinaria. Experiencia: Bioqumica, Microbiologa, Patologa Animal, Veterinaria. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Fiebre tifoidea, Salmonelosis. Tipos de vacunas: Vacunas de patgenos animales, Vacunas atenuadas por mutagnesis, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas 1. Anlisis del fenmeno de proliferacin de Salmonella entrica en clulas eucariticas: regulacin del crecimiento intracelular por la protena IgaA (MCYT, 2001-2004). 2. Anlisis estructural del regulador de virulencia IgA de Salmonella entrica (CAM, 2003-2005). 3. Salmonella as live vaccine carrier: Definition of molecular, cellular and immunological parameters for optimising Salmonella live vaccine carriers (UE, 2000-2004). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Enfermedades: Infecciones protozoarias por Trypanosoma y Leishmania. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de pptidos recombinantes. Formacin: Biologa, Qumica, Farmacia. Experiencia: Bioqumica, Ingeniera gentica, Inmunologa. Personal: 3 Doctores, 3 Becarios, 2 Tcnicos, 1 FP II.
GRUPO DE INVESTIGACIN 12 Nombre de la institucin: Instituto de Parasitologa y Biomedicina Lpez Neyra, Dpto. Biologa Molecular Investigador: Dr. Manuel Carlos Lpez
Personal: 3 Doctores, 3 Becarios, 1 Tcnico.
Formacin: Qumica, Farmacia.
Experiencia: Virologa, Ingeniera gentica.
Enfermedades: Hepatitis B, Sndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS).
Tipos de vacunas: Vacunas de protenas virales naturales, Vacunas de fracciones virales, Vacunas comestibles.
1. El virus de la sharka como diana y herramienta en Biotecnologa (MCyT, 2001-2004).
2. Targeting immunocomplexes in plants (UE, 2002-2005).
3. Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de plantas como biofactoras (INIA).
1. Estudio de la inmunogenicidad y del potencial uso en inmunoterapia de molculas quimricas formadas por antgenos de Leishmania infantum asociados al polipptido inmunomodulador T-hsp70 (ISCIIIFIS, 2002- 2005). 2. Immunostimulatory and protective capacity of antigenic proteins (UE, 2001-2004).
4. Development of intervention strategies against SARS in a EuropeanChinese taskforce (UE).
Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas.
Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas combinadas, Vacunas teraputicas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin media: Vacunas comestibles, Nuevos adyuvantes e Inmunomoduladores, Nuevas vas de administracin. Valoracin baja: Microencapsulacin.
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Vacunas comestibles, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva.
Valoracin media: Vacunas gnicas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales. Realizacin de ensayos comparativos en distintos modelos animales. Diversidad en mecanismos de infeccin asociada a serovar de Salmonella y tipo de husped. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
Dificultad para conseguir personal cientfico adecuadamente capacitado.
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GRUPO DE INVESTIGACIN 14 Nombre de la institucin: Universidad de Sevilla, Dpto. de Gentica Investigador: Dr. Josep Casadess Perfil del grupo de investigacin Personal: 2 Doctores, 6 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Farmacia, Biologa. Experiencia: Ingeniera gentica, Microbiologa, Bioqumica. Experiencia: Bioqumica, Virologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Fiebre tifoidea. Tipos de vacunas: Patgenos animales atenuados, Vacunas atenuadas mediante mutagnesis, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica, Vacunas gnicas de vectores vivos recombinantes. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas 1. Fosforilacin controlada de la proteina P del virus respiratorio sincitial humano (VRSH) (MCYT, 2002-2004). 2. Interacciones con RNA de las proteinas N, M2-1 y M del virus respiratorio sincitial humano (ISCIII, 2004-2006). Formacin: Biologa. Personal: 2 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. GRUPO DE INVESTIGACIN 15 Nombre de la institucin: Instituto de Salud Carlos III Centro Nacional de Microbiologa (CNM) Investigador: Dra. Nieves Villanueva Enfermedades: Virus respiratorio sincitial. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas mediante mutagnesis, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica. Anlisis gentico y molecular de funciones de virulencia de Salmonella entrica reguladas por metilacin Dam (MCyT, 2001-2004). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Compuestos antivirales especficos. Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Ensayos clnicos costosos. Ensayos clnicos costosos. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno. Falta de inters y conocimiento acerca de la relevancia de los resultados experimentales en los correspondientes centros donde se generan.
GRUPO DE INVESTIGACIN 13 Nombre de la institucin: Instituto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos (IATA)-CSIC, Dpto. Biotecnologa de los Alimentos Investigador: Dr. Gaspar Prez
Personal: 3 Doctores, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros.
Formacin: Biologa.
Experiencia: Ingeniera gentica, Microbiologa.
Enfermedades: Enterovirus, Estreptococo grupo A, Enfermedades autoinmunes.
Tipos de vacunas: Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos recombinantes, Vacunas comestibles.
1. Diseo de vectores de clonacin y expresin de grado alimentario en lactobacilos para su aplicacin en la sobreproduccin de metabolitos y diseo de vacunas orales (finalizado).
2. Probiotic strains with designed health propoerties (UE, 2000-2004).
Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Vacunas teraputicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Valoracin media: Vacunas gnicas.
Falta de modelos animales.
Ensayos clnicos costosos.
Legislacin insuficiente.
Escasez de financiacin.
Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
Limitaciones en aspectos clnicos debido a la pertenencia a un centro de investigacin en agroalimentacin.
GRUPO DE INVESTIGACIN 16 Nombre de la institucin: Instituto de Salud Carlos III, Centro Nacional de Microbiologa (CNM), Unidad de Inmunologa Viral Investigador: Dr. Margarita Del Val Latorre GRUPO DE INVESTIGACIN 17 Nombre de la institucin: Instituto de Salud Carlos III, Centro Nacional de Microbiologa (CNM), Unidad de Inmunopatologa Investigador: Dr. Jos Alcam Perfil del grupo de investigacin Personal: 1 Doctor, 3 Becarios, 1 Tcnico. Formacin: Medicina, Biologa. Experiencia: Virologa, Medicina. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Infecciones por Retrovirus. Tipos de vacunas: Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de clulas dendrticas autlogas. Enfermedades: Malaria. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos sintticos, Vacunas de pptidos recombinantes. Personal: 2 Doctores, 5 Becarios, 2 Tcnicos, 2 FP II, 1 Otros. Experiencia: Microbiologa, Patologa Animal, Veterinaria, Epidemiologa, Inmunologa. GRUPO DE INVESTIGACIN 18 Nombre de la institucin: Instituto de Salud Carlos III, Centro Nacional de Medicina Tropical Investigador: Dr. Agustn Benito LLanes
Personal: 3 Doctores, 1 Tcnico, 4 Becarios predoctorales, 1 FP II. Formacin: Qumica, Biologa. Experiencia: Bioqumica, Virologa, Ingeniera gentica, Inmunologa, Protemica, Biologa Celular.
Enfermedades: Herpesvirus, Citomegalovirus, Virus Respiratorio Sincitial, Viruela, Hepatitis B, Virus herpes simplex. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas de patgenos animales, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos sintticos. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas
1. Estudio de la respuesta inmune frente al virus respiratorio sincitial: implicaciones para el diseo de una vacuna eficaz frente a este virus (ISCIII, 2004-2006). 2. Plataforma de Genmica y Protemica y Lnea de Investigacin en Inmunopatogenia del virus de la inmunodeficiencia humana (FISS, 2003-2005). 3. Diseo de vacunas basadas en la modulacin del procesamiento de antgenos del virus de la inmunodeficiencia humana para su eficiente presentacin a linfocitos T citolticos CD8+ (CAM, 2002-2004).
1. Utilizacin de clulas dendrticas mieloides autlogas como adyuvante celular para una vacuna teraputica contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 en pacientes en estados tempranos de la infeccin por el VIH-1 (Coord. Dr. Jos Mara Gatell, Servicio de enfermedades infecciosas y SIDA, Hospital Clinic de Barcelona) (MCyT, 2002-2004). 2. Desarrollo de estrategias de vacunacin basadas en BCG+MVA como vectores vacunales en la infeccin por el VIH. (Colab. Dr Joan Joseph. Servicio de enfermedades infecciosas y SIDA. Hospital Clinic de Barcelona) (Fundacin para la Investigacin y la Prevencin del Sida en Espaa, 2002-2005). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas combinadas. Valoracin media: Nuevas vas de administracin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas teraputicas. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva.
1. Biologa y ultraestructura de mutantes de Plasmodium falciparum (MCyT). 2. Ratones inmunodeficientes infectados con P. falciparum: nuevo modelo para estudiar la transmisin de la malaria (MCyT). 3. Red de Investigacin de Centros de Enfermedades Tropicales (RICET) (FISS). 4. Ratones Inmunodeficientes infectados con P. falciparum: un nuevo modelo para estudiar de la biologa de las formas asexuales y sexuales del parsito (ISCIII).
Valoracin alta: Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin baja: Vacunas teraputicas.
Valoracin alta: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin.
Falta de modelos animales. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
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GRUPO DE INVESTIGACIN 20 Nombre de la institucin: Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO), Universidad Autnoma de Madrid, Dpto. Microbiologa Investigador: Dr. Manuel Fresno Perfil del grupo de investigacin Personal: 2 Doctores, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Personal: 1 Doctor, 2 Becarios, 1 Otros. Formacin: Biologa. Experiencia: Bioqumica, Inmunologa. Formacin: Biologa. Experiencia: Bioqumica, Virologa, Biologa Molecular. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Chagas (Trypanosoma cruzi), Leishmaniasis (Leishmania). Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas Enfermedades: Infecciones por protozoos (Leishmaniosis). Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de pptidos recombinantes. GRUPO DE INVESTIGACIN 21 Nombre de la institucin: Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO), Universidad Autnoma de Madrid, Dpto. Bioqumica y Biologa Molecular Investigador: Dr. Jos Mara Requena 1. Biologa, Imnunologa y Patogenia de la infeccin por Trypanosoma cruzi (MCyT, 2002-2005) 2. Enfermedades tropicales de la genmica al control (MSC) (RICET, 2003-2004). Enfermedades tropicales: de la genmica al control. Red de investigacin de centros de enfermedades tropicales (RICET) (FIS, 2003-2005). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Nuevas vas de administracin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva, Vacunas comestibles, Microencapsulacin. Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Microencapsulacin. Valoracin baja: Vacunas comestibles. Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno. Falta de conocimiento sobre la respuesta inmune protectora. Escasez de financiacin. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
GRUPO DE INVESTIGACIN 19 Nombre de la institucin: Universidad Autnoma de Madrid, Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pblica Investigador: Dr. Enrique Tabars
Personal: 1 Doctor, 1 Becario, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros.
Formacin: Biologa, Qumica, Medicina, Veterinaria.
Experiencia: Virologa, Ingeniera gentica, Veterinaria.
Enfermedades: Herpes simplex tipo 2, Pseudorrabia.
Tipos de vacunas: Patgenos animales atenuados, Vacunas atenuadas mediante mutagnesis, Vacunas de protenas virales naturales, Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes.
1. Vacunas de DNA y de subunidades de la protena quimrica gDgB del VHS tipo 2. Efecto de la variabilidad de los virus herpes simplex y el desarrollo de vacunas (FIS, 2001-2003).
2. Aplicacin de los amplicones del virus de la pseudorrabia (PRV) en vacunas y terapia gnica (CAM, 2002-2003).
3. Obtencin de amplicones de PRV libres de virus para el uso en vacunas de Herpes simplex (MCyT, 2004, pendiente).
4. Desarrollo de amplicones del virus de la psedorrabia: aplicacin en vacunas y terapia gnica (MCyT, 2004-2007, pendiente).
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas combinadas.
Valoracin baja: Inmunizacin pasiva.
GRUPO DE INVESTIGACIN 22 Nombre de la institucin: Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra, Laboratorio de Inmunoterapia Investigador: Dr. Maurizio Bendandi GRUPO DE INVESTIGACIN 23 Nombre de la institucin: Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA). Universidad de Navarra, Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica Investigador: Dr. Jess Prieto Perfil del grupo de investigacin
GRUPO DE INVESTIGACIN 24 Nombre de la institucin: Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra, Dpto. de Medicina Interna y rea de Terapia Celular Investigador: Dr. Ignacio Melero
Personal: 4 Doctores, 1 Becario, 3 Tcnicos. Personal: 4 Doctores, 3 Becarios, 2 Tcnicos, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Biologa, Medicina. Experiencia: Virologa, Ingeniera gentica, Medicina, Inmunologa. Experiencia: Inmunologa, Oncologa. Formacin: Biologa, Medicina, Farmacia.
Personal: 4 Doctores, 4 Becarios, 2 Tcnicos, 1 FP II, 1 Otros.
Formacin: Medicina, Biologa.
Experiencia: Bioqumica, Medicina, Inmunologa, Oncologa, Hematologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Hepatitis B, Hepatitis C. Enfermedades: Cncer. Tipos de vacunas: Vacunas de pptidos recombinantes, Vacunacin gnica usando adenovirus recombinantes e infeccin de clulas dendrticas con estos vectores, Inmunoterapia adoptiva en los pacientes con infeccin crnica por VHC. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas 1. Vacuna frente a Virus de la Hepatitis C (VHC) empleando clulas dendrticas transducidas con adenovirus codificantes para NS3. 2. Vacuna frente a VHC con inyeccin directa de adenovirus codificante para NS3 seguido de infeccin de virus Semliki (SFV) codificante para el mismo antgeno. Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas
Enfermedades: Cncer.
Tipos de vacunas: Vacunas anti-idiotpicas.
Tipos de vacunas: Vacunas de pptidos sintticos, Vacunas anti-idiotipo, Vacunas de clulas dendrticas intratumorales.
1. Vacuna idiotpica en linfomas.
1. Potenciacin de la inmunizacin con clulas dendrticas frente a tumores mediante la transfeccin de genes de citokinas y glicoprotenas de coestmulo. 2. Potenciacin de inmunizaciones antitumorales con anticuerpos monoclonales anti-CD137, y anti-ICAM-2.
2. Vacuna idiotpica en mieloma mltiple.
Valoracin alta: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas.
Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin.
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas teraputicas, Administracin de clulas dendrticas modificadas genticamente.
Valoracin alta: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Nuevas vas de administracin. Valoracin baja: Microencapsulacin.
Valoracin baja: Vacunas comestibles.
Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Legislacin insuficiente. Escasez de financiacin.
Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin.
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GRUPO DE INVESTIGACIN 26 Nombre de la institucin: Universidad de Navarra, Dpto. Medicina Interna Investigador: Dr. Francisco Borrs, Dr. Juan Jos Lasarte, Dr. Pablo Sarobe GRUPO DE INVESTIGACIN 27 Nombre de la institucin: Universidad de Santiago de Compostela, Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica Investigador: Dra. Mara Jos Alonso Perfil del grupo de investigacin Personal: 1 Doctor, 4 Becarios, 2 Tcnicos. Formacin: Qumica, Biologa, Bioqumica. Experiencia: Inmunologa, Qumica de Pptidos y Protenas. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Personal: 2 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Farmacia. Experiencia: Nanotecnologas. Enfermedades: Cncer, Hepatitis C. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos sintticos, Vacunas de pptidos recombinantes, Vacunas de protenas, Vacunas de clulas dendrticas. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas Enfermedades: Difteria, Ttanos. Tipos de vacunas: Toxoides o anatoxinas, Vacunas de ADN desnudo. 1. Desarrollo de vacunas antitumorales de subunidades: Comparacin de la eficacia de diferentes estrategias de vacunacin (MCyT, 2004-2006). 2. Identificacin y desarrollo de pptidos determinantes T Helper para la induccin de respuestas antitumorales (FIS 2002-2004). 3. Infeccin de clulas dendrticas como mecanismo de escape del virus de la hepatitis C (MCyT 2002-2004). 4. Efecto de las protenas del virus de la hepatitis C (VHC) en el bloqueo de la respuesta inmune antiviral. Implicaciones en la cronificacin de la infeccin por VHC (FIS 2002-2004). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas 1. Nanopartculas biodegradables para la vehiculizacin y liberacin selectiva de molculas activas (MCyT, 2004-2007). 2. Surface modified nanostructures as delivery vehicles for transmucosal vaccination (Grand Challenges In Global Health, NIH, solicitado). Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva. Valoracin alta: Vacunas gnicas, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin. Valoracin media: Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Escasez de financiacin. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
GRUPO DE INVESTIGACIN 25 Nombre de la institucin: Universidad de Navarra, Facultad de Farmacia, Dpto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica Investigador: Dr. Juan M. Irache Garreta
Personal: 4 Doctores, 5 Becarios, 1 Tcnico. Formacin: Medicina, Biologa, Farmacia. Experiencia: Inmunologa, Alergologa, Nanotecnologa.
Enfermedades: Citomegalovirus, E. coli, Cncer, Alergias, Brucella, Salmonella. Tipos de vacunas: Vacunas de fracciones bacterianas, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica, Vacunas con nuevos adyuvantes (micropartculas, liposomas, nanopartculas).
1. Diseo y evaluacin de nuevas formas farmacuticas destinadas a la administracin de alergenos por va oral. 2. Red para la investigacin de la brucelosis (G03/204) rea Temtica: Enfermedades Infecciosas. Brucelosis. 3. Desarrollo e instalacin de un procedimiento para la fabricacin de liposomas con alergenos por inyeccin coaxial turbulenta. 4. Nanopartculas de Gantrez como nuevos adyuvantes de vacunacin e inmunoterapia. 5. Optimizacin de los protocolos de produccin de adenovirus gutless para uso clnico: produccin de adenovirus gutless Helper-free a gran escala.
Valoracin alta: Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Nuevas vas de administracin. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas combinadas, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin baja: Vacunas comestibles.
Falta de modelos animales. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno.
GRUPO DE INVESTIGACIN 28 Nombre de la institucin: Universitat de Valncia, Facultad de Medicina y Odontologa, Dpto. Farmacologa Investigador: Dr. Salvador F. Alio GRUPO DE INVESTIGACIN 29 Nombre de la institucin: Universitat de Valncia, Facultad de Medicina y Hospital Clnico Universitario, Dpto. de Microbiologa Investigador: Dr. Francisco Javier Buesa Perfil del grupo de investigacin Personal: 2 Doctores, 3 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros. Formacin: Biologa, Qumica, Medicina. Experiencia: Virologa, Microbiologa. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Enterovirus. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas Enfermedades: Leishmaniosis. Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes, Vacunas de pptidos recombinantes. Formacin: Biologa, Medicina, Veterinaria. Personal: 2 Doctores, 4 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros.
GRUPO DE INVESTIGACIN 30 Nombre de la institucin: Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB-CSIC), Dpto. de Estructura y Funcin de Protenas Investigador: Dr. Vicente Larraga
Personal: 3 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 1 Otros.
Formacin: Biologa, Qumica, Farmacia, Medicina.
Experiencia: Terapia Gnica no viral.
Experiencia: Bioqumica, Ingeniera gentica, Microbiologa, Veterinaria.
Enfermedades: Cncer.
Tipos de vacunas: Vacunas de ADN desnudo, Vacunas de vectores vivos recombinantes.
1. Vacunas genticas celulares: desarrollo de un producto para su investigacin clnica (A.S.A.C. Pharmaceutical Internacional). Desarrollo y aplicacin experimental de vectores virales basados en genomas de coronavirus para inducir proteccin frente a las infecciones por rotavirus (MCyT, 2003-2005).
2. Eficacia de una vacuna celular antitumoral mediante transfeccin con genes del factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos y la molcula coestimuladora B7 utilizando vectores no virales (FIS).
1. Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la leishmaniosis canina. Mecanismo de respuesta inmune en el establecimiento de la proteccin en infecciones experimentales simuladas a la natural (MCyT, 2003-2005). 2. Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la leishmaniosis canina. Mecanismos de iniciacin de la respuesta inmune protectora durante el desarrollo de una prueba de campo (Pfizer, 2003-2006).
Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Vacunas gnicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Microencapsulacin, Inmunizacin pasiva. Valoracin baja: Vacunas comestibles. Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Vacunas teraputicas. Valoracin baja: Microencapsulacin.
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas combinadas, Vacunas teraputicas.
Valoracin media: Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Valoracin baja: Inmunizacin pasiva, Nuevas vas de administracin.
Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Ensayos clnicos costosos. Ensayos clnicos costosos, Escasez de financiacin, Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
Falta de modelos animales dependiendo de la enfermedad y tipo de vacunas.
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GRUPO DE INVESTIGACIN 32 Nombre de la institucin: Universitat de Barcelona, Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular Investigador: Dra. frica de Madariaga, Dr. Juan Carlos Domingo Perfil del grupo de investigacin Personal: 3 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico. Personal: 1 Doctor, 3 Becarios. Formacin: Biologa. Experiencia: Ingeniera gentica, Microbiologa. Formacin: Qumica. Experiencia: Bioqumica. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas Enfermedades: Papiloma humano, Cncer. Enfermedades: Tuberculosis. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica. Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas mediante mtodos qumicos, Vacunas inactivadas mediante mtodos fisicoqumicos, Vacunas de subunidades de protenas virales naturales, Vacunas de vectores vivos recombinantes. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas GRUPO DE INVESTIGACIN 33 Nombre de la institucin: Institut de Biotecnologia i de Biomedicina, Universitat Autnoma de Barcelona Investigador: Dr. Isidre Gibert Encapsulacin de antgenos virales en inmunoliposomas dirigidos a clulas dendrticas: Generacin de vacunas anti-vricas y antitumorales contra el virus del Papiloma Humano tipo 16 (FIS, 2001-2003). 1. A cluster for tuberculosis vaccine development. Live attenuated vaccines (UE, 2000-2003). 2. Caracterizacin de factores de virulencia en Mycobacterium tuberculosis y obtencin de estirpes mutantes atenuadas (solicitado). Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas. Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas combinadas. Valoracin baja: Vacunas comestibles. Valoracin media: Vacunas teraputicas, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. Valoracin baja: Inmunizacin pasiva, Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas. Limitaciones o problemas con los que se enfrenta su grupo de investigacin Falta de modelos animales. Escasez de financiacin. Desconocimiento de los mecanismos de infeccin del patgeno. Falta de modelos animales. Escasez de financiacin.
GRUPO DE INVESTIGACIN 31 Nombre de la institucin: Universitat de Barcelona, Dpto. Microbiologa Investigador: Dr. Juan Toms Magaa
Personal: 3 Doctores, 4 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II, 2 Otros.
Formacin: Biologa, Farmacia.
Experiencia: Microbiologa.
Enfermedades: Disentera bacilar.
Tipos de vacunas: Vacunas de subunidades de fracciones bacterianas, polisacridos capsulares, polisacridos capsulares conjugados con protenas, Vacunas de patgenos animales atenuados.
1. Caracterizacin molecular de componentes de la superficie de bacterias Gram-negativas implicados en la patogenicidad y estudio de su potencial uso immunoprofilctico (MCyT, 2001-2004).
2. Gentica y regulacin de factores de virulencia en enterobacterias (Generalitat de Catalunya, 2001-2004).
Valoracin alta: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Vacunas teraputicas.
Valoracin media: Inmunizacin pasiva, Microencapsulacin, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Falta de modelos animales.
GRUPO DE INVESTIGACIN 34 Nombre de la institucin: Universidad Complutense de Madrid, Dpto. de Bioqumica y Biologa molecular I Investigador: Dra. Rosala Rodrguez Perfil del grupo de investigacin Personal: 3 Doctores, 2 Becarios, 1 Tcnico, 1 FP II. Formacin: Qumica, Biologa. Experiencia: Bioqumica, Ingeniera gentica.
GRUPO DE INVESTIGACIN 35 Nombre de la institucin: Universidad Complutense de Madrid, Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular I Investigador: Dr. Francisco Gavilanes
Personal: 4 Doctores, 1 Becario.
Formacin: Biologa, Qumica.
Experiencia: Bioqumica, Ingeniera gentica, Inmunologa, Alergologa, Manipulacin de protenas. Lneas de investigacin relacionadas con vacunas humanas
Enfermedades: Alergias. Enfermedades: Hepatitis C.
Tipos de vacunas: Vacunas atenuadas por mutagnesis, Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica. Proyectos en curso relacionados con el desarrollo de vacunas humanas
Produccin de formas hipoalergnicas de Ole e 1, alergeno del polen de olivo (ALK-Abell, 2002-2004).
Relacin estructura-funcin de las protenas de la envoltura del virus de hepatitis C (MCyT, 2003-2006).
Valoracin de perspectivas futuras para el desarrollo de las vacunas Valoracin alta: Inmunizacin pasiva. Valoracin media: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles, Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin, Nuevos sistemas de produccin de vacunas, Vacunas teraputicas.
Valoracin alta: Inmunizacin pasiva, Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Valoracin media: Microencapsulacin, Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores, Vacunas combinadas, Nuevas vas de administracin.
Valoracin baja: Vacunas gnicas, Vacunas comestibles.
Escasez de financiacin en caso de plantearse el desarrollo de una nueva vacuna. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin.
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11. Conclusiones
Numerosas enfermedades se encuentran controladas gracias a la ayuda de las vacunas, por este motivo, la constante mejora de las mismas es una de las prioridades en el mbito de la investigacin en salud humana. El diseo de vacunas ms seguras y efectivas, es posible gracias a la utilizacin de nuevas tcnicas basadas en la genmica y protemica. El elevado nmero de ensayos clnicos que se llevan a cabo a este fin es uno de los datos de mayor relevancia para hacer esta afirmacin, habindose detectado en el presente informe alrededor de 300 ensayos clnicos slo en Estados Unidos y Europa. Sin embargo, se deben tener en cuenta por otro lado los esfuerzos dedicados a la caracterizacin de los mecanismos de infeccin del patgeno y la naturaleza de la respuesta inmune frente a la infeccin, los cuales se benefician tambin de los avances relativos a las nuevas tecnologas relacionadas con la gentica molecular y con la inmunologa. A continuacin se sealan aquellas tecnologas que se consideran como primordiales para el desarrollo de nuevas vacunas: La caracterizacin de nuevos antgenos y sus secuencias de ADN es esencial para el diseo de nuevas vacunas. Mediante las tcnicas de ingeniera gentica y gentica reversa que se han mencionado en la presente revisin, es posible la identificacin de protenas y polisacridos con actividad antignica. Por este motivo, los proyectos de secuenciacin genmica en organismos patgenos suponen una fuente inestimable de informacin de gran valor para los investigadores en inmunologa. El conocimiento del genoma permite distinguir las cepas ms virulentas de las ms atenuadas, de ah se evidencia que hay cepas atenuadas que podran, tericamente, servir como base para una vacuna. Sin duda la tecnologa del ADN recombinante es un factor determinante para el diseo de vacunas humanas de ltima generacin, tales como las vacunas de subunidades recombinantes que se comercializan Existe un creciente inters por tratar las enfermedades no slo desde un punto de vista preventivo, ya que en el caso de enfermedades crnicas la estrategia teraputica es a menudo la nica posibilidad factible. Las vacunas teraputicas en SIDA, cncer y enfermedades autoinmunes, suponen una alternativa a terapias tradicionales mucho ms agresivas. Otras patologas producidas por agentes infecciosos difciles de controlar mediante frmacos son posibles dianas para las vacunas teraputicas. Para estas enfermedades es ms probable que Aunque las vacunas gnicas, basadas en vectores de ADN y en virus atenuados que se administran por distintas rutas y las vacunas comestibles, administradas por va oral, son alternativas prometedoras, todava estn lejos de ser comercializadas para su uso en humanos, ya que estas vacunas an se encuentran en ensayos clnicos tempranos. Las vacunas gnicas que se encuentran en fases clnicas ms avanzadas son aquellas dirigidas frente a algunas enfermedades vricas y bacterianas como el VIH y la tuberculosis respectivamente, infecciones parasitarias como la malaria, o el cncer. Las vacunas comestibles ensayadas hasta la fecha han sido escasas, por lo que todava no es posible valorar su futuro a pesar de su enorme potencial. La principal limitacin de estas vacunas radica en los problemas derivados del empleo de plantas transgnicas, que aun no poseen una aceptacin completa entre los consumidores, por lo que su uso como vacunas todava no se ha contemplado. Recientemente se han autorizado en Espaa nuevas variantes transgnicas que ponen fin a la moratoria de facto que mantenan los pases miembros de la UE desde 199898. actualmente. No obstante, no se debe olvidar que la gentica reversa, es decir, la identificacin de secuencias de ADN codificantes de posibles antgenos por medio de la seleccin de mutantes, supone otro medio esencial en el descubrimiento de nuevas vacunas.
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BOE nm. 40, Lunes 16 febrero 2004. Orden APA/314/2004, de 4 de febrero, por la que se dispone la inscripcin de variedades de maz genticamente modificadas en el Registro de Variedades Comerciales.
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se consiga desarrollar una vacuna teraputica en un futuro prximo, como primer paso para trabajar despus en una vacuna preventiva. Las estrategias de microencapsulacin y nuevas formulaciones basadas en adyuvantes son sin duda las apuestas de futuro para la mayora de las vacunas, independientemente del tipo de tecnologa que haya dado lugar a la vacuna. Con estas modificaciones se pretende aumentar la respuesta inmune de las vacunas por un lado, y por otro administrar de manera gradual la vacuna para evitar futuras vacunaciones. Dado que la mayora de las enfermedades infecciosas penetran en el organismo por va mucosa, el objetivo de las vacunas del futuro se centra en desencadenar una respuesta duradera y de intensidad en las mucosas. Las opciones que se barajan para conseguir la inmunidad en mucosas se refieren por un lado a la forma de administracin de la vacuna, generalmente oral, aunque la eficacia de la ruta intranasal se encuentra actualmente en evaluacin, y por otro a emplear estrategias de vacunacin mediante secuencias de ADN o nuevas formulaciones por medio de adyuvantes o liposomas. Por ltimo, es esencial recordar que las vacunas del futuro han de estar dirigidas a grupos tnicos concretos, para lo cual se realizan estudios de gentica de poblaciones y genotipado que permiten caracterizar los rasgos genticos de una poblacin y los subtipos de patgenos ms frecuentes para la misma. Otros grupos de poblaciones que se han de tener en cuenta a la hora de desarrollar una vacuna son los ancianos, neonatos, embarazadas, y pacientes inmunodeprimidos o seropositivos para el VIH. Las vacunas de ADN permitiran por ejemplo administrar vacunas a neonatos, contra determinadas enfermedades que actualmente se administran a los dos aos de edad para que el sistema inmune responda correctamente a la vacuna. El anlisis realizado en este informe en el mbito mundial a partir de distintas fuentes consultadas, seala que las enfermedades con mayores probabilidades de disponer de una vacuna en un futuro son fundamentalmente las enfermedades pertenecientes a la familia de los herpesvirus, as como numerosas infecciones respiratorias, hepatitis, y ciertas enfermedades entricas y de transmisin sexual. Las vacunas que mayor trascendencia mostrarn en un futuro sern sin
duda las vacunas frente al SIDA, cuya consecucin se estima para dentro de 10 aos, y las vacunas frente al cncer, que por el momento constituyen tan slo un proyecto de futuro. Teniendo en cuenta principalmente los ensayos clnicos llevados a cabo por Estados Unidos que actualmente se encuentran en marcha, se ha realizado un estudio acerca del tipo de vacunas que presentan ms posibilidades de comercializacin en un futuro cercano: La evaluacin de los ensayos clnicos que se desarrollan en la actualidad muestra la existencia de al menos 275 ensayos clnicos activos en vacunas humanas para las principales enfermedades detalladas en el presente informe (ver Anexo I). De estos ensayos, ms del 40% se encuentran todava en fase preclnica, y el 31% ya ha entrado en la primera fase clnica. Alrededor del 16% restante est compuesto por aquellas vacunas que han pasado las etapas de evaluacin de seguridad de la vacuna, y que ya se encuentran en fase II y III para su experimentacin en pacientes. Las vacunas que se encuentran al comienzo de este periodo an tendrn que esperar aproximadamente 7 aos hasta lograr su comercializacin, en caso de que los ensayos clnicos sean satisfactorios. El tipo de vacunas que forma parte de los ensayos clnicos recopilados indica que un 45% de ellos consiste en vacunas recombinantes. Las vacunas gnicas, tanto vacunas de ADN desnudo como vacunas de vectores vivos, suponen un 15% del total de ensayos clnicos, seguidas de las vacunas atenuadas y las vacunas teraputicas frente al cncer presentes en un 10% cada una de ellas. En el caso de las vacunas anticancergenas, se debe destacar que el nmero de ensayos clnicos existentes aumenta en gran medida si se tienen en cuenta las vacunas formadas por clulas. stas se han excluido del presente estudio para poder realizar una comparacin adecuada con los diferentes tipos de vacunas que se estn investigando para diferentes patologas. Las vacunas formadas por virus semejantes a partculas o VLPs, virosomas, o producidas en plantas transgnicas, no superan el 6% entre ambas. Es interesante sealar que mientras en el caso de las vacunas de ADN la mayora de los ensayos clnicos se encuentran en etapas muy tempranas de desarrollo, el nmero de vacunas recombinantes y sobre todo vacunas atenuadas que alcanzan la fase II y III es mucho mayor. La situacin espaola en investigacin y desarrollo de vacunas humanas no se corresponde
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con la importancia, tanto econmica como sanitaria, que tiene a nivel mundial. Aunque las vacunas de ADN se han identificado como prioritarias en cuanto a nuevos desarrollos tecnolgicos, el nmero de proyectos dedicados a la mejora de este tipo de vacunas es escaso. Sin embargo, un alto porcentaje de los investigadores consultados afirma trabajar en vacunas de ADN, vacunas de pptidos recombinantes, o vacunas de patgenos vivos recombinantes. Por otra parte, aunque las vacunas atenuadas mediante mutagnesis y modificacin gentica no se han reconocido como cruciales, segn los expertos consultados stas tienen un peso similar en sus actividades de investigacin que las vacunas diseadas por medio de la tecnologa del ADN recombinante. El tipo de proyectos espaoles en curso pone de manifiesto un mayor esfuerzo en el desarrollo de vacunas frente a enfermedades tropicales, el SIDA, y diversos tipos de cncer. Se ha detectado una serie de factores crticos responsables de la situacin actual espaola en la investigacin bsica y aplicada en el sector de nuevas vacunas humanas: Uno de los principales problemas sealados por los expertos consultados se refiere a la ausencia de infraestructuras dedicadas a la produccin de vacunas, que deben poseer unos requisitos mnimos de seguridad biolgica y buenas prcticas o condiciones GMP . Las dificultades que existen a la hora de obtener vectores vricos y bacterianos en cantidades suficientes, impiden la entrada de muchos desarrollos de nuevas vacunas prometedoras en las primeras fases de ensayos clnicos. Los centros de investigacin se ven obligados a recurrir a empresas especializadas en produccin de vacunas en condiciones GMP, localizadas fuera del territorio nacional. Sin embargo, pocos son los centros que han podido acceder a estos servicios, ya que el precio estimado para realizar uno de estos ensayos se encuentra en torno a los 400.000 y 600.000 euros.
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Por otra parte, es necesario disponer de protocolos estandarizados vlidos para los procesos de monitorizacin de los ensayos clnicos en vacunas. La creacin de empresas de base tecnolgica centradas en el suministro de servicios de apoyo para la produccin de vacunas en condiciones GMP, as como la creacin de una serie de guas de procedimientos GMP por parte de organismos pblicos, seran de gran valor a la hora de solucionar parte de estos problemas. Estos protocolos deben de canalizarse a travs de plataformas clnicas con infraestructuras y personal especializado. Las grandes empresas biotecnolgicas poseen generalmente instalaciones propias que les permiten llevar a cabo la produccin de vacunas durante los ensayos clnicos. Por otra parte, existe en la actualidad una tendencia a externalizar las actividades relacionadas con los ensayos clnicos a organizaciones especializadas, las llamadas CROs100 o Compaas Investigadoras por Contrato. Subcontratarlas permite ahorrar en las infraestructuras que se precisan para cada estudio, y en consecuencia acortar el desarrollo de un nuevo frmaco. En Espaa existen aproximadamente 25 CROs segn datos procedentes del ao 2001, que realizan parte del proceso de ensayos clnicos101. La falta de modelos animales adecuados, y el desconocimiento de la respuesta inmune asociada a ciertas patologas por un lado, y a los mecanismos de infeccin de los patgenos por otro, limitan el desarrollo de nuevas vacunas humanas. Por otra parte, los modelos animales actuales se encuentran en su mayora limitados a su uso por parte de grandes empresas, restringiendo el desarrollo de nuevas vacunas que podran beneficiarse de dichos modelos. Sera conveniente disponer de centros de experimentacin animal que dieran apoyo y servicio a centros pblicos y empresas.
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100 101
Condiciones GMP: Good Manufacturing Practices (Buenas Prcticas de Manufactura o Normas de Correcta Fabricacin). Las compaas farmacuticas dedicadas a la fabricacin de productos farmacuticos como pueden ser las vacunas, deben aplicar las Normas de Correcta Fabricacin o GMPs con el fin de optimizar sus procesos de produccin, la calidad de sus productos, cumplimentar los informes de registros, etc. Estas normas no slo describen cmo se deben manipular y fabricar los productos farmacuticos, sino que adems describen cmo tienen que ser sus instalaciones, condiciones de esterilidad de las reas de produccin, requerimientos bsicos de control de calidad, o establecer las diferentes responsabilidades en los procesos de fabricacin. CRO: Contract Research Organizations. Diario Mdico, 26 de julio de 2001 http://www.diariomedico.com/gestion/ges260701combis.html
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La experimentacin con animales primates es otra de las necesidades permanentes para la comunidad investigadora, que generalmente no dispone de esta posibilidad debido al alto coste que supone mantener dichos animalarios. Los beneficios derivados del empleo de animales primates en experimentacin son debidos a la existencia de mayores similitudes entre estos y los humanos. La creacin de estabularios centralizados preparados para el manejo de distintas especies que permitan realizar tanto ensayos toxicolgicos en animales pequeos y medianos como ensayos de eficacia en primates, representa una prioridad para potenciar la investigacin sobre vacunas en Espaa. Otro factor crtico identificado ha sido la necesidad de constituir en Espaa redes temticas en las que grupos de investigacin procedentes de centros pblicos y hospitales coordinen sus esfuerzos en proyectos comunes. Estas redes han de estar formadas por grupos
de investigacin de excelencia, que a su vez se subdividan en grupos ms pequeos en funcin de la enfermedad objeto de su estudio. La mayora de estas dificultades no se solventaran exclusivamente con un mayor esfuerzo econmico de la administracin pblica, sino que tambin es necesario incidir en la estructura y la orientacin de la investigacin que se financia. La coordinacin y financiacin de los grupos de investigacin punteros en el desarrollo de nuevas vacunas humanas, puede hacerse exclusivamente desde el Plan Nacional de Investigacin y Desarrollo, pero la construccin de infraestructuras de produccin de vacunas, el desarrollo de nuevas herramientas biotecnolgicas y la puesta en marcha de plataformas para ensayos clnicos tan slo pueden realizarse si existe una coordinacin de dicho plan con los planes de investigacin, desarrollo e innovacin de las Comunidades Autnomas y los proyectos e intereses de las empresas del sector.
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12. Anexos
Anexo I
ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACIN EN NUEVAS VACUNAS ENFERMEDAD O AGENTE RESPONSABLE VACUNA
Vacuna de ADN + MVA tipo A Vacuna de ADN +virus fowlpox, tipo E Vacuna de ADN Vacuna de ADN , Gen gag de HIV-1 subtipo B Vacuna de ADN HIV-A Vacuna de ADN, VRC-4302 Vacuna de ADN; VRC-HIV ADN-009 pGA2/JS2 (HIV-1 subtipo B) HIV EP HIV-1090 (subtipos B) GTU-Nef (HIV-1) pHIS-HIV-B (subtipo B de HIV-1) ADVAX (HIV-C) Vacuna de ADN-Primed (HIV-19) Micropartculas de ADN de HIV Tipo B gag tgAAC09 Vacuna de ADN, virus Sindbis, gp120 Gripe Vacunas de ADN Tuberculosis Herpes Simplex Virus tipo 2 Vacuna de ADN Vacuna de ADN (subunidad HA) Vacuna de ADN Ag85A, HSP65 Formulacin de vacuna de ADN Vacuna Polieptopo Ags de Malaria+ MVA o Foxpox virus Malaria Vacuna de ADN Vacunas de ADN combinadas Vacunas de ADN (antgeno Circumsporocito) Leishmaniosis Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis E Vacuna de ADN (gp63) Protenas virales expresadas por baculovirus o virus vaccinia Vacuna de ADN Vacuna de ADN Vacuna de ADN (ORF-2) Vacuna de ADN Virus del papiloma humano Vacuna de ADN Vacuna de ADN Vacuna de ADN Fase IV Melanoma Enfermedad de Lyme Leucemia Linfoide Crnica Citomegalovirus Hantavirus Paracoccidioidomicosis Vacuna de ADN; Plsmido Intranodal Synchrovax SEM Vacuna de ADN basada en Osp A Vacuna de ADN Vacunas de ADN (protena gB) Replicones de RNA Plsmido de ADN con gen gp43
FASE CLNICA
Fase I/II Fase I Fase I Fase I Fase I/II Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I/II Fase I Fase I Fase I Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase I/II Fase I Preclnica Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase I Preclnica Fase I/II Preclnica Preclnica Preclnica * * *
EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE

IAVI, BMRC Australia, HIVNAT Wyeth - Lederle Vical Cobra Pharmaceuticals Vical Inc Vical Inc Vical Inc Epimmune Fit Biotech Australian Thai Vaccine Consortium Vical Inc NIAID NIAID, HVTN, Chiron Targeted Genetics Chiron CDC, Vical, Merck, PowderJect * Sequella PowderJect, Merck Univ. Oxford, Oxxon, BMRC NIH NMRI, VICAL * *
Navy MRI Apollon Merck, Vical Inc. Winstar Institute Wyeth-Lederle CTL ImmunoTherapies * M.D. Anderson Cancer Center Aventis Pasteur * *
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ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACIN EN NUEVAS VACUNAS ENFERMEDAD O AGENTE RESPONSABLE

Rotavirus Virus Encefalitis japonesa bola Virus del Nilo occidental Vacuna de ADN Vacuna de ADN Vacuna ADN Vacuna ADN ALVAC + gp120 B/B (AIDSVAX B/B) ALVAC + gp120 B/E (ADISVAX B/E) ADISVAX B Protena gp120 de la envuelta de HIV-1 subtipo B rgp120/HIV-1 SF-2 Protena gp120 de la envuelta de HIV-1 subtipo B Protena gp120 de la envuelta de HIV-1 subtipo B y E Protenas recombinantes CM235, gp120+SF2(B) gp120 Combinacin de protenas recombinantes gp160 MN/LAI-2 Protena env 1, Protena gp140 (HIV subtipo D) Protena gp160 THO23/LAI-DID (subtipo E) Rgp120, HIV-1 SF-2 Vacuna gp160 subunidad proteica gp160 de HIV-1 subtipo B Vacunas recombinantes rpg120/HIV-1 LAI subunidad proteica gp120de HIV-1 subtipo B HIV p24/MF59 protena gag p24 de HIV-1 subtipo B Subunidad proteica de HIV-1 subtipo E VaxSyn Subunidad Porteica de la envuelta gp160 de HIV-1 subtipo B HIV PolyEnv1 TCB-3B, genes de env, gag/pol de HIV-1 subtipo B expresados en vector vaccinia HIVAC-1e, genes de gp160 de HIV-1 subtipo B (LAI) expresados en vector virus vaccinia ALVAC vCP125, gen de gp160 de HIV-1 expresado en vector viral canarypox ALVAC vCP300, HIV-1 subtipo B ALVAC vCP1433 Vectores recombinantes ALVAC v CP205, HIV subtipo B expresado en Vector canarypox MVA. HIV-1 subtipo A, vector vaccinia modificado Ankara ALVAC vCP1452 Canarypox virus vector (vCP) ALVAC vCP1521 Ad5 (Vector Adenovirus 5 modifcado) rFPV-HIV-B, vector recombinante Folpox NYVAC-HIV C (vP2010) Vector poxvirus recombinante
Contina en pgina siguiente
(Continuacin)
VACUNA
FASE CLNICA
Preclnica Preclnica Fase I Preclnica Fase III Fase III Fase II Fase II Fase II Fase II Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase II Fase I/II Fase II Fase III Fase I Fase I/II Fase I Fase I Fase II Fase I

NIAID, NIH
VCR, NIAID, NIH Vical, VRC VaxGen VaxGen Genetech, VaxGen Chiron, Biocine VaxGen Chiron GSK Aventis Pasteur St. Jude Children's Research Hospital, USA Aventis Pasteur Chiron, Biocine Baxter Healthcare Genetech Inc. Chiron Aventis Pasteur MicroGeneSys Inc. St. Jude Children's Research Hospital Terrino Biologics Bristol-Myers Squibb, Oncogene Aventis Pasteur Aventis Pasteur Aventis Pasteur Aventis Pasteur IDT Aventis Pasteur Aventis Pasteur Merck Australian Thai Vaccine Consortium Aventis Pasteur AlphaVax Merck Chiron
AVX 101 (Alphavirus replicon vaccine) HIV1 subtipo C gag MRKAd5 HIV-1, subtipo B expresado en un replicn de vector Adenovirus VVG 203, HIV-1 subtipo B expresado en un vector atenuado de S. Typha
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Subnidades, pptidos, antgenos no peptdicos, Vectores de expresin BCG, Poxvirus recombinante Antgenos recombinantes en BCG Tuberculosis Antgenos recombinantes en M. vaccae Construcciones recombinantes en vector Salmonella M. smegmatis (antgenos de M. Tuberculosis) rBCG expresando Citoquinas bola Vacuna plsmido DNA VRC-EBOADN012-00-VP Subunidad recombinante
(Continuacin)
FASE CLNICA
Preclnica Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase I Preclnica

Intercell, Viena; GSK-Corixa; SSI, MPI Oxford University * NIAID * * * NIAID USAMRIID Biotech, U. La Trube, Progen, U. Monash, IMR, E MVI, U. Hawai, I. Pasteur, WRAIR, ICGEB, EntreMed, Wanxing Biopharm GSK * MVI NIAID, MVI ** Chiron Acambis, Aventis NIH * Xenova Transgene CANSA, U. Of Cape Town, Winstar Institute European Comisin, CHNS John Hopkins Univ. Transgene Winstar institute GSK, NIH Wyeth-Lederle, Alpha Vax Winstar institute MedImmune, GXK, Henogen * * U. Maryland CDC, I. Pasteur Microscience NIAID-NIH NIAID-NIH NIAID-NIH
Varios recombinantes de antgenos sanguneos (MSP1 to 5, RAP2)
Preclnica
Antgeno Circumsporozoito recombinante Malaria Antgeno Circumsporozoito recombinante Protena de superficie Merozoito-1 recombinante Vacuna recombinante -protenas CS expresadas en partculas core de Hep.B HbgAg Vacunas recombinantes Recombinante intramuscular VacA, CagA, NAP H. pylori Dengue Virus de la Encefalitis japonesa Vacuna Recombinante oral (ureasa H. Pylori y toxina del clera) Vacuna recombinante Estudio de diferentes Recombinantes Vacuna viva recombinante HPV-16 y -18 E6 y E7 rVV E6, E7 HPV16, vacuna teraputica Vacuna BCG recombinante VPH - 16 LI, E7 Virus vaccinia recombinante, genotipos: VPH -16 LI, E7 y VPH - 16 58 E7 Virus del papiloma humano LAMP (Virus vaccinia recombinante) MVA (Virus vaccinia recombinante) Adenovirus y Virus vaccinia recombinante Vacuna recombinante Vacuna virus encefalitis equina Venezolana recombinante Adenovirus recombinante Epstein Barr Virus Vacuna vrica recombinante gp220/350 Vector Poxvirus Sarampin rADN HA y protenas de fusin Salmonella recombinante Rabia
Fase II Fase I Fase I Fase I Fase I/II Fase I Fase I Preclnica Preclnica Fase I/II Fase II Preclnica Preclnica Fase I Fase I Preclnica Fase II Preclnica Preclnica Fase III Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Fase I Preclnica Fase I
Rmab Protenas recombinantes de antgenos Vacuna hexavalente de protenas recombinantes
Estreptococo grupo B
Estreptococo grupo A
Protena recombinante SfbI expresada en S. Typhimurium A Antgeno recombinante expresado en S. gordonii
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Leptospirosis Protenas recombinantes Anthrax Tos ferina Recombinante PT, FHA Recombinante Osp A-LYMErix Enfermedad de Lyme BCG-expresando Osp A Toxina Recombinante Ttanos Vacuna vector Salmonella Protena recombinante de Ag2, rAg2 (PRAg2) Coccidioidomicosis Vacuna recombinante (rURE) Recombinante expresada en vector Canarypox Citomegalovirus Protenas recombinantes gB rADN purificado-expresado en protenas virales Dengue Vector Vaccinia Vacuna recombinante de protenas env (baculovirus y sistemas de expresin Drosophila) Amebiasis Hantavirus Vacunas recombinantes Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis E Extra strength hepatitis B (recombinante) Herpes simplex virus tipos 1 y 2 Histoplasmosis Protena recombinante Heteroconjugada Vector Vaccinia Protenas recombinantes Baculovirus recombinante- subunidad HA H. influenzae tipo B Baculovirus recombinante expresando nucleoprotena Subunidades de protenas recombinantes (protenas P1, P2 o P6) BCG vivos (antgenos M. Leprae) Lepra Vector virus Vaccinia (antgenos de mycobacteria) Protenas Recombinantes asociadas a membrana Protenas Recombinantes PorA de membrana externa en liposomas Enfermedad meningoccica grupo B Protenas Recombinantes de transferencia y unin (TBP1 yTBP2) Protenas Recombinantes de membrana externa (NspA) Polisacrido glicoconjugado modificado con protena recombinante PorB
(Continuacin)
VACUNA
Recombinante BCG
FASE CLNICA
Preclnica Preclnica Preclnica Fase II Fase III Fase III Preclnica Preclnica Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Fase II Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase III Preclnica Fase II

China * Dept. of Defense, Institute of Medicine, US Army * * GSK Pasteur Merieux Connaught * * NIH NIAID, NIH, California HealthCare Foundation * Aventis-Pasteur, Chiron * * * * * NHLBI CIGB GSK
Vacuna recombinante con antgeno de proteccin (rPA) Vacuna Recombinante PT (toxina pertusis)
Protenas recombinantes unidas a galactosa Subunidades recombinantes Protenas HBV expresadas clulas de levadura Vacuna recombinante de ADN- Expresa protenas de superficie y eptopos Protenas de expresin
Fase III Preclnica Preclnica Preclnica Fase II Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase III * * * * * * * * * * * * * * * * *
Neumona por micoplasma
Enfermedad meningoccica grupos A, ByC Paracoccidiomicosis Rabia
Combinacion glicoconjugado con recombinante PorB ADN W-135 (Onchocerca volvulus) Protenas recombinantes Virus recombinante rADN vaccinia (vacuna veterinaria)
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Virus Respiratorio Sincitial Rotavirus Esquistosomiasis S. aureus Vacunas recombinantes Toxoplasmosis Tripanosomiasis
(Continuacin)
VACUNA
Vacunas de subunidades antignicas recombinantes Virus recombinante Vaccinia (VP4,VP7) Antgenos recombinantes larvarios Enteroxina B estafiloccica recombinante Protenas parasitarias de superficie recombinantes (p30) Pptidos recombinantes Recombinantes vivos O1
FASE CLNICA
Fase I Fase II Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase III Fase III/IV Fase II Preclnica Fase III Fase I Preclnica Preclnica Fase III Fase II Fase III Fase I Preclnica Fase III Fase II Fase I/II Fase I Fase I Fase II Fase III Preclnica Fase II Fase I Fase II Preclnica Preclnica Fase III Fase II Preclnica Fase I Preclnica Fase III Preclnica Fase I Preclnica Fase II Fase I

CIPF, Aventis Pasteur Wyeth-Lederle * * * * * Avant Inmunotherapeutics WHO, V&B Berna Biotech, Avant, NICHD * NIH Shire Biologicals * Aventis-Pasteur NIH MedInmune Xenova/GSK
Clera
Recombinante organismos muertos Recombinantes vivos O139
Peste Fiebre tifoidea Enfermedad neumoccica Virus parainfluenza C. pneumoniae Disentera bacilar Citomegalovirus Herpes Simplex Virus tipo 2
Subunidades recombinantes Vacuna recombinante Vacunas antignicas recombinantes BVH-3 y BVH-11 Vacuna recombinante Vacuna recombinante Vacuna conjugada recombinante O-rEPA Vacuna viva atenuada Atenuadas genticamente en su ciclo de replicacin Vacuna de virus atenuado
Rotavirus
Atenuacin natural Virus Bovino y humano atenuado reasortado
GSK Merck Avant Microscience Avant Acambis/Berna Wyeth MedInmune, Wyeth Inst. Pasteur Aventis GSK, Wrair
Clera
Vacuna viva atenuada, oral Vacuna viva atenuada, oral
Fiebre Tifoidea
Vacuna atenuada Ty800, oral Vacuna atenuada oral ACAM 948-CVD
Virus respiratorio sincitial Virus influenza Tuberculosis Vacunas atenuadas
Vacuna atenuada nasal Vacuna atenuada Vacuna viva atenuada Vacuna viva atenuada tetravalente Vacuna viva atenuada tetravalente
Dengue Vacuna viva atenuada monovalente Vacuna viva atenuada Hepatitis E Hepatitis A Virus de la Encefalitis japonesa Vacunas vivas atenuadas Vacunas vivas atenuadas Vacunas vivas atenuadas Vacuna atenuada cepa S. flexneri 2a SC602 Disentera bacilar Vacuna viva atenuada Vacuna atenuada cepa S. flexneri 2a VD 1207 Varicela Vacuna virus atenuado, Varivax Vacunas de cepas atenuadas de la bacteria Enteritis por E. coli Vacuna viva atenuada Vacuna viva atenuada CVD, oral Viruela Blastomicosis Poxvirus vivo atenuado Vacuna atenuada Pasteur Merieux Connaught NIH
Glovax WRAIR , IVI Instituto Pasteur, WRAIR Univ. of Maryland GSK, Biken de Pasteur Mrieux Conaught Acambis, NMRI, Johns Hopkins University, ICDDR Acmabis, Berna U. Maryland Baxter, Acambis NIADID
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Plantas transgnicas
(Continuacin)
VACUNA
Vacunas de expresin en plantas (antgeno Intimina)
FASE CLNICA
Preclnica Fase I * Fase I Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Fase III Preclnica Fase I Fase II/III Fase I/II Fase I/II Preclnica Preclnica Fase I Fase III Fase III Fase III Fase III Fase III Fase III Fase III

NICHD BTI NIAID, ProdiGene BTI RPCI, BTI Berna Biotech Berna Biotech Berna Biotech Pevion Biotech * * MedInmune, GSK Merck, CSI Limited MediGene, GSK NCI, NIAID NIH * British Biotech PCL Antigenics Inc., NCI NCI EORTC Melanoma Group NIH Genitope Corp. NCI NCI
Enteritis por E. coli
LTB expresada en patatas Vacunas comestibles en maz y plantas
Calicivirus Hepatitis B Virus Respiratorio Sincitial
Protenas de la cpside del virus Norwalk expresada en patatas Vacuna de ADN recombinante. Plantas Virosomas Virosomas Virosomas Virosomas Virosoma, frmula inactiva de HAV Recombinante cuatrivalente VLP L1 MEDI-501, VLP recombinante de L1 de HPV-11
Virosomas
Virus parainfluenza tipo 3 H. influenzae Malaria Hepatitis A
Virus del papiloma humano VLPs
VLP, HPV-16 L1 VLP quimrica, HPV-16 L1, E7 VLP
Calicivirus Rotavirus HIV
VLPs de virus Norwalk, oral VLP con Protenas purificadas de Rotavirus VPL-Ty conteniendo TyA-gag fusionado a porciones de gag p17 y p24 de HIV-1 subtipo B gp96 Heat Shock Protein-Complejo peptdico formado por Interleucina-2 y/o Dacarbazina y Temozolomida
Melanoma
Antgeno gp100 KLH y QS21 BCG ms una vacuna polivalente (CancerVax)
Linfoma No-Hodking en clulas B foliculares Linfoma Folicular Cncer Vacunas teraputicas
Recombinante de Tumor Autologo -Derivado del idiotipo de la Immunoglobulina y Adjuvante Sargramostim (GM-CSF) Linfoma Autlogo-Idiotipo derivado Sargramostim (GM-CSF) y vacuna peptdica compuesta de Tirosinasa, antgeno gp100 y MART-1 Recombinantes de ADN- pVAX/L523S Adenovirus recombinantes- Ad/L523S Recombinante Fowlpox-PSA
Cncer de pulmn
Fase I Fase II Fase II Fase II Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase I Fase I
Corixa
Cncer de prstata
Recombinante Vaccinia-PSA Recombinante Vaccinia-B7.1
NCI
Carcinoma gastrointestinal Cncer de pecho, colon, estmago o recto.
Terapia antloga basada en clulas dendrticas con pptido MAGE-3 Protenas de fusin Mannan-MUCI Vacuna recombinante- virus vaccinia/antgeno carcinoembriognico Vacuna recombinante-virus vaccinia/antgeno carcinoembriognico humano deleccionado
***
Carcinoma
Terapia basada en clulas dendrticas/antgeno carcinoembriognico Vector recombinante con vector canarypox no replicante/antgeno carcinoembriognico Vector recombinante con vector canarypox/antgeno carcinoembriognico y B7.1
83

Flt3- DCs (clulas dendrticas) Vacuna peptdica, pptido derivado de HER-2/neu Vacunas teraputicas Pptidos derivados de dominios intracelulares o extracelulares de HER-2/neu con GM-CSF como adjuvante Theratope STn-KLH Carcinoma (continuacin) Theratope STn-KLH Recombinante GA-733 Pptidos sintticos conjugados con toxina diftrica Terapia basada en DC con pptidos derivados de HER-2/neu o MUCI Factor de crecimiento epidrmico acoplado a protena transportadora (TT o P64K) Rotavirus Enteritis por E. coli Virus reasortados Vacuna conjugada formada por polisacridos Antgenos encapsulados en microesferas biodegradables Vacunas de combinaciones de antgenos conjugados con toxinas modificadas del clera y E. coli Pptidos sintticos administrados por va nasal Vacunas atenuadas administradas por va nasal mediante un aerosol H. influenzae Virus mutantes Influenza adaptados al fro Produccin de vacunas antigripales en sistemas de cultivo celulares BCG modificado HIV-1 C4-V3, Vacuna polivalente peptdica Vacuna peptdica sinttica TAB9 Otras vacunas Vacunas peptdica sinttica LIPO-6 Vacuna peptdica sinttica HGP-30 Vacuna multivalente, Peptido inmungeno HIV-1 Vacuna peptdica sinttica P3C541b Lipopptido CLTB-36, Molcula sinttica conteniendo protenas de la envuelta de HIV-1 HIV Vacuna peptdica sinttica LIPO-5, Mezcla de 5 lipopptidos Vacuna peptdica sinttica LIPO-6T, Mezcla de 5 lipopptidos Vacuna peptdica sinttica LIPO-4T, Mezcla de 4 lipopptidos SynVac, Vacuna peptdica sinttica formada por bucle de V3 de gp120 de HIV-1 Vacuna peptdica sinttica formada por bucle de V3 de gp120 de HIV-1 Vacuna Peptdica Sinttica LIPO-5, Mezcla de 5 lipopptidos Vacuna de subunidades glicoproteicas Virus Respiratorio Sincitial Vacuna de virus vivos administradas por va intranasal Vacuna combinada de virus vivos atenuados y subunidades antgnicas
(Continuacin)
FASE CLNICA
Preclnica Preclnica Fase I Preclnica Preclnica Fase I Fase I Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Preclnica Fase III Preclnica Preclnica Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase II Fase II Fase II Preclnica Preclnica Preclnica
***
Merck NIH WRAIR Acambis, Astra, Antex Biologics, IRIS Chiron Biocene, Commonwealth Serum Labs Yeda R&D Company Biodiem Limited, Merck MedImmune, Wyeth Baxter Vaccines, Chiron Vaccines, Aventis Pasteur, Shire, Solvay Pharmaceuticals UCLA, NIH, Sequella Wyeth-Lederle CIGB Aventis Pasteur Cel-Sci UBI UBI Aventis Pasteur Aventis Pasteur Aventis Pasteur Biovector UBI UBI Aventis Pasteur * NIH, Wyeth-Lederle NIH, Wyeth-Lederle
H. pylori
84

Virus parainfluenza
(Continuacin)
VACUNA
Vacunas de cepas atenuadas Virus animales que desencadenan una respuesta inmune similar en humanos Vacuna neumoccica 7-valente y adyuvante de motivos CpG Vacunas neumoccicas conjugadas 9 y 11-valentes Vacuna de antgenos encapsulados Vacuna conjugada (Aerugen) Vacuna oral inactivada por calor VPL conjugada exotoxina A Vacuna derivada de cepas mutadas
FASE CLNICA
Fase I Fase II Preclnica Preclnica Fase II Fase III Fase I Fase III Preclnica Preclnica Fase I Fase I Fase I Fase I * * *
Enfermedad neumoccica
GSK * Berna Biotech * Nabi Biopharmaceuticals NIH Wrair MVDU, NIAID Instituto Pasteur, EMVI SSI, EMVI AuRx Inc., Avant Immunotherapeutics U. Maryland CVD
Ttanos P. aeruginosa Otras vacunas M. pneumoniae S. aureus Dengue
Vacuna inactivada Leptospirosis Vacuna inactivada PVS25 Plasmodium vivax Malaria** MSP-3 Pptidos sintticos GLURP Pptidos sintticos Herpes Simplex Virus tipo 2 Calicivirus Atenuadas genticamente en su ciclo de replicacin Vacuna atenuada genticamente; rNVL VLP
Tabla 9. Estado actual de la investigacin en vacunas gnicas. Ensayos clnicos activos (Fuente: State of the art of new vaccines, Research & Development, Initiative for Vaccine Research, World Health Organization, Geneva, April 2003; Internacional AIDS Vaccine Iniciative, IAVE, http://www.iavi.org ClinicalTrials.gov, NIH-National Library of Medicine, http://clinicaltrials.gov/ct GAVI Clinical Trials Catalogue, 1990-2000. Global Alliance for Vaccines and Immunization, GAVI http://www.who.int/vaccines/gavi/catalogue.htm
*
The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS. Ripley Ballou, W. (2002) Malaria Vaccines. 3 rd MIM Pan-African Conference on Malaria. 22 November 2002 http://www.malariavaccine.org/files/MV_Status_Web_MIM_2002.pdf Cunto-Amesty, G. et al. (2003) Internacional Journal for Parasitology 33 597-61 # Nacional Cancer Institute, Clinical Trials http://www.cancer.gov/clinicaltrials
**
***
85
Acrnimos
BMRC: Bangladesh Medical Research Council. BTI: Boyce Thompson Institute for Plant Research Inc. CANSA: Cancer Asociation of South Africa. CDC: Centers for Desease Control and Prevention. CHNS: Chinese Academy of Preventive Medicine. CIGB: Center for Genetic Engineering and Biotechnology. CIPF: Centre d'Immunologie Pierre Fabre. CTL: Immuno Therapies Corporation. CVD: Cardiovascular Disease, U. Maryland. EORTC Melanoma Group: European Organisation for Research and Treatment of Cancer. FIT BIOTECH, Pcl.: Innovative medical biotechnology company. GSK: GlaxoSmithKline. HIVNAT: The HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaboration. Thai Red Cross AIDS Research Centre, Australia. IAVI: International AIDS vaccine Initiative. ICDDR: International Centre for Diarrheal Diseases Research.
ICGEB, India: International Center for Genetic Engineering and Biotechnology. IDT: Impfstoffwerk Dessau-Tornau GmbH. IVI: International Vaccine Institute. MPI: Max Plank Institute for Human Development. NCI: National Cancer Institute. NHLBI: National Heart, Lung and Blood Institute. NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases. NICHD: National Institute of Child Health and Human Development. NIH: National Institute of Health. NMRI: Navy Medical Research Center. NMRI: Navy Material Research Institute. PMRC: Pakistan Madecal Research Council. RPCI: Roswell Park Cancer Institute. SSI: Statents Serum Institute. UBI: United Biomedical, Inc. USAMRIID: U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases. WHO: World Health Organization. WRAIR: The Walter Reed Army Institute of Research.
86
Anexo II
GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS CENTRO TTULO DEL PROYECTO
Estudio y seleccin de cepas atenuadas de VIH: Base para el desarrollo de una vacuna frente al SIDA. Fosforilacin controlada de la protena P del virus respiratorio sincitial humano (VRSH). Interacciones con ARN de las protenas N, M2-1 y M del virus respiratorio sincitial humano. Interacciones de las protenas de las nucleocapsidas del virus respiratorio sincitial humano (VRSH) con componentes virales y celulares. Biologa y ultraestructura de mutantes de Plasmodium falciparum. Estudio y cuantificacin de las formas de DNA viral integradas y no integradas del VIH-1 in vitro y en pacientes implicadas en persistencia y patogenia. Evolucin del VIH-1 en pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente potente. Orientaciones para la implantacin de terapias para el mantenimiento de cargas virales bajas. Reverse genetics of respiratory syncytial virus: Generation of attenuated vaccine candidates. Interacciones entre los componentes del Virus Respiratorio Sincitial Humano y estudio de la expresin de molculas reguladoras en clulas infectadas por dicho virus. Relacin estructura-funcin de la protena F del virus respiratorio sincitial humano: Aproximacin al diseo de nuevos antivirales. Towards the design of new potent antiviral drugs: structurefunction analysis of Paramyoxiridae RNA polymerase. Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) Centro Nacional de Microbiologa Diseo de vacunas inductoras de inmunidad antiviral y antitumoral mediada por linfocitos T citotxicos CD8+. Estudio y caracterizacin de nuevas vas alternativas de procesamiento de antgenos virales y tumorales y su presentacin por MHC de clase I. Diseo de vacunas basadas en nuevas vas de procesamiento de antgenos para linfocitos T citotxicos. Vacunas alternativas basadas en la caracterizacin de la va de procesamiento de antgenos virales mediada por la proteasa furina. Control de Cestodiasis a travs del diagnstico especieespecfico y utilizacin de vacunas. Development of an early diagnostic system and vacine for canine Leishmaniosis. Enfermedades tropicales: de la genmica al control. Caracterizacin antignica y estructural del astrovirus humano. Estudio de la distribucin de genes potencialmente virulentos en poblaciones de neumococo. Anlisis de factores de virulencia en poblaciones de Streptococcus mediante la utilizacin de biochips. Estudio de los fallos vacunales de la vacuna de Haemophilus influenzae serogrupo B: importancia de H. influenzae serogrupos E y F en Espaa y Europa. Vacunacin contra la enfermedad meningoccica por Serogrupo C. Evaluacin epidemiolgica de la vacuna conjugada. Anlisis molecular de la regulacin pre y post-transcripcional de la quimiocina SDF-1 en lneas productoras y clulas dendrticas y estudio de su interferencia con la infeccin por el VIH.
DURACIN
1998-2000 2002-2004 2004-2006 2000-2003 1998-2000
FINANCIACIN
FISS MCyT ISCIII CICYT FISS
1998-2000
FIPSE
2000-2002 2000-2002
UE MCYT
2001-2003 2001-2004
ISCIII UE
2000-2003
DGESIC
2001-2002 2001-2003 2000-2002 2003-2005 1997-1999 2000-2002 2001-2004 2001-2005
CAM ISCIII FISS UE FIS FIS FIS FIS FIS
CYANAMID IBERICA, S.A.
2001-2003
FISS
87
GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS (Continuacin) CENTRO TTULO DEL PROYECTO
Biologa y ultraestructura de mutantes de Plasmodium falciparum. ISCIII. Centro Nacional de Medicina Tropical Ratones inmunodeficientes infectados con P. falciparum: nuevo modelo para estudiar la transmisin de malaria. Red de Investigacin de Centros de Enfermedades Tropicales. Ratones inmunodeficientes infectados con P. falciparum: nuevo modelo para estudiar de la biologa de las formas asexuadas y sexuales del parsito. Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO) Dpto. Biologa Molecular
DURACIN

FINANCIACIN
MCyT MCyT RICET- FIS ISCIII
Vectores retrovirales para terapia gnica del SIDA.
1998-2001
FISS
Lnea de investigacin: Bases moleculares de la patogenicidad y del potencial anti-tumoral de los parvovirus. Biologa, Inmunologa y Patologa de la infeccin por Tripanosoma cruci. Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO) Dpto. Microbiologa Enfermedades tropicales de la genmica al control. Alteracin de la respuesta inmune en infecciones por protozoos parsitos (Trypanosoma cruzi y Leishmania). Implicaciones en patognesis y terapia. Regulacin de la activacin inmune por citoquinas. Estudio de mecanismos implicados en la patogenicidad del virus de la fiebre aftosa: desarrollo de nuevas vacunas e identificacin de dianas para estrategias antivirales. Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO) Dpto. Inmunologa y Virologa Desarrollo de vacunas sintticas y de estrategias de caracterizacin molecular e induccin de resistencia frente al virus de la fiebre aftosa. Terapia gnica del sistema hematolinfoide: estudios preclnicos de transferencia y expresin gnica en precursores de clulas linfoides y clulas dendrticas humanas. Induccin de tolerancia especfica en alo- y xeno- injertos de intestino delgado. Su relacin con quimerismo y poblaciones de clulas dendrticas. Anlisis de la respuesta humoral y celular tras inmunizacin gentica con los genes Gp63, Kmp11, PSA y Hsp70 de Leishmania infantum en ratn y hamster. Estudios de proteccin contra Leishmania en hamster. Caracterizacin de los determinantes inmunognicos presentes en antgenos de Leishmania infantum. Estudio de su capacidad inmunoprotectora en perros. Estudio de la capacidad inmunoestimuladora-adyuvante de la HSP70 de Leishmania infantum. Desarrollo de sistemas vacunales. Enfermedades tropicales: de la genmica al control. Red de investigacin de centros de enfermedades tropicales. Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO) Dpto. Bioqumica y Biologa Molecular Desarrollo de una vacuna frente a la leishmaniosis visceral basada en la administracin de la protena multiantignica q. Determinantes moleculares de la estabilidad termodinmica de virus icosadricos. Estudio mediante ingeniera de protenas e implicaciones para el diseo de vacunas y antivirales. Mecanismo de la fusin celular inducida por el virus vaccinia: identificacin y caracterizacin de las protenas implicadas y su aplicacin al desarrollo de nuevos vectores recombinantes ms seguros. Mecanismo de la fusin celular inducida por el virus Vaccinia: identificacin y caracterizacin de las protenas implicadas y su aplicacin al desarrollo de nuevas vacunas basadas en vectores recombinantes.
2002-2005 2003-2004 2000-2002 1998-2001
MCyT MSC-RICET FISS DGESIC
2002-2005
PN
1996-1999
PN
2000-2002
1997-2000
1999-2002
PN
Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CBM-SO) Dpto. Regulacin de la expresin gnica
1996
PN
1998
CAM
2003-2005
FIS-RICET
MCyT
MCyT
1998-2001
DGESIC
Centro de Investigaciones Biolgica (CIB-CSIC) Dpto. Inmunologa
2000-2000
CAM
88
Obtencin de vacunas recombinantes dobles que expresen antgenos protectores (Gp63 y p36) y citoquinas (IL-12, IFNgamma) frente a la infeccin por Leishmania infantum. Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la Leishmaniosis. Mecanismos bsicos de respuesta inmune protectora durante el desarrollo de una prueba de campo. Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB-CSIC) Dpto. Estructura y Funcin de Protenas Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la Leishmaniosis. Mecanismos bsicos de respuesta y proteccin frente a la infeccin experimental en el perro y valor diagnstico y pronstico de protenas (LACK gp63). Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la leishmaniosis canina. Mecanismo de respuesta inmune en el establecimiento de la proteccin en infecciones experimentales simuladas al natural. Proteccin frente a la infeccin por L. infantum. Desarrollo de una vacuna recombinante con el antgeno protector p36/LACK y posibles mecanismos bsicos de accin de nuevas molculas de accin antiparasitaria. Diferenciacin y maduracin funcional de clulas dendrticas. The relevance of DC-SIGN and other cell surface lectins in the differentiation and functional maturation of human dendritic cells. Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB-CSIC) Dpto. Inmunologa The identification of the molecular mechanisms controlling dendritic cell differentiation and dendritic cell-specific gene expression. Diferenciacin de clulas dendrticas: influencia de integrinas leucocitarias y factores de transcripcin IMP. Diferenciacin y maduracin de clulas dendrticas: efectos de molculas de adhesin e identificacin de marcadores. Desarrollo de una vacuna contra Leishmaniosis. Biosafe coronavirus vaccine vector for the prevention of human infections of the enteric and respiratory tracts. Biosafe coronavirus vector-based vaccine for prevention of foot-and-mouth disease. Targeting inmunocomplex production in plants. Development of intervention strategies against SARS in a European-chinese taskforce. Ingeniera de genomas de coronavirus para el diseo de vectores bioseguros. Potenciacin de la respuesta inmune (sistmica y mucosas) frente a VIH-1. Analysis the molecular mechanism of HCV resistance to antiviral therapy. Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC) Dpto. Biologa Molecular y Celular La protena NS1 del virus de la gripe: Estudio de sus funciones durante la replicacin viral y uso del gen NS1 como diana para generar virus vacunales atenuados. European vigilance Network for the Management of the antiviral Drug Resistance. Estructura de la Ribonucleoprotena del virus de la gripe: Estudio de los mecanismos de transcripcin y replicacin y de los factores celulares implicados. Mecanismo de induccin de apoptosis por los interferones: papel de las enzimas protena quinasa (PKR) y sistema 2-5A sintetasa/RnasaL. Desarrollo de I+D en genmica y protemica funcional. Development of immunogenic and safe vaccinia virus vaccines. Malaria vaccine: attenuated influenza and vaccinia vectors. Project Leader of the EuroVac Cluster, European Vaccine Effort Against HIV/AIDS. European Vaccine against Aids (EVA) CFAR. Vectores de expresin multiepitpicas como vacuna contra malaria.
DURACIN
1997-2000
FINANCIACIN
FISS
2003-2006
Pfizer
2001-2003
PN
2003-2005
MCyT
1999-2002
PN
2001-2003 1998-2000 2001-2004 2002-2005 2002-2005 2004-2007 2001-2004 2002-2005 2002-2005 2003-2004 2002-2004
CAM UE UE UE UE MCyT FIPSE UE CAM UE DGICyT
1999-2000 2000-2001 1998-2001 1998-2002 2000-2003 2000-2004 1999-2002
MCYT MCYT UE NIH UE UE CICYT
89
Desarrollo de nuevas herramientas moleculares para el estudio del virus de la Hepatitis C y su aplicacin a morfognesis, estructura, resistencia del virus a interfern y caracterizacin de la respuesta inmune al virus. Diseo y utilizacin del virus Vaccinia como vacuna contra distintas enfermedades: anlisis de la interaccin virus-clula y modulacin del sistema inmune. Desarrollo de una vacuna contra Leishmaniosis. Obtencin de vacunas recombinantes del virus vaccinia que expresen protenas (gp46 y gp63) protectoras frente a la infeccin por Leishmania infantum. EuroVac Cluster, European Vaccine Effort Against HIV/AIDS. Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines. Visceral Leishmaniosis vaccine: murine model studies. Phylogenetic sequence analysis and improved diagnostic assay systems for viruses of the Family;Reoviridae. Vacunas multivalentes contra el virus de la bursitis infecciosa del pollo. Vectores de expresin multiepitpicos como vacuna contra la malaria. Anlisis estructural del regulador de virulencia IgaA de Salmonella enterica. Manipulacin gentica del virus de la gripe: rescate de mutaciones y uso del virus como vector vacuna. La protena NSI del virus de la gripe: estudio de sus funciones durante la replicacin viral y uso del gen nsi como diana para generar virus vacunales atenuados. Anlisis estructural y funcional de la polimerasa del virus de la gripe: Interacciones con factores virales y celulares. Caracterizacin de la funcionalidad de protenas del virus de la gripe que interfieren con el metabolismo de la clula infectada. Desarrollo de un vector vacunal para la especie porcina basado en genomas de Coronavirus. Expresin gentica en coronavirus. Desarrollo de vectores para la expresin especfica de tejido de inters para el diseo de vacunas y en terapia gnica. Immunotherapy of enteric infections by rotaviruses and coronaviruses using plantibodies. Biosafety of mucosa-specific RNA-vectors expressing foreign antigens recombinant antibodies prevention of disease. Ingeniera de genomas de Coronavirus para el diseo de vectores bioseguros. Produccin in situ de anticuerpos y afi-cuerpos recombinantes en eubacterias gram-negativas para aplicaciones biotecnolgicas no-contenidas. Self-limiting vectors, based on defective Coronaviruses, as generic vaccines against mucosal infections. Diseo de un vector de expresin basado en el virus de la sharka y su empleo para producir en plantas antgenos de agentes patgenos para la preparacin de vacunas. Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC) Dpto. Gentica Molecular de Plantas El virus de la sharka como diana y herramienta en Biotecnologa. Targeting inmunocomplexes in plants. Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de plantas como biofactoras. Development of intervention strategies against SARS in a European-Chinese taskforce.
DURACIN
FINANCIACIN
2001-2004
CICYT
2002-2004 2001-2003 2001-2003 1999-2004 2002-2005 2000-2003 2000-2003 1997-2000 1999-2002 2003-2005 1998-2000
MCYT CAM EU EU NIH UE PN PN CAM CAM
Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC) Dpto. Biologa Molecular y Celular
2002-2004
1998-2001
DGICYT
1999-2002
DGICYT
2000-2000
CAM
1998-2001
CICYT
2000-2002 1998-2000 2001-2004
UE UE PN
1998-2001
PN
1996-1999
UE
1997-1999
CAM
2001-2004 2002-2005
MCyT UE INIA UE
90
Anlisis molecular y celular del fenmeno de persistencia intracelular de Salmonella en clulas eucariotas. Anlisis estructural del regulador de virulencia IgA de Salmonella enterica. Anlisis del fenmeno de proliferacin de Salmonella enterica en clulas eucariticas: regulacin del crecimiento intracelular por la protena IgaA. Molecular strategies for adaptation and survival: postgenomic analysis of the lifestyles of Listeria monocytogenes in the environment and the infected host. Salmonella as live vaccine carrier: Definition of molecular, cellular and immunological parameters for optimising Salmonella live vaccine carriers. Desarrollo de herramientas genticas para la ingeniera de vectores vacunales Gram positivos. Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols (IIB-CSIC) Dpto. Endocrinologa Molecular Fundacin Jimnez Daz Laboratorio de inmunologa
DURACIN
2001-2003 2003-2005 2001-2004
FINANCIACIN
CAM CAM MCYT
Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC) Dpto. Biotecnologa Microbiana
2000-2003
UE
2000-2004 2000-2001
UE PN
Sistemas de proteccin adaptognica empleando nuevos inmunomoduladores y adyuvantes contra la fasciolosis y esquistosomosis experimentales.
Produccin de Anticuerpos Recombinantes: interaccin con C3 y aplicaciones teraputicas.
1997-1999
CAM
Fundacin Jimnez Daz Laboratorio de microbiologa mdica
Obtencin de vacunas frente a infecciones producidas por Herpes simplex tipo 2. Utilizacin de plsmidos recombinantes con los genes de las glicoprotenas B2, D2 y una quimera D2B2. Desarrollo de Vacunas de DNA y de Subunidades de la Protena Quimerica gAgB del Virus Herpes- Simplex Tipo-2. Efecto de la variabilidad de los Virus Herpes Simplex y el desarrollo de Vacunas.
Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa (grupo de Biotecnologa de virus vegetales) Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa (grupo de Peces transgnicos)
Desarrollo de vacunas comestibles contra el virus de la fiebre hemorrgica del conejo usando un vector viral para plantas basado en el potyvirus del mosaico del nabo.
1998-2001
INIA
DNA vaccines for Aquaculture: Development and testing of plasmid vectors for vaccinating against bacterial and viral fish pathogens. Vacunacin gentica en acuicultura. Mtodos de inmunizacin en el modelo trucha/rabdovirus. Desarrollo de estrategias genricas para la mejora inmunognica de vacunas recombinantes mediante adyuvantes naturales. Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de plantas como biofactoras.
1999-2002
EU
2000-2004
INIA
2001-2003
INIA
2003-2007
INIA
Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa (grupo de Vacunas)
Utilizacin de plantas como biofactoras. Desarrollo de sistemas de sobreproduccin de xenoprotenas de inters vacunal. The potential and application of virus host evasion genes that modify apoptosis and cytokine responses. Improved DNA vaccines against animal pathogens. Produccin de antigenos vacunales y reactivos de diagnstico recombinantes en larvas de insectos.
2001-2003
EU, CICYT
2000-2002 2000-2001 1999-2001
EU INIA PETRI
Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa (grupo de Inmunologa)
Optimizing DNA based vaccination against FMDV in sheep and pigs.
2002-2005
EU
91
Aproximaciones genticas a la modificacin de vectores basados en el virus vaccinia. Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines. Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Dpto. Biotecnologa (Grupo de Poxivirus) Optimizacin de vectores vacunales basados en Poxvirus: modulacin gentica de la transmisibilidad del virus. Anlisis funcional de la envuelta de la forma extracelular de los poxvirus: movimiento y salida del virus. Development of inmunogenic and safe vaccinia virus vaccines. Molecular and cellular principles of membrane virus biosynthesis and infection. Cultivo de clulas dendrticas de pacientes oncolgicos para inmunoterapia del cncer. A Cluster for Tuberculosis Vaccine Development. Universidad de Zaragoza Estudio de mecanismos de virulencia en M. tuberculosis. Vaccine candidates against tuberculosis. Cultivo de clulas dendrticas de pacientes. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza Dpto. Microbiologa Univ. Miguel Hernndez Centro de Biologa Molecular y Celular
DURACIN
2002-2005 2002-2005 2001-2004 1998-2002 1998-2000 1997-2001 1997-2001 2000-2004 2002-2005 2002-2005 1998-2000
FINANCIACIN
MCYT UE INIA DGICT EU EU DGA UE MCyT UE FISS
A cluster for tuberculosis vaccine development.
2002-2003
UE
Utilizacin de peces modificados genticamente como biofactoras de productos de inters farmacutico: sistemas inducibles y dirigidos. Estudio sobre vacunas de herpes simplex y pseudorrabia (PRV) y propiedades oncolticas de amplicones y virus recombinantes PRV. Vacunas de ADN y de subunidades de la protena quimrica gDgB del VHS tipo 2. Efecto de la variabilidad de los virus herpes simplex y el desarrollo de vacunas.
2002-2003
MCYT
1998-2000
DGICYT
2001-2003 2004 2004-2007
FIS MCyT MCyT
Universidad Autnoma de Madrid Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pblica
Aplicacin de los amplicones de PRV libres de virus para el uso en vacunas de herpes simplex. Desarrollo de aplicaciones del virus de la pseudorrabia:aplicacin en vacunas y terapia gnica. Obtencin de vacunas frente a infecciones por herpes simplex: Caractersticas inmunognicas de las protenas quimricas gD-gB de herpes simplex tipo 2 y capacidad neutralizante de todos los antisueros inducidos sobre los antisueros de cepas sensibles y resistentes. Desarrollo de nuevas formas farmacuticas vectores de medicamentos.
1998-2001
FISS
1998-2003 1998-2001 2001-2002 2001-2004
Univ. Navarra Consejera de Educacin de la Rioja Gobierno de Navarra MCYT
Univ. Navarra Dpto. Farmacia y Tecnologa Farmacetica
Nanopartculas para la administracin de oligonucletidos. Control sanitario de Salmonella enteritidis: Desarrollo de una vacuna subcelular oral. Diseo y evaluacin de nuevas formas farmacuticas destinadas a la administracin de alergenos por va oral. Utilizacin de micropartculas como adyuvantes de liberacin controlada. Desarrollo y evaluacin de una vacuna subcelular combinada contra Brucella y Salmonella en ovinos. Desarrollo de una vacuna subcelular oral contra la brucelosis: utilizacin de micropartculas como coadyuvante.
Univ. Navarra Dpto. Microbiologa
2001-2003 1997-1999
DGI-MCYT CICYT
Univ. Navarra Dpto. Microbiologa y Parasitologa
Nuevas vacunas vivas contra la brucelosis.
2001/2003
DGI-MCYT
Induccin preferencial de linfocitos Th1 o Th2 mediante pptidos sintticos. Posible aplicacin al tratamiento de infecciones crnicas y del hepatocarcinoma. Univ. Navarra Dpto. Medicina Interna Desarrollo de vacunas antitumorales de subunidades: Comparacin de la eficacia de diferentes estrategias de vacunacin. Induccin de linfocitos T citotxicos especficos de antgenos tumorales.
1997-2000
CICYT
2004-2006 2001-2000
MCyT AIRTEL
92
Inmunoterapia del cncer mediante pptidos sintticos en un modelo murino. Caracterizacin de determinantes T Helper y T Citotxicos de antgenos tumorales humanos. Identificacin y desarrollo de pptidos determinantes T Helper para la induccin de respuestas antitumorales. Univ. Navarra Dpto. Medicina Interna Investigacin y desarrollo clnico de estrategias encaminadas al tratamiento de pacientes con cncer mediante la inyeccin intratumoral de clulas dendrticas ingenierizadas para producir Interleukina-12. Inmunoterapia con clulas dendrticas de tumores de origen digestivo. Efecto de la traduccin ex-vivo con adenovirus codificantes para genes de citocinas y de pulsos con pptidos helper. Univ. Navarra Dpto. Inmunologa Univ. Navarra rea Funcional de Enfermedades Digestivas Valoracin de la respuesta CTL especfica inducida por clulas dendrticas cargadas con pptidos sintticos de antgenos tumorales. Empleo de clulas dendrticas y mejora la terapia gnica para tumores digestivos. Diseo y produccin de un mtodo de diagnstico para la deteccin de calicivirus humanos. Perspectivas para el desarrollo de una vacuna subunitaria. Univ. de Oviedo Dpto. Bioqumica y Biologa Molecular Diseo y construccin de replicones virales basados en un nuevo calicivirus cultivable del conejo. Expresin de un antgeno vrico en plantas de patata: optimizacin de una vacuna contra la enfermedad hemorrgica del conejo. Desarrollo y eficacia de vacunas contra el melanoma utilizando el gangliosido GD3 y genes de citocinas encapsulados en liposomas. Eficacia de vacunas antitumorales basadas en antgenos y clulas modificadas genticamente. Univ. Valencia Dpto. Farmacologa Vacunas genticas celulares: desarrollo de un producto para su investigacin clnica. Eficacia de una vacuna celular antitumoral mediante transfeccin con genes del factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos y la molcula coestimuladora B7 utilizando vectores no virales. Desarrollo y aplicacin experimental de Vectores virales basados en genomas de Coronavirus para inducir proteccin frente a Infecciones por rotavirus (colab. Dpto. de Parasitologa. Facultad de Veterinaria. Universidad de Zaragoza). Desarrollo y aplicacin experimental de Vectores virales basados en genomas de Coronavirus para inducir proteccin frente a Infecciones por rotavirus. Inmunoterapia oral en modelo de ratn con alergenos de polen de olivo encapsulados. Perspectivas para una nueva vacuna frente a la alergia. Relacin estructura-funcin de las protenas de la envoltura del virus de hepatitis C. Produccin de formas hipoalergnicas de Ole e 1, alergeno del polen de olivo. Univ. Complutense Dpto. Parasitologa Aplicacin de la protemica al estudio de nuevas protenas inmunognicas de potencial utilidad como vacunas frente a la Leishmaniosis. Viabilidad, migracin y potencial de estimulacin de clulas dendrticas en inmunoterapia del cncer. Univ. Complutense Dpto. Biologa Celular Valoracin del potencial de distintas subpoblaciones de clulas dendrticas para su utilizacin en protocolos de inmunoterapia antitumoral. Multicomponent Salmonella live vaccines: optimising molecular, cellular and immunological parameters to enhance vaccine safety and immunogenicity. Univ. Sevilla Dpto. Genetica Anlisis gentico y molecular de funciones de virulencia de Salmonella entrica reguladas por mutilacin Dam. Uso de estirpes de Salmonella carentes de metilasa Dam para el diseo de una nueva generacin de vacunas vivas orales.
DURACIN
2002-2003 2002-2004
FINANCIACIN
CICYT FIS
FUN
2001-2003
FISS
2003-2006 1999-2000
MCyT Principado de Asturias Merck Farma y Qumica S.A. ASAC Pharmaceutica International A.S.A.C. Pharmaceutical International
2002-2002
2002-2002
FIS
2000-2003
PN
Univ. Valencia Dpto. Microbiologa
2003-2005
MCyT
1998-2001 2003-2006 2002-2004 2001-2003
CAM MCyT ALK-Abell CAM
Univ. Complutense Madrid Dpto. Bioqumica y Biologa Molecular I
2001-2004
MCyT
93
Molculas de la membrana externa y estructuras adicionales de tres bacterias Gram-negativas implicadas en la virulencia: estudio gentico y su uso como vacunas. Univ. Barcelona Dpto. Microbiologa Caracterizacin molecular de componentes de la superficie de bacterias Gram-negativas implicados en la patogenicidad y estudio de su potencial uso inmunoprofilctico. Gentica y regulacin de factores de virulencia en enterobacterias. Diagnstico y caracterizacin gentica y antignica de cepas tipo y variantes del virus de la hepatitis A. Univ. Barcelona Dpto. Bioqumica y Biologia Molecular Univ. Barcelona Dpto. Qumica Orgnica Univ. Autnoma de Barcelona Dpto. Farmacologia, Teraputica i Toxicologia Institut de Biotecnologia i de Biomedicina Dpto. Enginyeria de Protenes i Enzimologia + Biologia Molecular Institut de Biotecnologia i de Biomedicina. UAB Encapsulacin de antgenos virales en inmunoliposomas dirigidos a clulas dendrticas: Generacin de vacunas antivricas y anti-tumorales contra el virus del Papiloma Humano tipo 16. Aproximaciones racionales y combinatorias al anlisis estructural y reconstruccin de eptopos virales mediante pptidos sintticos. Aplicacin al diseo y desarrollo de vacunas sintticas contra el virus de la fiebre aftosa. Desarrollo de una vacuna de ADN profilctica y teraputica contra la Leishmaniosis canina.
DURACIN
1998-2000
FINANCIACIN
PSPGC
2001-2004 2001-2004 1999-2001
MCyT Generalitat de Catalunya PSPGC
2001-2003
PPIBCS
1998-2000
PSPGC
1999-2002
DGESIC
Lnea de investigacin: Diseo de vacunas y kits de diagnstico para veterinaria.
A cluster for tuberculosis vaccine development. Live attenuated vaccines. Caracterizacin de factores de virulencia en Mycobacterium tuberculosis y obtencin de estirpes mutantes atenuadas. Estudio del efecto estimulador/modulador de la protena de choque trmico HSP70, fusionada en vacunas DNA a las protenas PRF de Leishmania infantum y TcMP de Trypanosoma cruzi, sobre la respuesta inmune inducida por estos antgenos. Estudio de la inmunogenicidad y del potencial uso den inmunoterapia de molculas quimricas formadas por anfgenos de Leishmania infantum asociados al polipptido inmunomodulador T-hsp70. Inmunostimuladory and capacity of antigenic proteins.
2000-2003 solicitado
UE
2001-2003
FISS
Instituto de Parasitologa y Biomedicina Lpez-Neyra Dpto. Biologa Molecular
2002-2005
ISCIII-FIS
2001-2004
UE
Instituto de Microbiologa Bioqumica Grupo de Levaduras No-Convencionales
Identificacin de factores de virulencia y nuevas dianas teraputicas en Candida albicans mediante anlisis funcional del genoma y del proteoma. Produccin de anticuerpos monoclonales recombinantes con actividad antiangiognica. Desarrollo de un sistema automatizado para la evaluacin cuantitativa de su actividad biolgica. Desarrollo de un nuevo sistema de inmunoterapia antitumoral mediante la modificacin gnica de las clulas t para la produccin de anticuerpos biespecficos. Vacunacin idiotpica en el mieloma mltiple usando clulas dendrticas tras realizar trasplante autlogo de progenitores de sangre perifrica. Construccin Terica de vacuna peptdica mediante estudios protemicos de factores de virulencia fagosomales de Listeria monocytogenes. Protemica de Listeria monocytogenes. Identificacin de factores de virulencia intracelulares para el diseo de vacunas.
2003-2005
PN
1999-2001
FISS
Clnica Puerta de Hierro Dpto. Inmunologa
1999-2000
CAM
Clnica Puerta de Hierro Dpto. Hematologa
2001-2003
FISS
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla
2003-2003
CSSS
2002-2002
CSSS
94
Vacuna anti-Ornithodoros: caracterizacin de los antgenos responsables de la proteccin conseguida con dos extractos vacunales. Vacuna anti-ixdidos. Instituto de Recursos Naturales y Agrobiologa de Salamanca (IRNASA) Elaboracin de un producto vacunal frente a las mastitis de rumiantes. Sistemas de proteccin adaptognica empleando nuevos inmunomoduladores y adyuvantes contra la fasciolosis y esquistosomosis experimentales. Hospital Gregorio Maran de Madrid Servicio de Alergologa Hospital Gregorio Maran de Madrid Servicio de Inmunologa Instituto de Recursos Naturales y Agrobiologa de Salamanca (IRNASA) (CSIC) Instituto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos (IATA-CSIC) Dpto. Biotecnologa de los Alimentos Instituto de Ciencias Marinas de Andaluca (ICMAN-CSIC) Univ. Santiago de Compostela Dpto. Microbiologa y Parasitologa Univ. Santiago de Compostela Dpto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica Univ. de Murcia Dpto. Bioqumica, Biologa Molecular e Inmunologa Hospital La Fe de Valencia Desarrollo de vacunas gnicas con secuencias SIE de ADN capaces de estimular el sistema inmune.
DURACIN
1999-2001 1998-2000 2001-2004
FINANCIACIN
CICYT PN PN
Estudio del papel de las quimioquinas en la diferenciacin y maduracin funcional de las clulas dendrticas en un modelo de migracin Transendotelial.
Vacuna anti-Ornithodoros: caracterizacin de los antgenos responsables de la proteccin conseguida con dos extractos vacunales. Vacuna anti-ixdidos.
1999-2001
CICYT
Diseo de vectores de clonacin y expresin de grado alimentario en lactobacilos para su aplicacin en la sobreproduccin de metabolitos y diseo de vacunas orales. Probiotic strains with designed health properties. Proteccin de antgenos por microencapsulacin y su aplicacin al desarrollo de vacunas orales para su uso en piscicultura. Lnea de investigacin: Vacunacin en la acuicultura. Lnea de investigacin: Mecanismos de patoxenicidade en neisseria meningtidis. Desenvolvemento de vacinas. Nanopartculas biodegradables para la vehiculizacin liberacin selectiva de molculas activas. Surface modified nanostructures as delivery vehicles for transmucosal vaccination. Vas activacin linfocitos T independiente de antgeno. Estudio de sus posibles propiedades adyuvantes en el diseo de vacunas. Clulas dendrticas cargadas con antgenos mltiples: una variante novedosa en la inmunoterapia adoptiva para el carcinoma renal. Caracterizacin de las Nuevas Lectinas Expresadas en Clulas Dendriticas, Cctin-1 y DLEC. Estudio de la expresin y regulacin de las lectinas de tipo C, DLEC/BDCA2 y DECTIN-1 en clulas dendrticas: Anlisis de sus funciones efectoras. Produccin de alergenos por levaduras no convencionales para su utilizacin en el diagnstico de patologas alrgicas.
FINALIZADO
2000-2004
EU
2000-2001
PN
2004-2007
MCyT NIH
1999-2001
CICYT
FIU
Hospital Universitario de La Princesa Unidad de Biologa Molecular
2002-2005
2000-2001 2000-2003 2003-2005 UE MCyT
Universidad de Salamanca. Dpto. Microbiologa y Gentica.
Novel approaches for the control of fungal disease. Identificacin de factores de virulencia y nuevas dianas teraputicas en Candida albicans mediante anlisis funcional del genoma y proteoma.
Tabla 10. Grupos de Investigacin espaoles en nuevas vacunas (Fuente: elaboracin propia)
95
Organismos financiadores
CAM: Comunidad Autnoma de Madrid; CICYT: Centro de Investigacin Cientfica y Tecnolgica, Ministerio de Ciencia y Tecnologa; CSSS: Consejera de Sanidad, Consumo y Servicios Sociales. Gobierno de Cantabria; DGA: Diputacin General de Aragn; DGESIC: Direccin General de Enseanza Superior e Investigacin Cientfica, Ministerio de Educacin y Cultura; DGICT: Direccin General de Investigacin Cientfica y Tcnica, Ministerio de Educacion y Ciencia;
ISCIII: Instituto de Salud Carlos III; JA: Junta de Andaluca; MCYT: Ministerio de Ciencia y Tecnologa; MDE: Ministerio de Defensa; MSC: Ministerio de Sanidad y Consumo; MSD: Merck Sharp and Dohme; NIH: National Institutes of Health, USA; PETRI: Proyectos de Estmulo a la Transferencia de Resultados de Investigacin, Ministerio de Educacin, Cultura y Deporte; PIUNA: Promocin de Investigacin de la
DGI-MCYT: Direccin General de Investigacin, Ministerio de Ciencia y Tecnologa; FIPSE: Fund for the Improvement of Postsecondary Education, US Department of Education; FISS: Fondo de Investigaciones Sanitarias, Ministerio de Sanidad y Consumo; FIU: Fundacin para la Investigacin en Urologa; FUN: Fundacin Universitaria de Navarra; INIA: Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria;
Universidad de Navarra; PN Plan: Nacional I+D+I, Ministerio de Ciencia y Tecnologa; PPIBCS: Programa de Promoci de la Investigaci Biomdica i en Cincies de la Salut, Ministerio de Sanidad y Consumo; PSPGC: Programa Sectorial de Promoci General del Coneixement, Ministerio de Educacin, Cultura y Deporte; UE: Unin Europea.
96
Anexo III
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE NOMBRE COMERCIAL
Adalimumab Abbot http://www.abbott.com Kaletra Synagis Acambis http://www.acambis.com Alcal Farma http://www.alcala-farma.es ChimeriVax-JE Antipolio Alcal Alutard SQ Aquagen Pharmalgen ALK Abell http://www.alk-abello.com Pangramin SLIT ALK7 (Pre-estacional) Almirall Prodespharma, S.A. http://www.almirall.es Astra Zeneca http://www.astrazeneca.com J07X Per-15 Ty800 Avant Immunotherapeutics http://www.avantimmune.com ETEC Shigella Cholera garde Avax Technologies http://www.avax-tech.com M-Vax O-Vax Gammaglobulina Antihepatitis-B P Behring Aventis Behring http://www.aventisbehring.es Gammaglobulina Antihepatitis-B P Behring Tetagamma P Amunovax Avaxim peditrica BCG D.T.Bis D.T.Coq D.T.Polio D.T.Vax Aventis Pasteur http://www.aventis.com Diftavax DTP Mrieux DTP/ActHib Gripavac Gripavac peditrica Hevac B Imovax D.T. adulto JE-Vax inactivated Meningivac A-C
DESCRIPCIN
Anticuerpo monoclonal humano Frmaco antirretroviral Anticuerpo monoclonal especfico F. Amarilla Poliovirus 1, 2 y 3 (atenuados) Vacunacin Alrgica Vacunacin Alrgica Inmunoterapia Sublingual Inmunoterapia Short-term Rinitis Rinitis/asma Lisado bacteriano liofilizado Infeccin por Helicobacter Clera oral Fiebres tifoideas Infeccin E. coli Infeccin disentera Clera Vacuna melanoma Vacuna contra cncer de ovario Inmunoglobulina humana antihepatitis B pasteurizada Inmunoglobulina humana antihepatitis B pasteurizada Inmunoglobulina antitetnica humana pasteurizada Sarampin Hepatitis A Tuberculosis DT DTPw DT + IPV . DT Td DTPw DTPw+Hib Gripe (Virus fraccionados inactivados) Gripe (Virus fraccionados inactivados) Hepatitis B Td Encefalopata japonesa Meningo A+C
97
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin) EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE NOMBRE COMERCIAL
Menomune-A/C/Y/W-135 Monovax Pentacoq PentactHib Pentavac Pneumo 23 Rudi-Rouvax T. Polio Tetagrip 05 Tetavax Tetracoq TetractHib Triavac Trimovax Typhim VI Vac. antigripal Pasteur Tetravac (segn pas) Tetravac (segn pas) Triavax Aventis Pasteur http://www.aventis.com Triaxim Tripedia Adacel Ipol ImuLyme GenHevac B DTP Vaccine Bezredkas bilivaccine Avaxim Actacel Hexavac CLL-3F2 Pentacel Quadracel (segn pas) Quadracel (segn pas) Tripacel Cholerique Gen HB-Vax TetractHib Typhim Vi Vacuna antirrbica Merieux Aventis Pasteur MSD http://www.aventis-pasteur-msd.com Tripedia/ Tripacel Quadracel Tetravac Tetract-Hib Pentact-Hib Pentacel
DESCRIPCIN
Meningo 4 serogrupos Tuberculosis DTPw+Hib+ IPV DTPw+Hib+ IPV DTPa-2+Hib+IPV Neumococo Polisacridos Sarampin + Rubola Ttanos + IPV Ttanos + Gripe Ttanos DTPw + IPV DTPw + Hib DTPa-2 Triple vrica Tifoidea Gripe (Virus fraccionados inactivados) DTPa-2+Hib (PT+FHA)+PRP-T DTPa-2+IPV DTPa-2 (PT+FHA) DTPa-2 (PT+FHA) DTPa-2 DTpa-4 Polio inactivados Enfermedad de Lyme (rOspA) Hep B recombinante DTPw Clera Hepatitis A DTPa-4+Hib DTPa-2+Hib+HepB+IPV DTPa-3 DTPa-4+Hib+IPV DTPa-4+Hib (PT+FHA+PRN+FIM)+PRP-T DTPa-4+IPV (PT+FHA+PRN+FIM)+3 poliovirus inactivados DTPa-4 (PT +FHA +PRN +FIM) Clera parenteral Hepatitis B (recombinante) DTPw+Hib Fiebre tifoidea Rabia (vacuna inactivada) Difteria/ttanos/Pertusis Difteria/ttanos/Pertusis/Poliomelitis Difteria/ttanos/Pertusis/Hib Difteria/ttanos/Pertusis/Poliomelitis/Hib
98
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin) EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE NOMBRE COMERCIAL DESCRIPCIN
Difteria/ttanos/Pretusis/Poliomelitis/Hib/ hepatitis B Sarampin Paperas (virus atenuados) Triple vrica (sarampin, rubola, parotiditis) Rubola Rubola Hepatitis A Hepatitis B Haemophilus influenzae tipo b Meningitis Meningitis Fiebre amarilla Hepatitis A/Fiebre tifoidea Gripe Gripe (virus fraccionados) Gripe Gripe (virus fraccionados) Gripe (virus fraccionados) Gripe (antgenos de superficie) Hep B ped. + Hib Infeccin neumoccica Hep B recombinante Hib Parotiditis Polio (inactivados) Meningo A+C Meningo A+C Hib Polio oral Sarampin Rubola Fiebre Amarilla Meningo A+C Rabia Rubola Tos ferina de clulas completas Gripe (virus fraccionados inactivados) Rabia Meningitis (conjugada monovalente) Inmunoglobulina G humana polivalente Inmunoglobulina G humana polivalente Hepatitis B (recombinante)
Pentavac Hexavac Ruovax Vacuna antiparotiditis msd Triviratn Vacuna antirrubola msd Vacuna antirrubola merieux Vaqta Havaxpro ACT Hib Menomune ACYW Antimeningoccica A+C Stamaril Viatim/Vivaxim Vaxigrip Vacuna Antigripal Pasteur Fluzone Mutagrip Gripavac Aventis Pasteur MSD http://www.aventis-pasteur-msd.com Prodigrip Procomvax Pneumo 23 GenHevac B ActHIB Imovax parotiditis Imovax polio Mengivac Meningovax OmniHib Polio Sabin Vero Rouvax Rudivax Stamaril Vacuna antimeningoccica A+C Vacuna antirrbica inactivada CDH Vacuna MSD antirrubeola Vaxicoq Vaxigrip Verorab NeisVac-C Baxter BioScience http://www.baxter.es Endobulin S/D Gammagard S/D Bharat Biotech http://www.bharatbiotech.com Revac-B
99
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin) EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE NOMBRE COMERCIAL
Anatoxal DiTe Berna Anatoxal DiTePer Berna Anatoxal TAB Anatoxal Te Berna Anatoxal Tedi Berna Buccalin Complet Buccalin Complet Infantil DiTePerPol Duplovac Epaxal Inflexal Berna http://www.bernabiotech.com Inflexal Berna N Lyssavac Moratn Orochol Rubeatn Taboral Triviratn Vac. anticatarral Berna Vac. poliomieltica Vac. Tab Berna Vacuna antipoliomieltica Vitagripe Vivotif Bial-Aristegui http://www.bial.es Biogen http://www.biogen.com Profilinas Tropomiosinas Engerix-B Recombivax JNIH-6 Biken JNIH-7 Vac. Varicela BIKEN Hepatitis B Surface Antigen (HbsAg) ad subtype p17 Treponema Pallidum gG2 Protein of HSV-2 gG1 Protein of HSV-1 Hepatitis B Surface Antigen (HbsAg) ay subtype Biokit http://www.biokit.com Rubella antigen (grade A) Rubella antigen (grade B) Toxoplasma Gondii Soluble Antigen Toxoplasma Gondii Soluble Antigen (treated) Treponema Pallidum antgeno soluble Treponema Pallidum suspensin antignica Hepatitis B antgeno core p15 Treponema Pallidum DT DTPw Tifoparatfica Ttanos (Toxoide tetnico) Td Anticatarral Anticatarral DTPw+IPV Estafiloccica (Toxinas estafiloccicas) Hepatitis A Gripe (Virus enteros inactivados) Gripe (Vacuna trivalente de virosomas inactivados) Rabia (Virus inactivado) Sarampin Cepa Schwarz Clera oral Rubola Tifoidea Triple vrica Anticatarral Polio oral Tifoidea Polio (inactivados) Gripe (virus fraccionados inactivados) Tifoidea Alergenos recombinantes Alergenos recombinantes Hepatitis B Pertusis (PT+FHA) Pertusis (PT) Varicela (cepa OKA atenuados) Hepatitis B Sfilis Virus herpes simplex Virus herpes simplex Hepatitis B Rubola Rubola Infeccin parasitaria Infeccin parasitaria Sfilis Sfilis Hepatitis Sfilis
DESCRIPCIN
100
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin) EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE

Biomedal http://www.biomedal.es Biomira http://www.biomira.com Bionostra http://www.bionostra.com BioPort Corp., http://www.bioport.com Theratope BLP25 Liposomal Vaccine BLP25 Liposomal Vaccine Antrax BioThrax OPV Evans Fluvirin Acelluvax Anatetall D-Adsorbat-Vaccine Behring Dif-Tet-All Dif-Tet-All adults Diphteria Vaccine Behring DPT Vaccine Behring DT Vaccine Behring Gunevax Menjugate Menpovax A+C Morbilvax Morubel Chiron http://www.chiron.com Morupar Polioral RabAvert Rabipur Rabivac Td pur Tetanol Vaxem Hib Vaxipar Nothav (en estudio) Poliovax Agrippal S1 Fluad Acelluvax DTP Triacelluvax Encepur Chiron/Bering Gmbl & Co. http://www.chiron.com Encepur-K (retirada) Begrivac Chiron/Lab. Esteve http://www.chiron.com http://www.esteve.com Chirofl Chiromas
NOMBRE COMERCIAL
DESCRIPCIN
Vectores de clonacin Vacuna sinttica cncer de mama Vacuna liposmica cncer de pulmn Vacuna liposmica cncer de pulmn B. Anthracis Antrax Poliomelitis Tosferina acelular Ttanos Difteria DT Td Difteria DTPw DT Rubola Meningococo C (conjugada) Meningococo A+C Sarampin Sarampin+Rubola Triple Vrica Polio oral Rabia Rabia Rabia Td Ttanos Hib Parotiditis Hepatitis A (inactivada) Polio (inactivados) Gripe (subunidades) Gripe (subunidades +adjuvante) DTPa-3 (PT +FHA +PRN) DTPa-3 (PT +FHA +PRN) Encefalitis primavero-estival Encefalitis primavero-estival Gripe (Virus fraccionados) Gripe (Antgenos de superficie) Gripe (Antgenos superficie + adjuvante)
Celltech http://www.celltechgroup.com
101
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin) EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE

Fluzone YF-Vax Connaught Laboratories, Inc. ProHIBiT Hib-VAX (Ya no disponible) Hepaccine-B CJ Corp. http://www.cjp.co.kr Hepavax B Hepavax-Gene Suduvax Korean Green Cross MELACINE AnervaX.RA Corixa http://www.corixa.com HER-2/neu Vacuna tuberculosis Vacuna tumores slidos PNU-Imune Prevenar Cyanamid Ibrica, S.A. Hibtiter Meningitec Panacea Biotech http://www.panacea-biotec.com Evans Biolgicos Ttano-Difter Evans Medical http://www.emedicaldevices.com Evans Medical, http://www.emedicaldevices.com Greer/Porton International http://www.greerlabs.com Evagrip Fluvirin Arilvax Plague AC-Vax Engerix B Engerix B peditrica Vac. antirrubeola SB Vac. antirrubeola SKF Vac. antivaricela SKF Varilrix Varirix Havrix 1440 GSK http://www.gsk.com Havrix 720 Havrix 360 SKB-2 (Abandonada) Pluserix (retirada) Rimevax Tanrix TD-rix Tedivax Tevax Tritanrix DT Gripe Antgenos de superficie Gripe (subunidades) Fiebre Amarilla Peste (inactivada) Meningococo A+C Hepatitis B recombinante Hep B recombinante Rubola Rubola Varicela atenuada Varicela atenuada Varicela atenuada Hep A adultos Hepatitis A Hepatitis A DTPa-2 (PT+FHA) Triple vrica Sarampin Ttanos (toxoide tetnico) DT DT Ttanos DTPw Enivac-HB Antitfica oral Llorente-Evans Haemophilus influenzae tipo b Meningitis (conjugada) Hepatitis B (recombinante) S. Typhi (atenuada) HibPRP-D Hib no conjugada Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis B (recombinante) Varicela (cepa coreana atenuada) Vacuna melanoma Vacuna artritis reumatoide Vacuna cncer de pecho Tuberculosis Tumores slidos Enfermedad neumoccica (conjugada) Enfermedad neumoccica (conjugada)
NOMBRE COMERCIAL
DESCRIPCIN
Gripe (virus enteros o fraccionados) Fiebre Amarilla
102
Trivax-AD Tritanrix HepB Twinrix Twinrix peditrica Typherix Infanrix-IPV Infanrix-IPV+Hib Influsplit LYMErix Mencevax A Mencevax AC Mencevax ACWY Polio Sabin Priorix Boostrix Colorvac/Colervac GSK http://www.gsk.com Combivax Ditanrix DiTanrix-adulto DT-rix Eolarix Ervevax Fluarix Hepatyrix Hexarix Hiberix Infanrix Infanrix HepB Infanrix HepB-IPV/Hib Infanrix Hexa Infanrix Hib Infanrix Penta Infanrix-HepB/Hib IATEC http://www.iatec.com Theravac C (Vacuna terapetica) Alutoxoide Alutoxoide D+T Ibys Alutoxoide D+T+P Tetanibys Vacunas BCG Imclone systems http://www.imclone.com Indoor Immune Response Corp. http://www.imnr.com BEC2 Antgenos recombinantes Remune DTPw Hep B+DTPw Hep A+Hep B recombinante Hep A+Hep B recombinante Tifoidea Polisacrido capsular DTPa-3+IPV DTPa-3+IPV+Hib Gripe (Virus fraccionados inactivados) Enfermedad de Lyme (rOspA) Meningococo A (polisacridos) Meningococo A y C (polisacridos) Meningococo 4 serogrupos Polio (oral, atenuados) Triple vrica dTpa-3 Clera oral DTPw DT Td DT Sarampin+Rubola Rubola Gripe Hep A adultos+Tifoidea DTPa-3 +IPV+Hib+Hep B Hib DTPa-3 DTPa-3+HepB DTPa-3 +IPV+Hib+HepB DTPa-3 +IPV+Hib+HepB DTPa-3+Hib DTPa-3+ IPV+HepB DTPa-3+ HepB+Hib Hepatitis C Ttanos DT DTPw Ttanos Tuberculosis Pacientes con carcinoma Alergias Vacuna teraputica en desarrollo para individuos infectados con VIH
DESCRIPCIN
103
Autovacuna Oral/Sublingual Inmunal http://www.inmunal.com Autovacuna Spray Naso/faringea Autovacuna Subcutnea Heberbiovac-HB Inst. Finlay, Cuba VA-Mengoc-BC Inst. Inmunologa, Bogot. SPf 66 Menjugate Lab. Estebe http://www.esteve.com Chiromas Chiroflu DTPa FluMist Meningitec PNCRM9 Pnu-Imune Prevenar/Prevnar Tri-Immunol Lederle Td LPB-3B Hib-IMUNE M-Vac HbOC HibTITER Tetramune Lederle, Pasteur, Medeva, Massachussets http://www.medeva.com Vacuna DT Divacuna DT Leti Toxoide tetnico Leti Laboratorios Leti http://www.leti.com Trivacuna Leti Vacunas antigripal fraccionada Vacunas antigripal polivalente. INFLEXAL LG Chemicals Ltd, Corea http://www.lgchem.com Lilly http://www.lilly.com Euvax B Vacunas antisarampin Vacuna antisarampin Antitfica inyectable Llorente / Evans Neo-Diftepertus Vacuna antitetnica DTPa MASS Public Hith Massachusetts SSVI-1 SSVI-2 Medeva Pharma Limited http://www.medeva.com Vac. antipoliomieltica oral Medeva trivalente Hepacare Synagis MedImmune, Inc. http://www.medimmune.com RespiGam CytoGam Td (Ttanos+Difteria) DTPa-3 (PT+FHA+PRN) Hib Sarampin (atenuada) Hib Hib DTPw+Hib DT. Difteria+Ttanos infantil DT Ttanos Toxoide tetnico DTPw Gripe (virus fraccionados inactivados) Gripe (virus enteros inactivados) Hepatitis B (recombinante) Sarampin (inactivada) Sarampin (atenuada) S.Typhi cepa Ty-2 inactivada DTPw Ttanos (Toxoide tetnico) DTPa-1 DTPa-1 DTPa-2 Polio oral Hepatitis B (triple antgeno) VRS Anticuerpo monoclonal contra VRS Inmunoglobulina con anticuerpos citomegalovirus, CMV asociada a trasplantes. Meningococo B+C Paludismo Pptidos sintticos Meningitis (vacuna conjugada) Gripe (subunidades adyuvadas) Gripe (antgenos de superficie) DTPa-3 (PT+FHA+PRN) Gripe Virus vivos atenuados Meningococo C conjugada Neumoccica conjugada Neumococo (polisacaridos) Neumoccica conjugada (polisacaridos) DTPw
DESCRIPCIN
infecciones bacterianas infecciones bacterianas infecciones bacterianas Hepatitis B (recombinante)
104
Attenuvax Heptavax B Meruvax Pneumovax 23 Merck http://www.merck.com Varivax Varivax II Vaqta Vaqta Rubeovax (Ya no disponible) DTPa Michigan Michigan Dep. Pub. Health Mich-2 Mologen http://www.mologen.com Vectores MIDGE Biavax II Comvax M-M-R II M-R-Vax II PedvaxHIB Recombivax HB-VAX II MSD http://www.msd.es Mumpsvax Vacuna MSD antiparotiditis Vacuna MSD Triple HB-Vax II MMR Triplovax Recombivax H-B Recombivax H-B Recombivax H-B N I Child Health and Human Develop Nezel Parke Davis Vi-rEPA Immuvac Vacuna antisarampin Pfizer Vax Measles-K (retirada) Pfizer http://www.pfizer.com Pfizer Vax Measles-L BCG Philips Roxane Pitman Moore-Down http://www.ul.ie/~childsp/Sicici/PitmanMoore.htm Rhne Poulenc Rorer/Pasteur http://www.pasteur.fr Rhne-Poulenc Farma/SAE http://www.sae.com.br/frame3.htm Sanofi-Winthrop http://www.sanofi-synthelabo.com SBL Vaccine AB http://www.sblvaccin.com Solvay http://www.solvay.com Vacuna antisarampin Lirugen DTPa-2 (PT+FHA) Vectores de expresin Rubola+Parotiditis Hepatitis B + Hib (recombinante) Triple vrica Sarampin+Rubola Hib Hepatitis B (recombinante) Parotiditis Parotiditis Triple vrica Hepatitis B (recombinante) Triple vrica Hepatitis B (recombinante) Hepatitis B (recombinante) Hepatitis B (recombinante) Tifoidea Gripe (Antgenos de superficie) Sarampin (atenuada) Sarampin Inactivada Sarampin (atenuada) Tuberculosis Sarampin (atenuada) Sarampin
DESCRIPCIN
Sarampin (atenuada) Moraten Hepatitis B (plasmtica) Rubola Neumococo Polisacridos Varicela Cepa OKA atenuados Varicela Cepa OKA atenuados Hepatitis A adultos Hepatitis A (inactivada) Sarampin (atenuada) DTPa-2 (PT+FHA)
Vacuna anticolrica (Ya no disponible)
Clera
Vacuna antirrbica Mrieux
Rabia
Mutagrip Virivac Influvac
Gripe (Antgenos de superficie) Triple vrica Gripe (subunidades)
105
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS EMPRESA O ENTIDAD RESPONSABLE

Starllergenes http://www.stallergenes.fr Heprecombe Swiss Serum & Vaccine Inst. Heprecombe peditrica DTPa Swiss Serum Vacc. Inst Prevnar HibTITER Wyeth http://www.wyeth.com FluMistTMx FluShield Rotashield (Retirada)
NOMBRE COMERCIAL
DESCRIPCIN
Inmunoterapia Alergnica Hepatitis B (recombinante) Hepatitis B (recombinante) DTPa-1 Pneumococcal (conjugada) Haemophilus b (conjugada) Virus Influenza (viva) Gripe (virus fraccionados) Rotavirus Tetravalente (RRV-TV)
Tabla 11. Empresas que comercializan vacunas humanas (Fuente: elaboracin propia).
106
Anexo IV
PATENTES ESPAOLAS EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS HUMANAS NMERO DE PATENTE
ES2186469 ES2129342 ES2109189 ES2108614 ES2089966 ES2172383 ES2170622 ES2109189 ES2125202 A
DESCRIPCIN DE LA PATENTE
Clulas tumorales viables modificadas genticamente, para inhibir parcialmente la expresin del enzima glutaminasa activada por fosfato (PAG) y su aplicacin como vacuna antitumoral Formulacin de vacunas liposomales y su preparacin Vectores basados en genomas virales defectivos recombinantes y su empleo en la formulacin de vacunas Vacunas polimerizadas Pptidos y vacunas sintticas contra parvovirus Vector retroviral policistrnico Clones y vectores infectivos derivados de coronavirus y sus aplicaciones Vectores basados en genomas virales defectivos recombinantes y su empleo en la formulacin de vacunas ADN recombinante que codifica para eptopos del alergeno profilina til para el diagnostico y tratamiento de alergias ADN recombinante que codifica para eptopos del alergeno tropomiosina de caros, cucarachas y moluscos, til para el diagnostico y tratamiento de alergias Allergen ole e 9 from Olea europaea, recombinant DNA coding for said allergen, the production and use thereof Vaccine against staphylococci and preparation thereof Disminucin de la virulencia de Mycobacterium tuberculosis por la inactivacin del gen phop Mtodo para la produccin de antgenos excretores/secretores de parsitos humanos o animales (solicitada) Sistema para producir pptidos y protenas multimricos y sus aplicaciones (solicitada) Protena de fusin con direccionamiento de antgenos vacunales a clulas presentadoras de antgeno y sus aplicaciones (solicitada) Virus ADN recombinante que comprenden un ADN complementario de un replicn de un virus ARN y sus aplicaciones (solicitada)
SOLICITANTES
Univ. Mlaga Laboratorios Hipra S.A. Cyanamid Ibrica S.A. Martin Oncina Fco. Javier Inmunologa y Gentica Aplicada SA Universidad Autnoma de Madrid Consejo Superior de Investigaciones Cientficas Cyanamid Ibrica S.A. Ind. Farma Especial
ES2147539 A
Bial Ind. Farmaceutica S.A.
WO02070716
Universidad Complutense de Madrid Univ. Zaragoza Diputacin General de Aragn CSIC Universidad de Zaragoza Instituto de salud Carlos III Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Instituto Nacional de Investigacin y Tecnologa Agraria y Alimentaria (INIA) Consejo Superior Investigaciones Cientficas, Univ. Zaragoza, Hipra Lab S.A. Consejo Superior Investigaciones Cientficas C.B.F. LETI
WO9314784
ES2192949 ES200200170
ES200302845
ES200302958
ES200301545
ES2171360
Vacuna para la proteccin de animales frente a Leishmania Adicin de la patente ES2001100402. Vacuna para la proteccin de perros frente a Leishmania Composicin a base de la protena lip2a y su uso en la preparacin de un medicamento para suscitar una respuesta inmune contra un antgeno Gen quimrico formado por las secuencias de DNA que codifican los determinantes antignicos de cuatro protenas de L. infantum, aplicable para el diagnostico serolgico de Leishmaniosis canina y protena obtenida Composicin y mtodo para suscitar una respuesta inmune contra un antgeno en individuos inmunizados o en grupos celulares (solicitada)
ES2172482
ES2169995
ES2133236
C.B.F. LETI
ES200000999
C.B.F. LETI
Tabla 12. Patentes espaolas en vacunas humanas (Fuente: elaboracin propia).
107
13. Referencias
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111
14. Glosario
ADN recombinante: Molcula de ADN formada in vitro a partir de fragmentos de ADN procedentes de otros genomas. Genmica: ciencia y conjunto de tecnologas que Adyuvantes: producto utilizado en mezcla con los formulados para mejorar la aplicacin y/o eficacia de stos. Anticuerpos: protenas especializadas producidas por el sistema inmunolgico que posibilitan la destruccin de clulas invadidas por virus, bacterias u otras sustancias extraas, ayudando al organismo a deshacerse de ellos. Los anticuerpos (tambin llamados inmunoglobulinas) se fijan sobre las partculas extraas (denominadas antgenos) para neutralizar el efecto txico. Anticuerpo monoclonal: anticuerpo producido por el cultivo de los descendientes de una nica clula inicial, que se obtiene al fusionar artificialmente clulas capaces de fabricar anticuerpos (los linfocitos B) con clulas cancerosas de un tumor llamado mieloma. Estos anticuerpos se caracterizan porque son muy especficos para un tipo de antgeno. Plsmido: molcula de ADN circular que no Antgeno: molcula capaz de inducir una respuesta inmune. El eptopo o determinante antignico es la parte ms pequea de un antgeno capaz de inducir y ser reconocido por un clon linfocitario. Cada clula inmune reconoce un eptopo. Protemica: ciencia y conjunto de tecnologas Clulas dendrticas: clulas especializadas del sistema inmune que presentan el antgeno a los linfocitos y entregan las instrucciones necesarias para que ste sea destruido. Son capaces de detectar cualquier agente invasor gracias a una serie de receptores que poseen en su superficie. Gen: segmento de una molcula de ADN que determina, o codifica, la sntesis de una protena. El genoma es el conjunto de los genes de un ser viviente. Secuenciacin de ADN: determinacin del Gentica reversa: empleo de herramientas de gentica para identificar genes y sus funciones a partir de la la seleccin de mutaciones. Una vez caracterizado el gen de inters, se pueden emplear tcnicas de ADN recombinante para desarrollar nuevas vacunas. Sistema inmune: conjunto de clulas y tejidos de un organismo responsables de reconocer y destruir sustancias extraas o patgenos. orden en el que se disponen las unidades estructurales que forman una molcula de ADN. Respuesta inmunitaria: respuesta del organismo a la presencia de un cuerpo extrao, formada por la respuesta humoral (produccin de anticuerpos por las clulas B) y la respuesta celular (produccin de diversos tipos de clulas T que destruyen al invasor). que estudia el proteoma, o conjunto de protenas que componen cada parte de un ser vivo. Protena recombinante: Protena producida por tecnologa de ADN recombinante. forma parte del genoma bacteriano y con capacidad de autorreplicarse. Pptidos: pequeos fragmentos de protena formados por la reunin de varios aminocidos. Una secuencia de ADN determina o codifica una secuencia determinada de aminocidos. Liposoma: partculas artificiales esfricas cuyas paredes estn formadas por bicapas de lpidos parecidos a los que forman las membranas celulares. Se utilizan para introducir diversos tipos de sustancias en el interior de las clulas. Linfocitos: clulas del sistema inmune tambin llamadas glbulos blancos. Se encuentran en la sangre y en ciertos rganos como el bazo y el timo. Los linfocitos B o clulas B producen los anticuerpos, mientras que los linfocitos T o clulas T, juegan un papel de destruccin directa de los microorganismos patgenos y activan reacciones complejas del sistema inmunitario. estudia los genomas completos de los seres vivos. Genoma: todo el material gentico contenido en los cromosomas de un organismo particular.
112
Tecnologa de ADN recombinante: procedimiento que permite el aislamiento y manipulacin de una secuencia de ADN de un organismo para introducirlo en otro. Vacuna: preparacin de microorganismos patgenos debilitados, muertos o de sustancias orgnicas derivadas de stos, que se inocula a personas o animales para inducir la formacin de anticuerpos e inmunizarlos contra una enfermedad causada por el patgeno. Vectores de clonacin: molculas de ADN que son capaces de autodividirse y que se utilizan para introducir ADN forneo en una clula husped, donde pueden reproducirse en gran cantidad. Los vectores ms empleados son los plsmidos y los virus. Vector de expresin: sistema biolgico que permite la transferencia, la expresin y la replicacin de ADN extrao en clulas husped, para que ste sea traducido a protenas.
113
Orense, 69, planta 2 - 28020 Madrid Telfono: 91 449 12 50 Fax: 91 571 54 89 www.gen-es.org

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Vacunas de nueva generacin

Informe de Vigilancia Tecnolgica

Vacunas de nueva generacin

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

INTRODUCCIN Y OBJETIVOS DEL INFORME

EL MERCADO DE LAS VACUNAS

EVOLUCIN FUTURA DE LA INVESTIGACIN DE NUEVAS VACUNAS

BARRERAS AL DESARROLLO DE NUEVAS VACUNAS

10. EJEMPLOS DE GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN NUEVAS VACUNAS

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

1. Introduccin y objetivos del informe

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

2. Introduccin a las vacunas

2.1. Principios bsicos en inmunologa

Inmunidad debida a la infeccin con un agente patgeno.

Transferencia de inmunidad materna a travs de la placenta y la leche materna.

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE-ADQUIRIDA RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

2.2. Mecanismo de accin de las vacunas

Anticuerpo Patgeno rodeado de antgenos

3. Liberacin de clulas de memoria inmunolgica

2. Reconocimiento antgenoanticuerpo y eliminacin del patgeno

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

3.1. Vacunas vivas atenuadas

3.2. Vacunas inactivadas

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

3.3. Vacunas de subunidades

ADN recombinante. Amgen S.A. http://biotec.amgen.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/amgen/pak_biotec.muestradoc?p_item=8

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

4.1. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica

1. Aislamiento del fragmento de ADN del patgeno (gen)

3. Diseo de un patgeno sin el fragmento de ADN responsable de la patogenia

Figura 2. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica (Fuente: elaboracin propia).

4.2. Vacunas sintticas

1. Aislamiento del fragmento de ADN del patgeno

2. Secuenciacin del fragmento de ADN del patgeno

3. Sntesis qumica del pptido

Figura 3. Vacunas sintticas (Fuente: elaboracin propia).

4.3. Vacunas anti-idiotipo

Antgeno Bacteria patgena

2. Produccin de anticuerpo idiotpico

3. Produccin de anticuerpo anti-idiotpico

Figura 4. Vacunas de anticuerpos anti-idiotpicos (Fuente: elaboracin propia).

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

4.4. Vacunas de protenas y pptidos recombinantes

3. Insercin del fragmento de ADN en un plsmido.

4. Introduccin del plsmido en un vector de expresin (ej. bacteria)

Figura 5. Vacunas de pptidos recombinantes (Fuente: elaboracin propia).

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

Pptido D2 de la protena FnBP

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

4.5. Vacunas gnicas

Gregersen, J-P (2001). DNA vaccines. Naturwissenschaften 88:504-513.

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

Genes antignicos Genes de resistencia a antibiticos Genes de citoquinas y molculas co-estimulatorias

VACUNAS DE NUEVA GENERACIN

4.6. Vacunas comestibles