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CUARTO ROTE PARASITOLOGA

Fisiopatologa de la Malaria

La fisiopatologa es la base de la medicina



Introduccin

Conocer la enfermedad desde el punto de la
fisiopatologa permite que comprendamos
con mucha ms facilidad las lesiones
producidas en el cuerpo humano y el
desequilibrio causado.

En malaria, la enfermedad consiste
bsicamente en la destruccin de glbulos
rojos y a partir de ac se producirn el resto
de las lesiones a otros rganos y producirn
las manifestaciones clnicas.

Una vez que los eritrocitos estn infectados,
los plasmodios empiezan a multiplicarse de
manera asexual para luego producir la ruptura
del GR e infectar nuevas clulas. En estas
cortas lneas, resumimos el proceso invasivo
de los plasmodios, dentro de la cual van a
ocurrir tres procesos importantes.











1.- Lisis de los eritrocitos


Cuando los plasmodios destruyen los
eritrocitos, se liberan sustancias pirgenas,
que son los encargados de producir la fiebre
dado que la malaria es una enfermedad
eminentemente febril.

Estos elementos pirgenos son eliminados
tanto por el eritrocito como por el parasito, y
tenemos como ejemplos:

Electrolitos que est presente en el
eritrocito, como potasio, debido a que es
el principal catin del compartimento
intracelular
Hemosina o pigmento malrico es
producto de la degradacin de la Hb

El ser humano es un ser homeotermo debido
a que mantiene su temperatura constante
pese a las variaciones del medio ambiente;
pero entonces porque nos abrigamos cuando
hace fro y nuestras manos estn fras.
Mantener la temperatura constante solo es
vlido para las cavidades corporales.
Entonces nuestras extremidades tienen
temperaturas muy variables, a estas se las
conocen entonces como poiquilotrmico.

Universidad Mayor de San Andrs
Facultad de Medicina

Bryan Patn Iglesias
Auxiliar de Parasitologa
Auxiliar de Gentica

No es grande el que siempre triunfa, si no el
que nunca se rinde
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Colinrgico Colinrgico 1 adrenrgico
IL-1
Las sustancias pirgenas liberadas desencadenan, en el termostato que todos tenemos en el
hipotlamo, una reaccin febril mediada por PGE2 (prostaglandina E2, que se sintetiza a partir
del acido araquidnico a travs de la va de la ciclooxigenasa; mediada por la enzima COX2, ya
que esta es la que se hace presente en estados de enfermedad) que incrementa la formacin
de cAMP con lo que modifica el indicador de temperatura desplazando el nivel de referencia
hacia arriba, es decir, lo que hace es indicar al termostato que la temperatura debe ser mayor.

Entonces el organismo tiene que ganar calor, y lo logra mediante contracciones musculares que
son los escalofros ya que la produccin de calor depende del metabolismo energtico; en
reposo los msculos contribuyen con la produccin de calor en un 18% mientras que durante la
actividad fsica o con escalofros se incrementa a 90%, luego de ello se producen los picos
febriles.
Ante el estado febril el organismo deber perder calor, y normalmente se pierde gracias a
irradiacin, conduccin, conveccin y evaporacin; los primeros tres mecanismos son
ineficientes en caso de fiebre inducida por malaria, por lo que se recurre a la evaporacin, es
decir, sudoracin. Habr vasodilatacin que permitir y facilitar la sudoracin, y finalmente la
cefalea por la fiebre.















2.- Citoadherencia
El GR parasitado presenta en su membrana unas protuberancias conocidas como KNOBS,
esto se debe a una protena presente en el parsito denominada Pf (que proviene de
Plasmodium falciparum), que van a sintetizarse durante el metabolismo parasitario en su fase
eritroctica. Tales protenas parasitarias se unen a receptores de las clulas del hospedero
(hombre) como la CD36 que tiene naturaleza proteica, la ICAM (molcula de adhesin
intracelular) y el condroitin sulfato A.

Hipotlamo
Pirgenos endgenos Pirgenos exgenos
SIMPTICO
Glndulas
sudorparas
Perdida de calor por
evaporacin
Vasos sanguneos
Corriente trmica
interna
Prdida de calor
por radiacin
Sistema nervioso somtico
Msculo esqueltico
Termognesis por temblor
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Resulta que las adhesiones no solo se dan entre los parsitos y los glbulos rojos, sino que se da
tambin entre GR no parasitados con GR infectados y no infectados. Aparte de este fenmeno,
existe otro en el cual el parasito altera el potencial de membrana en reposo de los eritrocitos
logrando que estos tengan una tendencia a unirse.

Todo esto ocasiona una disminucin del flujo sanguneo porque nos encontramos con una
obstruccin parcial, la cantidad de sangre que pasa por un tejido es menor, por ello nos
encontramos con hipoxia. La citoadherencia que es la que determina qu P. falciparum sea
mucho ms grave y mortal, se produce en rganos tales como: hgado, riones, cerebro,
pulmones, bazo, est dada principalmente por P. falciparum, aunque se han reportado casos
por P. vivax.

El problema de la hipoxia por la
citoadherencia esta agravada por la
disminucin de la hemoglobina que es la
protena transportadora de oxgeno. Por ello
nos damos cuenta que el problema est
iniciando por una disminucin del aporte de
oxigeno; y es este el responsable del
compromiso de rganos profundos.


3.- Estimulacin del sistema inmune


Inmunidad innata

Existen errados conceptos sobre la inmunidad innata, muchos hablan de que se trata de una
inmunidad inespecfica, no siendo correcto esto. Los componentes de la inmunidad innata
estn siempre presentes y dispuestos a actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia
para el desencadenamiento de acciones defensivas.

La inmunidad innata son mecanismos de defensa que estn presentes incluso antes de la
infeccin y que han evolucionado para reconocer especficamente componentes de
microorganismos que son compartidos por microorganismos relacionados y con frecuencia son
esenciales para la infecciosidad de estos patgenos; y esto se logra gracias a receptores tipo
seuelo (TLR del ingls toll like receptor).

Ciertos factores genticos determinan la susceptibilidad del hospedero humano a malaria,
tales como la transcripcin de receptores de superficie de los eritrocitos. La ausencia de
receptores especficos en la superficie de los eritrocitos impide la interaccin de los merozoitos
con estos. Ciertos individuos africanos no presentan el Ag del grupo sanguneo Duffy, lo cual les
confiere resistencia a P. vivax.

Esquizonte pre-eritroctico de P. falciparum

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Tambin encontramos ciertos polimorfismos de las hemoglobinas, como la de la anemia
falciforme (HbS, en la que se encuentran eritrocitos en forma de hoz); caracterizada por la
sustitucin del acido glutmico por el aminocido valina en cada sitio de las cadenas; la cual
confiere a los individuos con esta Hb resistencia a la infeccin por P. falciparum. En dichos
eritrocitos, los parsitos mueren debido a las altas concentraciones de K+ y la baja afinidad de
la HbS por el oxigeno.

Se conoce tambin que la deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa impide el
desenvolvimiento de los parsitos por efectos oxidantes, porque se sabe que la hemoglobina de
los eritrocitos deficientes de esta enzima es fcilmente oxidada formando metahemoglobina,
generando un medio muy toxico para el parsito.

Inmunidad adquirida

Conocida tambin como inmunidad
adaptativa, est formado por
mecanismos que son estimulados (se
adaptan) a los microorganismos y
permiten reconocer sustancias
microbianas y no microbianas; son
capaces de reconocer estructuras
microbianas que no necesariamente son
comunes.

En regiones de alta transmisin de
malaria como en frica, los recin nacidos
estn protegidos de la malaria grave (P.
falciparum) durante los primeros meses
de vida. El factor principal para la
resistencia de los recin nacidos es la
transferencia pasiva de anticuerpos (IgG)
de la madre inmune. Entre otros factores
encontramos que, en los GR existen
grandes cantidades de Hb fetal (HbF)
generando un microambiente
desfavorable para el desarrollo del
parsito.



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En ciertos individuos existe un estado de premunicin o inmunidad parasitaria, en la cual los
signos y sntomas son leves y menos pronunciados, tal equilibrio entre la inmunidad y la
infeccin parasitaria se da a causa de:

Estado inmune adquirido lentamente despus de aos de exposicin a areas de intensa
transmisin.
Inmunidad que tiene la capacidad de limitar la patogenicidad, determinando infecciones
asintomticas.
Inmunidad dependiente de la exposicin continua al parasito, la cual se pierde en un ao de
ausencia de exposicin del individuo.
Equilibrio durante el embarazo, especialmente si es primigesta (primer embarazo)


Respuesta inmune

A medida que el parasito va destruyendo nuestras clulas el sistema inmune en base a este
estimulo empieza a producir anticuerpos. Es por este medio que van a producirse las defensas
en un individuo que viva en una zona endmica, ya que todos los das recibe inculos de
esporozoitos a travs de los mosquitos.

Lo interesante en el paludismo, es que existen distintos tipos de anticuerpos, es decir, tenemos
Ac-anti-plasmodium, Ac-anti-merozoitos (principalmente se encuentra este, porque son los
merozoitos los que van a encontrarse en la sangre) e incluso existe Ac-anti-GR parasitado, este
ltimo se forma por la presencia de KNOBS quienes estimulan la respuesta inmune, de esta
forma nuestro organismo destruye a los eritrocitos infectados.

Cuando se da la destruccin de los eritrocitos parasitados quedan pedazos de la membrana
eritroctica en el plasma (KNOBS) quienes se adhieren a eritrocitos sanos, entonces el sistema
inmune ataca a los eritrocitos no parasitados. El sistema inmune no ataca a cualquier clula,
sino a quien lleve e su superficie Ag parasitarios, o antgenos propios de la clula que estn
alterados bioqumicamente por la actividad parasitaria.

Adems de ello, el sistema inmune estimula la produccin de NO (oxido ntrico) por la va iNOS
(nitrooxinsintetasa inducible), quien disminuye la capacidad metablica de las clulas,
ocasionando la muerte celular agravando de esta forma la hipoxia. Adems que el NO es el ms
potente vasodilatador, incrementando enormemente la capacitancia de los vasos, agravando la
perfusin de los tejidos. Esto quiere decir, que desde un punto de vista clnico, la menor
cantidad de hemoglobina y disminucin del nmero de eritrocitos el paciente sufrir de
anemia y consecuentemente hipoxia.

Resulta tambin que los parsitos requieren de O
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que lo toman de los glbulos rojos y adems
de glucosa, (como cualquier otro ser vivo) entonces la glucemia de un paciente con malaria
est comprometida.
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Compromiso de Otros rganos

Hgado

En el cuerpo humano que se encuentra en una batalla con los parsitos, existe gran liberacin
de citocinas inflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNF, este ltimo es quien media la mayor
produccin de glucosa necesaria para la batalla incrementando la degradacin de protenas
para que a partir de los aminocidos pueda llevarse a cabo la gluconeognesis, y de manera
general va a ocasionar que el individuo se autodigiera a s mismo llegando inclusive a caquexia,
por ello esta citocina se conoce tambin como caquexina.

El incremento de la gluconeognesis, de la deplecin de los depsitos de glucgeno, el
consumo de glucosa por el parsito, ocasiona la hipoglucemia.

El hgado produce bilirrubina a partir de la hemoglobina, la cual va a estar aumentada porque
existe gran cantidad de Hb por la destruccin de los eritrocitos, lo que se traduce en un
paciente ictrico. Si recordamos la ictericia puede darse por dos tipos de bilirrubinas: la
indirecta o no conjugada; y la directa o conjugada.

En la malaria la ictericia es a predominio de la bilirrubina no conjugada (o indirecta) ya que
existe una sobreproduccin de hemoglobina que debe metabolizarse en el hgado, entonces
los hepatocitos estn saturados de bilirrubina proveniente de la ruptura masiva de eritrocitos.

El problema con ello, es que esta bilirrubina (no conjugada) es altamente liposoluble, por lo
que puede atravesar fcilmente la barrera hematoenceflica en los nios, causando una
encefalopata; en los adultos es bastante rara esta situacin, y para que se produzca se
requiere de dos condiciones:

Que existe un incremento bastante acentuado de la bilirrubina no conjugada
Que exista un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica, como por el
desarrollo de una meningitis u otro proceso inflamatorio a este nivel

La ltima situacin puede cumplirse en caso de una malaria cerebral, por incremento de la
sntesis de citocinas inflamatorias que ocasionen incremento de la permeabilidad vascular,
como histamina, prostaglandinas (menos la PGI2), bradiquinina, anafilotoxinas c3a y c5a, y
leucotrienos (LTC-4; LTD-4; LTE-4, conocidos como reaccin lenta a la anafilaxia)

Rin

El rin se encuentra en hipoxia por todos los mecanismos mencionados, adems existe gran
cantidad de hemoglobina circulando por los vasos del glomrulo, quien va a ser atrapada en la
membrana capilar glomerular produciendo un mal funcionamiento renal, ya que va a estar
impedida de poder filtrar los desechos desde la sangre. La concentracin elevada de bilirrubina
tambin desencadena una insuficiencia renal.
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Las manifestaciones de dao renal son:

Oliguria causada por disminucin de la filtracin glomerular, cuando la diuresis tiene
valores <0.5ml/kg/h y >0.1ml/kg/h; ya que si la diuresis es <0.1ml/kg/h se habla de
anuria
Aumento de los niveles de urea y creatinina en el organismo, que son productos de
desecho pero dada la mala funcin renal se retienen en el cuerpo
Acidosis metablica, debido a la imposibilidad del rin para eliminar los hidrogeniones,
estos permanecern en el organismo disminuyendo el pH consumiendo las reservas de
bicarbonato.

Pulmn

El pulmn tambin se encuentra en hipoxia, ha disminuido la circulacin capilar, la funcin de
los neumocitos por la accin del NO, y los lquidos no fluyen adecuadamente. Ante la hipoxia el
pulmn responde (a diferencia de los dems tejidos) con vasoconstriccin conduciendo a un
aumento de la resistencia vascular pulmonar y consecuente hipertensin pulmonar.

En ese caso, el corazn derecho tendr que realizar un trabajo mucho mayor para poder
bombear toda la sangre hacia la circulacin menor; entonces habr una sobrecarga presiva del
ventrculo derecho.


Cuando los lquidos no fluyen adecuadamente, estos salen al LEC, y este infiltrado produce un
edema pulmonar. El mecanismo para que se produzca edema pulmonar es la liberacin
excesiva de mediadores inflamatorios que incrementan la permeabilidad de los vasos
sanguneos pulmonares, ocasionando edema agudo pulmonar intersticial que puede
evolucionar a edema pulmonar alveolar, y en casos muy severos llegar a ARDS, sndrome de
distress respiratorio agudo, que puede llevar a la muerte.

La disminucin de la funcin de los neumocitos se traduce en un descenso del funcionamiento
alveolo capilar produciendo un aumento de las concentraciones de C0
2
lo que genera acidosis
respiratoria porque en nuestro organismo no hay una buena perfusin, el dixido de carbono
reacciona con el agua para formar acido carbnico, y como todo cido tiene la capacidad de
liberar hidrogeniones que disminuirn el pH, empeorando el cuadro acidtico generado ya por
la insuficiencia renal por hipoperfusin.

Nuestro organismo est en hipoxia adems que han disminuido las concentraciones sricas de
glucosa, con lo que quedan afectadas las necesidades energticas de todas las clulas. Para
cubrir ello, deben recurrir a la glucolisis anaerobia, con la consecuente formacin de acido
lctico; que su acumulacin agravara la acidosis.
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Medula sea

Resulta que la medula sea est siendo bastantemente exigida porque existe un dficit de
eritrocitos y de hemoglobina, por lo tanto, como mecanismo compensatorio, la disminucin de
las concentraciones de Hb y de GR estimulan a la mdula sea para que incremente la
produccin de eritrocitos. Adems, al disminuir la perfusin renal se libera desde este rgano la
eritropoyetina.

La mdula sea debe producir en un da la misma cantidad de glbulos rojos destruidos, pero
en el intento de realizar tal funcin, produce eritrocitos inmaduros, los reticulocitos, quienes
aun tienen ncleo, de esta forma aumentan las concentraciones sanguneas de reticulocitos,
quienes tienen concentraciones bajas de Hb, por lo que persiste la hipoxia.

Bazo

Es bazo es estimulado por las interleucinas produciendo un hiperesplenismo que es un
incremento en la funcin del bazo, que producir hiperplasia del retculo endoplasmtico, por
tanto, se destruye mayor cantidad de GR (inclusive los sanos) disminuyendo la concentracin
de estos en la sangre, produciendo mayor hipoxia, mayor cantidad de bilirrubina no conjugada,
que agrava las afecciones de los dems rganos.

Cerebro

Los daos que se producen en este rgano son las causas de muerte (malaria cerebral).

El cerebro sufre de hipoxia, adems de que su funcin esta disminuida por la hipoglucemia
dado que el cerebro es el principal rgano en consumir gran cantidad de glucosa. Tambin est
afectada su funcin por intoxicacin de la gran cantidad de bilirrubina indirecta no conjugada,
por la creatinina y urea que no se ha podido depurar por la funcin renal disminuida. Todos
estos factores sumados a la anemia y acumulo de cidos afectan la produccin de
neurotransmisores, afectando indirectamente las sinapsis.

Coagulacin intravascular diseminada (CID)

La coagulacin intravascular diseminada est causada por dao endotelial, liberando factor
tisular que conjunto con el factor VII; activaran al factor de Stuart Power; desencadenando la
cascada de la coagulacin. Los cogulos se forman en la microvasculatura y no as en grandes
vasos, agravando seriamente la perfusin de los rganos llevando a una falla multiorgnica.
Por tanto, existe una alteracin multisistmica en el organismo humano por accin del
parsito. Y todo comenz con la masiva destruccin de glbulos rojos ocasionado por la
esquizogonia eritroctica.



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Signos de gravedad

Hipoglucemia cuando progresa se hace una complicacin sistmica
Niveles de Hb baja cuando est muy baja es un signo de gravedad.
Oliguria el filtrado glomerular normal es de 1400ml por da, pero un paciente paldico
orina 400ml o menos, contribuye el estado febril a la acumulacin de lquidos en el cuerpo.
La cantidad de diuresis disminuye como en cualquier cuadro febril.
Acidosis metablica se evala solicitando una gasometra arterial, en la que deben
revisarse: el pH, la presin parcial de dixido de carbono (que estar incrementada por
disfuncin respiratoria) y la concentracin de bicarbonato.
Edema pulmonar el paciente refiere disnea, polipnea y/o esta agitado, la placa
radiogrfica muestra patrones de edema
Alteracin en la coagulacin problemas en la coagulacin ocasionan CID.
Convulsiones por las lesiones producidas en el cerebro.
Somnolencia; se encuentra letrgico, presenta bastante sueo y duerme mucho.
La temperatura del Px se encuentra hasta 40C, destacando que el lmite de la vida est en
41C
Otros datos

Durante el transcurso de los aos se han ido desarrollando varias vacunas anti-paldicas pero
aun no se ha podido obtener una eficiente. Aun as, la mejor es la RTS,S/ASO2A que est
constituida con polisacridos que van en contra de P. falciparum, pero las desventajas que
presenta es que no todos los parsitos P. falciparum son iguales por lo que esta vacuna fue
realizada solo para las cepas existentes en la zona sud africana, donde la enfermedad es muy
grave y presenta altos niveles de mortalidad. Tal vacuna bloquea una protena presente en la
superficie de los esporozoitos denominada CCL, esta protena le permite al parasito poder
contactar con el hepatocito, de esta forma se evita que el parsito ingrese al hepatocito
impidiendo que cumpla su ciclo, y al ser obligatoriamente intracelular, el parsito muere.