Fenitoina

Departamento de Qumica, Facultad de Ciencias, Universidad del Valle

Resumen En esta prctica de laboratorio, se realiz la sntesis de la Fenitoina, para la cual se

utilizaron 0.3010 g de urea con 0.5250g de bezilo disuelto en etanol. Inicialmente, se obtuvo un
producto secundario insoluble en el solvente polar, dicho producto insoluble fue extraido por medio
de la filtracin al vacio caliente. Posteriormente, la solucin se coloc en un bao de hielo para su
enfriamiento y se adicion HCl para la favorecer la precipitacin de la Fenitoina, esta fue filtrada al
vacio, realizando lavados con etanol para su purificacin. La cantidad obtenida de Feniroina fue de
0.3768 g. El punto de fusin terico est entre 295.0 298.0 C, y en la prctica el punto de
fusin de la fenitoina sintetizada que se analiz en el fusimetro, arroj un rango de 295.7 - 297.3
C.
Palabras clave: Fenitoina, subproducto, punto de fusin, sntesis.
incluyendo H. Houston Merrit y Tracy Putnam
descubrieron la utilidad de la fenitona para
las convulsiones controlantes, sin los efectos
sedantes asociados con fenobarbital.

1. Objetivos
General

Segn Goodman y bases farmacolgicas de

la teraputica de Gilman,

Analizar en que consiste la sntesis de un

frmaco y los pasos necesarios para
obtenerlo

En contraste con el descubrimiento

accidental temprana de las propiedades
anticonvulsivos de bromuro y fenobarbital,
fenitona fue el producto de una bsqueda
entre los familiares estructurales nonsedative
de fenobarbital para agentes capaces de
supresin de convulsiones por electrochoque
en animales de laboratorio. [2]

Especficos
Analizar la competencia entre la los
productos y los subproductos en la reaccin
Utilizar el punto de fusin de una sustancia
como parmetro para determinar la pureza

2. Introduccin

Debido a las propiedades acidas de las

amidas, estas pueden reaccionar con grupo
cetona en presencia de una base para
obtener
compuestos
denominados
hidantoinas.

La
fenitona,
tambin
llamada
difenilhidantona, es un antiepilptico de uso
comn. Es un compuesto aprobado por la
FDA en 1953 para su uso en convulsiones.
La fenitona acta bloqueando la actividad
cerebral no deseada mediante la reduccin
de la conductividad elctrica entre las
neuronas, bloqueando los canales de sodio
sensibles al voltaje. Como bloqueador de los
canales de sodio cardacos, la fenitona tiene
efectos como agente antiarrtmico. [1]

Las hidantoinas pueden considerarse como

derivados de la urea, en el cual uno de los
hidrgenos esta sustituido por un radical
cido y el otro por un radical alcohlico de la
misma
cadena,
considerados
como
glicolilureidos.
La importancia farmacolgica de las
hidantonas radica en que tiene accin
antiepilptica o anticonvulsiva. [3]

La fenitona fue sintetizada por primera vez

por el qumico alemn Heinrich Biltz en 1908.
Biltz vendi su descubrimiento a ParkeDavis, que no encontr un uso inmediato
para ello. En 1938, cientficos externos,

3. Metodologa experimental
1

Para la sintesis de fenitoina se utlilizo 0.3010

g de urea con 0.5250g de bezilio, disuelto en
etanol en un matraz, y se adicion NaOH
para la desprotonacin de la urea, esta fue
colocada en un sistema de reflujo

Tabla 2: Resultados obtenidos en

fenitona
Peso del papel filtro solo (g)
Peso del papel filtro con
fenitona (g)
Peso de la fenitona (g)

la sntesis de
0.6512
1.0280
0.3768

Tabla 3: Punto de fusin de la fenitoina

Puto
de
fusin Puto
de
fusin
terico (C)
experimental (C)
295.0 298.0
295.7 - 297.3

Se utilizaron 0.5250 g de Benzilo y 0.3010 g

de urea y 6 mL de etanol como solvente.
El clculo del reactivo lmite es el siguiente

0.5250 g Benzilo

Figura 1. Montaje inicial

Primero se obtuvo un producto secundario

insoluble en el solvente polar que fue retirado
mediante una filtracin al vaco en caliente, el
slido filtrado fue llevado a desecho y la
solucin se coloco en un bao de hielo para
enfiar y se adicion HCl para la precipitacin
de la Fenitoina esta fue filtrada al vacio y
haciendo lavados con etanol para su
purificacin.

1 mol Benzilo
210.228 g Benzilo

1 mol Urea
60.055 g Urea

1 mol Benzilo
1 mol Urea

0.150 g Urea
Ec 1. Calculo del reactivo lmite.

Con esto encontramos que el reactivo

limitante es el Benzilo.
Primero se obtuvo un producto secundario de
la reaccin el 3a, 6a,-diphenylglycoluril fue
retirado mediante filtracin, despus se
coloc a enfriar y se adiciono HCl para
precipitar la fenitoina, luego filtrarlos al vaco
y hacer lavados con etanol para aumentar la
pureza, luego se peso en papel filtro
cuantitativo de 0.6512 g y el peso con el
compuesto sintetizado es 1.0280 g

Figura 2. Montaje de filtracin

Peso Fenitoina=1.0280 g0.6512 g=0.3768 g

El compuesto obtenido se coloco en un vidrio

reloj en un horno para retirar la humedad y
posterior mente pesada en una balanza
analitica.

Ec 2. Peso de Fenitoina

Obteniendo como resultado 0.3768 g de

Fenitoina

4 Datos, clculos y resultados

5. Discusin de resultados

Tabla 1: Datos para la sntesis de fenitona

Reactivo
Cantidad
Urea
0.3010 g
Benzilo
0.5250 g
Hidrxido de sodio
1.2 mL
Etanol (disolvente)
6.0 mL

Para la sntesis de Fenitoina se utilizo como

reactivos la urea y el Benzilo se utiliz como
solvente el etanol y se utiliza base como
catalizador de la reaccin su funcin es
desprotonar a un nitrgeno de la urea y as
2

aumentar su carcter nucleoflico, cuando

reaccionan en proporciones 1:1 se produce la
fenitoina, las reacciones que se encuentran
en el mecanismo de la sntesis son
reacciones
electroflicas
de
carbonos
carbonlicos,
nucleoflicas
de
animas
primarias y formaciones de iminas.

Figura 4. Mecanismo obtencin del subproducto.

En el reflujo el producto secundario se

produce primero que la fenitoina, este
precipita y es retirado a travs de filtracin y
posteriormente la solucin es puesta en un
bao de hielo para enfriarse, tambin se le
adiciona cido para la formacin de la
fenitoina, esta al formarse precipita porque
no es soluble en solventes polares como el
etanol. Luego de la filtracin con el fin de
aumentar su pureza se adicional ms etanol
y se procede con una nueva filtracin para
retirar cualquier impureza remanente en la
fenitoina.
Despus de la purificacin de la fenitoina
esta es llevada a un horno a 60 C con el fin
de retirar la humedad en el producto luego
fue pesada obteniendo se 0.3768 g, no
posee un alto rendimiento debido a que en la
reaccin del producto secundario se
consume parte de los sustratos, lo que hace
que la produccin sea menor.

Figura 3. Mecanismos para la obtencin de

fenitoina.

Pero tambin se produce un sub producto

que es el resultado de la reaccin de 2
molculas de urea con solo una de Benzilo

En la determinacin del punto de fusin de la

fenitoina sintetizada se encontr un rango de
295.7 a 297.3 C, muy cercano al encontrado
en la literatura de 295 a 298 C, aunque es
un resultado muy bueno no se descarta la
posibilidad de encontrar residuos de la 3a,
6a,-diphenylglycoluril
en el compuesto
purificado con etanol.

6. Respuestas a las preguntas

3

1. Adems de la fenitona, qu otros

barbitricos existen? Escribir sus estructuras
y comentar brevemente sobre su actividad
farmacolgica. De ser posible, comente
cuales industrias farmacuticas sintetizan
estos productos en la regin o en el pas.
R// Los barbitricos se clasifican en los
trminos de la longitud de tiempo que duran
los efectos. La clasificacin de duracin, por
lo tanto, se basa en tres categoras: duracin
muy corta, corta duracin y larga duracin

Figura 6. Estructura de Amobarbital

Larga duracin

Muy corta

Tiamilal (surital): es un barbitrico

derivado inventado en la dcada de
1950.
Tiene
sedante,
anticonvulsivante
e
hipnticos
efectos, y se utiliza como un fuerte
pero corto sedante de accin. Tiamilal
se encuentra todava en uso actual,
principalmente para la induccin en
ciruga anestesia o como un
anticonvulsivo para contrarrestar los
efectos
secundarios
de
otros
anestsicos. [4]

Fenobarbital ():

El fenobarbital se usa para controlar las

convulsiones. El fenobarbital tambin se usa
para aliviar la ansiedad. Tambin se usa para
prevenir los sntomas de abstinencia en las
personas que son dependientes ("adictas";
sienten una necesidad de seguir tomando el
medicamento)
de
otro
medicamento
barbitrico y que van a dejar de tomar el
medicamento. El fenobarbital pertenece a
una clase de medicamentos llamados
barbitricos. Acta haciendo ms lenta la
actividad del cerebro. [6]

Figura 5. Estructura de Tiamilal

Figura 7. Estructura de fenobarbital

Corta

2. Investigue sobre la accin biolgica de las

benzodiacepinas, del cido valrico, y de
cmo estos frmacos interactan en los
receptores tipo GABA (del cido gamma
amino butrico)

Amobarbital (Amital):

(Anteriormente
conocido
como
amilobarbitona o amital sdico) es un
medicamento que es un barbitrico derivado.
Tiene propiedades sedante-hipnticas. Es un
polvo blanco cristalino sin olor y un sabor
ligeramente amargo. Fue sintetizado por
primera vez en Alemania en 1923.
Amobarbital Si se toma por perodos
prolongados de tiempo, puede provocar
dependencia
fsica
y
psicolgica.
Dependencia Amobarbital imita el delirium
tremens y puede ser potencialmente mortal.
[5]

R//

cido Gamma Amino butrico GABA:

El GABA externo
hematoenceflica.

no

pasa

la

barrera

El GABA es sintetizado a partir de la

descarboxilacin del Glutamato, mediada por
la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD)
que tiene como coenzima el piridoxal fosfato
(forma activa de la vitamina B6). Una vez
sintetizado, el GABA es introducido en
4

vesculas y est listo para salir de la neurona

presinptica. Cuando se produce el estmulo
nervioso, GABA es liberado de la neurona
presinptica y llega hasta la neurona
postsinptica donde es reconocido por los
receptores GABAA y GABAB. El GABA que
no interacciona con los receptores es
recaptado bien sea por la clula presinptica
o por las clulas gliales. Una vez all,
mediante la GABA Transaminasa es
degradado el GABA a cido succnico
semialdehdo que la Succnico semialdehdo
deshidrogenasa (SSADH) lo convierte a
cido succnico. La glutamato descarboxilasa
se halla en interneuronas, rin, hgado,
pncreas, ganglios autnomos, epfisis e
hipfisis posterior; mientras la distribucin de
la GABA aminotransferasa es similar a la
MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios
craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas
ependimarias
productoras
de
lquido
cefalorraqudeo.

baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un

anlogo del; GABA, es inactivo en los
receptores GABA-A, pero activo en los
receptores GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de
cloro que estn formados de varias
subunidades. Gracias a los avances
recientes en la clonacin molecular, se ha
logrado determinar que los receptores GABAA contienen mltiples subunidades de
receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que
los mltiples receptores GABA-B son
responsables
de
varias
funciones
metabotrpicas en el cerebro para la
transmisin
inhibitoria
gracias
a
su
acoplamiento con protenas de unin GTP.

Se encuentra en la membrana plasmtica

tanto del terminal presinptico como del
terminal postsinptico. No est emparentado
con canales de cloro como el receptor GABAA, sino que modulan canales de calcio y de
potasio por una interaccin con la protena G
y la adenil ciclasa. La unin de un agonista al
receptor GABA-B presinptico disminuye la
entrada de calcio originando de esta forma
menor liberacin de glutamato y de
monoaminas. La unin de un agonista al
receptor GABA-B postsinptico aumenta la
salida de potasio al medio extracelular
produciendo un potencial inhibitorio lento.

Los receptores para GABA son de varios

tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los
metabotrpicos (GABA-B y GABA-C).

Receptor GABA-B:

El Receptor GABA-A

Situado en la membrana plasmtica del

terminal post sinptico es el que se relaciona
con los receptores de las BZD. Por su parte
los receptores GABA-B y GABA-C ubicados
en la membrana plasmtica de los terminales
pre y post sinpticos no tienen relacin con
los receptores benzodiazepnicos.

Los receptores GABAB estn asociados a

una protena G inhibitoria, disminuyendo los
niveles intracelulares de AMP cclico, que
produce cambios en la permeabilidad de
canales catinicos, aumentando el influjo de
iones potasio y el flujo al exterior de iones
sodio. Los receptores GABAB se encuentran
en su mayora en membranas postsinptica
donde
cumplen
la
funcin
de
heterorreceptores.

Los receptores GABA-A abren canales de

cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conduccin del impulso nervioso. Los
receptores GABA-B es la permeabilidad al
K+ la que aumenta, transmiten la seal por
medio de segundos mensajeros. Estn
asociados a protenas G. En ambas
instancias el efecto es el mismo: la diferencia
del potencial entre el lado interno y externo
de la neurona postsinptica se incrementa, y
as la clula se vuelve menos propensa a
"disparar".

Se ha visto que receptores GABAB en el giro

del
cngulo
inhiben
la
transmisin
dopaminrgica mediada por receptores D2.
Se cree que esta interaccin cumple un rol
importante en la gnesis de los sntomas
positivos.
Estudios
funcionales
han
demostrado su activacin durante episodios
de alucinaciones auditivas. Adems juega un
papel importante en la determinacin de

Aunque GABA reconoce ambos tipos de

receptores, existen agonistas de GABA que
slo reconocen uno de los dos. Este hecho
permiti diferenciar los dos tipos de
receptores para GABA. Por ejemplo; el
5

funciones
asociadas
al
pensamiento
desorganizado, tales como la atencin y la
deteccin de errores. [7]

[2]. Fenitona: http://lasaludfamiliar.com/cajade-cerebro/conocimiento-10925.html

[3]
Obtencin
de
fenitona:http://asesorias.cuautitlan2.unam.m
x/organica/practicas3qfb.htm

7. Conclusiones
La sntesis de algunos frmacos es sencilla y
no son necesarias condiciones extremas de
presiones o temperaturas

[4]Tiamilal:http://www.psicofarmacos.info/?
contenido=ansioliticos&farma=tiamilal
[5]Amobarbital:http://en.wikipedia.org/wiki/Am
obarbital#mediaviewer/File:Amobarbital.svg

Un gran problema que se encuentra en la

sntesis es la formacin de productos
secundarios que consumen reactivos y bajan
el rendimiento de la reaccin

[6]Fenobarbital:http://www.nlm.nih.gov/medlin
eplus/spanish/druginfo/meds/a682007es.html

[7]ReceptoresGABA:http://www.psicofarmaco
s.info/?contenido=ansioliticos&farma

Referencias:
[1].Fenitona:http://es.wikipedia.org/wiki/Fenit
o%C3%ADna