Metabolismo del glucógeno

Glucosa

http://www.sccollege.edu/pic/$Private/816_liver.jpg Roma-2008
 Bibliografía

Voet, D., J. Voet y C. Pratt Capítulo 15.1, 15.2 y 15.3

McKee, T. y J. McKee. Capítulo 8.5

Mathews. Capítulo 15. Metabolismo del glucógeno

(incluye gluconeogénesis)

Champe, et al., 3ª. Ed. Biochemistry. Glycogen

metabolism

Murray, et al. Harper, Bioquímica ilustrada. Capítulo

18. Metabolismo del glucóneno

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 Introducción

El cuerpo humano necesita constantemente de glucosa

para llevar a cabo procesos metabólicos

Glucosa es la fuente de energía preferencial en:

- Cerebro
- Eritrocitos (células con pocas o sin mito)
- Tejido muscular bajo condiciones anaeróbicas (ejercicio)

Tres fuentes principales de glucosa:

- Dieta (esporádico)
- Gluconeogénesis (fuente constante, proceso lento)
- Degradación de glucógeno (rápida movilización)
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 Fuentes de glucógeno en cuerpo

Se encuentra principalmente:

- Músculo esquelético (fuente energía sólo para la

contracción)

- Hígado (mantiene los niveles de azúcar en sangre

(~5 mM en la sangre)

Células en general (poca cantidad para su uso individual)

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 ¿Dónde
estamos?

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 Glucógeno
- Se sintetiza después de ingerir alimento Æ
glucogénesis hepática

- Una parte es sintetizada a partir de moléculas C3

lactato y alanina

- Se almacena en principio en el hígado

- Proporciona un suministro constante de Glu (12-18h)

El hígado puede almacenar glucosa para abastecer al

cerebro medio día. En condiciones de ayuno prolongado,
la demanda de glucosa se satisface por gluconeogénesis

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 Glucosa 6-fosfato
Se sintetiza por: - Degradación de glucosa,
- Degradación de glucógeno
- Gluconeogénesis
G-6-P es precursor de la síntesis de
glucógeno y de la vía de las pentosas

Glucosa se metaboliza a piruvato y

se incorpora como Acetyl-CoA al
ciclo del Ac cítrico
Lactato y aminoácidos se
convierten a piruvato y a su vez,
son precursores de la
gluconeogénesis
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Estructura del glucógeno
A-D-glu Gránulos de aprox. 400 a
millones de daltons

Enlaces α-1,4 glucosídicos

1 cada 12 residuos aprox.
Ramifica cada 8-10 residuos,
enlaces α 1,6 glucosídico

Su extremo reductor está

enlazado a una proteína
glucogénina con un enlace beta
a un residuo de tirosina

Gránulos de glucógeno, hacia

las ramas externas, contienen
enzimas que lo sintetizan y la
que lo degradan
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 Enlaces… 1,4 y 1,6
Enlaces α-1,4

Enlaces α-1,6

Su estructura ramificada incrementa su solubilidad lo que

permite su rápida síntesis y degradación

http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/ Roma-2008
 Glucógeno
Polímero de D-glucosa con enlaces α(1-4) con ramificaciones α(1-
6) cada 8-14 residuos.
Los gránulos intracelulares forman unidades que contienen las
enzimas que lo degradan y regulan este proceso.
Presente principalmente en: células del músculo y células
hepáticas.

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 Glucógeno

Molécula de glucógeno Glucógeno fosforilasa

α- Moléculas esféricas de glucógeno La hendidura sólo puede
β- proteínas metabólicas asociadas alojar 4 ó 5 residuos,por
ello no puede degradar
ramificaiones
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 Glucogenólisis:
degradación

Requiere tres enzimas:

1. Glucógeno fosforilasa.
Sustituye el enlaces 1,4
glucosídicos de un residuo, por
un grupo P Æ G-1-P
Una unidad de glucosa a la vez
es liberada. Sólo si está a 5
unidades del punto de
ramificación Qué enlaces rompe y qué enlaces forma
la desramificadora?

2. Desramificadora de Glucógeno. Elimina ramificaciones y permite

que los residuos sean accesibles a la fosforilasa:
4 α-glucanotransferasa y Amilo α-1,6-glucosidasa
VOET: glucosiltransferasa: α 1,4 transglucosilasa

3. Fosfoglucomutasa. Convierte G-1-P en G-6-P

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 1. Glucógeno fosforilasa

Tiene como cofactor al Piridoxal-5’-fosfato (PLF)

Derivado de la Vit-B6
Libera una unidad de glucosa sólo si está alejada al
menos 5 unidades de un punto de ramificación

http://www.rcmm.dote.hu/gergely.htm Roma-2008
 1. Glucógeno
fosforilasa
1. Formación de un complejo
cuaternario E-Pi-glucógeno
(BH+ cadena lateral de un
aa (Lys?) mantiene el PLP
neutro)
2. Formación de un ión oxonio
(H3O+) involucrado en la
catálisis ácida por el Pi
3. Reacción del oxonio con el
Pi para formar la G-1-P

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 Desramificación
Desrramificación: 2 enzimas: 4- α-glucotransferasa
Amilo-α-1,6-glucosidasa
VOET: UNA enzima
glucosiltransferasa…!!!
α 1,4 transglucosilasa

El último residuo, es
hidrolizado,
no es fosforilado

http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/ Roma-2008
 Glucógeno fosforilasa T y R

Estado T la subunidad fosforilasa b dimérica sin efectores

alostéricos
Estado R con AMPc unido (reglulación de glucogenólisis y
glucogénesis) (inhibe la glucogénesis)
Solo el grupo fosfato participa en la catálisis. Actúa como
catalizador ácido base general.
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 1. Glucógeno fosforilasa
Dos formas:
- Fosforilada: Fosforilasa a. Tejidos con mayor demanda energética
(músculo activo). Fosforilada

- Defosforilada: Fosforilasa b. Músculos inactivos. No fosforilada

Regulada por interacciones alostéricas y modificaciones covalentes

(forforilación y defosforilación)
Inhibidores alostéricos: ATP y G-6-P
Activador alostérico: AMP
Inhibidor alostérico en hígado: Glucosa
Inhibidor: 1,5-gluconolactona (análogo geométrico de la media silla
del ión oxonio)
Los inhibidores y actúan en forma ligeramente diferente en las dos
formas

OJO: Los residuos de glucosa se eliminan desde el extremo NO

reductor
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Control de la glucóneno-fosforilasa
Regulada por
modificaciones
alostéricas y
Baja afinidad por covalentes,
sustrato
fosforilación y
desfosforilación

Alta afinidad por El AMP

sustrato
promueve el
desvío T a R

La fosforilasa b (menos activa) por AMP activa

alostéricamente y el ATP y G-6-P inhibe alostéricamente.
Bajo condiciones fisiológicas está en su forma T
La fosforilasa a (mas activa), no responde comunmente a estos
efectores y está mayormente en la forma R, a menos que haya
un alto nivel de glucosa Roma-2008
 Enzima desramificadora
Oligo (α1-6) a (α1-4)
Glucantransferasa.
Se transfieren tres residuos
de glucosa con unión α(1-4)
terminales desde la rama que
ya no puede catalizar la
fosforilasa, hacia el extremo
no reductor
La rama que se alargó, queda
disponible para la fosforilasa
El residuo α(1-6) es
hidrolizado por la misma
enzima.
Produce: una cadena alargada
y una molécula de Glu libre
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 Velocidades de rxn
La velocidad de reacción del glucógeno fosforilasa es
mucho mayor que la velocidad de la desramificadora.

Bajo condiciones de alta demanda metabólica, las ramas

externas del glucógeno (casi la mitad de los residuos) se
degradan en unos pocos segundos en el músculo.

La degradación completa, que incluye las reacciones de

desramificación, es más lenta.

Por ello, el músculo sólo puede aguantar su esfuerzo

máximo por unos pocos segundos

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 3. Fosfoglucomutasa

1. El OH del C-6 de la Glu ataca el P de la fosfoenzima

2. Se forma el intermediario G-1,6 biP. El OH de la Ser de la

enzima ataca al fosforilo del C-1

3. Se forma la G-6-P y se regenera la fosfoenzima Roma-2008

 3. Fosfoglucomutasa

La glucosa-6-P resultante: es impermeable a la

membrana. Clase, porqué…??

La G-6-P se produce en el citosol y la G-6-Pasa reside en

la mb del retículo endoplásmico, por lo que la G-6-P debe
ser importada al RE por una translocasa.

La G-6-P es hidrolizada a Glucosa + Pi y regresa al citosol

y puede ser distribuida a otros tejidos. Enzima endémica
de hígado y riñón

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 Glucosa-6-fosfatasa en RE
En hígado y riñón:
Cataliza el último paso de
la glucogenólisis y de la
ruta de gluconeogénesis

G-6-P entra al RE vía un

transportador, es
hidrolizada por la G-6-
fosfatasa por una enzima
transmembranal

La enfermedad de deficiencia de almacenaje de glucógeno tipo Ia

se debe a un defecto en la fosfatasa y la tipo Ib a un defecto en
el transportador de G-6-P

http://www.icp.be/grm/Carbohydrate/contributions.htm Roma-2008
 Síntesis de glucógeno
Es una ruta termodinámicamente desfavorable ∆G positivo

3 enzimas:
1. UDP-glucosa pirofosforilasa,
2. Glucógeno sintasa
3. Enzima ramificadora del
OJO: Voet pág. 481, dice desramificadora.
Es un error glucógeno
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 1. UDP-glucosa fosforilasa
Como tiene un ∆G positivo,
requiere de un paso exergónico
como es la ruptura de un
nucleósido trifosfato –uridin
trifosfato (UTP) para formar
PPi

El O del fosforilo de G-1-P

ataca al átomo α-fósforoso de
UTP y forma UDP-glucosa y
pirofosfato inorgánico PPi

El PPi es hidrolizado por la

pirofosfatasa inorgánica

UDP-glucosa
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 2. Glucógeno sintasa
Cataliza la transferencia del grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los
extremos no reductores del glucógeno

Este proceso incluye la formación de un ión oxonio por la

eliminación de UDP.
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 2. Glucógeno sintasa
Glucógeno sintasa: en condiciones de alimentación normal,
Activada alostéricamente por: G-6-P

Glucógeno sintasa también es controlada alostéricamente:

Inhibida por ↑ concentraciones de ATP, ADP y Pi (Voet, p. 486)

Glucógeno sintasa fosforilada = inactiva

Glucógeno sintasa des-fosforilada= activa

Sólo genera enlaces α(1Æ4) y produce α-amilosa

La enzima desfosforilada puede activarse por G-6-P
Se inhibe por la 1,5-gluconolactona (análogo geométrico de la media
silla del ión oxonio)
Extiende una cadena glucano ligada α(1-4) existente (no une a dos
glucosas)

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 Síntesis…
Se requiere de una cadena de glucógeno.
Aparentemente se incia por la transferencia de glucosa
desde la UDP-glucosa a un residuo específico de tirosina
en una proteína cebadora “glucogenina”
La glucogenina extiende la cadena glucosa por más de
siete residuos de glucosa, donados por UDPG lo que
forma al cebador
Esto inicia la síntesis del glucógeno por extensión del
cebador.

http://www.reactome.org/figures/glycogen_synthesis.jpg Roma-2008
 Nucleación de glucógeno
Glucogenina G
Glucogenina
Requiere de un cebador de (α-1,4)
cadena de poliglucosa de al menos
ocho residuos (primera rama
adherida a la glucogenina

Cada nueva cadena se ramifica en

cadenas (12 a 14 residuos)

Las cadenas internas tienen dos

ramificaciones α1,6

Una partícula madura, lista para

continuar el proceso de síntesis
posee aprox. 55,000resiuos de
Glucógeno
glucosa
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 3. Enzima ramificadora
Se forma por transferencia
Amilo-1,4Æ1,6) transglucosilasa de un segmento de 7
residuos desde un extremo,
hasta el grupo C6-OH de un
residuo glucosa en la misma
cadena o en otra

Cada segmento puede

llegar de una cadena de
al menos 11 residuos y el
nuevo punto está
alejado al menos 4
residuos

Roma-2008
 Control hormonal
La unión de adrenalina a los receptores adrenérgicos (β) aumenta la [AMPc]
que promueve degradación de glucógeno en G-6-P (músculo) ó en glucosa
(hígado) Hace más activa a la fosforilasa. El hígado responde de manera
similar al glucagón

En el hígado, la unión de adrenalina a los receptores adrenérgicos (α)

aumenta la [Ca2+] citosólica que también promueve la degradación del
glucógeno
A altas [Gluc] en sangre, la insulina promueve que las células lo internalicen,
en le hígado se promueve la síntesis de glucógeno
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Patologías

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 Regulación
Glucógeno sintasa a (des-fosforilada = activa)
Glucógeno sintasa b (fosforilada = inactiva)

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 Regulación

Inactiva
síntesis de
glucógeno

Adrenalina y glucagon desencadenan la síntesis de AMPc

e inhiben la síntesis del glucógeno al fosforilar la
Glucógeno sintasa b.

http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html Roma-2008
 Regulación

Adrenalina y glucagon, además de bloquear la síntesis de glucógeno,

promueven la degradación del mismo al fosforilar la glucógeno
fosforilasa a
http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html Roma-2008
 Papel de la insulina
Por cada cinasa hay una
fosfatasa

La insulina tiene el efecto contrario de glucagon y adrenalina.

Cuando los niveles de azúcar sanguínea son altos, la insulina se enlaza
a su receptor y de mb y desencadena una ruta de activación de la
fosfatasa-1. Se desfosforilan las tres enzimas y activan la síntesis
de glucógeno Roma-2008
Regulación hormonal

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 Regulación

Insulina
Glucagon
Adrenalina
Glucógeno sintasa
Glucógeno fosforilasa

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 Ver estas ligas…

http://dwb.unl.edu/teacher/nsf/c11/c11links/web.indstat
e.edu/thcme/mwking/glycogen.html

Roma-2008
http://www.med.unibs.it/~
marchesi/glycogen.html

Roma-2008
 Fructosa en nuestra dieta
Why is fructose such a strong signal for release of glucokinase. Remember, glucokinase is "not interested"
in reacting with fructose. It is specific for glucose. Starch, which yields glucose during digestion, has been
a main energy source for mankind since the agricultural revolution 8000-10000 years ago. Fructose is
found in small quantities in many fruits and honey. The amount of fructose in our former diets was far
lower than starch-derived glucose found in the food we have eaten for thousands of years. Combine an
apple (5-7% fructose) and some wheat, potatoes or corn, and you get translocation of glucokinase and an
active glucose metabolizing system (with a little fructose taken along for the ride). Fructose seems to have
acted as a signal substance, used to activate glucose metabolism. The enzyme required to initiate fructose
metabolism, fructokinase, is only found in quantity in the liver (and sperm cells). Furthermore, it is not
under metabolic control. If fructose comes to the liver, it will be taken up and very quickly metabolized!
The rapid metabolism of sugar at today’s very large levels appears to be responsible for excessive fatty
acid synthesis in the liver. Because fructose metabolism "fills" glycolysis with substrate at a very high
rate, frequent use of sucrose (remember sucrose is a dimer of fructose and glucose) or fructose promotes
fat production. Measurement of plasma triglyceride levels has shown these to be increased by the chronic
ingestion of sugar. There is a reliable correlation between sugar consumption, dyslipidemia and metabolic
syndrome.

http://www.medbio.info/Horn/Time%201-2/carbohydrate_metabolism%20March%202007.htm Roma-2008