ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

Mayo 2011

Agresin Tisular

Dao Tisular

Emigracin Linfocitarias Proliferacin Celular

Liberacin de Mediadores

Disfuncin Vascular local

Exudacin

Estimulo receptores - Dolor

Sudoracin Enrojecimiento Hipotermia Disfuncin Dolor

Evento Nocivo Dao en tejido Liberacin de: H+ (pH < 6) K+ (< 20 mmol/L) Acetilcolina Serotonina Histamina Formacin de Quininas (Bradiquininas)

Prostaglandinas

Dolor Inicial

Estmulo receptor Dolor Crnico

Pirgeno Exgeno Fagocitos Interleucina - 1 Centro Regulatorio Prostaglandina AMPc Produccin de Calor Fiebre Liberacin de Calor

Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones Farmacolgicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa debido a que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin.

1. 2. 3. 4. 5.

ANTIINFLAMATORIO ANTIPIRTICO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO ANALGSICO ANTIREUMTICO

INHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamacin. Adicionalmente: 1. RL y superxido 2. Inhiben las molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. 3. produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) 4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++ 5. Modifican actividad fagocitaria

2. MECANISMO ANTIPIRTICO Citocinas: IL-1, IL-6, interferones y , TNFsintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE 3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 12 das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).

DOLOR TNF- , IL-1, IL-8 Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P a nivel medular umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

Antipiresis (acetaminofn, dipirona, aspirina.) Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumtico. Anti-inflamatorio y antirreumtico. Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico. Dismenorrea primaria. Ductus arterioso persistente.(Indometacina) Tocoltico ( Indometacina ) Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2 Sndrome de Batter: Alcalosis metablica hipoclormica Quimioprevencin del cncer (salicilatos)

CLASIFICACIN

 Segn

su estructura qumica:

Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

CLASIFICACION DE LOS AINEs

Pueden dividirse en 8 grupos en base a su grupo qumico: 1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs ms txicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona (metamizol). 2. Fenamatos (derivados del cido antranlico): cido mefenmico y meclofenamato, cido flufenmico, Niflmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, cido tolfenmico, cido meclofenmico, Tolfenmico (Flocur) 3. Derivados del cido actico: a) Indolactico: indometacina, sulindaco y etodolaco. b) Arilactico: tolmetn, diclofenaco y ketorolaco.

4. Derivados del cido arilpropinico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno y oxaprozina. 5. Derivados del cido enlico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam, sidoxicam, isoxicam y meloxicam. 6. Derivados del cido salicilco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil saliclico, Sulfasalazina, Olsalazina. 7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofn), analgsico y antipirtico, pero con poca actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgsicosantipirticos pero no antiinflamatorios.

Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas Oxicams Indolactico Actico Pirrolactico Fenilactico

Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Naproxeno cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Piranoindolactico Etodolaco Propinico Antranlico Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles

1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5 15 horas > 15 horas
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. cido acetil saliclico Acetaminofen Ibuprofen Diclofenac cido Mefenmico Ketoprofeno Indometacina Nimesulide 1. 2. 3. 4. 5. 6. Diflunisal Flurbiprofen Naproxeno Sulindac Calecoxib Metamizol 1. 2. 3. 4. 5. Piroxicam Tenoxicam Nuevos AINES Oxicanos Rofecoxib

2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgsicos pero Analgsicos y antiinflamatorios Analgsicos y antiinflamatorios insignificante moderados potentes antiinflamatorio
1. Paracetamol 1.Derivados de c propinico: ibuprofeno 2.Derivados de c antranlico: mefenmico 3.Derivados de c arilactico: diclofenac 1.Salicilatos 2.Derivados de pirazolonas: dipirona 3.Derivados indlicos: etodolac 4.Indometacina

3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 Nuevos AINES
1. Derivados de cido saliclico 2. Paracetamol 3. Derivados ceticos 4. Derivados de cido propinico 5. Derivados de cido antranlico (fenamatos) 6. Derivados enlicos Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Nimesulide Meloxicam / Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

COOH

OCOCH3

Aspirina

Necesario para la act. antiinflamatoria Parte activa de la molcula que se une al COX

COOH OH

Parte activa de la molcula

Aumenta la t 1/2

Diflunisal

CO N CH3

Cl

H3CO

CH3COOH

En la indometacina, el carboxilo es necesario para la actividad antiinflamatoria. Es uno de los aines de mayor potencia. El grupo arilacilo es clave para el incremento de su actividad, y es mucho mayor con la presencia del cloro en posicin para.

COOH

NH Cl Cl

En el acido meclofenmico, el Nitrgeno potencia la actividad antiinflamatoria, y as mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor actividad general a la molcula

CH3

CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH

El Ibuprofeno, adems del grupo carboxilo presenta un metilo en posicin alfa, lo cual eleva considerablemente su potencia antiinflamatoria

CH3 CHCOOH

En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su actividad antiinflamatoria y el tiempo de vida media

H3CO

OH

NHCOCH3

No es considerado AINEs propiamente dichos, porque su accin antiinflamatoria es mnima o nula, Solo presentan accin analgsica y antipirtica. El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de accin farmacolgica y el oxhidrilo es importante para la solubilidad.

H3C H3C N CH2

C C

H N N C O

SO 3Na

En el Metamizol, se postula que el tomo de Nitrgeno terciario que est unido al fenil, es el lugar de accin farmacolgica. Por ser insoluble, se asocia a sales como el sodio a travs del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad y de esta manera ser utilizado por va parenteral

SALICILATOS:

ASPIRINA:
SINTESIS
COOH COOH

+
OH
Acido Saliclico

(CH3CO) 2O -CH3COOH OCOCH 3

Aspirina

Anhidrido actico

SALSALATE:
SINTESIS
COOH OH HOOC OH SOCl2
Cloruro de tionilo Acido Saliclico 2 moles

COOH O

O C

OH

-H2O

Salsalate

SALICILATO DE SODIO:
SINTESIS

COOH

COONa Na2CO3

2
OH
Acido Salicilico

2
OH

+
Salicilato de Sodio

H2O

CO2

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):

SINTESIS
OH
Reduccin

OH (CH3 CO) 2O
Anhidrido actico

OH

+CH 3COOH
Acido actico glacial

NO 2
p-Nitrofenol

NH2
p-aminofenol

NHCOCH 3
Paracetamol

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA
NH2 NaNO2/HCl H3CO
p-anisidina

N.Cl Na2SO 3 H3CO

NHNH2

0 - 5 H3CO
Sulfito de Sodio (Reduccin) p-metoxi-fenil-hidracina

p-metoxi-fenil-cloruro de diazono

NH NH2 NH2 H3CO CH2

A Examina Reorganizar

N C

Metil levulinato

CH3 Sintesis Indol-Fisher

CH3

H3CO

CH2 CH2 COOH

A Hidrazona

COOCH3 H N CH3

(i) Hidrolisis (ii) Esterificacin para el ester t-butil (iii) Aciclacin con cloruro de benzoilo p-cloruros derivados

Ciclacin

-NH3

H3CO

CH3COOH

(iv) Desbutilacin

CO N CH3

Cl

H3CO

CH3COOH

Indometacina

ARILACETICO:

O NaOC CH2 NH Cl
Tolmetin Diclofenac Sodico

Cl O H3C C CH3 N CH2COOH

O N COOH
Ketorolac

Sintesis del Diclofenac Sdico

O H N Cl Cl ClCOCOCl Et3N, CH2Cl2 Cl COCOCl N

AlCl3 Cl

O N Cl

Cl 1, 2 - dicloroetano

1) NH2NH2/KOH Etilenglicol / ( 2) H3O

+

CH2COO Na O N Cl Cl NaOH H2O / ( N Cl Cl H

Diclofenac Sdico

Sintesis del Diclofenac Sdico

NH2 Cl Cl Ac 2O Cl NHAc Cl Bromobenceno K2CO3 / ( SNRAr, Cu Cl Ac N Cl NaOH H2O / (

H N Cl Cl

ClCH2COCl Et3N, CH2Cl Cl N

COCH 2Cl Cl

AlCl3 160 C 2h Cl

O N Cl

CH2COO Na NaOH H2O / ( Cl H N Cl

Diclofenac Sdico

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO

CH3 CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH CH3O
Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno

CHCOOH O CH3 CHCOOH

O C CH3 CHCOOH
Ketoprofeno Oxaprozina

O CH2CH2COOH N O

H3C CH COOH

Flurbiprofeno

SINTESIS DEL NAPROXENO

O C (CH3CO)2O H3CO
6-Metoxinaftaleno Acilacin

CH3 (i) Reaccin Kindler Wilgerodt

H3CO
2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(ii) Esterificacin (iii) Alquilacin (iv) Hidrolisis CH3 CHCOOH

H3CO (+-)-Naproxeno

Sintesis del Ibuprofeno

COOEt
CH3 H3C CH 2 COOH
EtOH
H 2SO 4

CH3 H3C

CH 2 COOEt

H CH3 H3C
COOH CH3 CH3 H

COO3 Et 2

COOEt

EtO; EtOH
COOEt CH3

Ibufenac
EtO - , EtOH Metil
H3C CH3

COOEt

H3O+ / ( - CO2
H3C

Ibuprofeno

PIRAZOLONAS: SINTESIS DIPIRONA

N N

CH3

O HOCH2SO2Na
Bisulfito de Sodio y formaldehido

N N

CH3 (CH3)2SO 4
Dimetilsulfato

O H 3C N

N N

CH3

H2N

CH3

NaSO2CH2NH
Melubrin

CH3 NaSO2CH2

CH3

Dipirona

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANLICO:

CO2H

CO2H

NH CH3

NH CH3

CH3
Acido Mefenmico Acido Flufenmico

CF 3

SINTESIS DEL ACIDO MEFENMICO

COOK COOH H2N H3C

o-cloro-acido benzoico 2,3-Xyledina Condensacin

Cl

NH H3C CH3

K2CO3 CH3 -HCl

Sal potsica del cido mefenmico

COOH NH

HCl
CH3

H3C
Acido Mefenmico