VASODILATADORES PERIFRICOS/ ACTIVADORES CEREBRALES/ AGENTES VASOACTIVOS

INDICE INTRODUCCIN ENFERMEDADES VASCULARES PERIFRICAS (EVP) 1. EVP obstructivas 2. EVP vasoespsticas PROCESOS DEGENERATIVOS SENILES (DEMENCIA SENIL)..... 1. Demencia multiinfarto y otras alteraciones cerebrovasculares 2. Demencia senil tipo Alzheimer (DSA) 3. Disfuncin cerebral senil COMENTARIO DE ALGUNOS MEDICAMENTOS CON MECANISMO DE ACCIN MIXTO 1. Co-dergocrina 2. Nicergolina 3. Piracetam 4. Citicolina 5. Extracto de Ginkgo biloba CONCLUSIONES BIBLIOGRAFA

INTRODUCCIN. Los trminos de Vasodilatadores Perifricos, Activadores cerebrales, Agentes Vasoactivos, etc, se utilizan para definir de forma imprecisa a un grupo de medicamentos numeroso y heterogneo en cuanto a su estructura, mecanismo de accin e indicaciones, que incluye alrededor de 30 principios activos comercializados en unas 150 especialidades farmacuticas (con frecuencia asociaciones) y distribudos en subgrupos teraputicos diferentes; todo lo cual hace muy difcil su evaluacin de una manera objetiva y crtica. Estos medicamentos, introducidos inicialmente en la teraputica por su efecto vasodilatador cerebral y perifrico, se presentan ahora con mecanismos de accin variados que se adaptan a las distintas teoras sobre la etiologa de las situaciones en las que se propone su uso (1,2,3); habindose desarrollado progresivamente otros principios activos con propiedades e indicaciones similares, pero que carecen de efectos vasodilatadores (Tabla I) (2). Las recomendaciones para el uso de muchos de ellos se basan en sus propiedades farmacolgicas, estudiadas generalmente en animales o en personas sanas, pero que no son demostrativas de una eficacia clnica prctica; tanto ms dada la complejidad de estas situaciones clnicas, la mayora de las cuales son de etiologa poco clara. De hecho, gran parte de la problemtica surgida sobre su utilizacin, se debe a haber considerado errneamente un origen vascular para muchas de las indicaciones propuestas (1,3). Las indicaciones atribuidas a estos medicamentos, utilizados muchas veces como placebos, son numerosas, variadas y mal definidas, aunque suelen ser coincidentes (Tabla II); pero su uso se ha generalizado sobre todo en el tratamiento de procesos degenerativos seniles (demencia senil), alteraciones de origen cerebrovascular, y trastornos vasculares perifricos de las extremidades (1,2,4). Gran parte de las investigacin clnica realizada hasta la fecha, presenta deficiencias metodolgicas importantes que limitan su fiabilidad; siendo muchos los estudios no controlados, no randomizados, de duracin insuficiente, sin doble ciego, con escaso nmero de pacientes ...etc. Por todo ello, los datos son en muchos casos insuficientes para poder establecer su papel en la teraputica; y cuando menos, los resultados resultan a veces confusos y contradictorios (1). A pesar de la inconsistencia de los conocimientos disponibles y la ausencia de argumentos que avalen la eficacia teraputica de muchos de ellos, este grupo de medicamentos viene siendo uno de los de mayor consumo en Espaa (los vasodilatadores ocuparon el cuarto lugar en 1993 y 1994) y otros pases europeos en los ltimos aos (2,3). Su uso indiscriminado podra explicarse de una parte, por la propia vaguedad de sus

Tabla I: PROPIEDADES FARMACOLGICAS / MECANISMO DE ACCIN DE LOS VASODILATADORES PERIFRICOS / ACTIVADORES CEREBRALES / AGENTES VASOACTIVOS(*)

MEDICAMENTOS y/o antiagregantes plaquetarios Betahistina Butalamina Derivados a. Nicotnico Hexobendina Papaverina Pentoxifilina Buflomedilo Naftidrofurilo Dihidroergocristina mesitalo Vincamina Extracto de ginkgo biloba Nicergolina Benciclano Co-dergocrina Vinburnina Cetiedilo Piracetam Piritinol Pirisudanol Trimetazidina Citicolina + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Vasodilatacin

Propiedades hemorreolgicas

Activadores metablicos (Nootropos)

Activadores

neurotransmisores

+ + + + + + + +

+ + + + +

(Modificada de Spagnoli A et al. Drugs 1983;26:44-69). (*) No se han incluido algunos medicamentos del grupo, cuyo consumo es muy poco representativo.

Tabla II :INDICACIONES PROPUESTAS PARA LOS VASODILATADORES PERIFRICOS / ACTIVADORES CEREBRALES / AGENTES VASOACTIVOS.

A NIVEL PERIFRICO

A NIVEL CENTRAL

OTRAS

* Insuficiencia circulatoria perifrica y sus secuelas * Enfermedades vasoespsticas, incluyendo las asociadas a alteraciones metablicas como diabetes. * Arteriopatas de las extremidades. * Claudicacin intermitente. * Enfermedad de Raynaud. * Edemas distales. * Parestesias. * Acrocianosis. * lceras varicosas. * Enfermedad de Buerger. * Calambres nocturnos. * Espasmos vasculares. * Sabaones. * Consolidacin retardada de fracturas. * Congelaciones leves.

* Involucin senil o alteraciones cerebrales de la senectud y sus manifestaciones psquicas: prdida de memoria, atencin y concentracin, trastornos del carcter, labilidad emocional, irritabilidad, confusin, depresin....... etc.. * Alteraciones cerebrovasculares / insuficiencia cerebral / arteriosclerosis cerebral. * Accidente cerebrovascular y sus secuelas psicoorgnicas. * Alteraciones tromboemblicas / angioespasmo cerebral. * Traumatismo craneo-enceflico y sus secuelas (incluyendo complicaciones postoperatorias). * Migraas / cefaleas vasculares: profilaxis y tratamiento. * Trastornos vasculares y neurolgicos corioretinianos. * Comas de origen txico o metablico. * Psicoastenias. * Alcoholismo/intoxicacin etlica. * Dificultad de aprendizaje en nios dislxicos y epilpticos.

* Trastornos coronarios: corazn senil, angor de esfuerzo... etc..

* Profilaxis de la angina de pecho.

* Coadyuvante del tratamiento de la hipertensin arterial.

* Amenaza de aborto y parto prematuro.

(Catlogo de Especialidades Farmacuticas del Consejo General del C.O.F., 1994).

indicaciones; y de otra, por estar orientados principalmente al tratamiento de ancianos, que constituyen un sector del mercado farmacutico amplio, fcil y en progresivo aumento (1). Hace algunos aos se suscit una amplia polmica sobre la utilidad real de estos medicamentos, al cuestionar su eficacia y seguridad en las situaciones en las que estn supuestamente indicados; a raz de la cual, se tomaron medidas restrictivas sobre su uso en algunos pases como Francia, Irlanda, Australia, EEUU y Reino Unido (1,4). Por otra parte, algunos autores han apuntado la necesidad de reclasificar a estos medicamentos tan heterogneos en otros grupos teraputicos, con denominaciones que se ajusten ms a situaciones clnicas concretas; as como la necesidad de realizar ms estudios clnicos con rigor metodolgico suficiente para poder valorar su utilidad prctica real en cada una de ellas (1). Las asociaciones no se justifican en ningn caso (4). En esta monografa se aborda el uso de los medicamentos ms representativos de este grupo (en funcin de su mayor utilizacin en la prctica clnica), especialmente en el tratamiento de alteraciones perifricas de origen vascular y en procesos degenerativos seniles (demencia senil). Excluyendo los vasodilatadores antagonistas del calcio, por considerarlos con entidad suficiente para constituir un grupo aparte.

ENFERMEDADES VASCULARES PERIFRICAS (EVP) El trmino de EVP es ambiguo y engloba varias situaciones de diversa etiologa que, de forma general, podran agruparse en obstructivas y vasoespsticas (1). 1. EVP obstructivas. La causa ms frecuente de este tipo de alteraciones es la arteriosclerosis obliterante, cuya manifestacin principal es la claudicacin intermitente o hipoxia isqumica de los msculos esquelticos y aparicin de dolor en los miembros inferiores tras la realizacin de un ejercicio continuado, como p. ej. despus de andar cierta distancia (1,5,6). El uso de medicamentos con accin exclusiva vasodilatadora (Tabla I) no se considera actualmente justificado en esta situacin, ya que en los estudios clnicos realizados con una metodologa adecuada, stos se han mostrado claramente ineficaces (1,5,7,8). Por otra parte se ha comprobado que en estos pacientes, las zonas isqumicas estn ya dilatadas al mximo y suelen ser resistentes al efecto vasodilatador; y al producirse una vasodilatacin generalizada, sta afectara solamente a las zonas sanas, desvindose el flujo sanguneo hacia stas ltimas. Este efecto paradjico denominado "fenmeno de robo", podra llegar a ser perjudicial para los pacientes (1,5,6,7,9). En la etiologa de la arteriosclerosis obliterante estn implicados cambios fisiopatolgicos con alteraciones de la viscosidad sangunea, de la concentracin de fibringeno, de la agregacin plaquetaria y de la flexibilidad de los eritrocitos; y en consecuencia, su tratamiento debera orientarse hacia medicamentos capaces de actuar a estos niveles, con propiedades hemorreolgicas y/o antiagregantes plaquetarios (Tabla I) (1,5,6,8). Los nicos medicamentos de este tipo que han mostrado cierta actividad sintomtica (aumento de la distancia andada sin la aparicin de dolor) en estudios controlados frente a placebo, han sido la

pentoxifilina, el naftidrofurilo y el buflomedilo. Segn algunos autores, no se ha demostrado que intervengan favorablemente sobre el pronstico o el agravamiento de la enfermedad, ni sobre la prevencin de complicaciones coronarias o cerebrovasculares, que son causa frecuente de muerte en estos pacientes (Tabla III) (5,6,7,8,10). Sin embargo, en un anlisis reciente de varios estudios de naftidrofurilo frente a placebo, se concluye que la incidencia de eventos cardiovasculares fue menor en los pacientes tratados con ste (11). La pentoxifilina se ha mostrado ms eficaz que otros medicamentos utilizados en esta enfermedad, pero no se han realizado estudios comparativos entre los tres agentes anteriores, que evidencien una posible superioridad de alguno de ellos frente a los otros (6,12,13). Los mecanismos de accin propuestos para estos medicamentos son variados y se ajustan a la etiologa de la patologa tratada, pero no explican de forma definitiva su actividad en la misma (5,6). En general, estos tres agentes han sido bien tolerados y los efectos adversos asociados a su uso no han sido por lo general graves, siendo los ms frecuentes a nivel gastrointestinal y dermatolgico (Tabla IV) (6,7,10,12,13). Existen opiniones variadas y contradictorias sobre la utilidad real de estos medicamentos en el tratamiento de la claudicacin intermitente, ya que las deficiencias metodolgicas de muchos de los estudios realizados, dificultan la extrapolacin de los resultados a la prctica clnica (5,6,7). En general, no parece justificado su uso rutinario en todos los casos, pero podran considerarse tiles como tratamiento paliativo en determinados pacientes, en los que su uso tendra un impacto favorable sobre la calidad de vida; antes de considerar un tratamiento quirrgico, necesario en los casos muy graves (5,8,13). En cualquier caso, el tratamiento farmacolgico en estas situaciones debe ser siempre coadyuvante y no sustitutivo de las medidas higinico-sanitarias tales como: dejar de fumar, hacer ejercicio moderado y controlar los factores de riesgo (obesidad, hipertensin arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, medicamentos vasoconstrictores), que deben ser prioritarias en todos los casos (5,6,7,9,10,13). 2. EVP vasoespsticas La enfermedad de Raynaud es el ejemplo ms representativo de las EVP vasoespsticas y se caracteriza por un vasoespasmo digital episdico que puede aparecer como manifestacin secundaria de otras alteraciones sistmicas de etiologa variada. El ataque agudo se desencadena sobre todo por estmulos emocionales o por la exposicin al fro (14). El uso de los medicamentos con accin exclusiva vasodilatadora (Tabla I) en esta situacin se considera actualmente injustificado, ya que los resultados de los estudios realizados hasta ahora son dudosos, contradictorios o insuficientes (1,14,15). La pentoxifilina y el naftidrofurilo han dado resultados prometedores en algunos estudios iniciales y han sido bien tolerados, pero la informacin disponible es todava insuficiente para avalar su eficacia de una forma definitiva en esta situacin clnica (Tabla III); siendo deseable la realizacin de estudios clnicos, sobre todo comparativos con otros medicamentos utilizados en esta patologa (12,13,14,15).

Tabla III: VALORACIN DE ALGUNOS VASODILATADORES PERIFRICOS / ACTIVADORES CEREBRALES / AGENTES VASOACTIVOS EN ENFERMEDADES VASCULARES PERIFRICAS Eficacia Buflomedilo Naftidrofurilo Pentoxifilina Papaverina Nicotinato de xantinol
(*)

(*)

C C C D D

A= Eficacia demostrada: Retorno al estado asintomtico total. B= Eficacia probable: Aminoracin subjetiva y objetiva evidente de los sntomas, pero no total (50%). C= Eficacia incierta o escasa: Aminoracin subjetiva y objetiva moderada de los sntomas. D= Eficacia no demostrada: Aminoracin posible, pero muy escasa y/o no avalada por ensayos clnicos de referencia.

(Tomada de 10) EN PROCESOS DEGENERATIVOS SENILES Eficacia Co-dergocrina Naftidrofurilo Papaverina Piracetam Pirisudanol Piritinol Vincamina Nicotinato de xantinol
(*)

(*)

C D D C D D D D

A= Eficacia demostrada: Restauracin del nivel mental y afectivo a la normalidad. (Anterior a la aparicin de los sntomas). B= Eficacia probable: Efecto favorable importante sobre el deterioro mental y afectivo. C= Eficacia incierta o escasa: Efecto favorable ligero-moderado sobre ciertos aspectos de la sintomatologa. D= Eficacia no demostrada: No demostrado de forma convincente ningn efecto favorable sobre la sintomatologa.

(Tomada de 19)

En general, el tratamiento medicamentoso en la enfermedad de Raynaud solo debera considerarse en los casos graves cuando las medidas no farmacolgicas (proteccin con guantes y calcetines y

evitar la exposicin brusca al fro) no hayan sido eficaces (14,15). Teniendo siempre en cuenta que se trata de un proceso generalmente benigno, y que los medicamentos utilizados no deberan tener efectos adversos importantes que pudieran ser ms perjudiciales que la enfermedad en s (15) (Tabla IV).

PROCESOS DEGENERATIVOS SENILES (DEMENCIA SENIL). El trmino de demencia senil (DS) no define un proceso patolgico concreto sino a una serie de procesos crnicos degenerativos con diversas causas (la mayora irreversibles); caracterizados por un conjunto de sntomas, cuya principal manifestacin es un deterioro progresivo de la funcin intelectual y de la memoria, que gradualmente puede acompaarse de otros sntomas como cambios de la personalidad, del humor, del comportamiento y de la afectividad y con menor frecuencia, de alteraciones neuromusculares y psicticas (16-20). Estos procesos degenerativos, que se presentan raramente antes de los 65 aos (demencia presenil), pueden llegar a afectar hasta a un 10% de la poblacin mayor de esa edad, aumentando la proporcin en un 2% anual a partir de los 75 aos y llegando a ser graves hasta en un 4-5% de la misma (19,20). Los vasodilatadores perifricos comenzaron a utilizarse en el tratamiento de estas situaciones en la creencia de que todas tenan un origen vascular, denominndose en general como "arteriosclerosis cerebral". Esta teora se mantuvo durante mucho tiempo, probablemente y segn algunos autores, para justificar la utilidad de estos medicamentos en las mismas (1,3,19,21). Los estudios realizados inicialmente resultaban difciles de evaluar y comparar por la variabilidad de tcnicas de medida y cuantificacin empleadas y por las deficiencias metodolgicas ya comentadas. Posteriormente, los progresos metodolgicos han permitido un mejor conocimiento de la actividad farmacolgica de los medicamentos, as como de la etiologa de estas situaciones, descartndose el origen vascular en la mayora de ellas y considerndose por tanto injustificado el uso de medicamentos con accin exclusiva vasodilatadora en las mismas (Tabla I) (1,2,3,16,21,22,23). Los nuevos conocimientos sobre la etiologa de estos procesos, han dirigido la investigacin de los ltimos aos hacia terapias "Cerebroactivas" y/o "Neuroprotectoras", desarrollndose medicamentos capaces de actuar a otros niveles: agentes nootropos o activadores metablicos, que pueden aumentar la actividad metablica neuronal y mejorar la funcin intelectual; y activadores de los neurotransmisores, que pueden estimular el sistema colinrgico por distintos mecanismos (precursores de la acetilcolina, inhibidores de la colinesterasa, estimulantes directos de los receptores o terapia sustitutiva). Si bien, los mecanismos de accin propuestos para los medicamentos suelen ser mixtos, y en muchos casos, estos no presentan efecto vasodilatador (Tabla I) (16,17,18,19,22). 1. Demencia multiinfarto y otras alteraciones cerebrovasculares. El uso de medicamentos con accin exclusiva vasodilatadora (Tabla I) no se considera actualmente justificado en procesos de isquemia cerebral (ictus, hemorragia subaracnoidea, ataque isqumico transitorio, demencia multiinfarto...etc), por la posibilidad de reduccin del flujo sanguneo en el rea isquemizada ("fenmeno de robo" ya comentado) (1,21). Algunos medicamentos con mecanismos de accin mixtos (Tabla I) tales como citicolina, co-

dergocrina, ginkgo biloba, pentoxifilina o naftidrofurilo, han mostrado ciertos efectos beneficiosos en algunos estudios; pero no hay evidencias de la utilidad real de ninguno de ellos, ya que la investigacin realizada sobre los mismos es escasa y poco concluyente, e insuficiente para demostrar su actividad de forma convincente en cualquiera de estas situaciones (11,12,24,25,26,27). Dada la complejidad de las alteraciones metablicas y hemodinmicas que se presentan en una isquemia cerebral, sera difcil determinar sobre cual de ellas ejerceran su accin estos medicamentos. En la bibliografa reciente sobre el tema, no se contempla el uso de los mismos en la teraputica recomendada para estas situaciones; la cual se orienta hacia otros medicamentos con distintos mecanismos de accin, entre los que se incluyen algunos vasodilatadores antagonistas del calcio (1,28,29). 2. Demencia senil tipo Alzheimer (DSA) La DSA, que es la DS de aparicin ms frecuente, es un proceso irreversible en cuya etiologa (no conocida suficientemente) se han encontrado implicados distintos factores tales como: cambios estructurales de la corteza cerebral (aparicin de "placas seniles" y "haces neurofibrilares" y prdida neuronal), disminucin del metabolismo de la glucosa, dficit en la microcirculacin (probablemente debidos a los cambios estructurales) y alteraciones de los sistemas de neurotransmisores (acetilcolina) (16,17,18,19,20,30). Algunos agentes nootropos y/o activadores de los neurotransmisores (Tabla I), han mostrado su capacidad como tratamiento paliativo para aliviar parcialmente la sintomatologa asociada a la DSA en algunos pacientes (fundamentalmente la memoria y el comportamiento); y podran ser tiles en este sentido. Sin embargo, y a pesar de su uso generalizado, en ningn caso se ha demostrado su influencia sobre el estado general de los pacientes y/o la progresin de la enfermedad, quedando todava por clarificar numerosas cuestiones, que no permiten establecer su eficacia cualitativa y cuantitativa real en dicho proceso (Tabla III) (3,4,18,19,20,22). Los medicamentos que actan nicamente como activadores metablicos (nootropos) (Tabla I), son considerados definitivamente ineficaces en este proceso por algunos autores; y en la actualidad, la investigacin farmacolgica se centra en medicamentos activadores de los neurotransmisores y en nuevas terapias de tipo "restaurador" o "protector" (todava experimentales), con mecanismos de accin diferentes (20,23,31). En varios artculos de revisin recientes sobre la DSA, se concluye que sta sigue siendo una situacin sin tratamiento establecido; y a pesar de los importantes avances sobre el tema, su etiologa y patologa no son totalmente conocidas, lo que hace difcil la implementacin de una teraputica eficaz en la misma (16,17,18,20,21,22,23,30). En cualquier caso, las medidas de apoyo psicosocial deben ser siempre consideradas como terapia inicial y de mantenimiento, independientemente de que se instaure un tratamiento farmacolgico (18,20). Estas medidas, deben ir orientadas a estimular la funcin mental, la aptitud y el estado emocional del paciente, proporcionndole un ambiente tranquilo y seguro, evitando los cambios bruscos en su actividad diaria y procurndole una actividad fsica y una nutricin adecuada y suficiente (18,20,23,30).

3. Disfuncin cerebral senil Los medicamentos nootropos y los activadores de los neurotransmisores (Tabla I) se han utilizado de forma emprica por sus propiedades farmacolgicas, para mejorar las funciones intelectuales en situaciones inespecficas de fatiga o cansancio asociadas a la edad, en ancianos con "disfuncin cerebral senil", sin DS establecida (19,32). Segn algunos autores, esta prctica se ha extendido probablemente a raz de las informaciones aparecidas en medios no profesionales sobre el tema y porque la demanda social de los ancianos, parece hacer obviar la ausencia de documentacin cientfica o evidencias concluyentes que avalen la utilidad real de dichos medicamentos en estas situaciones (32). Sin embargo, su justificacin se puede considerar meramente terica, ya que los resultados de los estudios realizados sobre el tema son contradictorios y de difcil interpretacin, al tratarse muchas veces de casos aislados, con pocos pacientes o estudios no controlados (2,19,32,33). Ninguno de los medicamentos propuestos en estas situaciones, ha demostrado ser capaz de restituir o aminorar el deterioro mental o afectivo de dichos pacientes (19). Hasta ahora se ha encontrado una baja incidencia de efectos adversos asociados al uso de estos medicamentos (Tabla IV), pero no hay que olvidar la posibilidad de que aparezcan interacciones con medicamentos o alimentos, o su influencia sobre otras enfermedades del individuo, as como su potencial toxicidad si se utilizan dosis altas (19,23,32).

IV. COMENTARIO DE ALGUNOS MEDICAMENTOS CON MECANISMO DE ACCIN MIXTO. - La co-dergocrina o dihidroergotoxina mesilato ha sido el medicamento ms estudiado y utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de la sintomatologa asociada a procesos degenerativos seniles inespecficos. Inicialmente, se defini como un medicamento vasodilatador, pero despus fue reclasificada como activador metablico, cerebroactivo, nootropo y activador de los neurotransmisores; si bien su mecanismo exacto de accin no ha sido definitivamente clarificado (17,22,34). En numerosos estudios, la co-dergocrina se ha mostrado eficaz para mejorar algunos de los sntomas asociados a estos procesos, tales como alteraciones del humor, del comportamiento y del estado de alerta. No parece sin embargo, que su uso mejore la funcin intelectual, la actividad fsica o la progresin de la enfermedad, sin que est muy claro en definitiva que pueda mejorar la calidad de vida de los pacientes (1,2,22,24,30,34). Su amplia utilizacin, podra explicarse en parte al tratarse de un medicamento bastante seguro (Tabla IV) y de bajo costo, y que durante mucho tiempo no se ha encontrado ningn otro que se mostrara superior. Sin embargo, la mayora de los estudios disponibles presentan deficiencias metodolgicas importantes que dejan sin clarificar cuestiones como: la dosis y duracin del tratamiento, propiedades farmacocinticas, criterios de seleccin de pacientes, etc.(1,24,34). La eficacia y utilidad real de la co-dergocrina en cualquiera de los procesos en que se recomienda su uso, ha sido un tema bastante controvertido y todava no suficientemente clarificado (1,19,24,34). No obstante, en un estudio reciente, controlado y a doble ciego, se concluye la ineficacia de la misma en el tratamiento de pacientes con DSA (17,23,30); y en varias revisiones

recientes sobre esta situacin clnica, no se considera entre los medicamentos propuestos (20,23,31). - La nicergolina es otro derivado del ergot, utilizado como tratamiento paliativo en los procesos degenerativos seniles y alteraciones cerebrovasculares de distinto tipo, que ha mostrado cierta eficacia frente a placebo preferentemente en los procesos de origen vascular (en casos de isquemia o hipoxia) y cuyo uso se ha asociado hasta ahora a relativamente pocos efectos adversos (Tabla IV) (24,35,36,37,38). Sin embargo, las deficiencias metodolgicas de los estudios realizados y la escasa informacin disponible no permiten valorar su posible papel en el tratamiento de estos procesos; y algunos autores consideran que no representa un avance significativo sobre la co-dergocrina u otros derivados del ergot (24,38). - El piracetam, prototipo de los agentes nootropos o activadores metablicos, ha sido el primero y ms estudiado de todos ellos (Tabla I) (17). El piracetam ha mostrado actividad farmacolgica psicoestimulante en estudios en animales y cierta capacidad para facilitar el aprendizaje y mejorar la memoria en algunos pacientes, con pocos efectos adversos asociados a su uso (Tabla IV) (16,21,22,33,39). Sin embargo, a pesar del tiempo transcurrido desde su comercializacin y de su amplia utilizacin, ninguna de las indicaciones propuestas ha sido demostrada en estudios clnicos controlados; ya que los resultados de los mismos han sido poco satisfactorios, y no se corresponden con los buenos resultados obtenidos en los estudios iniciales en animales (16,19,21,22,33,39). - La citicolina es un metabolito intermedio de la sntesis de fofolpidos a nivel cerebral. Se ha estudiado frente a placebo y a otros medicamentos con estructura y propiedades farmacolgicas similares, en estudios aislados, en el tratamiento de la DSA; pero sobre todo, en alteraciones cerebrales de origen vascular, como DS multiinfarto, ictus o traumatismos craneo-enceflicos (4042). Si bien en algunos de estos estudios se describe una mejora de los sntomas en algunos pacientes, en artculos de revisin sobre este medicamento, se consideran insuficientes las evidencias para demostrar de forma concluyente la eficacia de la citicolina en cualquiera de los procesos anteriores. Para estos autores, existe una justificacin farmacolgica terica, pero no una evidencia clnica prctica, dado sobre todo, que no se han establecido por ahora sus posibles efectos a largo plazo (26,27) - El extracto de ginkgo biloba es una mezcla compleja de flavonoides, glucsidos y terpenos, que se presenta como activador metablico y con propiedades hemorreolgicas (vasoregulador, incrementador del flujo sanguneo, antiagregante plaquetario, protector de las paredes capilares); indicado para el tratamiento de insuficiencia vascular cerebral y perifrica y sus manifestaciones funcionales (25,43). A pesar de la amplia bibliografa disponible sobre el mismo, son pocos los estudios realizados bajo una metodologa adecuada. Los estudios iniciales en alteraciones cerebrales seniles inespecficas dieron resultados poco claros; y en estudios posteriores se ha mostrado superior al placebo en pacientes con sntomas moderados-leves de insuficiencia cerebrovascular, mejorando parcialmente y de forma subjetiva la sintomatologa en los mismos (memoria prxima/funcin mental); pero probablemente no se obtengan buenos resultados en pacientes ms graves. Adems no quedan

claras cuestiones importantes como la pauta de tratamiento ms eficaz (25,43). En cualquier caso, hasta ahora no se han descrito efectos adversos graves asociados a su uso (Tabla IV) (25,43). No se han encontrado diferencias significativas con la co-dergocrina en estudios comparativos con sta; y algunos autores proponen la realizacin de ms estudios bien diseados para clarificar su eficacia definitiva en estos procesos, dada adems la subjetividad de los mtodos de evaluacin empleados hasta la fecha (27,28). En base a sus propiedades hemorreolgicas, el extracto de ginkgo biloba se ha estudiado tambin en alteraciones vasculares perifricas de distinto tipo. En los dos nicos ensayos clnicos localizados con metodologa aceptable sobre su uso en claudicacin intermitente, se obtuvieron resultados prometedores, aunque difcilmente extrapolables a la prctica clnica por problemas de dosificacin (43,44). En revisiones recientes sobre este medicamento, se concluye que a pesar de haber sido estudiado en el tratamiento de la claudicacin intermitente y otras situaciones, su eficacia no ha sido definitivamente determinada; siendo la informacin insuficiente para poder establecer recomendaciones sobre su uso en cualquiera de ellas (25,43,44). - No es posible realizar ningn anlisis de otros agentes del grupo con mecanismos de accin mixtos, como pirisudanol, piritinol, trimetazidina, dihidroergocristina mesilato, vincamina, vinburnina, cetiedilo o benciclano, dada la escasez de informacin disponible sobre los mismos. CONCLUSIONES - Los vasodilatadores perifricos, agentes vasoactivos y activadores cerebrales, constituyen un grupo de medicamentos numeroso y heterogneo en sus indicaciones, estructura y mecanismo de accin, que hacen muy difcil su evaluacin; y la informacin disponible sobre la mayora de ellos es tan escasa, que no permite valorar su posible papel en la teraputica. - No existe documentacin bibliogrfica que avale el uso de ninguno de estos medicamentos para mejorar la funcin intelectual en ancianos sin DS establecida; ni hay evidencias suficientes de su utilidad en alteraciones cerebrovasculares. - El uso de medicamentos con accin exclusiva vasodilatadora se considera actualmente injustificado en cualquiera de las indicaciones propuestas, pudiendo llegar a ser incluso perjudicial para algunos pacientes. - Algunos medicamentos del grupo, han mostrado su capacidad para mejorar la sintomatologa en pacientes con EVP (pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedilo) o con DS de distinto origen (codergocrina, piracetam, citicolina, extracto de ginkgo biloba, nicergolina). Sin embargo, no est claro su efecto sobre el estado general de los pacientes o sobre el pronstico de dichas enfermedades, y en definitiva, queda por establecer su eficacia cualitativa y cuantitativa real en el tratamiento de las mismas. Dichos medicamentos podran considerarse tiles en determinados pacientes (con EVP o DS) como tratamiento paliativo, pero en ningn caso deberan utilizarse de forma indiscriminada en la prctica clnica. - No parece razonable que medicamentos que nunca han demostrado definitivamente su eficacia teraputica, permanezcan comercializados y se sigan prescribiendo de forma indiscriminada en la prctica clnica; mxime cuando se es consciente de la falta de eficacia de muchos de ellos.

Tabla IV: PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS (RAM) ASOCIADAS AL USO DE VASODILATADORES PERIFRICOS / ACTIVADORES CEREBRALES / AGENTES VASOACTIVOS

MEDICAMENTOS

TIPO RAM

FRECUENCIA APROXIMADA(%)

(*)

Pentoxifilina

Molestias gastrointestinales (nauseas, vmitos y otros). SNC (vrtigo, cefalea, temblor, confusin, insomnio). Oculares (visin borrosa, conjuntivitis, escotoma). Otras: hematolgicas, cardiovasculares, respiratorias, dermatolgicas.

0,1-25 (#)

0,1-2

<1

< 0,3

Naftidrofurilo

Dermatolgicas Molestias gastrointestinales CNC (cefaleas, vrtigos, insomnio). Disfuncin heptica Alteracin conduccin cardaca

1-4 1-10 ocasional

ocasional ocasional

Buflomedilo

Cefaleas, vrtigos Nuseas Dermatolgicas 5-15

Co-dergocrina

Molestias gastrointestinales (nuseas, vmitos y otras) Hipotensin, bradicardia moderada Congestin nasal Rubefaccin Cefaleas, visin borrosa, vrtigo SNC, otros

ocasional ocasional

ocasional ocasional ocasional

ocasional

Extracto de ginkgo biloba

Molestias gastrointestinales Cefaleas Dermatolgicas, alrgicas

ND ND ND ND 5

Piracetam

Molestias gastrointestinales SNC: agitacin, nerviosismo, cefaleas, insomnio

Citicolina

Hipotensin, bradicardia, traquicardia Cefaleas SNC, otros (vrtigos, fatiga, temblor) Molestias gastrointestinales Disfuncin heptica

0,6 40 () ocasional

4 ocasional ocasional

Nicergolina

Hipotensin, sncope, bradicardia SNC (insomnio, agitacin, vrtigos, somnolencia) Molestias gastrointestinales Dermatolgicas

ND ND ND ND ND ND ND ND ND

Pirisudanol Piritinol

Agitacin Agitacin Molestias gastrointestinales Dermatolgicas

Vincamina

Somnolencia Molestias gastrointestinales

ND= No hay datos disponibles (*)= Datos puntuales de distintas fuentes (#)= Valores muy discrepantes en la literatura. ()= Datos en pacientes sanos. No descrito en E. clnicos. (Modificada de 2, 10, 19)

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