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PROGRESOS EN GASTROENTEROLOGA

La barrera intestinal: trastornos funcionales en enfermedades digestivas y extradigestivas

El intestino desempea dos funciones fundamentales para la vida: la absorcin de los nutrientes y la constitucin de una barrera defensiva que impide la entrada de sustancias potencialmente txicas o antgenos al interior del organismo. Ambas funciones, en apariencia contradictorias, las desarrolla gracias a la peculiar anatoma que presenta el epitelio intestinal y a su complejo funcionamiento. El estudio de la barrera intestinal abarca, pues, dos aspectos ntimamente relacionados: el estudio morfolgico y el estudio de la permeabilidad intestinal (PI). En la tabla I se reflejan todas las enfermedades en las cuales han sido descritas alteraciones de la permeabilidad1-5.
LA MORFOLOGA DE LA BARRERA INTESTINAL

TABLA I. Enfermedades con alteracin de la permeabilidad intestinal De origen digestivo Enfermedad de Crohn Enfermedad celaca Pancreatitis aguda Cirrosis heptica Ictericia obstructiva De origen no digestivo Etilismo crnico AINE Pacientes crticos: grandes quemados, sepsis, politraumatizados Nutricin parenteral Gastroenteritis aguda Alergias alimentarias Infeccin por VIH Sarcoidosis, fibrosis qustica, asma bronquial Diabetes mellitus Esquizofrenia Enfermedad injerto contra husped Miscelnea

La superficie del intestino delgado est cubierta por una mucosa compuesta por tres elementos, un epitelio de clulas columnares que asientan sobre una membrana basal de tejido conectivo (lmina propia) y una delgada capa muscular de msculo liso (muscularis mucosa). Por debajo de la capa muscular de la mucosa se encuentra la submucosa, formada por una densa capa de tejido conectivo dentro de la cual existe una poblacin heterognea de clulas que incluyen linfocitos, clulas plasmticas, macrfagos, eosinfilos y fibroblastos. En la submucosa se encuentran tambin elementos vasculares, linfticos, fibras nerviosas y clulas ganglionares (plexo de Meissner). Inmediatamente despus se localiza la capa muscular, que contiene una capa circular interna y una longitudinal externa, de clulas musculares lisas. Entre ambas capas se encuentran los constituyentes del plexo mientrico de

Correspondencia: Dra. S. Pascual Bartolom. Unidad Heptica. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Alicante. Pintor Baeza, s/n. 03010 Alicante. Correo electrnico: pascual_son@gva.es Recibido el 2-1-2001; aceptado para su publicacin el 8-1-2001.

(Gastroenterol Hepatol 2001; 24: 256-267)

Auerbach. La ltima capa de la pared intestinal es la serosa, constituida por una membrana de clulas mesoteliales, que envuelve el intestino. El epitelio intestinal de revestimiento constituye la verdadera barrera entre el exterior, representado por el contenido de la luz intestinal, y la entrada al propio organismo, en este caso la lmina propia, y acta regulando el flujo entre ambos compartimientos. Su misin es, pues, doble: por una parte es el encargado de la absorcin de nutrientes necesarios para la vida y por otra parte acta como una barrera que evita la entrada de sustancias nocivas. La superficie total de esta membrana epitelial est muy aumentada debido a tres fenmenos morfolgicos: el primero de ellos tiene lugar en la mucosa y la submucosa que forman una serie de pliegues circulares, macroscpicos, ms prominentes en el yeyuno proximal y que van disminuyendo en nmero a medida que se avanza distalmente en el intestino, para desaparecer en el leon terminal. El segundo hallazgo consiste en unas estructuras digitiformes compuestas por mucosa y lmina propia, de unos 0,5-1 mm de tamao, denominadas vellosidades intestinales, que se extienden hacia la luz intestinal. Son ms altas

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S. PASCUAL ET AL. LA BARRERA INTESTINAL: TRASTORNOS FUNCIONALES EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y EXTRADIGESTIVAS

en el yeyuno y disminuyen de tamao en el leon. Las vellosidades estn cubiertas por clulas absortivas, clulas redondas y linfocitos intraepiteliales. Entre las vellosidades, el epitelio se introduce dentro de la lmina propia para formar las criptas o glndulas intestinales, que se extienden hasta la muscularis mucosa. Cada vellosidad recibe clulas de 6-10 criptas diferentes. A medida que las clulas indiferenciadas de las criptas emigran hacia la parte superior de las vellosidades, inician su diferenciacin y adquieren propiedades de clulas absortivas. Las clulas finalmente se desprenden desde la parte superior de la vellosidad, y el turn over de estas clulas es de aproximadamente 4-6 das. El tercer elemento son las microvellosidades, que son proyecciones de digitiformes que salen de la superficie apical de las clulas epiteliales. Estas proyecciones son ms prominentes en las clulas de la superficie de la vellosidad, lo que les confiere el aspecto caracterstico de borde estriado o borde en cepillo observado al microscopio. La anatoma vascular de las vellosidades intestinales es compleja. Una o dos arteriolas no ramificadas, procedentes de la submucosa, se dirigen hacia la parte superior de la vellosidad, donde comienzan a ramificarse formando una densa red de vasos subepiteliales que desembocan en las vnulas a diferentes niveles de la vellosidad. Esta peculiar vascularizacin garantiza un adecuado flujo de sangre en toda la extensin de la vellosidad que proporciona una adecuada superficie para la absorcin de nutrientes. Este epitelio intestinal est compuesto por diferentes tipos de clulas, entre las que destacan por su importancia los enterocitos, que son las clulas absortivas y, por tanto, el componente ms importante de la membrana intestinal. Estn conectadas unas con otras por un sistema complejo que diferencia la membrana apical de la lateral y basal. La cara apical contiene las denominadas microvellosidades, que son mucho ms numerosas en el intestino delgado que en el intestino grueso. Se estima que aumentan la superficie de absorcin de 14 a 40 veces. Esta membrana apical contiene una variedad de enzimas digestivas, protenas transportadoras y canales de intercambio inico, diferentes de los encontrados en la membrana basolateral y cuya distribucin vara en funcin de la regin del intestino y sus prioridades de absorcin. La capa basal del enterocito est adosada a la membrana basal de la mucosa. La permeabilidad epitelial, el transporte de solutos y la replicacin, migracin y diferenciacin celular estn regulados por unas interacciones complejas entre los enterocitos y las clulas adyacentes, hormonas, neurotransmisores y otros pptidos6,7. Los bordes laterales de las clulas adyacentes estn unidas por una serie de estructuras muy complejas, denominadas znula adherens (ZA) y znula ocludens (ZO). La ZA es la responsable de la adhesin y la polaridad de la clula. La ZO o tight junction (TJ) es el complejo ms apical y consiste en una estrecha banda compuesta por varios filamentos que unen unas clulas con otras. El nmero de filamentos se correlaciona directamente con el grado de impermeabilizacin de la va paracelular. En el

intestino, las TJ del epitelio de las vellosidades tiene un mayor nmero de estos filamentos y, por tanto, se las considera ms restrictivas que las TJ del epitelio de las criptas, que tienen un menor nmero de filamentos. Se cree que estas TJ desempean un importante papel en el control de la permeabilidad intestinal a travs de la va paracelular, ejerciendo la funcin de barrera para iones y macromolculas1,8.
LA PERMEABILIDAD INTESTINAL

Los iones y solutos pueden atravesar este epitelio por dos mecanismos de transporte: activo y pasivo. El transporte activo es el movimiento neto de solutos e iones en contra del gradiente electromecnico. Requiere consumo de energa y se realiza por va transcelular. El transporte pasivo de solutos sin carga elctrica puede ocurrir por difusin o por conveccin (solvent drag o arrastre de solventes). Su difusin se encuentra determinada nicamente por la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la membrana. El movimiento pasivo de iones depende tanto del gradiente de concentraciones como de la diferencia de potencial elctrico a travs de la membrana. El transporte pasivo a travs del epitelio puede ocurrir por dos vas: la transcelular, atravesando la clula epitelial, y la paracelular, a travs de los canales intercelulares. Las especficas caractersticas de las uniones intercelulares determinan la contribucin del flujo paracelular al conjunto del transporte. De hecho, la impermeabilizacin del epitelio no est determinada por la membrana basal del mismo, sino por la permeabilidad de la va paracelular. As, el yeyuno est considerado un epitelio poroso (leaky epithelium) que permite la transferencia de grandes cantidades de lquido de caractersticas similares (absorcin isotnica), a diferencia del colon, que se considera un epitelio impermeable (tight epithelium), en el cual la transferencia de solutos se hace en contra de gradiente. El concepto de permeabilidad se relaciona con la propiedad que posee una membrana para permitir el paso de solutos a su travs, y debe diferenciarse de la funcin de absorcin de agua y nutrientes que cumple el intestino, que precisa el consumo de energa y cuyo fin ltimo es la nutricin del ser humano. La difusin pasiva de una sustancia se encuentra determinada por varios factores, como la estructura de la membrana (composicin, carga elctrica, grosor, etc.), las propiedades fisicoqumicas de los solutos (tamao molecular, forma, carga y solubilidad) y su interaccin con el medio (solvente). Actualmente existen dos teoras que intentan explicar la manera en que las diversas sustancias atraviesan la barrera que forma el epitelio intestinal: en la primera de ellas se afirma que existen dos vas anatmicas que permitiran el paso de sustancias, la va paracelular (entre clulas) y la transcelular, que atravesara el enterocito9 (fig. 1). En esta hiptesis se sugiere que la mucosa intestinal est compuesta por una sucesin de poros de diferentes tamaos que, en consecuencia, permitiran el paso de molculas a su travs en funcin de su tamao. 257

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GASTROENTEROLOGA Y HEPATOLOGA, VOL. 24, NM. 5, 2001

Va paracelular (lactulosa, celobiosa, EDTA) Luz intestinal

Va transcelular (manitol, rhamnosa)

Epitelio intestinal

Capilar

por tanto, ms permeables; en cambio, las de la vellosidad tienen un grosor mayor y son menos permeables12-14. De este modo, la permeabilidad de las TJ es mayor en el fondo de la cripta y disminuira a medida que se avanza por la vellosidad hacia su parte ms superior y, por tanto, ms en contacto con la luz intestinal. Este hecho y la imposibilidad de probar la existencia de los citados poros en la superficie de la mucosa intestinal han dado lugar a la segunda teora de la permeabilidad y la ms reciente, en la que se baraja la hiptesis de que la permeabilidad depende exclusivamente de la TJ15. As, las molculas de pequeo tamao, como el manitol o la rhamnosa, podran atravesar la barrera intestinal por cualquier TJ del epitelio, pero las de mayor tamao, como la lactulosa, la celobiosa, el EDTA y el DTPA slo podran atravesar por las TJ del fondo de la cripta, que por otra parte es ms inaccesible por presentar menos contacto con la luz intestinal (fig. 2).
MTODOS DE ESTUDIO EN LA PERMEABILIDAD

Fig. 1. Representacin esquemtica de las dos vas de acceso al interior del organismo de las diferentes sustancias de acuerdo con la primera teora de la permeabilidad intestinal.

La va transcelular estara constituida por los poros de pequeo tamao (0,4-0,7 nm), que seran los ms abundantes, y poros de mayor dimetro (6,5 nm), que seran ms escasos en nmero10. El paso por la va paracelular tendra lugar a travs de canales entre los enterocitos, atravesando las TJ, lo que permitira el paso de molculas de un mayor dimetro (macromolculas)11. El funcionamiento de estas uniones depende de las protenas de su estructura y de su localizacin en la vellosidad intestinal. Se ha descrito una heterogeneidad morfolgica y funcional entre las TJ situadas en las vellosidades y las TJ de las criptas, de manera que las TJ de las criptas son ms delgadas y,
Luz intestinal

En la prctica clnica, los mtodos empleados para medir la PI in vivo se basan en la cuantificacin de la cantidad de una sustancia que aparece en la orina tras su administracin oral. Se trata, por tanto, de una prueba no invasiva y para la cual se han empleado diferentes tipos de molculas, de tamao y peso molecular variable. El marcador bioqumico ideal para estudiar la permeabilidad debe ser hidrosoluble, no txico y no degrabable. Su absorcin debe ser fisiolgica, pasiva y seguir una cintica de primer orden. No debe sufrir un proceso de metabolizacin en la luz intestinal ni en el interior del organismo, y debe ser excretado en orina intacto. Preferiblemente no debe estar presente en la orina en condiciones normales y su excrecin urinaria debe ser completa tras

Tight junction

Cripta

Lactulosa, celobiosa, EDTA, DTPA Manitol, rhamnosa

Fig. 2. Representacin esquemtica de una cripta intestinal donde se observan las diferencias de grosor existentes entre las tight junction de la vellosidad y la cripta y las diferencias en la permeabilidad intestinal entre las sustancias.

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S. PASCUAL ET AL. LA BARRERA INTESTINAL: TRASTORNOS FUNCIONALES EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y EXTRADIGESTIVAS

su administracin intravenosa. Los mtodos de medida de la prueba deben ser sensibles, garantizar la exactitud de los resultados y fciles de realizar. El tiempo de recogida de orina tras la administracin de la molcula depende del tramo de tubo digestivo que se quiera estudiar. En la diuresis recogida en las 5-6 h siguientes a la administracin de la sustancia aparecer una cantidad de la misma que corresponder a la cantidad de la molcula que haya traspasado la barrera intestinal en el intestino delgado. Si lo que se pretende es medir la permeabilidad de colon se debe recoger la diuresis de 24 h empleando una sustancia que no sea metabolizada por la flora colnica habitual. El test se puede llevar a cabo utilizando una sola sustancia, pero dado que los resultados pueden estar influidos por factores premucosa (alteraciones de la flora intestinal) o posmucosa (insuficiencia renal), adems de por los cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal, que es el objetivo a medir, en los ltimos aos se ha utilizado para la determinacin de la permeabilidad el cociente de dos sustancias. En este caso se administran conjuntamente ambas sustancias y con posterioridad se mide la concentracin de ambas en la orina recogida en las horas siguientes, expresando los resultados como el cociente de ambas concentraciones. Esto ha dado lugar a la aparicin y desarrollo del cociente de PI. De esta manera se puede presuponer que ambas sustancias se vern afectadas por igual por factores ajenos a la propia permeabilidad, como alteraciones de trnsito intestinal, insuficiencia renal, etc. y, por consiguiente, el cociente entre ambas eliminar los errores que pudieran estar inducidos por estos hechos. Hay varias sustancias que cumplen los criterios antes mencionados y que se emplean para medir la permeabilidad. Existe una excelente correlacin entre el tamao de la molcula (dimetro seccional) y el grado de PI de la misma16,17. El dimetro de una molcula es incluso mejor predictor de su grado de permeabilidad que el propio peso molecular, puesto que el tamao puede variar enormemente entre molculas con el mismo peso molecular. Parece que para que una molcula pueda atravesar el epitelio intestinal debe hacerlo a travs de poros que tengan un dimetro al menos dos veces superior al de la molcula18.
MARCADORES PARA EL ESTUDIO DE LA PERMEABILIDAD INTESTINAL

TABLA II. Caractersticas de los marcadores de permeabilidad

Bioqumicos Monosacridos Rhamnosa Manitol Disacridos Lactulosa Celobiosa PEG 400 Isotpicos 51 CrEDTA 99m TcDTPA
*

8,3 6,7 9,5 10,3 5,3 10,5

5-10 10-25 0,1-0,5 0,2-0,4 20-30 0,5-1,1

Expresado como porcentaje de la cantidad administrada por va oral.

produccin endgena de manitol que no parece influir en los resultados finales. La explicacin para justificar su va de acceso al interior del organismo vara de una teora a otra. En la primera se afirma que es capaz de atravesar los poros de menor tamao que supuestamente existen en la membrana apical del enterocito, y la segunda que el paso se realiza por va paracelular, por las TJ. En ambos supuestos su absorcin depende fundamentalmente de la superficie total del epitelio intestinal; por tanto, si existe una disminucin de la superficie, como sucede en la atrofia intestinal, debera aparecer en menor cantidad en orina. Disacridos. Lactulosa y celobiosa. La lactulosa es el disacrido ms empleado para los estudios de permeabilidad por varios motivos, entre los ms importantes destaca su disponibilidad comercial y su bajo coste. Por su tamao slo es capaz de atravesar el epitelio intestinal normal en muy pequeas cantidades y la va que emplea para ello no est clara. Basndose en la primera de las hiptesis de la permeabilidad debera traspasar la barrera a travs de los poros de mayor tamao del epitelio, y de acuerdo con la segunda teora lo hara a travs de las TJ ms permeables, que se localizan en la porcin ms profunda de la cripta, lo que explicara la escasa permeabilidad a macromolculas encontrada en humanos por el difcil acceso a esta parte del epitelio intestinal. Polmeros del etilenglicol (PEG). Los PEG disponibles comercialmente para los estudios de PI son el 400, 600, 1.000, 3.000 y 4.000. Su uso est tambin muy extendido como solvente, como aditivo en productos alimenticios y como base de ungentos en pegamentos y supositorios. Adems, el PEG 4.000 se emplea como purgante para las preparaciones de colonoscopia. Aunque el margen entre las dosis consideradas txicas y las concentraciones empleadas para los estudios de permeabilidad es bastante amplio, existe una gran variabilidad en los estudios sobre permeabilidad con el PEG. El ms usado en estudios en humanos es el PEG 400, que abarca los polmeros de un peso molecular entre 194-502. Sus caractersticas tericas le convierten en una sustancia 259

En la tabla II se exponen las sustancias ms utilizadas como marcadores de permeabilidad y sus principales caractersticas. Se pueden clasificar en dos tipos, que describimos a continuacin.
Marcadores bioqumicos

Monosacridos. l-rhamnosa y manitol. Ambos son de uso comn. La excrecin urinaria de l-rhamnosa 24 h despus de su administracin intravenosa es incompleta (aproximadamente del 74%), mientras que la de manitol oscila entre el 67-100%, segn las series. Existe una pequea

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GASTROENTEROLOGA Y HEPATOLOGA, VOL. 24, NM. 5, 2001

ideal para los estudios en PI19,20, pero presenta una serie de inconvenientes: a) tiene un sabor desagradable; b) su excrecin en orina tras una dosis intravenosa es variable, oscilando entre un 26% para el PEG 194 y un 69% para PEG 50221; esto puede ser debido a que el volumen de distribucin y el manejo en el tbulo renal de los distintos polmeros es variable y depende en gran medida del tamao de la molcula y la hidratacin que se recibe durante la realizacin de la prueba22; c) posee propiedades hidroflicas y lipoflicas22, d) no existe un consenso acerca de cmo expresar los resultados, y e) tras su administracin oral se recoge en orina de 6 h el 20-50% de la dosis total. La va de paso parece paracelular19 pero debido a sus propiedades liposolubles no se puede descartar que sea capaz de atravesar la membrana celular23. A pesar de todo ello, su uso como molcula para el estudio de permeabilidad est muy extendido y ha sido utilizado en diversos estudios sobre el tema.
Marcadores isotpicos

Quelatos no degradables marcados isotpicamente. Son el 51CrEDTA y el 99mTcDTPA. Comparten muchas propiedades fsicas con los oligosacridos y son fciles de medir, pero tienen la desventaja de ser radiactivos. La eleccin entre uno y otro marcador depende slo de la disponibilidad del mismo en el centro donde se realice la determinacin. Tras su administracin intravenosa se recoge en la orina el 98% de la dosis de CrEDTA. Se puede usar conjuntamente con un monosacrido para estudiar el cociente de excrecin. Son los marcadores ideales para medir permeabilidad colnica, puesto que no sufren metabolizacin por las bacterias intestinales. Uno de los tests ms utilizados para el estudio de la PI es el que emplea una combinacin de dos azcares, un monosacrido como el manitol, y un disacrido como la lactulosa, expresando los resultados como el cociente del porcentaje de la dosis oral de cada una de las sustancias que aparece en orina. Es lo que se conoce como test de lactulosa-manitol (LM). Ambas sustancias sufren procesos similares, tanto en la luz intestinal como tras su absorcin, lo que las convierte en buenos indicadores de permeabilidad. Un estudio reciente que emplea el cociente de ambos azcares como marcador de PI ha demostrado que se podra acortar el tiempo de recogida de diuresis tras la administracin de las sustancias de 5-6 a 1-2 h. Los autores demostraron que el cociente de excrecin no variaba sustancialmente si se recoga slo la orina de las primeras 2 h o la de las 5 h completas, lo que permitira un sensible acortamiento en el tiempo de realizacin de la prueba24. Existe, adems, la posibilidad de determinar el cociente lactulosa-manitol midiendo las concentraciones de ambas sustancias en suero una hora despus de su administracin oral25. Esto evita la recogida de orina en los casos en los que esto suponga una dificultad aadida. Es muy importante conocer la osmolaridad de la solucin que se administra al emplear el test de permeabilidad de lactulosa-manitol, puesto que se ha demostrado que se 260

produce un aumento de la PI a oligosacridos como la lactulosa en individuos sanos cuando la osmolaridad de dicha solucin supera los 1.500 mOsm/l. De hecho, se han descrito aumentos de PI a lactulosa 1,5-2,8 veces el valor normal cuando la solucin pasa de ser isoosmolar a 1.500 y 2.300 mOsm/l, respectivamente. En cambio, la permeabilidad a monosacridos no se ve afectada aunque la osmolaridad sea mayor de 3.600 mOsm/l. Una hiperosmolaridad excesiva puede incluso causar lesiones estructurales. Esta diferencia es ms evidente cuando se estudia la permeabilidad en pacientes con enfermedad celaca, en los cuales el incremento de lactulosa en orina es todava ms acusado, permitiendo una mejor discriminacin entre enfermos y sanos3,9,26. No existe hasta el momento una estandarizacin del mtodo a emplear para la realizacin de los tests de PI, como tampoco existe un acuerdo a la hora de expresar los resultados27. Esta ausencia de consenso da lugar a una falta de homogeneidad en los trabajos publicados sobre el tema que impide la posibilidad de comparar los resultados obtenidos y, adems, obliga a incluir de manera sistemtica controles sanos para poder extraer conclusiones acerca de las posibles alteraciones de la PI en las diferentes patologas que actualmente son objeto de estudio y debate, como la enfermedad celaca y la enfermedad de Crohn. Por ello, es necesario siempre incluir en los estudios un grupo control, que sirva como referencia, para poder establecer diferencias respecto al grupo de pacientes en los cuales se realiza el estudio de permeabilidad.
PERMEABILIDAD INTESTINAL EN ENFERMEDAD NO DIGESTIVA

Desde que se introdujo el concepto de PI han sido numerosos los estudios realizados sobre el tema, tanto en enfermedades digestivas como en otras sin relacin aparente con el tubo digestivo. En algunas ocasiones, como en el caso de las alteraciones causadas por la administracin de AINE, estos parecen causantes de un incremento local de permeabilidad intestinal. Este aumento de la PI da lugar a un disbalance en la interaccin normal entre los factores luminales potencialmente txicos y los factores defensivos de la mucosa28. Se han descrito alteraciones de la permeabilidad en enfermedades no digestivas en las cuales se cree que el aumento de la PI a macromolculas es capaz de desencadenar o perpetuar la enfermedad, al permitir la exposicin de antgenos luminales al interior del organismo. Es posible, no obstante, que este aumento de la permeabilidad sea en unos casos origen y en otros consecuencia de la enfermedad o circunstancia a la que se asocia. De hecho, una larga serie de factores ambientales y de enfermedades no digestivas se han relacionado con alteraciones de la permeabilidad (tabla I). La edad es un aspecto controvertido, puesto que existen pocos estudios que analicen las posibles variaciones de la permeabilidad que se puedan producir en las edades ms avanzadas. La excrecin urinaria de monosacridos y disacridos parece disminuir a partir de los 75 aos, pero el cociente entre ambos permanece normal29,30. Del mismo

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S. PASCUAL ET AL. LA BARRERA INTESTINAL: TRASTORNOS FUNCIONALES EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y EXTRADIGESTIVAS

modo, en un estudio con 51Cr-EDTA y 14C-manitol se produjo un descenso significativo de la excrecin urinaria de ambas sustancias con la edad, pero al usar el cociente ste no sufra alteraciones31. Aunque ha sido poco analizado, no parecen existir diferencias en la excrecin urinaria de los diferentes marcadores de PI entre sexos31.
Alcohol y tabaco

Enteropata por antiinflamatorios no esteroides (AINE)

Prytz et al32 hallaron una menor cantidad de 51Cr-EDTA en orina de 24 h en fumadores respecto a no fumadores, con una excrecin de PEG 400 en orina de 6 h similar en ambos grupos. Esto orientara a la consideracin de que el tabaco tiene una mayor influencia en la PI en los tramos distales del intestino delgado y colon. Parece que el tabaco tiene la capacidad de sellar el epitelio intestinal, y se especula que podra deberse a un efecto directo sobre la TJ. Blomquist et al31 estudiaron la permeabilidad en varios grupos de pacientes, empleando una solucin que contena lactulosa, manitol, 14C-manitol, 51 Cr-EDTA, en 52 ml de agua, con una recogida de orina de 6 h, y no encontraron diferencias entre fumadores y no fumadores. El etilismo crnico puede dar lugar a una serie de alteraciones del tubo digestivo, algunas de las cuales tienen como consecuencia una malabsorcin de nutrientes como la tiamina, el cido flico, la vitamina B12, determinadas grasas, la xylosa, etc. Otras manifestaciones del consumo agudo y crnico son los sntomas gastrointestinales como la diarrea, nuseas y vmitos, anorexia y dolor abdominal, todo lo cual parece contribuir a la malnutricin que padecen estos pacientes. No est claro si estas manifestaciones son consecuencia de cambios en el epitelio del intestino causadas por el consumo crnico de alcohol, puesto que las alteraciones descritas en esta localizacin son leves, su hallazgo no es constante y no siempre se correlaciona con la clnica. El consumo de alcohol se ha relacionado con incrementos de la PI. Tanto la ingesta aguda como la crnica aumentan la excrecin urinaria de PEG 40033 y de 51Cr-EDTA34. La normalizacin de los tests de permeabilidad tras la abstinencia etlica vara entre las 24-72 h para el PEG y entre 4 das a 2 semanas para el EDTA. Sin embargo, en un estudio llevado a cabo por Pfeifer et al35 la permeabilidad para PEG 4.000 (en orina de 24 h) fue similar en alcohlicos crnicos y voluntarios sanos. Respecto a la excrecin urinaria de monosacridos y disacridos, los resultados son diferentes en la intoxicacin aguda y en el etilismo crnico. Tras una dosis intravenosa y una dosis oral de etanol no se encontraron modificaciones en la absorcin de lactulosa o manitol. En cambio en los pacientes con etilismo crnico el cociente lactulosa/manitol aument debido a una menor absorcin del manitol respecto a los controles sanos, siendo semejante la absorcin de la lactulosa. Ambos parmetros, la absorcin de manitol y el cociente, volvieron a la normalidad tras un perodo de abstinencia de entre 7 y 14 das36.

Los AINE son probablemente los frmacos cuya prescripcin est ms extendida. Su uso como parte del tratamiento de las enfermedades reumticas, como analgsicos en el tratamiento de todo tipo de dolor y el reciente empleo del cido acetilsaliclico como antiagregante, han hecho de este grupo de frmacos uno de los ms importantes del mundo de la teraputica. Por este motivo sus efectos secundarios, especialmente los gastrointestinales, son bien conocidos y las estrategias dirigidas a desarrollar una profilaxis adecuada para evitar las lesiones causadas por los AINE son un motivo de estudio constante37. El desarrollo de lesiones ppticas, como las lceras gstricas y duodenales, lesiones agudas de la mucosa gstrica y duodenal, esofagitis, y las complicaciones derivadas de las mismas, como la perforacin y la hemorragia digestiva, son algunos de estos efectos secundarios. El desarrollo de ulceraciones y las complicaciones derivadas de las mismas han sido descritas en otros tramos del tubo digestivo, aunque con mucha menos frecuencia. Existe una variante de afeccin intestinal que se ha denominado enteropata por AINE, que se ha relacionado con cambios de la PI28,38. Estos cambios se producen en las horas siguientes a la administracin de los AINE y pueden observarse incluso tras terapias de corta duracin39. Inicialmente, las alteraciones de la PI por AINE se estudiaron en pacientes con enfermedades reumatolgicas, en los cuales el empleo de estos frmacos es muy habitual40. Desde entonces, el papel de los AINE en las alteraciones de la PI ha sido confirmado en estudios tanto en estos pacientes como en voluntarios sanos41,42. Este incremento de PI se produce dentro de las primeras 12 h tras la ingestin de ibuprofeno, indometacina o naproxeno41. En cambio, el cido acetilsaliclico y la nabumetona no se asocian a aumentos de la PI por razones no bien conocidas41,43. Despus de una dosis nica, la PI retorna a valores normales entre 24 h y 4 das tras la ingesta del frmaco43. El mecanismo por el que se produce el aumento de PI es desconocido, pero parece preciso que se d una gran concentracin del AINE en el intestino delgado, porque frmacos como el sulindac (un pro-AINE), cuyo metabolito activo tras la absorcin oral se produce en el hgado, no aumenta la PI44. Los cambios en la PI son similares a los descritos en otras enfermedades del tubo digestivo, como la enfermedad celaca y la enfermedad de Crohn. La excrecin urinaria de lactulosa43 y 51 Cr-EDTA40-42 aumenta, y disminuye la de manitol y rhamnosa, producindose una elevacin del cociente LM44. Se ha descrito, adems, un incremento de la permeabilidad tambin en el colon al encontrar una excrecin elevada de 51Cr-EDTA en orina de 24 h45. Sin embargo, al emplear PEG 400, 1.000 y 3.000 en pacientes con artritis reumatoidea en tratamiento con AINE, la excrecin del mismo en orina fue normal o disminuida46.
Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

En los ltimos aos, la infeccin por el VIH se ha revelado como una de las causas de aumento de la PI. La apari261

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GASTROENTEROLOGA Y HEPATOLOGA, VOL. 24, NM. 5, 2001

cin de diarrea en los pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) ocurre hasta en el 50% de los pacientes en algn momento de su enfermedad, sin que se llegue a conocer la etiologa en un porcentaje importante de los casos. Es lo que ha definido como la enteropata asociada al sida, que se caracteriza por una atrofia vellositaria con un sndrome de malabsorcin. En los estudios realizados mediante el cociente de disacrido/monosacrido para el estudio de la PI aparecen alteraciones similares a las descritas en la enfermedad celaca47,48, con aumentos de la excrecin de disacridos y disminucin de monosacridos. Estas alteraciones se asocian sobre todo a estadios finales del sida y al desarrollo de cuadros diarreicos propios de esta enfermedad, con malabsorcin que en algunos casos puede llegar a ser muy grave49,50.
Paciente crtico (politraumatismos, grandes quemados)

constante, por lo que la explicacin a este posible incremento de la PI y sus consecuencias no estn resueltas. Se ha relacionado el empleo de la nutricin enteral60 y la parenteral61 con alteraciones de la PI, aunque no ha sido corroborado por otros autores62.
Otros

En pacientes en situacin crtica se producen alteraciones de la PI cuyas consecuencias no son bien conocidas. En grandes quemados se ha descrito un aumento de la PI en los das que siguen a la agresin trmica51,52. Esto podra favorecer la entrada de microorganismos desde la luz intestinal al interior del organismo y, en consecuencia, el desarrollo de cuadros spticos por grmenes gramnegativos, relativamente frecuentes en estos pacientes. Esta relacin entre la aparicin de un incremento de la PI y complicaciones spticas no ha sido confirmada en otros estudios realizados en pacientes politraumatizados o con un shock hemorrgico53,54. En un estudio de Pape et al en pacientes con traumatismos graves se demostr un aumento del cociente LM que se correlacion con valores sricos elevados de elastasa polimorfonuclear. Esto apoyara la hiptesis de que los cambios en la PI podran desencadenar una reaccin inflamatoria sistmica53. Las intervenciones quirrgicas en las cuales puede existir un cierto grado de hipoperfusin intestinal, como en la ciruga cardaca, se pueden desencadenar incrementos de la permeabilidad asociados a patrones tpicos de malabsorcin55. No est claro si los cambios en la PI que aparecen en pacientes graves pueden precipitar un fallo sistmico o incluso la muerte. Son necesarios ms estudios para saber si este aumento de la PI es slo un epifenmeno o es un factor que puede condicionar la aparicin de complicaciones spticas y el pronstico en este tipo de enfermos.
Nutricin

Han sido muchos los estudios encaminados a buscar alteraciones de la PI en una amplia variedad de situaciones clnicas diferentes, que incluyen algunas enfermedades pulmonares como la sarcoidosis63, la fibrosis qustica64 y el asma bronquial65, enfermedades con un claro componente alrgico, sobre todo en la infancia, como el eccema atpico66, las alergias alimentarias67, la intolerancia a la leche de vaca68 y enfermedades psiquitricas crnicas como la esquizofrenia69. La diabetes mellitus es una de las enfermedades que se ha intentado relacionar con alteraciones de la permeabilidad que aparecen, segn los datos obtenidos en los estudios realizados, en pacientes con diarrea diabtica70. Frmacos como el cido quenodesoxiclico71 y algunos agentes empleados en la quimioterapia de las enfermedades neoplsicas72,73 son capaces de provocar aumentos transitorios de la PI. Los corredores de fondo, probablemente debido a un cierto grado de hipoperfusin intestinal durante las carreras de larga distancia, pueden presentar incrementos de la PI74.
PERMEABILIDAD INTESTINAL EN PATOLOGA DIGESTIVA

Las pruebas para el estudio de la PI han sido utilizadas como mtodo de cribado en algunas enfermedades digestivas, en un intento de anticiparse al inicio clnico de ciertas afecciones como la enfermedad celaca, e incluso reemplazar algunas de las exploraciones invasivas empleadas para su diagnstico.
Enfermedad inflamatoria intestinal

Algunos autores han sugerido que la desnutricin puede afectar a la funcin del intestino como barrera. Se han descrito aumentos de la PI en estudios realizados con el cociente disacrido/monosacrido56,57, pero este hecho no ha sido corroborado en otros estudios58. Adems, en pacientes malnutridos se han observado alteraciones de la morfologa del epitelio intestinal59, pero su hallazgo no es 262

Existe actualmente una evidencia considerable refrendada por los resultados de muchos estudios, como para poder afirmar con seguridad que en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, particularmente en la enfermedad de Crohn, hay una alteracin de la barrera intestinal que se traduce en un aumento de la PI1,3,9,75,76. En la colitis ulcerosa, la PI tambin parece estar incrementada, pero las evidencias no son tan concluyentes como para la enfermedad de Crohn77,78. La excrecin urinaria de molculas como el 51CrEDTA y la lactulosa se encuentra elevada en ms del 90% de los pacientes con afeccin del intestino delgado en la enfermedad de Crohn. El cociente disacrido/monosacrido se encuentra disminuido a expensas del descenso en la absorcin de los monosacridos como el manitol. Estos tests son tiles para evaluar la respuesta al tratamiento con dieta elemental79,80 y predecir las recadas81.

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S. PASCUAL ET AL. LA BARRERA INTESTINAL: TRASTORNOS FUNCIONALES EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y EXTRADIGESTIVAS

Una cuestin no resuelta todava es si este aumento de la PI en los pacientes con una enfermedad de Crohn es un factor determinante en la patogenia de la enfermedad15,82 o es consecuencia de la inflamacin intestinal que ocurre en el transcurso de la misma83. Uno de los principales argumentos a favor de que sea un factor etiolgico de la enfermedad se basa en los estudios realizados a familiares de pacientes con enfermedad de Crohn, sin evidencia de enfermedad intestinal, en los cuales se ha logrado demostrar un aumento de PI, lo que sugerira un defecto de la barrera intestinal que estara genticamente determinado por la exposicin a unos antgenos o toxinas ambientales comunes a todo el entorno familiar84,85. Sin embargo, estos hallazgos no han sido corroborados por otros autores86,87, algunos de los cuales slo encontraron aumentos de la PI en un pequeo porcentaje (en torno al 10%) de los familiares de primer grado estudiados87,88. Al administrar cido acetilsaliclico a los familiares se demostr un incremento de la PI89, lo que sugiere una sensibilidad exacerbada de la barrera intestinal ante agentes potencialmente nocivos para la misma y que quiz permitira distinguir entre grupos con diferente potencial para desarrollar la enfermedad en el futuro. El comportamiento del PEG en la enfermedad inflamatoria intestinal es inconstante y ha dado lugar a confusiones, puesto que se han comunicado resultados dispares. Los resultados varan de unos estudios a otros, y se han podido encontrar tanto aumentos como disminuciones de la permeabilidad del PEG 400 en estos enfermos con respecto a controles76,85,90,91. Adems, no todos los polmeros tienen el mismo comportamiento, de modo que mientras la permeabilidad del PEG 1.000 est disminuida90, la del PEG 600 est aumentada91. Parece que esto podra ser debido a las diferencias en la afeccin intestinal en estos pacientes, la heterogeneidad de la enfermedad y al diferente tamao molecular. En relacin con este aspecto se han realizado estudios con 51Cr-EDTA en orina de 24 h fraccionada para poder establecer con ms precisin el sitio donde se produce la afeccin intestinal en cada caso concreto y poder distinguir entre la afeccin de intestino delgado y colon92.
Enfermedad celaca

fermedad, puesto que la PI retorna a la normalidad cuando se produce la remisin clnica al tratar al paciente con dieta estricta sin gluten96. Por este motivo, los tests de PI tambin pueden emplearse, adems de para la deteccin de nuevos casos de enfermedad celaca, para la monitorizacin del cumplimiento teraputico. Bijlsma et al97 propusieron una teora diferente para explicar los cambios de la PI, sobre todo en lo que se refiere a la disminucin de la absorcin de manitol. Segn estos autores, en los pacientes con enfermedad celaca la reduccin de la permeabilidad para el manitol se debe a la atrofia vellositaria, con una prdida de altura de las vellosidades, lo que da lugar a una imposibilidad para que se produzca la hiperosmolaridad habitual de la parte superior de la vellosidad, que es la responsable de la captacin de manitol que en condiciones normales atraviesa la superficie epitelial arrastrado por los solutos que penetran en la vellosidad. Un estudio reciente demuestra la utilidad de la sucrosa para el cribado de pacientes con enfermedad celaca debido a que su absorcin tiene lugar en la parte proximal del tubo digestivo, donde la enfermedad tiende a ser ms importante98.
Ictericia obstructiva

La ictericia extraheptica de etiologa obstructiva tambin puede ser causa de alteraciones de la barrera intestinal, provocando un aumento de la PI que retorna a la normalidad tras la resolucin del cuadro mediante la ciruga o bien con la instauracin de una prtesis biliar con el objetivo de conseguir un adecuado drenaje de la bilis al tubo digestivo99,100.
Otros

La enfermedad celaca fue la primera afeccin digestiva en la que se describieron alteraciones de la PI y, a diferencia de otras enfermedades, donde los datos son ms confusos, hay una uniformidad de resultados en los diversos estudios realizados en pacientes que padecen esta enfermedad y no han recibido tratamiento. Existe una disminucin de la permeabilidad de molculas de pequeo tamao como el PEG 400 y los monosacridos atribuido a una atrofia de la mucosa intestinal que da lugar a una reduccin del rea con capacidad absortiva y un aumento de la permeabilidad de molculas de mayor tamao, como los oligosacridos y el 51Cr-EDTA, debido a un aumento de la permeabilidad paracelular, que indicara una lesin de las TJ del epitelio intestinal19,93-95. Parece que este aumento de la PI no es un defecto primario de la en-

La aparicin de cuadros diarreicos originados por agentes infecciosos es otro motivo de aumento de la PI. Zuckerman et al encontraron un incremento de la excrecin de 51 Cr-EDTA en orina de 24 h en el 75% de casos de una serie de pacientes que presentaban una gastroenteritis aguda, y en los cuales se haba demostrado el origen infeccioso del cuadro101. En un estudio de Parrilli et al102 se demostr que, en la hepatitis viral aguda, la funcin del intestino como barrera est comprometida (existe un aumento de la PI a macromolculas como la lactulosa) pero se mantiene ntegra la capacidad absortiva del mismo. La ciruga derivativa portal ha sido tambin sealada como causa de alteracin de la barrera intestinal. Pantzar et al encontraron un descenso en la PI a PEG 400 y 1.000 en ratas sometidas a shunt porto-cava103.
Cirrosis heptica

Se ha sugerido que la patogenia de la peritonitis bacteriana espontnea (PBE) est relacionada con el fenmeno de 263

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GASTROENTEROLOGA Y HEPATOLOGA, VOL. 24, NM. 5, 2001

la traslocacin bacteriana, definido como el paso de microorganismos viables y no viables, y productos bacterianos como la endotoxina, a travs del epitelio del tracto gastrointestinal hacia otras localizaciones del organismo, especialmente los ganglios linfticos del mesenterio, sin rotura aparente de la pared abdominal104. Para que tenga lugar la traslocacin se deben asociar una serie de factores105: 1. Alteraciones en el equilibrio ecolgico intestinal, con variaciones de la flora intestinal y aumento del nmero de bacterias, como ocurre en el sobrecrecimiento bacteriano con colonizacin de tramos altos de yeyuno, enlentecimiento del trnsito intestinal o inoculacin experimental de bacterias. 2. Deficiencias en el sistema inmunolgico local y sistmico, en el contexto de determinadas enfermedades o secundario a tratamientos administrados. 3. Aumento de permeabilidad de la barrera mucosa intestinal por dao directo a los enterocitos y/o reduccin del flujo sanguneo. Desde que, en 1985, Budilln et al106 estudiaron la funcin del intestino en la cirrosis heptica, han sido varios los autores que han intentado demostrar la existencia de alteraciones de la barrera intestinal que se correlacionen con un aumento de la PI y, por tanto, con la posibilidad de desarrollar una PBE. Los datos obtenidos en estos estudios no son homogneos y ofrecen resultados dispares. Adems, los tipos de tests empleados para la valoracin de la permeabilidad en algunos de los estudios tenan como objetivo el colon, puesto que han recogido la cantidad de la molcula administrada que aparece en orina de 24 h, y esto indica permeabilidad colnica, sobre todo con sustancias como el 51 Cr-EDTA o el 99mTcDTPA, no degradables por la flora propia del intestino grueso107-109. En estos trabajos mencionados, la permeabilidad a estas sustancias en el colon est disminuida108 o no hay diferencias respecto a los controles107. Budillon et al106 no encontraron alteraciones en el funcionamiento del intestino delgado en los 11 pacientes cirrticos que incluyeron en el estudio. En el trabajo de Campillo et al110 se estudi la PI en un amplio grupo de pacientes con cirrosis. Los resultados se expresan desglosados por grados de Child-Pugh, siendo las diferencias entre cada uno de los grupos y los controles estadsticamente significativas. Tanto el porcentaje de recuperacin de lactulosa como el cociente LM presentaron una tendencia a ser ms elevados en los cirrticos con ascitis respecto a los que no la presentaban, pero las diferencias no alcanzaron significacin estadstica. La PI fue ms elevada en los 16 pacientes cirrticos (14 en estadio C de Child) que presentaron algn proceso infeccioso. En un estudio realizado por nuestro grupo, sobre 75 cirrticos y 25 controles la PI (estudiada mediante el test de lactuosa-manitol) fue ms alta en los pacientes cirrticos respecto a los controles y este incremento de la PI se relacion con el estadio de Child-Pugh. Adems, el cociente fue ms elevado si exista ascitis, encefalopata o PBE111. 264

Pancreatitis aguda

En la fisiopatologa de la pancreatitis aguda tambin interviene el fenmeno de la traslocacin bacteriana112. Se cree que el paso de bacterias o de endotoxinas a travs de la mucosa intestinal favorece la aparicin de una respuesta sistmica exagerada que determina el desarrollo de complicaciones en esta enfermedad. La disfuncin del sistema reticuloendotelial o de la barrera mucosa intestinal seran factores que posibilitaran el paso de la endotoxina a la circulacin sistmica113. Diversos estudios han comprobado la presencia de elevadas cantidades de endotoxina en el plasma de pacientes con pancreatitis aguda grave114,115. Por tanto, parece existir una relacin entre la alteracin de la barrera mucosa intestinal, la presencia de endotoxemia y el desarrollo de complicaciones en la pancreatitis aguda. Por otra parte, estudios experimentales han demostrado que se produce un aumento de la PI en la pancreatitis aguda grave116,117. Hasta la fecha, slo se ha publicado un trabajo que confirme este hecho en humanos. En este estudio, Ammori et al118 valoraron la PI mediante PEG 400/3.350 en 36 pacientes con pancreatitis aguda leve y 16 con pancreatitis grave en las primeras 72 h desde el inicio de la enfermedad, encontrando que exista una incremento significativo de la PI para macromolculas en los pacientes con pancreatitis grave.
CONCLUSIONES

De todo lo expuesto anteriormente se pueden extrapolar las potenciales aplicaciones que en la actualidad tiene el estudio de la permeabilidad intestinal119: Conocer la fisiologa de la barrera intestinal en humanos puesto que, como se ha comentado, los tests de permebilidad son la va de estudio de la funcin de barrera del intestino. Estudiar la fisiopatologa del intestino y las consecuencias del aumento de la permeabilidad. Estudiar los efectos en el funcionamiento del epitelio intestinal de determinados frmacos, como los AINE y sus repercusiones sistmicas. En enfermedades digestivas, como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celaca, permite establecer el diagnstico diferencial con la enfermedad funcional, como el sndrome de intestino irritable, predecir el pronstico (en cuanto a posibilidad de recadas) y valorar la respuesta al tratamiento al comprobar la normalizacin o mejora de la permeabilidad.

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GASTROENTEROLOGA Y HEPATOLOGA, VOL. 24, NM. 5, 2001

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