Qumica Orgnica III:

Escopolamina: Alcaloide Tropanico

Integrantes:

Bacciadone Julian. Zvitco Gonzalo.

Fecha de entrega: 01/07/2013

Introduccin
Qu es la escopolamina? Descubrimiento. Biosntesis en plantas. Qu es un alcaloide? Importancia de los alcaloides. Nomenclatura.

2
2 3 3 5 5 6

Accin Biolgica
Estructura y propiedades. Mecanismo de accin. Efectos. Sobredosis.

6
6 7 9 12

Obtencin
Anlisis retrosinttico. Reacciones implicadas. Extraccin y purificacin de substratos naturales.

13
13 15 17

Uso medicinal
Antiespasmodico. Oftalmologa. Prevencin y tratamiento postquirrgico, nauseas y vmitos. Antidepresivo

18
18 18 19 19

Uso no medicinal
Interrogatorios policiales Suero de la verdad

19
19

Bibliografa

20

Introduccin

Qu es la escopolamina? La escopolamina es un alcaloide tropanico comn en numerosas especies de la familia Solanaceae, la cual rene ms de 2.800 especies cercanas a los 85 gneros, muchos de los cuales podran contener este alcaloide. La Brugmansia y Datura, son candidatas para estudios detallados varias especies de Solanum, Cestrum y Brunfelsia, entre otras. La fuente ms antigua de escopolanima registrada es el Beleo o Hyoscyamus nger, empleado en la antigedad y en la Edad Media como ingrediente de brebajes y ungentos de hechiceros. Actualmente, el Beleo sigue siendo la fuente de escopolamina ms empleada por las empresas farmacolgicas dado el alto costo de su sntesis frente al costo que conlleva la extraccin del producto natural y su purificacin. Es un alcaloide cuaternario que acta como antagonista competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarnicos. Es soluble en agua y entra al organismo por va oral o transdermica con rpida absorcin. Es un antagonista competido de la acetilcolina en la terminal posganglionar del sistema nervioso parasimptico. No tiene ningn efecto sobre los receptores nicotnicos. Cruza la barrera hematoenceflica, por lo cual puede producir manifestaciones del sistema nervioso central.

Descubrimiento. Los alcaloides tropnicos estn entre las drogas ms antiguas conocidas por el hombre. La venenosa familia de las Solanacee, actualmente clasificada en los generos Atropa, Brugmansia, Datura, Duboisia e Hyoscyamus Scopolia eran bien conocidos en tiempos antiguos y aprovechados en la medicina tradicional de muchos grupos tnicos. En 1819, Meissner (quien bautizo a los alcaloides por su nombre) fue el primero en darse cuenta que los componentes activos de estas plantas venenosas tenan propiedades alcalinas y podan ser aislados por mtodos de extraccin acido-base. En consecuencia a este descubrimiento, a partir de 1830 comenzaron a aislarse los alcaloides de diferentes plantas. La atropina se obtuvo de la Atropa belladona, la hyoscyamine de la Hyoscyamus niger seguida por la escopolamina quien fue descubierta por A. Schmidt. Raehlmann en 1894 descubri basndose en investigaciones clnicas el potencial medicinal de los alcaloides tropnicos. Los doctores G. Gutmann, de Berlin y L. Grossmann, de Budapest efectuaron reportes similares en el mismo ao. A partir de 1902, la escopolamina se administraba junto a la morfina como analgsico en los partos. Esta combinacin fue muy utilizada, pero posteriormente se abandon al verse implicada como factor causal en la tasa excesivamente alta de mortalidad infantil. La escopolamina se daba a los pacientes mentales como sedante.

Biosntesis en plantas. La biosntesis de la escopolamina comienza con la descarboxilacin de la L-ornitina a putrescina por la accin de la enzima ornitina descarboxilasa. La putrescina es metilada a N-metilputrescina por la putrescina N-metiltransferasa. La putrescina oxidasa, que especficamente reconoce a la putrescina metilada, cataliza la desaminacion de este compuesto a 4-metilaminobutanal que luego de una reaccin intramolecular espontanea forma el catin N-metil-pirrolinio. En el siguiente paso el catin pirrolinio se condensa

con acido acetoacetico dando higrina que por una reaccin intramolecular de Michael forma tropinona. A continuacin la encima tropinona reductasa I reduce la tropinona a tropina que se esterifica con el fenil-lactato, un derivado de la fenilalanina, para formar litorina. Un citocromo P450 clasificado como Cyp80F1 oxida y reordena la Litorina al aldehdo hiosciaminico, que posteriormente se reduce a hiosciamina. La enzima hiosciamina (6S) dioxigenasa agrega un oxidrilo al ciclo tropnico y finalmente bajo la accin de 6-hidroxihiosciamina epoxidasa se forma el epxido dando como resultado hioscina, mejor conocida como escopolamina.

Enzimas

Co-Factores

1 2 3 4 5 6 7 S

Ornitina descarboxilasa Putrescina N-metiltransferasa Putrescina oxidasa Tropinona reductasa I Cyp80F1 Hiosciamina (6S) dioxigenasa 6-hidroxihiosciamina epoxidasa Reaccion espontanea

Piridoxal-5-Fosfato

Cu1+

2
SAM H2O O2

CO2

SAH

NH3 H2O2

S S 4 S

NADPH NADP + H+

L-Ascorbato y Fe+2

7
O2 Succinato 2-oxo- H2O glutarato CO2

Succinato O2 H2O 2-oxoglutarato CO2

Qu es un alcaloide? Los alcaloides comprenden una gran familia de ms de 15000 metabolitos secundarios que contienen nitrgeno y se encuentran en aproximadamente en un 20% en las especies de plantas vasculares. Los alcaloides son conocidos por sus impresionantes efectos farmacolgicos sobre los animales vertebrados. Como su propio nombre sugiere, muchos alcaloides son alcalinos. A los valores de pH normales del citosol (pH de 7,2) o de la vacuola (pH de 5 a 6), el tomo de nitrgeno esta protonado: por tanto, los alcaloides estn cargados positivamente y, por lo general son solubles en agua. Los alcaloides se biosintetizan normalmente a partir de unos pocos aminocidos comunes, en concreto lisina, tirosina y triptofano. Sin embargo, el esqueleto carbonado de algunos alcaloides contiene un componente derivado de la ruta de los terpenos. El papel de los alcaloides en las plantas ha sido objeto de especulacin durante los ltimos cien aos. Durante un tiempo se pens que los alcaloides eran desechos nitrogenados, compuestos de almacenamiento de nitrgeno o reguladores del crecimiento, pero muy pocas pruebas apoyaban cualquiera de estas funciones. Actualmente se cree que la mayora de los alcaloides actan como defensa frente a predadores, especialmente mamferos, debido a su toxicidad y capacidad de disuasin. Casi todos los alcaloides son txicos para los humanos cuando son ingeridos en cantidades suficientes.

Importancia de los alcaloides. Sus actividades biolgicas son importantes por su mimetismo hormonal y su intervencin en las reacciones principales del metabolismo celular. A pesar de ser sustancias poco similares entre ellas desde el punto de vista estructural, poseen propiedades fisiolgicas anlogas.

Estos compuestos estn ampliamente distribuidos en el reino vegetal (25% de las plantas contienen alcaloides) y en algunas especies su concentracin puede alcanzar el 10%. Muchos alcaloides son la causa de intoxicaciones en humanos y animales. La forma ms comn es la intoxicacin por infusiones con hierbas con fines medicinales. Su presencia en vegetales hace posible su incorporacin accidental en alimentos, creando una va fcil de intoxicacin.

Nomenclatura. No existe una sistematizacin. Tiene una terminacin en -ina. Son denominados siguiendo algunos criterios: De acuerdo a la especie que los contiene. De acuerdo al nombre vulgar de la especie que produce. De acuerdo al gnero a partir del cual se ha obtenido. De acuerdo a la actividad farmacolgica. Raramente se le da el nombre de algn investigador

Accin Biolgica

Estructura y propiedades. La estructura de la escopolamina fue confirmada mediante su sntesis total por varios autores. Su estereoqumica fue determinada por cristalografa de rayos X a partir de su sal bromohidrato de escopolamina. Estos estudios confirmaron la presencia del residuo tropina, como era esperado, con su ciclo de seis miembros en conformacin de silla y el epxido en conformacin de

bote, con respecto al atomo de nitrogeno. El grupo metilo unido al nitrgeno y el grupo ester se encuentran en posicin axial con respecto al ciclo de seis miembros. Su formula qumica es C17H21NO4 es un polvo fino, cristalino, de color blanco y de sabor amargo. Nombre IUPAC cido (-)-(S)-3-Hidroxi-2-fenil-propinato de (1R,2R,4S,7S,9S)-9-metil-3-oxa-9-aza-triciclo[3.3.1.0]non-7-ilo. Su peso molecular 303.353 g/mol y su pKa es 4-4,5

Mecanismo de accin. Los alcaloides naturales y la mayora de los antagonistas muscarinicos con nitrgeno terciario se absorben bien por el tubo digestivo y se distribuyen ampliamente en el organismo, atravesando la barrera hematoencefalica y la placentaria. La escopolamina sufre un importante efecto de primer paso heptico que reduce su biodisponibilidad, al tiempo que determina una mnima excrecin urinaria en forma activa cuando se administra por va oral. Una semivida de eliminacin muy corta y la produccin de efectos adversos dependientes de la concentracin plasmtica han limitado la utilizacin clnica de la escopolamina tanto por va oral como por va parenteral y han favorecido el desarrollo de formulaciones para la administracin por va transdermica (parches cutneos). El alcaloide escopolamina inhibe competitivamente los receptores muscarnicos de la acetilcolina y acta como un antagonista muscarnico no selectivo, con propiedades antimuscarinicas perifricas, sedativas, antiemticas y amnsicas. Es usada en condiciones que se requiera disminuir la actividad parasimptica, principalmente por sus efectos en ojos, tracto gastrointestinal, corazn, glndulas de secrecin salivar y bronquial y, en circunstancias especiales, por su accin en el SNC.

Los receptores muscarnicos de acetilcolina intervienen en diversas funciones fisiolgicas. Actualmente cinco subtipos de receptores han sido identificados (*M1-M5*). Los receptores impares (M1, M3 y M5) se acoplan preferentemente con Gq/11 y activan la fosfolipasa C, que inicia una reaccin en cadena de fosfatidilinositol trifosfato dando como resultado la movilizacin de Ca+2 intracelular y activando la protena Kinasa C. Por otro lado, los receptores pares (M2 y M4) estn acoplados al Gi/o e inhiben la actividad de la adenilil ciclasa. Tambin activan los canales de potasio bloqueados por la protena G, lo que conduce a la hiperpolarizacin de la membrana del plasma en diferentes clulas excitables. Los diferentes tipos de receptores se encuentran en forma solapada en diversos tejidos y tipos de clulas. Recientes estrategias en gentica han dilucidado la funcin especfica de los subtipos de receptores muscarnicos. Basndose en estos hallazgos, los receptores muscarnicos tienen especial inters como una diana teraputica importante para diversas enfermedades, incluyendo sequedad de boca, incontinencia y enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC).

Efectos. Hay dos tipos principales de receptores colinrgicos distribuidos ampliamente por todo el cerebro. Estos receptores se clasifican como receptores muscarnicos y nicotnicos. En ciertas regiones del cerebro (cerebro medio, bulbo raqudeo y puente troncoenceflico) se encuentra slo el subtipo muscarnico mientras que en otras regiones, (sustancia nigra, locus coeruleus y tabique) se encuentra slo el subtipo de receptor nicotnico. Ambos subtipos se encuentran en el cuerpo estriado, la corteza cerebral, el hipocampo, el tlamo, el hipotlamo y el cerebelo.

Ubicacion y funcion de los receptores muscarinicos

Funcion celular
Gq; Postsinptica, modula la transmisin rpida y la funcin metabotrpica.

Funcion sistmica
Aprendisaje, memoria, posible rol en algunos tipos de epilepcia. Escinde la proteina precursora de amiloides. Produccion de IL-2. Salivacin, aquinesia, bradicardia, contractilidad del msculo liso, broncoconstriccin, temblores, hipotermia, analgesia y crecimiento axonal. Salivacin, contractilidad del msculo liso, vasodilatacin, liberacin de NO y apetito.

Prosencfalo, tlamo, corazn, tronco cerebral, pupilas, glndulas exocrinas y mdula espinal.

Gi; Inhibicin presinptica auto/heteroreceptor.

Cerebro (distribuidos uniformemente), pupilas, hipotlamo, glndulas exocrinas y arterias perifricas.

Idem M1

Cuerpo estriado, corteza, hipocampo y mdula espinal.

Idem M2 mas inhibicion postsinptica

Regula la liberacin de DA estriatal, modula la PPI, analgesia y migracin de queratinocitos.

Neuronas DA, ganglios basales y vasculatura cerebral.

Idem M1

Vasodilatacion de arterias serebrales.

M=muscarnico; Gq= protena G que activa la fosfolipasa C; Gi= protena G inhibicin; PFC=corteza prefrontal; DA=dopaminergico; NAc=nucleus accumbens; PPI=pre-pulso inhibicin.

La escopolamina es una droga psicoactiva muy potente que se usa como medicamento estndar para la induccin de amnesia en mamferos. Una caracterstica particular de estos alcaloides es la incapacidad que presentan sus usuarios de recordar los sucesos que ocurren durante el tiempo de intoxicacin, (cuando las dosis son altas) perdiendo todo sentido de la realidad y sufriendo alucinaciones que tienen relacin con hbitos personales peridicos. Estos efectos se interpretan generalmente como un dficit colinrgico y se relacionan con el hecho de que la acetilcolina est implicada en las funciones de la memoria. El uso de escopolamina como modelo farmacolgico para la 'amnesia colinrgica "se hizo muy popular despus de postularse la hiptesis colinrgica para la disfuncin de la memoria en personas mayores. Esta hiptesis asume que la disminucin en las funciones cognitivas causada por el envejecimiento est relacionada con la disminucin de la integridad de la neurotransmisin colinrgica. Dado que la amnesia inducida por escopolamina se debe al bloqueo de la neurotransmisin colinrgica, se utiliz esta sustancia para modelar los dficits cognitivos que se observan en personas mayores y dementes. La escopolamina parece ser un antagonista del receptor muscarnico no selectivo y se ha demostrado que tiene una alta selectividad para el receptor muscarnico, aunque se ha informado de que en dosis altas tambin se bloquean los receptores nicotnicos. Sistema nervioso central (SNC) : En dosis teraputicas la escopolamina ocasiona depresin del SNC, acompaada de amnesia y alteraciones de sueo: no obstante, en ocasiones puede producir el efecto contrario, causando un cuadro caracterizado por excitacin, alteraciones del comportamiento (nerviosismo, irritabilidad y desorientacin), alucinaciones y delirio: en dosis muy altas, la estimulacin es seguida por depresin, parlisis bulbar, colapso circulatorio, insuficiencia respiratoria, coma y muerte. Aparato digestivo y genitourinario: Este frmaco ejerce un intenso efecto sobre la motilidad y un efecto de menor intensidad sobre la funcin secretora del tubo digestivo. Incluso en dosis que producen el bloqueo completo de los receptores muscarinicos, la escopolamina no suprime la actividad contrctil y secretora gastrointestinal, que se conserva gracias a la accin de diversos mediadores de ndole neuronal y endocrina y de procedencia fundamentalmente local (neuronas aminergicas, clulas enterocromafines entre otras).

10

La secrecin salival es muy sensible a los antagonistas muscarinicos, los cuales reducen notablemente la secrecin salival basal como la inducida por estmulos deurogenos o qumicos. La secrecin gstrica es inhibida con menor eficacia y solo durante breves periodos de tiempo, siendo ms afectado el volumen total que la concentracin de cido, pepsina o mucina. En el aparato urinario la accin es dbil. Provocando la relajacin de la musculatura lisa de la pelvis renal, los clices, los urteres y la vejiga urinaria Estos efectos tienen utilidad en el tratamiento de cuadros espasmdicos de origen inflamatorio y neurolgico de las vas urinarias. La escopolamina reduce la secrecin de las glndulas mucosas de la nariz, faringe, laringe, traquea y bronquios, siendo tiles cuando la secrecin es excesiva como cuando ocurre durante la anestesia general. Sistema cardiovascular: En dosis elevadas de escopolamina, se relajan lo vasos sanguneos de la piel, especialmente en las zonas ms proclives al enrojecimiento. El mecanismo de esta respuesta vascular es desconocido. Aparato respiratorio: Produce relajacin de la musculatura lisa bronquial mediante el bloqueo de los receptores M1 y M3. La escopolamina redice la broncoconstricion inducida por los agonista muscarinicos y los anticolinesterasicos, esta capacidad de inhibirlos de manera directa constituye la base para el uso en tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crnico (EPOC). Glndulas sudorparas: dosis bajas de escopolamina disminuyen la produccin de sudor estimulada por la acetilcolina liberada por las terminales de las fibras simpticas que invernan las glndulas sudorparas. Este efecto origina piel seca y caliente, que puede asociarse a un incremente de la temperatura corporal tras la administracin de dosis altas de este frmaco o cuando la temperatura ambiental es elevada.

11

Sobredosis. El principal problema clnico en sobredosis agudas es el sistema nervioso central. En algunos pases, las pldoras que contienen 0,3 mg de escopolamina bromhidrato estn disponibles sin receta. La dosis recomendada para adultos es de una a dos pldoras como dosis nica, pudindose repetir de cuatro a seis horas despus, si es necesario. La dosis mxima indicada en el envase es de cuatro comprimidos durante un perodo de 24 horas con una advertencia sobre posible somnolencia y visin borrosa como efectos adversos. Se han informado casos de pacientes que presentan sndrome anticolinrgico atribuidos a una sobredosis accidental de escopolamina al intercambiar su medicamento habitual contra las nauseas por uno que contena escopolamina. Estos informes ponen en evidencia la necesidad de considerar los productos de venta libre, es decir, medicamentos de venta libre, hierbas / suplementos nutricionales como causas de un sndrome anticolinrgico cuando un paciente se presenta con sntomas que sugieren tal diagnstico. La sobredosis tambin causa deterioro de la funcin cognitiva y cambio en el estado mental agudo observndose comportamientos psicticos con acciones extraas, alucinaciones, comportamiento agresivo, hiperactividad, y habla incoherente. Tambin se observa un exceso de sudoracin. Los sntomas desaparecen despus de retirar el parche de escopolamina y aplicar un tratamiento conservador. Se han informado casos clnicos de intoxicaciones voluntarias con infusiones de alguna planta que contenga la droga. La escopolamina est considerada como posible carcingeno, ya que el resto epxido aliftico puede actuar como un agente alquilante biolgico.

12

Obtencin
Anlisis retrosinttico. Dada la complejidad de la molcula, debieron usarse enzimas en los ltimos dos pasos para incorporar el epxido.

13

14

Reacciones implicadas.

15

16

Extraccin y purificacin de substratos naturales. A pesar de la gran diversidad de sus estructuras qumicas, los alcaloides constituyen un grupo bastante homogneo desde el punto de vista tecnolgico. Se caracterizan por la presencia de nitrgeno bsico, teniendo la propiedad de formar sales solubles en agua con cidos orgnicos e inorgnicos, mientas que sus bases libres son solubles en los solventes orgnicos. Esta propiedad es la base de los procesos generales de extraccin de los alcaloides. En escala de laboratorio el asilamiento de los alcaloides de cualquier planta que los contenga, tiene como principio la separacin de bases dbiles, medianas y fuertes, debido a la accin de solventes de creciente polaridad y variaciones de pH, Las facciones obtenidas son cromatografiadas en columnas de silica gel o en cromatoplacas preparativas. Los alcaloides asilados son purificados por recristalizacin.
1. 2. 3. 4. 5. Extraer con etanol. Concentrar hasta consistencia de jarabe. Suspender en una sol. AcOH 5%. Filtrar, desechar los slidos. Extraer la fase acuosa acida con hexano.

Droga Vegetal

Hexano Fraccion A

Fase acuosa
Extraer con tolueno

Tolueno Fraccion B

Fase acuosa
Extraer con cloroformo

CHCl3 Fraccion C

Fase acuosa

Ajustar el pH hasta 7 con amoniaco Extraer con cloroformo

CHCl3 Fraccion D

Fase acuosa

Ajustar el pH hasta 9 con amoniaco Extraer con cloroformo

CHCl3 Fraccion E

Fase acuosa

Ajustar el pH hasta 11 con amoniaco Extraer con cloroformo

CHCl3 Fraccion F

Solubles en agua
17

Uso medicinal

Antiespasmdico: Un derivado de la escopolamina es el N-butilbromuro de escopolamina (tambin llamado butilbromuro de hioscina), el cual se encuentra comercialmente bajo el nombre de Buscapina, la cual se usa como antiespasmdico. Este frmaco es indicado para tratar los espasmos del tracto gastrointestinal, espasmos y trastornos de la motilidad de las vas biliares y espasmos del tracto genitourinario. Como un compuesto de amonio cuaternario con una baja solubilidad en lpidos, el N-butilbromuro de escopolamina no puede pasar la barrera sangre-cerebro fcilmente y slo rara vez causa los efectos secundarios en el sistema nervioso central asociados con atropina y escopolamina. Los estudios farmacolgicos han revelado que butilbromuro de hioscina es un frmaco anticolinrgico con alta afinidad por los receptores muscarnicos situados en las clulas del msculo liso del tracto gastrointestinal. Su accin anticolinrgica ejerce un efecto relajante - espasmoltico del msculo liso. El bloqueo de los receptores muscarnicos en el tracto gastrointestinal es la base para su uso en el tratamiento de dolor abdominal. Debido a su alta afinidad por los receptores muscarnicos del tejido, butilbromuro de hioscina permanece disponible en el sitio de accin en el intestino y ejerce un efecto espasmoltico local.

Oftalmologa. Se utiliza para dilatar la pupila cuando se presenta un cuadro de inflamacin y tambin es de ayuda para el post-operatorio, de las cirugas oculares.

18

Prevencin y tratamiento postquirrgico, nauseas y vmitos. Se aplica directamente sobre la piel o en forma de pastilla, acta como antiemtico, frenando las nuseas o vmitos asociados al mareo por el movimiento. Alivia los sntomas de los mareos del viajero Reduce la sensacin de nuseas, los vmitos y la somnolencia

Antidepresivo. El sistema colinrgico juega un papel central en la patognesis de los trastornos del estado de nimo. La demostracin de que un agente antimuscarnico, como la escopolamina, produce efectos antidepresivos potentes establece un fuerte vnculo entre la funcin de los receptores muscarnicos y los trastornos del estado de nimo.

Uso no medicinal

Interrogatorios policiales Suero de la verdad Al igual que la mescalina y la harmalina, la escopolamina se utilizaba como "droga de la verdad" en algunos procesos criminales. Los rusos experimentaron con la escopolamina como ayuda en los interrogatorios: "El sujeto tal vez tuviera la voluntad de revelar sus secretos, pero era ms bien incapaz de recordarlos. A menudo la historia de tapadera y la informacin secreta estn totalmente entrelazadas".

19

Bibliografia:
Grossman, Dr. Leopold. Therapeutische Monatshefte, Berlin, Marz, 1895 Alkaloid Biosynthesis: Metabolism and Trafficking, Annual Review of Plant Biology. Vol. 59: 735-769, 2008 Functional Genomic Analysis of Alkaloid Biosynthesis in Hyoscyamus niger Reveals a Cytochrome P450 Involved in Littorine Rearrangement, Chemistry & Biology, Volume 13, Issue 5, 2006. Analytical Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19, by Klaus Flore Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine, Institute of Clinical Pharmacology, Medical Faculty Carl Gustav Carus, Technical University of Dresden, Dresden, Germany. 2005) Comparison of the effects of a selective muscarinic receptor antagonist and hyoscine (scopolamine) on motion sickness, skin conductance and heart rate, Division of Psychology, University of Westminster, London, UK. 1997) Muscarinic Acetylcholine Receptors, Current Pharmaceutical Design, Volume 12 Issue 28 by Masaru Ishii, Yoshihisa Kurachi The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction, Science Vol. 217 no. 4558 pp. 408-414 1982 The Binding of Antagonists to Brain Muscarinic Receptors, 1978 Binding of tropane alkaloids to nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors, Institut fr Pharmazeutische Biologie, Universitt Heidelberg.1995 Scopolamine (hyoscine) for preventing and treating motion sickness, Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD002851 Spinks AB et al. 2007 Anticholinergic syndrome following an unintentional overdose of scopolamine, Department of Pharmacy, The Alfred, Melbourne, Victoria, Australia. 2009 Delirium due to scopolamine patch in a 4-year-old boy, Children's Medical Center, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan. 2011 NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of Scopolamine Hydrobromide Trihydrate (CAS No. 6533-68-2) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 1997 Mar;445:1-277, 2007 D.K. Van Sassenbroeck, D.M. Hemelsoet, P. Vanwalleghem, A.G. Verstraete, P. Santens, K.G. Monsieurs, and W.A.Buylaert. Three cases of substitution errors leading to hyoscine hydrobromide overdose. Clin. Toxicol. 43: 861865 (2005). M. Balikova. Collective poisoning with hallucinogenous herbal tea. Forensic Sci. Int. 128: 5052 (2002). S.W. Cheng, W.H. Hu, D.Z. Hung, and D.Y. Yang. Anticholinergic poisoning from a large dose of scopolia extract. Vet. Hum. Toxicol. 44: 222223 (2002). Ardila and C. Moreno. Scopolamine intoxication as a model of transiet global amnesia. Brain Cogn. 15: 236 245 (1991). Van Der Zee EA, Luiten PGM. Muscarinic acetycholine receptors in the hippocampus, neocortex and amygdala: A review of immunocytochemical localization in relation to learning and memory. Prog Neurobiol. 1999;58:409-471. 30. Aura J, Sirvio J, Riekkinen Jr P. Methoctramine moderately improves memory but pirenzepine disrupts performance in delayed non-matching to position test. Eur J Pharmacol. 1997;333:129-134. Anagnostaras SG, Murphy GG, Hamilton SE, et al. Selective cognitive dysfunction in acetylcholine M1 muscarinic receptor mutant mice. Nat Neurosci. 2003;6(1):51-58.

20