Avances recientes en el conocimiento de la fisiopatologa de la osteoporosis

Dr. Jos R. Weisinger

Profesor Titular de Medicina, Escuela de Medicina uis Ra!etti "niversidad #entral de
$ene!uela
Jefe, %ervicio de &efrologa ' Trasplante Renal. (ospital "niversitario de #aracas.
Resumen
Pala)ras claves
A)stract
*e's +ords
,ntroducci-n
La osteoporosis es un trastorno esqueltico que se caracteriza por la disminucin de masa y
alteracin de la microarquitectura del hueso, consistente en trabculas seas ms delgadas y con
discontinuidad en su extensin. Esto afecta la integridad del hueso, incrementando su fragilidad y
riesgo de fractura (!.
Los mecanismos de dicha alteracin de la microarquitectura estn relacionados con un incremento
del proceso de remodelacin sea, la presencia de microfracturas, el desarrollo de perforaciones y
discontinuidad de las trabculas. "ientras que la disminucin de la masa puede deberse a un pico
ba#o, a un incremento en la resorcin o a una disminucin de la formacin durante el proceso de
remodelamiento seo. El papel por separado de cada uno de estos factores es dif$cil de precisar,
aunque se sabe que el incremento de la resorcin con perdida de la estructura sea, es la de
mayor impacto.
Determinantes del pico de masa -sea
En estudios efectuados en gemelos uni%itelinos se ha demostrado que los factores genticos
determinan entre el &' y (' ) de la masa sea. *simismo, la estructura y el remodelado seo
tambin pueden ser genticamente determinados (+!. ,in embargo, factores nutricionales -
especialmente relacionados con la ingesta de calcio-, factores ambientales y el e#ercicio, tienen un
efecto importante sobre este pico de masa sea. *s$, se ha demostrado que el incremento en la
ingesta de calcio y la acti%idad f$sica durante la infancia y adolescencia tienen un efecto positi%o
sobre la masa sea.
*l mismo tiempo, aunque con resultados contradictorios entre diferentes grupos de in%estigadores,
se ha demostrado el importante papel de distintos genes en la fisiopatolog$a de la osteoporosis.
.iferentes alelos del gen que codifica el receptor de la %itamina ., estn asociados con diferencias
en la masa sea (/!. ,e ha demostrado aumento de osteoporosis en pacientes con polimorfismo
del primer intrn del gen del colgeno. 0ambin se conoce que otros genes relacionados al
receptor estrognico, el 012- y la apolipoproteina E, estar$an implicados en la fisiopatolog$a de la
osteoporosis. ,in embargo, muchos de estos estudios son contro%ersiales y la osteoporosis es una
enfermedad multignica (&-3!
Mecanismos de la prdida de .ueso en osteoporosis
La prdida de hueso puede ocurrir por incremento de la resorcin sea o disminucin de la
formacin osteoblstica. 4iopsias obtenidas en pacientes con osteoporosis demuestran incremento
en los sitios de resorcin, sin que exista un aumento compensatorio en la formacin, por lo que el
resultado final es una disminucin de la masa sea. El trmino de osteoporosis de alto recambio se
utiliza en aquellos pacientes en los que existe un incremento importante de la resorcin sea5
mientras que usamos el trmino ba#o recambio para aquellos con disminucin de la formacin. La
forma de in%estigar cul de estos mecanismos est ocurriendo, es midiendo marcadores de
formacin y resorcin sea discutidos en otro cap$tulo.
Papel de las .ormonas ' mediadores )io/umicos en la osteoporosis
La edad y la menopausia ocasionan una serie de cambios en la produccin de distintas hormonas,
entre las que estn aquellas que regulan el metabolismo del calcio, las hormonas sexuales y los
factores de crecimiento.
. 6ormonas reguladoras de calcio
Ele%aciones discretas de la hormona paratiroidea (706! o alteraciones de la funcin de la %itamina
., pueden contribuir en la patognesis de la osteoporosis. .isminucin de la ingesta de calcio o
%itamina ., as$ como la disminucin de la exposicin solar, pueden ocasionar cierto grado de
hiperparatiroidismo secundario, que puede tener importancia en la prdida de hueso relacionada a
la %e#ez y las fracturas de cadera. *lgunos estudios en mu#eres con fractura de cadera han
demostrado disminucin de los %alores de +3-hidroxi%itamina ., cuando se comparan con mu#eres
similares sin fracturas (8!.
La calcitonina inhibe la resorcin sea y su disminucin puede contribuir a la fisiopatolog$a de la
osteoporosis. ,in embargo, estudios recientes han apoyado poco la contribucin de esta hormona
en la fisiopatolog$a de esta entidad.
+. 6ormonas ,exuales
a. Estr-genos
El papel de los estrgenos es crucial en la fisiopatolog$a de la osteoporosis en mu#eres
posmenopusicas (9!. Los estrgenos incrementan la resorcin sea y la disminucin de la
acti%idad estrognica genera una ca$da rpida de masa sea. Esta prdida de masa sea tiene
inicialmente una fase rpida que con el tiempo se hace ms lenta. ,in embargo, se sabe que
aquellas mu#eres mayores de 9' a:os, que contin;an produciendo cantidades peque:as de
estrgenos, tienen menos riesgo de fracturas, que aquellas que no producen ninguna cantidad de
estrgenos. *simismo, la administracin de estrgenos disminuye el proceso de resorcin sea,
aun +3 a /' a:os despus de la menopausia.
Existen m;ltiples e%idencias que se:alan el papel de di%ersas <itoquinas y factores de crecimiento
en la fisiopatolog$a de la osteoporosis asociada a deficiencia de estrgenos. Estas e%idencias
incluyen=
. .emostracin del efecto de los estrgenos sobre la apoptosis o muerte celular programada de
los osteoclastos y sobre la produccin del 012- en osteoblastos mediada por estrgenos ((!.
+. El 0>2- incrementa el reclutamiento de osteoclastos y su produccin se incrementa despus
de la o%ariectom$a en animales de experimentacin (?!.

/. La deficiencia estrognica estimula la resorcin sea por incremento en la produccin de
prostaglandinas, incremento en la produccin de interleuquina (@L!-8 e @L-.

La deficiencia estrognica tiene importancia crucial no solo en las mu#eres, pues recientemente se
ha demostrado que en la perdida de masa sea obser%ada en los hombres tiene ms importancia
que la misma testosterona en la perdida de masa sea ('!. *l mismo tiempo, se ha demostrado
osteoporosis en hombres con defectos en el gen que codifica el receptor estrognico o en casos de
deficiencia de aromatasa, que con%ierte la testosterona en estrgeno. 0ambin se ha demostrado
que existe una correlacin entre las concentraciones de estrgenos y la masa sea en hombres
%ie#os.
). Andr-genos
La deficiencia andrognica produce perdida de masa sea con incremento del recambio seo.
@gualmente, los andrgenos estimulan la formacin sea. Esta es la razn por la cual en el hombre
la deficiencia de esta hormona representa una de las principales causas de osteoporosis (!.
c. Progesterona
Las clulas seas poseen receptores para progesterona, pero existe poca e%idencia de que esta
hormona afecte el proceso de remodelado seo in %i%o.
/. 6ormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas incrementan tanto la formacin como la resorcin sea. <omo resultado de
esto los pacientes con hipertiroidismo o aquellos tratados con exceso de hormona tiroidea, pueden
desarrollar un cuadro de alto recambio seo. ,in embargo, no existe ninguna e%idencia de que la
hormona tiroidea este in%olucrada en la fisiopatolog$a de la osteoporosis primaria (+!
&. 1lucocorticoides
El exceso de glucocorticoides como el obser%ado en el ,$ndrome de <ushing, es una causa
importante de osteoporosis (/!. >o obstante, difiere de la osteoporosis primaria en que la
anormalidad ms importante es una inhibicin de la formacin sea, debida a una disminucin de
la acti%idad e incremento de la apoptosis de los osteoblastos (&!. La existencia de aumento de la
resorcin sea tambin ocurre bsicamente por una disminucin de la absorcin intestinal de calcio
y desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. El exceso de glucocorticoides tambin puede estar
in%olucrado en la osteoporosis obser%ada en la depresin, el alcoholismo y la anorexia ner%iosa.
3. <itoquinas locales y prostaglandinas en la fisiopatolog$a de la osteoporosis
La estructura y el remodelado seo estn determinados por fuerzas locales inducidas por
elementos adyacentes o por las mismas clulas seas. Estas incluyen las citoquinas, los
prostanoides y factores de crecimiento (3!.
"uchas citoquinas influyen en la funcin sea, como ya se mencion en el papel de los estrgenos
en la fisiopatolog$a de la osteoporosis. La mayor parte de los datos se han obtenido de animales de
experimentacin sometidos a o%ariectom$a, aunque existen algunos datos limitados en humanos.
*s$ se ha demostrado el papel de la @L-, @L-8, @L-9, @L-&, @L-/ y 0>2- . .e igual forma, las
prostaglandinas pueden tener un papel importante, pues durante situaciones de excesi%a
produccin de estas substancias existe un incremento en la resorcin sea.
8. Atros factores locales in%olucrados en la fisiopatolog$a de la osteoporosis
Existen otros factores locales pudieran estar in%olucrados en la fisiopatolog$a de la osteoporosis
como el factor de crecimiento dependiente de la insulina (@12! y la 012-B Cprote$na morfogentica
del hueso. *simismo, el pptido relacionado a la 706 (706r7! tiene importancia en la regulacin
del desarrollo tanto del hueso como del cart$lago.
&uevos avances en el conocimiento de la interacci-n osteo)l0stica1osteocl0stica
0odo el proceso de remodelacin sea se inicia con la acti%acin de clulas de la l$nea
osteoblastica. La acti%acin tambin parece depender de los osteocitos, los osteoblastos en reposo
y preosteoblastos ubicados en la medula sea. La manera como esta acti%acin ocurre se esta
comenzando a reconocer. *parentemente, estas clulas expresan un factor denominado 2actor
.iferenciador del Asteoclasto, idntico a los factores que producen las clulas dendr$ticas del
sistema ner%ioso central para ponerse de acuerdo entre ellas, denominado 0rance (factor de
necrosis tumoral relacionado a la acti%acin inducida por citoquinas!.
El 0rance interact;a con un receptor ubicado en los precursores de los osteoclastos denominado
DanE (receptor acti%ador de la >2-Fappa-b!. La interaccin 0ranceCDanE resulta en la acti%acin,
migracin, diferenciacin y fusin de las clulas hematopoieticas de la l$nea osteoclastica para
iniciar la acti%acin del osteoclasto. En casos donde se requiere una inhibicin de la acti%idad
osteoclastica se produce otra sustancia denominada Asteoprotegerina que compite por el mismo
receptor del 0rance en las clulas precursoras de osteoclastos (8-(!.
#onclusi-n
Este trastorno comple#o, denominado osteoporosis, tiene diferentes subtipos con distintos factores
patogenticos. *dems, estos factores pueden ser cambiantes en el tiempo, modificando a su %ez
la fisiopatolog$a del proceso. *s$, un incremento inicial de la resorcin sea puede ser seguido por
una falla en el proceso de formacin sea. El estudio gentico y la e%aluacin de factores locales
por hibridizacin in situ, as$ como por inmunohistoqu$mica, y la incorporacin de nue%os mtodos
que permitan e%aluar la estructura sea nos ayudaran en el futuro a entender me#or esta patolog$a.
2i)liografa
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