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ARTICLE IN PRESS
Psiq Biol. 2010;17(2):7180

Psiquiatra Biologica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Revision

La inamacion y sus desencantos: papel de las citocinas

en la siopatologa de la depresion mayor$
Andrew H. Miller a,, Vladimir Maletic b y Charles L. Raison a
a
b

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (AHM, CLR), Emory University School of Medicine, Atlanta, EE.UU.
Department of Neuropsychiatry and Behavioral Sciences (VM), University of South Carolina School of Medicine, Columbia, EE.UU.

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

Palabras clave:
Citocinas
Depresion
Excitotocicidad
Eje hipotalamo-hiposario-suprarrenal
Inamacion
Monoaminas
Estres

R E S U M E N

El reconocimiento de que la inamacion podra representar un mecanismo habitual de las enfermedades se

ha extendido hasta incluir los trastornos neuropsiquiatricos y, entre ellos, la depresion mayor. En pacientes
con la enfermedad se observa un aumento de los biomarcadores inamatorios en sangre periferica,
incluidas las citocinas inamatorias, que se ha demostrado que acceden al cerebro e interaccionan con
practicamente todas las esferas siopatologicas conocidas por participar en la depresion, incluido el
metabolismo de los neurotransmisores, la funcion neuroendocrina y la plasticidad neural. De hecho, se cree
que la activacion de las vas inamatorias dentro del cerebro contribuye a la conuencia de la disminucion
del soporte neurotroco y la alteracion de la liberacion/recaptacion de glutamato, al igual que el estres
oxidativo, lo que da lugar a una excitotoxicidad y la perdida de los elementos gliales, lo que coincide con
los hallazgos neuroanatomopatologicos que caracterizan los trastornos depresivos. Evidencian adicionalmente la relacion entre inamacion y depresion los datos que demuestran que el estres psicosocial, un
alizacion
precipitante bien conocido de los trastornos del humor, es capaz de estimular las moleculas de sen
inamatoria, incluido el factor nuclear kappa B, en parte, a traves de la activacion de las vas eferentes del
sistema nervioso simpatico. Es interesante destacar el hallazgo de que los pacientes deprimidos con un
aumento de los biomarcadores inamatorios tienen mas probabilidades de manifestar resistencia al
tratamiento, y, en diversos estudios, el tratamiento antidepresivo se ha asociado con una disminucion de
las respuestas inamatorias. Por ultimo, los datos preliminares procedentes de pacientes con procesos
inamatorios, al igual que de pacientes deprimidos sin antecedentes patologicos, sugieren que la inhibicion
alizacion podra mejorar el humor depresivo y aumentar
de las citocinas proinamatorias o sus vas de sen
la respuesta al tratamiento con farmacos antidepresivos convencionales. Las implicaciones translacionales
de estos hallazgos incluyen la oportunidad exclusiva de identicar las poblaciones pertinentes de
pacientes, aplicar tratamientos inmunodirigidos y, ademas de la conducta, monitorizar la ecacia
terapeutica a nivel del sistema inmunitario.
a, S.L.
& 2010 Publicado por Elsevier Espan

Inammation and its discontents: The role of cytokines in the pathophysiology

of major depression
A B S T R A C T

Keywords:
Cytokines
Depression
Excitotoxicity
Hypothalamicpituitary-adrenal axis
Inammation
Monoamines
Stress

Recognition that inammation may represent a common mechanism of disease has been extended to
include neuropsychiatric disorders including major depression. Patients with major depression have been
found to exhibit increased peripheral blood inammatory biomarkers, including inammatory cytokines,
which have been shown to access the brain and interact with virtually every pathophysiologic domain
known to be involved in depression, including neurotransmitter metabolism, neuroendocrine function, and
neural plasticity. Indeed, activation of inammatory pathways within the brain is believed to contribute to
a conuence of decreased neurotrophic support and altered glutamate release/reuptake, as well as
oxidative stress, leading to excitotoxicity and loss of glial elements, consistent with neuropathologic
ndings that characterize depressive disorders. Further instantiating the link between inammation and
depression are data demonstrating that psychosocial stress, a well-known precipitant of mood disorders, is
capable of stimulating inammatory signalling molecules, including nuclear factor kappa B, in part,
through activation of sympathetic nervous system outow pathways. Interestingly, depressed patients
with increased inammatory biomarkers have been found to be more likely to exhibit treatment
resistance, and in several studies, antidepressant therapy has been associated with decreased
inammatory responses. Finally, preliminary data from patients with inammatory disorders, as well as
medically healthy depressed patients, suggest that inhibiting proinammatory cytokines or their signaling

Publicado previamente en Biol Psychiatry 2009;65:73241.

 Autor para correspondencia.

nico: amill02@emory.edu (A.H. Miller).

Correo electro
a, S.L.
1134-5934/$ - see front matter & 2010 Publicado por Elsevier Espan
doi:10.1016/j.psiq.2010.04.001

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A.H. Miller et al / Psiq Biol. 2010;17(2):7180

pathways may improve depressed mood and increase treatment response to conventional antidepressant
medication. Translationa implications of these ndings include the unique opportunity to identify relevant
patient populations, apply immune-targeted therapies, and monitor therapeutic efcacy at the level of the
immune system in addition to behavior.
a, S.L.
& 2010 Published by Elsevier Espan

La depresion mayor es una enfermedad habitual y, en

ocasiones, mortal que es la causa principal de discapacidad
en todo el mundo1. Los farmacos antidepresivos disponibles, que,
en gran medida, se dirigen a las vas de las monoaminas, son
efectivos; sin embargo, mas del 30% de pacientes deprimidos no
obtiene remision a pesar de multiples tratamientos de prueba2.
Por lo tanto, hay una necesidad acuciante de identicar nuevas
vas siopatologicas pertinentes a la depresion que 1) revelen
dianas neurobiologicas para el desarrollo de nuevos farmacos y
2) diluciden los biomarcadores relacionados para la identicacion
y monitorizacion de los pacientes potencialmente sensibles. En
este sentido, un desarrollo prometedor es la aparicion de la
inamacion como un mecanismo patologico habitual. De hecho,
en numerosos estudios, se ha demostrado una clara relacion entre
la inamacion y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares,
diabetes y cancer3,4. Un numero de datos cada vez mayor indica
ar un papel en las
que la inamacion tambien podra desempen
enfermedades neuropsiquiatricas, incluida la depresion mayor.
Debido al desarrollo acelerado de biomarcadores y tratamientos
centrados en la respuesta inamatoria, ademas de su pertinencia
para la medicina general, parece muy prometedor que estos
avances puedan tener aplicaciones exclusivas en psiquiatra.

Pruebas del fundamento de las citocinas en la siopatologa

de la depresion mayor
Comparado con individuos no deprimidos, los pacientes con
depresion mayor (tanto con antecedentes patologicos como sin
ellos) maniestan todas las caractersticas esenciales de la
inamacion, incluidos aumentos de las citocinas inamatorias
relacionadas y sus receptores solubles en sangre periferica y
lquido cefalorraqudeo (LCR), al igual que aumentos de las
concentraciones en sangre periferica de protenas de fase aguda,
quimiocinas, moleculas de adhesion, y mediadores inamatorios,
como las prostaglandinas5,6. Tambien se han descrito asociaciones
entre marcadores inamatorios y los sntomas depresivos
individuales, como fatiga, disfuncion cognitiva y alteraciones del
o79. Por ejemplo, en pacientes deprimidos tanto la disregusuen
o como la privacion de suen
o se han asociado con
lacion del suen
un aumento de la interleucina (IL)-6, al igual que de la activacion
del factor nuclear kappa B (NF-kappaB), un factor de transcripcion
primario en la iniciacion de la respuesta inamatoria8,10. Aunque
buena parte del interes en la inamacion y la depresion se ha
centrado en las citocinas, que median la respuesta inmune
natural, incluida la IL-1, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa,
e IL-6, que parece ser uno de los biomarcadores perifericos mas
able en la depresion mayor6,11, los hallazgos de un aumento de
los marcadores de la activacion de los linfocitos T (p. ej., receptor
soluble de IL-2) en pacientes deprimidos evoca el espectro de que
podran participar respuestas inmunes tanto adquiridas
(p. ej., linfocitos T y B) como naturales (p. ej., macrofagos)11. Sin
embargo, a diferencia de la prominencia de depresion tras
administracion de citocinas inmunes naturales, como el interferon
(IFN)-alfa, al ser humano12,13, la administracion de la citocina de
linfocitos T IL-2 no se asocia en general con cambios profundos del
estado mental, incluida psicosis, delirio y agitacion14.
Ademas de los datos correlativos que relacionan los marcadores inamatorios con los sntomas depresivos, diversas lneas de

evidencia demuestran que la administracion tanto aguda como

cronica de citocinas [o inductores de citocinas como el lipopolisacarido (LPS) o la vacunacion] puede inducir sntomas conductuales que se superponen con los encontrados en la depresion
mayor. Por ejemplo, en individuos voluntarios, sanos a los que se
inyecto LPS se observaron aumentos agudos de los sntomas de
depresion y ansiedad15, y la administracion de la vacuna antiSalmonella typhi a individuos sanos produjo humor depresivo,
fatiga, confusion mental y lentitud psicomotora16. En ambos
casos, la gravedad de los sntomas se correlaciono con aumentos
de la concentracion de citocinas en sangre periferica. Estos datos
en seres humanos coinciden con numerosos estudios de experimentacion efectuados en animales de laboratorio, que demostraron que las citocinas y los inductores de citocinas pueden dar
lugar a una diversidad de cambios conductuales que se superponen con los identicados en la depresion, incluida anhedonia,
disminucion de la actividad, disfuncion cognitiva y alteraciones
o17. Tambien se ha demostrado que la exposicion cronica
del suen
a las citocinas provoca alteraciones conductuales marcadas en el
ser humano. Por ejemplo, el 2050% de pacientes que reciben
tratamiento cronico con IFN-alfa para una enfermedad infecciosa
o cancer presenta depresion clnicamente signicativa12,13. Es de
mencion que en los sndromes depresivos inducidos por este
farmaco se observa una superposicion considerable con la
depresion mayor idiopatica y, al igual que esta, responden a los
farmacos antidepresivos convencionales12,13.
Por ultimo, en diversos estudios efectuados en seres humanos, se
sugiere que el tratamiento inmunodirigido podra conferir benecios
adio a la uoxetina, el acido
clnicos. Por ejemplo, cuando se an
acetilsaliclico (que inhibe la ciclooxigenasa 1 y 2 y la produccion de
prostaglandinas) dio lugar a un aumento de las tasas de remision en
un estudio abierto, efectuado en pacientes deprimidos que
previamente no haban respondido a este antidepresivo sooa18. De
forma parecida, pacientes deprimidos sin antecedentes patologicos
que recibieron el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2,
celecoxib, en combinacion con reboxetina, mostraron una mayor
mejora sintomatica en comparacion con pacientes asignados
aleatoriamente a reboxetina mas placebo19. Tambien se ha observado una actividad antidepresiva del tratamiento antiinamatorio en
pacientes con trastornos autoinmunes e inamatorios. Por ejemplo,
en un ensayo a gran escala doble ciego, controlado con placebo sobre
el antagonista de TNF-alfa etanercept, para el tratamiento de la
psoriasis, los participantes que lo recibieron manifestaron una
mejora sustancial de los sntomas depresivos en comparacion con
los tratados con placebo, un efecto independiente de la mejora de la
actividad de la enfermedad20. Estos hallazgos coinciden con los
extensos estudios publicados, efectuados en animales de laboratorio,
que indican que los antagonistas de las citocinas o los farmacos
antiinamatorios pueden bloquear el desarrollo de cambios conductuales despues de activacion inmune17. Ademas, estos datos
coinciden con los hallazgos de que en ratones con el gen inactivado
del receptor de TNF-alfa se identica un fenotipo antidepresivo21.

Mecanismos y mediadores del cambio conductual inducido

por citocinas
Los estudios han abordado las vas esenciales mediante las que
las citocinas podran contribuir a la depresion. En general, se ha

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demostrado que acceden al cerebro e interaccionan con casi todas

las esferas siopatologicas relacionadas con la depresion, incluido
el metabolismo de los neurotransmisores, la funcion neuroendocrina y la plasticidad neural5,17. No obstante, no se ha dilucidado
si, durante la depresion, la activacion de las vas inamatorias del
SNC se origina primariamente en la periferia (p. ej., en funcion de
una enfermedad maniesta o incipiente o del estres psicologico, v.
mas adelante) y/o si el estres u otros procesos todava no
identicados (p. ej., agresiones vasculares en la depresion de las
postrimera de la vida) inducen respuestas inamatorias directamente en el cerebro. Estos aspectos no resueltos tendran una
importante inuencia en si la identicacion de las dianas
terapeuticas pertinentes requerira actividad cerebral para ser
ecaz. No obstante, dado que las citocinas son polipeptidos
relativamente grandes (peso molecular  1525 kD), se han
efectuado experimentos en animales de laboratorio para deter ales de las citocinas perifericas alcanzan el
minar como las sen
cerebro. Las vas que se han dilucidado incluyen 1) paso de las
citocinas a traves de las regiones permeables de la barrera
hematoencefalica, 2) transporte activo a traves de moleculas
saturables con el transporte, 3) activacion de las celulas
endoteliales y otros tipos de celulas (incluidos los macrofagos
perivasculares) que revisten la vasculatura cerebral (que, por
tanto, producen citocinas y otros mediadores inamatorios) y
4) union a los receptores de las citocinas asociados a las bras
nerviosas aferentes perifericas (p. ej., el nervio vago) que, acto
ales de las citocinas a las regiones
seguido, transmiten las sen
cerebrales pertinentes, incluido el nucleo del tracto solitario y el
hipotalamo17,22. Se ha puesto de relieve que la molecula de
alizacion inamatoria NF-kappaB es un mediador esencial
sen
ales inamade la interfaz sangre cerebro que comunica las sen
torias perifericas al SNC. El antagonismo central de esta molecula
en roedores inhibe la activacion de c-fos en multiples regiones
cerebrales despues de la administracion periferica de IL-1 beta, al
mismo tiempo que tambien inhibe los cambios conductuales
inducidos por esta citocina y LPS23,24.
ales de citocinas perifericas
Los datos indican que las sen
tambien pueden acceder al cerebro en seres humanos y activar los
tipos de celulas pertinentes que sirven para amplicar las
respuestas inamatorias centrales. Por ejemplo, la administracion
periferica de IFN-alfa a pacientes con hepatitis C dio lugar a su
aumento en LCR, correlacionado con un aumento tambien en este
de las concentraciones de IL-6 y la quimiocina protena quimioatrayente de monocitos (MCP)-125. Se ha descrito que la protena 1
quimioatrayente de monocitos, liberada por los astrocitos y las
celulas endoteliales, prepara la microgla para producir IL-1 y
TNF-alfa como respuesta al LPS en roedores, un efecto que
disminuye en animales con el gen inactivado de MCP-126. Es de
mencion que la microgla es una fuente primaria de citocinas
proinamatorias del cerebro. De hecho, la administracion de una
tetraciclina, la minociclina, inhibe su produccion de citocinas,
inducida por LPS in vitro, atenua tanto la activacion microglial
como la induccion central de citocinas, al igual que los cambios
conductuales tras administracion periferica de LPS a ratones27,28.
En parte, estos efectos pueden estar mediados a traves de la
capacidad del antibiotico para inhibir NF-kappaB29.

Efectos de las citocinas sobre el metabolismo

de los neurotransmisores
ales de las citocinas alcanzan el cerebro,
Una vez que las sen
tienen la capacidad de inuir en la sntesis, liberacion y
recaptacion de neurotransmisores relacionados con el humor,
incluidas las monoaminas30. Se dispone de un abundante numero
de estudios publicados de experimentacion que demuestran que

73

la administracion de citocinas o sus inductores puede afectar

profundamente al metabolismo de la serotonina, noradrenalina y
dopamina (DA)31,32. Ademas, se ha demostrado que los farmacos
(inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina) y los
polimorsmos geneticos (gen transportador de la serotonina), que
afectan al metabolismo de las monoaminas, inuyen en el
desarrollo de una conducta de tipo depresivo inducida por
citocinas en animales de laboratorio y en seres humanos12,33,34.
Con respecto a los mecanismos implicados, buena parte de la
atencion se ha centrado en la enzima indoleamina 2,3 disoxigenasa (IDO). A traves de la estimulacion de multiples vas
alizacion inamatoria, incluido el transductor de sen
ales y
de sen
el activador de la transcripcion 1a (STAT1a), el factor regulador
del interferon (IRF)-1, NF-kappaB y la p38 proteincinasa activada
por mitogenos (MAPK), las citocinas pueden activar dicha
enzima35. A su vez, la indoleamina 2,3 disoxigenasa desdobla el
triptofano (TRP), el aminoacido primario precursor de la serotonina, en cinurenina (KYN). Se cree que la degradacion de TRP
contribuye a una disminucion de la disponibilidad de serotonina17,36 (g. 1). Como corroboracion del papel de IDO, en la
depresion inducida por citocinas la disminucion de TRP y el
aumento de KYN en sangre periferica se han asociado con el
desarrollo de depresion en pacientes tratados con IFN-alfa37.
Ademas, se ha demostrado que la inhibicion de esta enzima
impide el desarrollo de una conducta similar a la depresiva,
inducida por LPS en ratones28. Cabe mencionar que la activacion
de IDO y la generacion de KYN, inducidas por citocinas, parecen
producir importantes efectos sobre los neurotransmisores y el
humor independientes de los efectos sobre la serotonina. Por
ejemplo, la administracion de KYN solo induce una conducta de
tipo depresivo en ratones28. Ademas, en funcion de la expresion
diferencial de las enzimas metabolicas pertinentes, KYN se
convierte de preferencia a acido cinurenico (KA) en los
astrocitos y en acido quinolnico (QUIN) en la microgla
(g. 1)36. Se ha demostrado que el acido cinurenico inhibe la
liberacion de glutamato que, por extension, puede inhibir la de
dopamina, cuya liberacion esta regulada en parte por la actividad
glutamatergica38. De hecho, la administracion intraestriatal de KA
reduce espectacularmente la DA extracelular en el nucleo estriado
de rata39. En comparacion, QUIN favorece la liberacion de
glutamato a traves de la activacion de los receptores N-metil-Daspartato (g. 1). El acido quinolnico tambien induce estres
oxidativo, que, en combinacion con la liberacion de glutamato,
puede contribuir a la excitotoxicidad del SNC (v. mas
adelante)36,4042. Por lo tanto, la induccion relativa de KA, en
comparacion con QUIN, podra determinar los efectos de las
citocinas sobre el SNC y sigue siendo un importante campo para
la investigacion futura, incluida la identicacion terapeutica de las
vas enzimaticas de IDO y KYN.
Tambien se ha demostrado que las citocinas inuyen en la
sntesis de DA. Por ejemplo, la inyeccion intramuscular de IFN-alfa
recombinante, especco de especie, a ratas disminuye las
concentraciones de tetrahidrobiopterina (BH4) y de DA en SNC,
en asociacion con la estimulacion de oxido ntrico (NO)43. La
tetrahidrobiopterina es un importante cofactor enzimatico de la
tirosina hidroxilasa, que convierte la tirosina en L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y es la enzima limitante de la velocidad de
la sntesis de DA. Tambien se requiere tetrahidrobiopterina para la
sntesis de NO y, por lo tanto, su mayor generacion se asocia con
un aumento de la utilizacion de BH4 (lo que reduce su
disponibilidad para participar en la actividad de la tirosina
hidroxilasa). El tratamiento con un inhibidor de la NO sintasa
invierte los efectos inhibidores de IFN-alfa sobre las concentraciones cerebrales tanto de BH4 como de DA43. La activacion de la
microgla se asocia con un aumento de la produccion de NO44, lo
que sugiere que las inuencias de la citocina en BH4 a traves de

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A.H. Miller et al / Psiq Biol. 2010;17(2):7180

concentraciones en LCR del metabolito de la serotonina, el acido

5-hidroxiindolacetico (5-HIAA), en monos rhesus jovenes
sometidos a malos tratos maternos en los primeros meses de
vida48. Ampliando estos hallazgos, los datos recientes obtenidos
en seres humanos tratados con IFN-alfa han revelado que la
disminucion de 5-HIAA en LCR no solo se correlaciono con el
humor depresivo sino tambien con un aumento de IL-6, capaz de
activar las vas tanto MAPK como IDO25. En conjunto, con la
inuencia de las citocinas en la sntesis de monoaminas, estos
datos sugieren que estas moleculas podran ejercer un
)doble impacto* en la sntesis y recaptacion de monoaminas,
contribuyendo por tanto a una disminucion de la disponibilidad
de estos neurotransmisores.

Efectos de las citocinas sobre la funcion neuroendocrina

Figura 1. Efectos de la cascada inamatoria sobre la plasticidad neural. La

ales inamatorias perifericas que
microgla es el receptor primario de las sen
alcanzan el cerebro. A su vez, la microgla activada inicia una cascada inamatoria
en la que la liberacion de las pertinentes citocinas, quimiocinas, mediadores
inamatorios y especies reactivas del nitrogeno y del oxgeno (ERN y ERO,
respectivamente) induce la activacion mutua de la astrogla, que amplica las
ales inamatorias dentro del SNC. Las citocinas, incluida la IL-1, IL-6, y TNFsen
alpha, al igual que IFN-alfa e IFN-gamma (a partir de los linfocitosT), inducen la
enzima IDO, que hidroliza TRP, el precursor primario de 5-HT, a QUIN, un potente
agonista NMDA y estimulador de la liberacion de GLU. Debido a la excesiva
exposicion a las citocinas, QUIN, ERN y ERO, se comprometen multiples funcion de
los astrocitos, que, en ultimo termino, dan lugar a la regulacion a la baja de los
transportadores de glutamato, afectacion de su recaptacion, y aumento de su
liberacion, al igual que una disminucion de la produccion de factores neurotrocos. Es de destacar que la oligodendrogla es especialmente sensible a la
cascada inamatoria del SNC y experimenta una lesion debido a la exposicion
excesiva a las citocinas como TNF-alfa, que produce efectos toxicos directos sobre
estas celulas, contribuyendo potencialmente a la apoptosis y la desmielinizacion.
En ultimo termino, la conuencia de una liberacion excesiva de glutamato de los
astrocitos, su recaptacion insuciente por estos y la oligodendrogla, la activacion
de los receptores de NMDA por QUIN, el aumento de la union de glutamato y
activacion de los receptores NMDA extrasinapticos (accesibles al glutamato
liberado de los elementos gliales y asociados a la inhibicion de la expresion de
BDNF), declive del soporte neurotroco, y el estres oxidativo desorganizan la
plasticidad neural a traves de la excitotoxicidad y apoptosis. 5-HT: serotonina;
BDNF: factor neurotroco cerebral (brain-derived neurotrophic factor); SNC:
sistema nervioso central; GLU: glutamato; IDO: indolamina 2,3 disoxigenasa;
IFN: interferon; IL: interleucina; NMDA: N-metil-D-aspartato; QUIN: acido
quinolnico; ERN: especies reactivas del nitrogeno; ERO: especies reactivas del
oxgeno; TNF: factor de necrosis tumoral; TRP: triptofano. 1) macrofago
perivascular, 2) respuesta inamatoria periferica, 3) citocinas, quimiocinas,
mediadores inamatorios, ERN, ERO, 4) IDO, 5) TRP, 6) 5-HT, 7) QUIN, 8) microgla,
9) astrocito, 10) oligodendrocito, 11) soporte troco, 12) TNF-alfa, 13) recaptacion
de GLU, liberacion de GLU, 14) GLU, 15) activacion del receptor extrasinaptico de
NMDA, 16) terminal postsinaptica, 17) apoptosis, desmielinizacion, 18) terminal
presinaptica, 19) glutamato, 20) BDNF, excitotoxicidad.

NO podran ser un mecanismo habitual mediante el que estas

moleculas reducen la disponibilidad del neurotransmisor en las
regiones cerebrales pertinentes.
alizacion tambien pueden inuir
Las citocinas y sus vas de sen
en la recaptacion de monoaminas30. Las vas de la proteincinasa
activada por mitogenos, incluido p38, y las cinasas reguladas por
ales extracelulares (ERK) 1/2, que median los efectos de las
sen
citocinas sobre la proliferacion/diferenciacion y apoptosis celular,
al igual que la expresion genetica de los mediadores inamatorios,
aumentan la actividad de los transportadores de membrana para
la serotonina y DA, al igual que para la noradrenalina4547. Por
ejemplo, se ha demostrado que IL-1 y TNF-alfa aumentan
sustancialmente la recaptacion de serotonina en los sinaptosomas
cerebrales murinos a traves de la activacion de p38 MAPK45. Cabe
destacar que p38 activada en linfocitos y monocitos de
sangre periferica se ha asociado con una disminucion de las

Algunos de los efectos observados inicialmente de las citocinas

sobre los mecanismos pertinentes de la depresion mayor se
relacionaron con su inuencia en el eje hipotalamo hiposario
suprarrenal (HHS)49. En particular, cuando se administran
de forma aguda, las citocinas estimulan la expresion y liberacion
de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la hormona
adrenocorticotropa (ACTH), al igual que el cortisol, cuyos
aumentos se han detectado en pacientes con depresion49,50.
Aunque la activacion aguda del eje HHS en seres humanos
mediante IFN-alfa se ha asociado con el desarrollo tardo de
depresion (lo que probablemente reeja una mayor sensibilidad
de las vas CRH en la vulnerabilidad a la depresion)51,
la administracion cronica de citocinas, incluido IFN-alfa, o la
activacion inmune cronica no se ha asociado ablemente con
aumentos persistentes de CRH o de cortisol en seres humanos o
animales de laboratorio25,32,52,53. Por ejemplo, la administracion
cronica de IFN-alfa a seres humanos dio lugar al aplanamiento de
la pendiente diurna del cortisol y al aumento de sus niveles
nocturnos que, a su vez, se correlacionaron con depresion y
fatiga53. Estos hallazgos coinciden con las correlaciones descritas
entre el aplanamiento de la curva de cortisol y la concentracion
plasmatica de IL-6 en pacientes con cancer avanzado54 y el
aplanamiento de la secrecion diurna de cortisol y la fatiga en
supervivientes de un cancer de mama55, para las que tambien se
ha demostrado un aumento de las concentraciones plasmaticas de
receptores solubles de las citocinas9.
Una va mediante la que las citocinas podran inuir en la
funcion del eje HHS es a traves de los efectos sobre la regulacion
de retroaccion negativa. El deterioro de la regulacion de
retroaccion negativa de la funcion del eje HHS es un distintivo
de depresion mayor y se reeja por una disminucion de la
respuesta a los glucocorticoides (o resistencia), segun lo manifestado por un aumento de las concentraciones de cortisol tras
administracion de dexametasona (DEX) en la prueba de supresion
con DEX (PSD) y la prueba con dexametasona/hormona liberadora
de corticotropina (DEX-CRH) y una disminucion de la inhibicion
mediada por glucocorticoides de las respuestas inmunes in vitro50.
Merece la pena mencionar que el aplanamiento de la pendiente de
cortisol se ha asociado con la falta de supresion en la prueba
DEX-CRH en pacientes con cancer de mama56. Se cree que la
disminucion de la regulacion de retroaccion de la funcion del eje
HHS por los glucocorticoides esta mediada, en parte, por
alteraciones del receptor glucocorticoide (GR)50. Pertinente para
la inamacion, la activacion por citocinas de las moleculas de
alizacion inamatoria pertinentes, incluido NF-kappaB, p38
sen
ales y activador 5 de la transcripcion
MAPK, y el transductor de sen
(STAT5), inhiben el GR a traves de la desorganizacion de su
translocacion desde el citoplasma al nucleo, al igual que a traves
de interacciones nucleares protena-protena que inhiben la union

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a ADN-GR57. Las citocinas tambien pueden inuir en la expresion

de GR, dando lugar a una disminucion de GR alfa, la forma activa
del receptor, y un aumento de GR beta, una isoforma del receptor
relativamente inerte57.
Dados los efectos potenciales de las citocinas sobre la
alizacion de GR y el efecto inhibidor bien establecido de los
sen
glucocorticoides sobre la inamacion58, en diversos estudios se ha
examinado la relacion entre los biomarcadores inamatorios y la
funcion GR en pacientes con depresion mayor. Los resultados de
estos estudios en gran parte transversales han sido desiguales.
Uno de los primeros en este sentido demostro una correlacion
signicativa entre las concentraciones de cortisol despues de DEX
y la produccion de IL-1 por linfocitos y monocitos de sangre
periferica59. Ademas, se puso de relieve que la disminucion de la
sensibilidad cutanea a la administracion de glucocorticoides
topicos a pacientes deprimidos se correlaciono con un aumento
de las concentraciones sanguneas de TNF-alfa60. Merece la pena
mencionar que, en un estudio que examino las respuestas
neuroendocrinas e inmunes a LPS tras administracion de DEX,
en individuos con pruebas de resistencia glucocorticoide (segun lo
manifestado por un aumento de las respuestas de ACTH y cortisol)
se identico un aumento de las respuestas de las citocinas IL-6 y
TNF-alfa, con independencia de que experimentaran depresion o
no, lo que sugiere que la relacion entre la sensibilidad del eje HHS
a los glucocorticoides y la reactividad del sistema inmunitario
natural podra no guardar relacion con el diagnostico61.

Efectos de las citocinas sobre la plasticidad neural

Las citocinas como la IL-1, IL-6 y TNF-alfa que favorecen la
an papeles funcionales de
inamacion en la periferia desempen
)2 caras* y complejos en el SNC. En condiciones siologicas, estas
citocinas son importantes para proporcionar un soporte troco a
las neuronas y mejorar la neurogenesis, al mismo tiempo que
contribuyen a las funciones cognitivas normales, como la
memoria, en animales de laboratorio62,63. Sin embargo, los datos
signicativos indican que, en el contexto de una activacion
excesiva y/o prolongada, las redes de citocinas en el SNC pueden
favorecer una cadena interconectada de anomalas que se
considera cada vez mas que guardan relacion con la siopatologa
de la depresion, incluida la disminucion del soporte neurotroco,
disminucion de la neurogenesis, aumento de la activacion
glutamatergica, estres oxidativo, induccion de apoptosis en los
tipos de celulas pertinentes (p. ej., astrocitos y oligodendrocitos) y
disregulacion de las interacciones gliales/neuronales y de la
funcion cognitiva (g. 1)6377.
Un elevado numero de estudios publicados, efectuados en
animales de experimentacion, demuestra que la activacion de las
vas perifericas de las citocinas del sistema inmunitario natural,
con independencia de que sea consecuencia de un problema
inmune o del estres agudo o cronico, provoca un aumento de la
produccion de citocinas proinamatorias y una disminucion del
soporte neurotroco y la neurogenesis en areas cerebrales
importantes para la conducta y la cognicion17,6467. Por ejemplo,
la administracion periferica de LPS produce un deterioro cognitivo
y un aumento de las concentraciones hipocampicas de TNF-alfa e
IL-1, que se asocia con una disminucion de la expresion
hipocampica de factor neurotroco cerebral (BDNF) y de su
receptor, la tirosina cinasa B, al igual que una disminucion de la
neurogenesis hipocampica67. En estos cambios conductuales y
neurobiologicos, respaldan rmemente un papel causal de los
mediadores inamatorios los estudios que demuestran que los
efectos del estres agudo y cronico sobre la conducta, cognicion,
factores neurotrocos y neurogenesis pueden prevenirse mediante el antagonismo de la actividad de las citocinas en el SNC a

75

traves de la administracion del antagonista del receptor de IL-1

(IL-1ra) o el trasplante de celulas precursoras neurales secretoras
de IL-1ra en el hipocampo o la utilizacion de ratones con
inactivacion del gen del receptor de IL-16466,78. Es de mencion
que los estudios in vitro han sugerido que los efectos de las
citocinas sobre la neurogenesis estan mediados en parte por la
activacion
de
NF-kappaB64, mientras que, durante el estres in vivo, para los
efectos cerebrales de IL-1, puede requerirse la liberacion de
glucocorticoides78.
Una va relacionada con la patologa en los efectos sobre la
conducta inducidos por la inamacion incluye la capacidad
de las citocinas y los mediadores inamatorios para aumentar la
liberacion de glutamato y reducir la expresion de sus transportadores en los elementos gliales pertinentes, lo que, por tanto,
reduce su recaptacion68,71,75,79,80. Es de mencion que el glutamato
liberado por los astrocitos tiene un acceso preferente a los
receptores NMDA extrasinapticos, que median la excitotoxicidad
y reducen la produccion de factores trocos, incluido BDNF81,82.
Las citocinas, incluido el TNF-alfa y la IL-1, tambien pueden
inducir la liberacion de especies reactivas del oxgeno y el
nitrogeno en los astrocitos y la microgla, que, en combinacion
con QUIN (v. previamente), pueden amplicar el estres oxidativo
y ponen en riesgo todava mas los tipos de celulas relacionadas,
incluidas las neuronas y los oligodendrocitos, que son especialmente vulnerables a la lesion oxidativa36,40,69,70,73,7577,83. La
liberacion de citocinas y mediadores inamatorios por estas
estructuras neurales tambien contribuye a la amplicacion mutua
de las vas inamatorias en el cerebro71,80. Consecuente con el
efecto de las citocinas y los procesos inamatorios centrales sobre
la gla, como anomala morfologica fundamental en la depresion
mayor74,84,85 ha aparecido la perdida de elementos gliales,
incluidos los oligodendrocitos y astrocitos, en multiples regiones
cerebrales relacionadas con el humor, incluida la corteza
prefrontal subgenual y la amgdala. De mayor pertinencia para
la activacion de las vas inamatorias en poblaciones clnicas son
los datos autopsicos recientes que sugieren que el suicidio se
asocia con un aumento de la microgla en la corteza prefrontal86.

Citocinas, estres y depresion

El origen de la inamacion es claro cuando la depresion
acontece en el contexto de una enfermedad, en la que esta
presente un componente infeccioso, autoinmune o inamatorio o
lesion/destruccion tisular, asociado con una activacion de las
respuestas inamatorias perifericas y, en algunos casos, centrales.
No obstante, en el caso de individuos deprimidos, supuestamente
sanos, el origen de la inamacion es menos evidente, aunque
merecen una consideracion los procesos inamatorios incipientes,
secundarios a las patologas medicas evolutivas. Sin embargo, un
importante descubrimiento ha sido el reconocimiento creciente
de que el estres psicosocial puede activar la respuesta inamatoria tanto perifericamente como en el cerebro (g. 2). Por
ejemplo, se ha encontrado que los linfocitos y monocitos de
sangre periferica de individuos voluntarios, sanos expuestos a
hablar en publico y a un estresor aritmetico mental maniestan
aumentos signicativos de la union del ADN de NF-kappaB87. Es
interesante destacar la demostracion de que las respuestas de
NF-kappaB e IL-6 al estres psicosocial son exageradas en pacientes
con depresion, lo que coincide con los hallazgos de que los
sntomas depresivos se asocian con respuestas amplicadas de
IL-6 a la provocacion antigenica88,89. Una abundante base de datos
tambien indica que el estres cronico, incluida la provision de
cuidados, desavenencias conyugales, y la percepcion de estres, se
asocia con aumentos de un reactante de fase aguda, la protena C

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Figura 2. Activacion de la respuesta inamatoria inducida por el estres. Los

estresores psicosociales activan el circuito de estres del sistema nervioso central,
incluido CRH y, en ultimo termino, las vas aferentes del sistema nervioso
simpatico a traves del locus coeruleus. Actuando a traves de los receptores alfa y
beta adrenergicos, las catecolaminas liberadas desde las terminaciones nerviosas
simpaticas pueden producir un aumento de la union del ADN de NF-kappaB en los
tipos relacionados de celulas inmunes, incluidos macrofagos, dando lugar a la
liberacion de mediadores inamatorios que potencian la inamacion. A su vez, las
citocinas proinamatorias pueden acceder al cerebro, inducir las vas de
alizacion inamatoria, incluido NF-kappaB, y, en ultimo termino, contribuyen
sen
a alterar el metabolismo de las monoaminas, aumentan la excitotoxicidad y
disminuyen la produccion de los factores trocos pertinentes. A su vez, la
activacion de CRH y del eje hipotalamico hiposario suprarrenal, inducida por
citocinas, provoca la liberacion de cortisol, que, junto con las vas eferentes del
sistema nervioso parasimpatico (p. ej., nervio vago), sirve para inhibir la activacion
de NF-kappaB y disminuir la respuesta inamatoria. En el contexto del estres
cronico y la inuencia de las citocinas en la funcion del receptor glucocorticoide, la
activacion de las vas inamatorias puede ser menos sensible a los efectos
inhibidores del cortisol, y el equilibrio relativo entre las acciones proinamatorias
y antiinamatorias del sistema nervioso simpatico y parasimpatico, respectiva ar un papel de importancia creciente en la regulacion
mente, puede desempen
neural de la inamacion. CRH: hormona liberadora de corticotropina (corticotropin-releasing hormone); NF-kappaB: factor nuclear kappa B. 1) ESTRES, 2)
adversidad precoz, 3) conicto interpersonal, 4) aislamiento social, 5) monoaminas, 6) excitotoxicidad, 7) factores trocos, 8) NF-kappaB, 9) hipotalamo, 10
hiposis, 11) CRH, 12) locus ceruleus, 13) glandula suprarenal, 14) ACTH, 15)
protuberancia, 16) inamacion, citocinas proinamatorias, quimiocinas, moleculas
de adhesion, reactantes de fase aguda, 17) cortisol, 18) NF-kappaB, 19) nervio
vago, 20) macrofago, 21) sistema inmunitario, 22) cadena simpatica.

reactiva (PCR), al igual que de IL-6 y otros mediadores

inamatorios9092. Ademas, el aumento de la inamacion parece
os
ser la caracterstica distintiva del estres vital en los primeros an
de vida, ya que los malos tratos infantiles se han asociado a un
aumento de la concentracion de PCR en sangre periferica93.
Es digno de mencion que la activacion de las respuestas de las
citocinas en el SNC, inducida por el estres, parece depender en
gran parte de la activacion de la microgla94.
Los mecanismos de la activacion de las respuestas inmunes,
inducida por el estres, implican vas tanto del sistema nervioso
simpatico (SNS) como del eje HHS (g. 2). Por ejemplo, se ha
demostrado que las catecolaminas, que actuan a traves de los
receptores alfa y beta adrenergicos, aumentan la expresion central
y periferica de las citocinas en ratas95 y se ha documentado que
los antagonistas alfa adrenergicos inhiben el aumento de IL-6 en
sangre periferica asociado con el estres de las alturas en el ser
humano96. Ademas, en estudios in vitro se ha demostrado que la
estimulacion de los receptores alfa y beta adrenergicos

alizacion inamatoria, incluido

puede activar las vas de sen
NF-kappaB97. No obstante, es preciso destacar que las catecolaminas producen efectos complejos sobre multiples subtipos de
celulas inmunes y se han descrito sus actividades antiinamatorias97. Ademas, el sistema nervioso parasimpatico (SNP) puede
ar un papel en la regulacion de la inamacion por el
desempen
sistema nervioso vegetativo. Por ejemplo, diversos estudios han
revelado que la estimulacion de las bras nerviosas eferentes del
vago puede inhibir las respuestas de las citocinas a la endotoxina
en animales de laboratorio98. Se ha demostrado que, en parte,
estos efectos estan mediados por la liberacion de acetilcolina que,
mediante la union a su receptor alfa7 nicotnico, inhibe la
activacion de NF-kappaB98. La observacion de que el aumento
de los marcadores de inamacion (p. ej., PCR e IL-6) se asocia con
una disminucion de la actividad parasimpatica, segun lo reejado
por una disminucion de la variabilidad de la frecuencia cardaca
en adultos jovenes, respalda el concepto de que los efectos
inhibidores del SNP sobre las respuestas inmunes naturales se
extienden a los seres humanos99. Junto con los efectos proinamatorios de las catecolaminas, estos datos sugieren que,
durante el estres, puede estar presente una inuencia contraria
pero complementaria del SNS y del SNP en la inamacion (g. 2).
Con respecto al eje HHS, el cortisol es una de las hormonas
antiinamatorias mas potentes del organismo58; no obstante,
como se ha mencionado previamente, en el contexto del estres
cronico o la depresion, el sistema inmunitario puede llegar a ser
resistente a los glucocorticoides. Por ejemplo, en un estudio
reciente, que examino los patrones de expresion genetica de
individuos de control, sanos frente a los que experimentaban
estres cronico derivado de los cuidados de pacientes con cancer,
se menciono que, en estos ultimos no solo se detecto un aumento
de la concentracion plasmatica de PCR y de la expresion de genes
con elementos de respuesta promotora de NF-kappaB sino que
tambien manifestaron disminuciones signicativas de los genes
con elementos promotores de RG, a pesar de observar concentraciones salivales similares de cortisol92. En conjunto, estos datos
sugieren que, durante el estres cronico, podra conjurarse una
mayor actividad a traves de vas del SNS, asociada a una
disminucion de la sensibilidad a los efectos inhibidores de los
glucocorticoides (p. ej., cortisol), contribuyendo a la activacion
cronica de la respuesta inamatoria.

Sustratos neuroanatomicos de los efectos de las citocinas

en el cerebro
Los diversos estudios publicados que estan apareciendo
empiezan a identicar las regiones cerebrales que pueden ser
los objetivos de los efectos de las citocinas en seres humanos. En
este sentido, una importante region son los ganglios basales.
Tanto IFN-alfa como la vacuna de la ebre tifoidea se han asociado
con una lentitud psicomotora y/o fatiga, junto con cambios de la
actividad neuronal en la sustancia negra, putamen y nucleo
accumbens, segun lo valorado mediante resonancia magnetica
funcional (RMf) y tomografa de emision de positrones16,100.
Debido al papel de los ganglios basales en los estados motivacionales y la actividad locomotora101, los efectos sobre estas
estructuras y la DA inducidos por las citocinas podran representar un importante mecanismo por el que estas moleculas
inhibiran la activacion conductual, mediante lo que apoyaran las
presiones evolutivas para reasignar los recursos energeticos del
analisis ambiental al combate de las infecciones y la curacion de
las heridas (v. mas adelante)30.
Tras la administracion de citocinas a seres humanos, tambien
son evidentes sntomas como la ansiedad, irritabilidad e hipervigilancia. Estos sntomas se han observado tras administracion

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aguda de endotoxina, al igual que de tratamiento cronico con

IFN-alfa13,15,30,102. De hecho, se ha revelado que un porcentaje
sustancial de pacientes tratados con este farmaco maniestan
caractersticas hipomanacas y, en algunos casos, manacas,
incluida irritabilidad pronunciada, insomnio e hiperactividad102.
Se han descrito hallazgos similares en monos rhesus tratados con
interferon alfa humano recombinante32. De potencial pertinencia
para estos sntomas es que, en pacientes tratados con el farmaco
por una hepatitis C, se detecta una activacion signicativamente
mayor en la corteza cingular anterior dorsal (dACC) (area de
Brodmann [AB] 24), comparado con no tratados e individuos
a un
de control103. Se ha demostrado que dACC desempen
importante papel en la deteccion de errores y el control de
conictos104 y, en esta region, una mayor actividad se ha asociado
con una elevada ansiedad rasgo, neuroticismo, trastorno obsesivo
an de mayor
compulsivo y trastorno bipolar105, que se acompan
ansiedad y vigilancia. Es interesante destacar que, durante la
evaluacion con RMf de una tarea de rechazo social, tambien se ha
identicado la activacion de dACC y, coherente con el papel de
esta region del cerebro en el procesamiento del dolor social, se
correlaciono con el sufrimiento emocional relacionado con la
tarea105. Combinado con su papel en la deteccion de errores y el
control de conictos, se ha sugerido que el procesamiento del
dolor social por esta region comprende un )sistema de alarma*
neural, que puede tanto detectar como responder a estmulos
ambientales que son una amenaza105. En funcion de los datos
obtenidos a partir de las tecnicas de neuroimagen en pacientes
tratados con IFN-alfa, parece ser que un mecanismo por el que las
citocinas podran dar lugar a una mayor vigilancia, ansiedad y
alarma sera a traves de un aumento de la activacion de los
circuitos neurales relacionados con dACC103. Con respecto al
signicado evolutivo potencial de estos datos, es de mencion que
un animal infectado o herido es vulnerable al ataque y, por esta
razon, debe mantener una mayor vigilancia para responder a las
interferencias de un depredador30. Por lo tanto, junto con los
efectos de las citocinas sobre los ganglios basales, que sirven para
reducir la conducta exploradora, sus efectos sobre los circuitos
neurales del cerebro parecen favorecer prioridades opuestas de
supervivencia evolutiva que potencian una disminucion de la
actividad que permite la curacion, al mismo tiempo que fomentan
la hipervigilancia para una proteccion frente a futuros ataques30.

Implicaciones translacionales
Pertinentes a las posibles aplicaciones clnicas de la asociacion
entre inamacion y depresion, los datos indican que los
biomarcadores inamatorios podran identicar a pacientes
deprimidos con menos probabilidades de responder al tratamiento antidepresivo convencional y proporcionar un indicador de la
respuesta al tratamiento. Por ejemplo, se ha descrito que los
pacientes con pruebas de mayor actividad inamatoria antes del
tratamiento responden menos a los antidepresivos, litio o
o (con potentes efectos antidepresivos a corto
privacion de suen
plazo)106108. Ademas, en aquellos con antecedentes de falta de
respuesta a los antidepresivos, se demuestra un aumento de las
concentraciones plasmaticas de IL-6 y de los reactantes de fase
aguda, comparado con los que responden al tratamiento108,109.
Por otra parte, los estudios publicados iniciales sugieren que las
variantes alelicas funcionales de los genes de IL beta y TNF-alfa, al
igual que genes decisivos para la funcion de los linfocitos T,
pueden aumentar el riesgo de de depresion y pueden asociarse
con una menor sensibilidad al tratamiento antidepresivo110112.
Es de destacar que este se ha asociado a una disminucion de los
marcadores inamatorios en 11 de 20 estudios que examinaron
las respuestas inmunes en funcion del tratamiento antidepresivo

77

(suplemento 1). Estos datos coinciden con los hallazgos in vitro de

que los antidepresivos pueden inhibir la produccion de citocinas
proinamatorias inducida por LPS al mismo tiempo que favorecen
las citocinas antiinamatorias, como la IL-10113. Es preciso
mencionar que, de los estudios que encontraron un aumento
de los marcadores de la inamacion tras la administracion de
antidepresivos, en 2 se describio que los aumentos se produjeron
asociados con un incremento del IMC inducido por dichos
farmacos (suplemento 1). En este sentido, es pertinente que se
haya demostrado que el IMC se correlaciona con un aumento de
los marcadores perifericos de inamacion, en parte relacionado
con la capacidad del tejido adiposo para producir IL-6 y otras
citocinas114,115. Por lo tanto, la asociacion entre el aumento del
IMC y la inamacion representa un factor que complica la relacion
entre inamacion, depresion y tratamiento antidepresivo.
Implicaciones terapeuticas mas directas de la hipotesis
inamacion depresion son el desarrollo de tratamientos destinados a las vas por las que el sistema inmunitario inuye en el
cerebro. Los objetivos evidentes incluyen las propias citocinas, sus
alizacion, y los mediadores inamatorios retrogrados
vas de sen
(downstream), al igual que la activacion de los tipos de celulas
inmunes relacionadas del SNC (p. ej., microgla) (tabla 1). Tambien
merecen consideracion las citocinas antiinamatorias, como
IL-10, al igual que el factor de crecimiento similar a la insulina,
que se ha demostrado que inhiben los cambios conductuales
inducidos tanto por LPS como por TNF-alfa116. Ademas, tambien
estan indicados tratamientos destinados a los efectos
inmunologicos sobre el metabolismo de las monoaminas,
excitotoxicidad del SNC (antagonistas de NMDA) y la
disminucion del soporte troco. Por ultimo, dada la inuencia
del estres y la activacion del SNS inducida por el, pueden ser
ecaces tanto con respecto al tratamiento como a la prevencion
las intervenciones conductuales dirigidas a la reactividad
psicologica y neurovegetativa al estres, incluida la psicoterapia,
el ejercicio y la meditacion. De hecho, en un estudio reciente sobre
meditacion compasiva, comparados con un grupo de control
educativo, los individuos que ejercitaron la meditacion

Tabla 1
Posibles dianas translacionales para la depresion inducida por la inamacion
Depresion
Sistema inmunitario
Citocinas (p. ej., TNF-alfa, IL-1, IL-6)
alizacion de las citocinas (p. ej., NF-kappaB y MAPK)
Vas de sen
Mediadores inamatorios (p. ej., COX-2, PG)
ERN/ERO (p. ej., NO, H202)
Celulas inmunes cerebrales (p. ej., microgla)
Sistema nervioso central
Monoaminas (p. ej., 5-HT, NA, DA)
IDO y sus metabolitos (p. ej., KYN, QUIN y KA)
Receptores NMDA extrasinapticos
Neurotransmisores excitotoxicos (p. ej., glutamato)
Factores neurotrocos (p. ej., BDNF)
Sistema neuroendocrino
Hormonas (p. ej., CRH, cortisol) y receptores (p. ej., RG) del eje HHS
Sistema nervioso vegetativo y estres
Catecolaminas y receptores (p. ej., receptores alfa y beta adrenergicos)
Vas aferentes parasimpaticas (p. ej., nervio vago, nACR alfa 7)
Estres (p. ej., conicto interpersonal, adversidades tempranas)
5-H: Serotonina; BDNF: Factor neurotroco cerebral (brain-derived neurotrophic
factor); COX-2: Ciclooxigenasa-2; CRH: Hormona liberadora de corticotropina
(corticotropin-releasing hormone); DA: Dopamina; ERO: Especies reactivas del
oxgeno; ERN: Especies reactivas del nitrogeno; H202: Peroxido de hidrogeno;
HHS: Hipotalamico-hiposario-suprarrenal; IDO: Indoleamina 2,3 disoxigenasa;
IL: Interleucina; KA: Acido cinurenico; KYN: Cinurenina; MAPK: Proteincinasa
activada por mitogenos; NA: Noradrenalina; nACR: Receptor nicotnico de
acetilcolina; NF- kappaB: Factor nuclear kappa B; NMDA: N-metil-D-aspartato;
xido ntrico; PG: Prostaglandina; QUIN: Acido quinolnico; RG: Receptor
NO: O
glucocorticoide; TNF: Factor de necrosis tumoral.

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manifestaron una disminucion signicativa de las respuestas de

IL-6 a un estresor psicosocial de laboratorio117.
Tambien es preciso destacar que una oportunidad fascinante
o de ensayos clnicos en los estudios dirigidos al
referente al disen
sistema inmunitario es la disponibilidad de biomarcadores
especcos de la siopatologa que pueden monitorizarse al
principio del tratamiento para determinar si un tratamiento
concreto es ecaz en la disminucion de la activacion inmune.
Estos biomarcadores no solo pueden utilizarse para monitorizar la
respuesta sino tambien, como se ha mencionado previamente,
para identicar las poblaciones de pacientes con mas probabilidades de beneciarse de los tratamientos dirigidos a la inamacion. En este sentido, es pertinente que las guas publicadas ya
han establecido categoras de inamacion basadas en las
concentraciones plasmaticas de PCR, reejando valores 4 3 mg/l
una inamacion elevada4. La disponibilidad de biomarcadores
perifericos que puedan tanto identicar a pacientes con procesos
siopatologicos especcos como servir para monitorizar objetivamente las respuestas terapeuticas dentro de las vas pertinentes
es verdaderamente singular y podra representar un importante
avance en la personalizacion del tratamiento de la depresion.
Junto con los esfuerzos coordinados a traves de las disciplinas
medicas para desarrollar farmacos y biomarcadores dirigidos a las
respuestas inamatorias, el concepto de que la depresion, al igual
que otras enfermedades, podra compartir un componente
inamatorio representa un escenario fascinante para la colaboracion transdisciplinaria y la integracion de los recursos de la
inmunologa, neurociencias y diversas especialidades medicas
para abordar la necesidad acuciante de desarrollar nuevas
estrategias para tratar a los pacientes con depresion mayor.

Financiacion
El presente estudio se nancio en parte con las becas de los
National Institutes of Health (NIH) (K05 MH069124, K23
MH064619, R01 MH070553, R01 HL073921, T32 MH020018),
una beca del NIH/National Center for Research Resources (NCRR)
General Clinical Research Center (M01 RR00039), y los Centers for
Disease Control and Prevention.

Conicto de intereses
Charles L. Raison es miembro del departamento de conferenciantes de Lilly, Wyeth,y Schering-Plough y ha trabajado como
asesor o miembro del comite de asesores para Schering-Plough,
Wyeth, Lilly, y Centocor; Vladimir Maletic es miembro del
departamento de conferenciantes de Lilly, Takeda, y Novartis y
ha trabajado como asesor para Lilly,Takeda, y Pzer; Andrew H.
Miller y ha trabajado como asesor para AstraZeneca, ScheringPlough, y Centocor y ha recibido nanciacion de investigacion de
Schering-Plough, Centocor, y GlaxoSmithKline.
El material complementario citado en este artculo esta
disponible en lnea.

Agradecimientos
Proporcionaron amablemente el material graco Jordan Pietz y
Kim Hoggatt Krumwiede, Biomedical Communications Graduate
Program, University of Texas, Southwestern Medical Center,
Dallas, Estados Unidos.

Bibliografa
1. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, Tandon A, Patel V, Ustun B. Depression,
chronic diseases, and decrements in health: Results from the World Health
Surveys. Lancet. 2007;370:8518.
2. Rush AJ. STAR*D: What have we learned. Am J Psychiatry. 2007;164:73952.
3. Aggarwal BB, Shishodia S, Sandur SK, Pandey MK, Sethi G. Inammation and
cancer: How hot is the link? Biochem Pharmacol. 2006;72:160521.
4. Ridker PM. Inammatory biomarkers and risks of myocardial infarction,
stroke, diabetes, and total mortality: Implications for longevity. Nutr Rev.
2007;65:S2539.
5. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: Inammation and
the pathogenesis of major depression. Trend Immunol. 2006;27:2431.
6. Zorilla EP, Luborsky L, McKay JR, Roesnthal R, Houldin A, Tax A, et al. The
relationship of depression and stressors to immunological assays: A metaanalytic review. Brain Behav Immun. 2001;15:199226.
7. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Cognitive impairment, fatigue, and cytokine
levels in patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic
syndrome. Cancer. 2005;104:78893.
8. Motivala SJ, Sarfatti A, Olmos L, Irwin MR. Inammatory markers
and sleep disturbance in major depression. Psychosom Med. 2005;67:
18794.
9. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Fatigue and proinammatory cytokine
activity in breast cancer survivors. Psychosom Med. 2002;64:60411.
10. Irwin MR, Wang M, Ribeiro D, Cho HJ, Olmstead R, Breen EC, et al. Sleep loss
activates cellular inammatory signaling. Biol Psychiatry. 2008;64:
53840.
11. Mossner R, Mikova O, Koutsilieri E, Saoud M, Ehlis AC, Muller N, et al.
Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: Biological
markers in depression. World J Biol Psychiatry. 2007;8:14174.
12. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, Manatunga AK, Penna S, Goodkin RS,
et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose
interferon alfa. N Engl J Med. 2001;344:9616.
13. Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, Lawson DH, Reemsnyder A, Nemeroff
CB, et al. Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients:
Phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions.
Neuropsychopharmacology. 2002;26:64352.
14. Kammula US, White DE, Rosenberg SA. Trends in the safety of high dose bolus
interleukin-2 administration in patients with metastatic cancer. Cancer.
1998;83:797805.
15. Reichenberg A, Yirmiya R, Schuld A, Kraus T, Haack M, Morag A, et al.
Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch
Gen Psychiatry. 2001;58:44552.
16. Brydon L, Harrison NA, Walker C, Steptoe A, Critchley HD. Peripheral
inammation is associated with altered substantia nigra activity and
psychomotor slowing in humans. Biol Psychiatry. 2008;63:10229.
17. Dantzer R, OConnor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inammation to sickness and depression: When the immune system subjugates the
brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9:4656.
18. Mendlewicz J, Kriwin P, Oswald P, Souery D, Alboni S, Brunello N. Shortened
onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic
acid augmentation: A pilot open-label study. Int Clin Psychopharmacol.
2006;21:22731.
19. Muller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Muller B,
et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in
major depression: Results of a double-blind, randomized, placebo controlled,
add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry. 2006;11:6804.
20. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept
and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: Double-blind
placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet. 2006;367:2935.
21. Simen BB, Duman CH, Simen AA, Duman RS. TNFalpha signaling in depression
and anxiety: Behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol
Psychiatry. 2006;59:77585.
22. Quan N, Banks WA. Brain-immune communication pathways. Brain Behav
Immun. 2007;21:72735.
23. Nadjar A, Bluthe RM, May MJ, Dantzer R, Parnet P. Inactivation of the cerebral
NFkappaB pathway inhibits interleukin-1beta-induced sickness behavior and
c-Fos expression in various brain nuclei. Neuropsychopharmacology.
2005;30:14929.
24. Godbout JP, Berg BM, Krzyszton C, Johnson RW. Alpha-tocopherol attenuates
NFkappaB activation and pro-inammatory cytokine production in brain and
improves recovery from lipopolysaccharide-induced sickness behavior. J
Neuroimmunol. 2005;169:97105.
25. Raison CL, Borisov AS, Majer M, Drake DF, Pagnoni G, Woolwine BJ, et al.
Activation of central nervous system inammatory pathways by interferonalpha: Relationship to monoamines and depression [published online ahead of
print September 16]. Biol Psychiatry. 2008.
26. Rankine EL, Hughes PM, Botham MS, Perry VH, Felton LM. Brain cytokine
synthesis induced by an intraparenchymal injection of LPS is reduced in
MCP-1-decient mice prior to leucocyte recruitment. Eur J Neurosci.
2006;24:7786.
27. Henry CJ, Huang Y, Wynne A, Hanke M, Himler J, Bailey MT, et al. Minocycline
attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinammation, sickness
behavior, and anhedonia. J Neuroinammation. 2008;5:15.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

A.H. Miller et al / Psiq Biol. 2010;17(2):7180

28. OConnor JC, Lawson MA, Andre C, Moreau M, Lestage J, Castanon N, et al.
Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase activation in mice [published online ahead of print
January 15]. Mol Psychiatry. 2008.
29. Si Q, Cosenza M, Kim MO, Zhao ML, Brownlee M, Goldstein H, et al. A novel
action of minocycline: Inhibition of human immunodeciency virus type 1
infection in microglia. J Neurovirol. 2004;10:28492.
30. Miller AH. Mechanisms of cytokine-induced behavioral changes: Psychoneuroimmunology at the translational interface [published online ahead of print
September 3]. Brain Behav Immun. 2008.
31. Anisman H, Merali Z, Hayley S. Neurotransmitter, peptide and cytokine
processes in relation to depressive disorder: Comorbidity between depression
and neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol. 2008;85:174.
32. Felger JC, Alagbe O, Hu F, Mook D, Freeman AA, Sanchez MM, et al. Effects of
interferon-alpha on rhesus monkeys: A non-human primate model of
cytokine-induced depression. Biol Psychiatry. 2007;62:132433.
33. Bull SJ, Huezo-Diaz P, Binder EB, Cubells JF, Ranjith G, Maddock C, et al.
Functional polymorphisms in the interleukin-6 and serotonin transporter
genes, and depression and fatigue induced by interferon-alpha and ribavirin
treatment [published online ahead of print May 6]. Mol Psychiatry. 2008.
34. Yirmiya R, Pollak Y, Barak O, Avitsur R, Ovadia H, Bette M, et al. Effects of
antidepressant drugs on the behavioral and physiological responses to
lipopolysaccharide
(LPS)
in
rodents.
Neuropsychopharmacology.
2001;24:53144.
35. Fujigaki H, Saito K, Fujigaki S, Takemura M, Sudo K, Ishiguro H, et al. The signal
transducer and activator of transcription 1 alpha and interferon regulatory
factor 1 are not essential for the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase by
lipopolysaccharide: Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase and
nuclear factor-kappaB pathways, and synergistic effect of several proinammatory cytokines. J Biochem. 2006;139:65562.
36. Schwarcz R, Pellicciari R. Manipulation of brain kynurenines: Glial targets,
neuronal effects, and clinical opportunities. J Pharmacol Exp Ther.
2002;303:110.
37. Capuron L, Neurauter G, Musselman DL, Lawson DH, Nemeroff CB, Fuchs D,
et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: Relationship to depression and paroxetine treatment. Biol Psychiatry. 2003;54:
90614.
38. Borland LM, Michael AC. Voltammetric study of the control of striatal
dopamine release by glutamate. J Neurochem. 2004;91:2209.
39. Wu HQ, Rassoulpour A, Schwarcz R. Kynurenic acid leads, dopamine follows: A
new case of volume transmission in the brain?. J Neural Transmission.
2007;114:3341.
40. Rios C, Santamaria A. Quinolinic acid is a potent lipid peroxidant in rat brain
homogenates. Neurochem Res. 1991;16:113943.
41. Muller N, Schwarz MJ. The immune-mediated alteration of serotonin and
glutamate: Towards an integrated view of depression. Mol Psychiatry.
2007;12:9881000.
42. McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inammation, glutamate, and glia in
depression: A literature review. CNS Spectr. 2008;13:50110.
43. Kitagami T, Yamada K, Miura H, Hashimoto R, Nabeshima T, Ohta T.
Mechanism of systemically injected interferon-alpha impeding monoamine
biosynthesis in rats: Role of nitric oxide as a signal crossing the blood-brain
barrier. Brain Res. 2003;978:10414.
44. Zielasek J, Hartung HP. Molecular mechanisms of microglial activation. Adv
Neuroimmunol. 1996;6:191222.
45. Zhu CB, Blakely RD, Hewlett WA. The proinammatory cytokines interleukin1beta and tumor necrosis factor-alpha activate serotonin transporters.
Neuropsychopharmacology. 2006;31:212131.
46. Moron JA, Zakharova I, Ferrer JV, Merrill GA, Hope B, Lafer EM, et al. Mitogenactivated protein kinase regulates dopamine transporter surface expression
and dopamine transport capacity. J Neurosci. 2003;23:84808.
47. Chang L, Karin M. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nature.
2001;410:3740.
48. Sanchez MM, Alagbe O, Felger JC, Zhang J, Graff AE, Grand AP, et al. Activated
p38 MAPK is associated with decreased CSF 5-HIAA and increased maternal
rejection during infancy in rhesus monkeys. Mol Psychiatry. 2007;12:8957.
49. Besedovsky HO, del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions: Facts and
hypotheses. Endocr Rev. 1996;17:64102.
50. Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression:
Relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001;49:
391404.
51. Capuron L, Raison CL, Musselman DL, Lawson DH, Nemeroff CB, Miller AH.
Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of
interferon-alpha with development of depression during interferon-alpha
therapy. Am J Psychiatry. 2003;160:13425.
52. Harbuz MS, Chover-Gonzalez AJ, Jessop DS. Hypothalamo-pituitary-adrenal
axis and chronic immune activation. Ann N Y Acad Sci. 2003;992:99106.
53. Raison CL, Borisov AS, Woolwine BJ, Massung B, Vogt G, Miller AH. Interferonalpha effects on diurnal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: Relationship with proinammatory cytokines and behavior [published online
ahead of print June 3]. Mol Psychiatry. 2008.
54. Rich T, Innominato PF, Boerner J, Mormont MC, Iacobelli S, Baron B, et al.
Elevated serum cytokines correlated with altered behavior, serum cortisol
rhythm, and dampened 24-hour rest-activity patterns in patients with
metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:175764.

79

55. Bower JE, Ganz PA, Dickerson SS, Petersen L, Aziz N, Fahey JL. Diurnal cortisol
rhythm and fatigue in breast cancer survivors. Psychoneuroendocrinology.
2005;30:92100.
56. Spiegel D, Giese-Davis J, Taylor CB, Kraemer H. Stress sensitivity in metastatic
breast cancer: Analysis of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function.
Psychoneuroendocrinology. 2006;31:123144.
57. Pace TW, Hu F, Miller AH. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor
function: Relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology
and treatment of major depression. Brain Behav Immun. 2007;21:919.
58. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinammatory action of glucocorticoidsnew
mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005;353:171123.
59. Maes M, Bosmans E, Meltzer HY, Scharpe S, Suy E. Interleukin-1 beta: A
putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression? Am J
Psychiatry. 1993;150:118993.
60. Fitzgerald P, OBrien SM, Scully P, Rijkers K, Scott LV, Dinan TG. Cutaneous
glucocorticoid receptor sensitivity and pro-inammatory cytokine
levels in antidepressant-resistant depression. Psychol Med. 2006;36:
3743.
61. Vedder H, Schreiber W, Schuld A, Kainz M, Lauer CJ, Krieg JC, et al. Immuneendocrine host response to endotoxin in major depression. J Psychiatr Res.
2007;41:2809.
62. Bernardino L, Agasse F, Silva B, Ferreira R, Grade S, Malva JO. Tumor necrosis
factor-alpha modulates survival, proliferation, and neuronal differentiation in
neonatal subventricular zone cell cultures. Stem Cells. 2008;26:236171.
63. Goshen I, Kreisel T, Ounallah-Saad H, Renbaum P, Zalzstein Y, Ben-Hur T, et al.
A dual role for interleukin-1 in hippocampal-dependent memory processes.
Psychoneuroendocrinology. 2007;32:110615.
64. Koo JW, Duman RS. IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and
anhedonic effects of stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:7516.
65. Ben Menachem-Zidon O, Goshen I, Kreisel T, Ben Menahem Y, Reinhartz E, Ben
Hur T, et al. Intrahippocampal transplantation of transgenic neural precursor
cells overexpressing interleukin-1 receptor antagonist blocks chronic isolation-induced impairment in memory and neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 2008;33:225162.
66. Barrientos RM, Sprunger DB, Campeau S, Higgins EA, Watkins LR, Rudy JW,
et al. Brain-derived neurotrophic factor mRNA downregulation produced by
social isolation is blocked by intrahippocampal interleukin-1 receptor
antagonist. Neuroscience. 2003;121:84753.
67. Wu CW, Chen YC, Yu L, Chen HI, Jen CJ, Huang AM, et al. Treadmill exercise
counteracts the suppressive effects of peripheral lipopolysaccharide on
hippocampal neurogenesis and learning and memory. J Neurochem.
2007;103:247181.
68. Tilleux S, Hermans E. Neuroinammation and regulation of glial
glutamate uptake in neurological disorders. J Neurosci Res. 2007;85:
205970.
69. Gavillet M, Allaman I, Magistretti PJ. Modulation of astrocytic metabolic
phenotype by proinammatory cytokines. Glia. 2008;56:97589.
70. Matute C, Domercq M, Sanchez-Gomez MV. Glutamate-mediated glial injury:
Mechanisms and clinical importance. Glia. 2006;53:21224.
71. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to communication
elements: The revolution continues. Nat Rev Neurosci. 2005;6:62640.
72. Pav M, Kovaru H, Fiserova A, Havrdova E, Lisa V. Neurobiological aspects of
depressive disorder and antidepressant treatment: Role of glia. Physiol Res.
2008;57:15164.
73. McTigue DM, Tripathi RB. The life, death, and replacement of oligodendrocytes
in the adult CNS. J Neurochem. 2008;107:119.
74. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ. Gliogenesis and glial pathology in depression.
CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:21933.
75. Ida T, Hara M, Nakamura Y, Kozaki S, Tsunoda S, Ihara H. Cytokine-induced
enhancement of calcium-dependent glutamate release from astrocytes
mediated by nitric oxide. Neurosci Lett. 2008;432:2326.
76. Buntinx M, Moreels M, Vandenabeele F, Lambrichts I, Raus J, Steels P, et al.
Cytokine-induced cell death in human oligodendroglial cell lines: I: Synergistic effects of IFN-gamma and TNF-alpha on apoptosis. J Neurosci Res.
2004;76:83445.
77. Li J, Ramenaden ER, Peng J, Koito H, Volpe JJ, Rosenberg PA. Tumor necrosis
factor alpha mediates lipopolysaccharide-induced microglial toxicity to
developing oligodendrocytes when astrocytes are present. J Neurosci.
2008;28:532130.
78. Goshen I, Kreisel T, Ben-Menachem-Zidon O, Licht T, Weidenfeld J, Ben-Hur T,
et al. Brain interleukin-1 mediates chronic stress-induced depression in mice
via adrenocortical activation and hippocampal neurogenesis suppression. Mol
Psychiatry. 2008;13:71728.
79. Pitt D, Nagelmeier IE, Wilson HC, Raine CS. Glutamate uptake by oligodendrocytes: Implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. Neurology.
2003;61:111320.
80. Bezzi P, Domercq M, Brambilla L, Galli R, Schols D, De Clercq E, et al. CXCR4activated astrocyte glutamate release via TNFalpha: Amplication by microglia triggers neurotoxicity. Nat Neurosci. 2001;4:70210.
81. Haydon PG, Carmignoto G. Astrocyte control of synaptic transmission and
neurovascular coupling. Physiol Rev. 2006;86:100931.
82. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose
synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways. Nat
Neurosci. 2002;5:40514.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

80

A.H. Miller et al / Psiq Biol. 2010;17(2):7180

83. Thornton P, Pinteaux E, Gibson RM, Allan SM, Rothwell NJ. Interleukin-1induced neurotoxicity is mediated by glia and requires caspase activation and
free radical release. J Neurochem. 2006;98:25866.
84. Hamidi M, Drevets WC, Price JL. Glial reduction in amygdala in major
depressive disorder is due to oligodendrocytes. Biol Psychiatry. 2004;55:
5639.
85. Ongur D, Drevets WC, Price JL. Glial reduction in the subgenual prefrontal
cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:132905.
86. Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin C, et al. Immunological
aspects in the neurobiology of suicide: Elevated microglial density in
schizophrenia and depression is associated with suicide. J Psychiatr Res.
2008;42:1517.
87. Bierhaus A, Wolf J, Andrassy M, Rohleder N, Humpert PM, Petrov D, et al. A
mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:19205.
88. Pace TW, Mletzko TC, Alagbe O, Musselman DL, Nemeroff CB, Miller AH, et al.
Increased stress-induced inammatory responses in male patients with major
depression and increased early life stress. Am J Psychiatry. 2006;163:16303.
89. Glaser R, Robles TF, Sheridan J, Malarkey WB, Kiecolt-Glaser JK. Mild
depressive symptoms are associated with amplied and prolonged inammatory responses after inuenza virus vaccination in older adults. Arch Gen
Psychiatry. 2003;60:100914.
90. McDade TW, Hawkley LC, Cacioppo JT. Psychosocial and behavioral predictors
of inammation in middle-aged and older adults: The Chicago health, aging,
and social relations study. Psychosom Med. 2006;68:37681.
91. Kiecolt-Glaser JK, Loving TJ, Stowell JR, Malarkey WB, Lemeshow S, Dickinson SL,
et al. Hostile marital interactions, proinammatory cytokine production, and
wound healing. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:137784.
92. Miller GE, Chen E, Sze J, Marin T, Arevalo JM, Doll R, et al. A functional genomic
ngerprint of chronic stress in humans: Blunted glucocorticoid and increased
NF-kappaB signaling. Biol Psychiatry. 2008;64:26672.
93. Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Childhood maltreatment
predicts adult inammation in a life-course study. Proc Natl Acad Sci U S A.
2007;104:131924.
94. Frank MG, Baratta MV, Sprunger DB, Watkins LR, Maier SF. Microglia serve as a
neuroimmune substrate for stress-induced potentiation of CNS pro-inammatory cytokine responses. Brain Behav Immun. 2007;21:4759.
95. Johnson JD, Campisi J, Sharkey CM, Kennedy SL, Nickerson M, Greenwood BN,
et al. Catecholamines mediate stress-induced increases in peripheral and
central inammatory cytokines. Neuroscience. 2005;135:1295307.
96. Mazzeo RS, Donovan D, Fleshner M, Buttereld GE, Zamudio S, Wolfel EE, et al.
Interleukin-6 response to exercise and high-altitude exposure: Inuence of
alpha-adrenergic blockade. J Appl Physiol. 2001;91:21439.
97. Nance DM, Sanders VM. Autonomic innervation and regulation of the immune
system (19872007). Brain Behav Immun. 2007;21:73645.
98. Pavlov VA, Tracey KJ. The cholinergic anti-inammatory pathway. Brain Behav
Immun. 2005;19:4939.
99. Sloan RP, McCreath H, Tracey KJ, Sidney S, Liu K, Seeman T. RR interval
variability is inversely related to inammatory markers: The CARDIA study.
Mol Med. 2007;13:17884.
100. Capuron L, Pagnoni G, Demetrashvili MF, Lawson DH, Fornwalt FB, Woolwine
BJ, et al. Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during
interferon-alpha therapy. Neuropsychopharmacology. 2007;32:238492.
101. Schultz W. Multiple dopamine functions at different time courses. Annu Rev
Neurosci. 2007;30:25988.

102. Constant A, Castera L, Dantzer R, Couzigou P, de Ledinghen V, DemotesMainard J, et al. Mood alterations during interferon-alfa therapy in patients
with chronic hepatitis C: Evidence for an overlap between manic/hypomanic
and depressive symptoms. J Clin Psychiatry. 2005;66:10507.
103. Capuron L, Pagnoni G, Demetrashvili M, Woolwine BJ, Nemeroff CB, Berns GS,
et al. Anterior cingulate activation and error processing during interferonalpha treatment. Biol Psychiatry. 2005;58:1906.
104. Carter CS, Braver TS, Barch DM, Botvinick MM, Noll D, Cohen JD. Anterior
cingulate cortex, error detection, and the online monitoring of performance.
Science. 1998;280:7479. Full Text via CrossRef|View Record in Scopus|Cited
By in Scopus (1160).
105. Eisenberger NI, Lieberman MD. Why rejection hurts: A common neural alarm
system for physical and social pain. Trend Cogn Sci. 2004;8:294300.
106. Benedetti F, Lucca A, Brambilla F, Colombo C, Smeraldi E. Interleukine-6
serum levels correlate with response to antidepressant sleep deprivation and
sleep phase advance. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2002;26:116770.
107. Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-Shach U, Vedder H. Cytokine production
and treatment response in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2000;22:3709.
108. Sluzewska A, Sobieska M, Rybakowski JK. Changes in acute-phase proteins
during lithium potentiation of antidepressants in refractory depression.
Neuropsychobiology. 1997;35:1237.
109. Maes M, Bosmans E, De Jongh R, Kenis G, Vandoolaeghe E, Neels H.
Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations
in major depression and treatment resistant depression. Cytokine.
1997;9:8538.
110. Yu YW, Chen TJ, Hong CJ, Chen HM, Tsai SJ. Association study of the
interleukin-1 beta (C-511 T) genetic polymorphism with major depressive
disorder, associated symptomatology, and antidepressant response. Neuropsychopharmacology. 2003;28:11825.
111. Jun TY, Pae CU, Hoon H, Chae JH, Bahk WM, Kim KS, et al. Possible association
between -G308A tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism and
major depressive disorder in the Korean population. Psychiatr Genet.
2003;13:17981.
112. Wong ML, Dong C, Maestre-Mesa J, Licinio J. Polymorphisms in inammation-related genes are associated with susceptibility to major depression and
antidepressant response. Mol Psychiatry. 2008;13:80012.
113. Kenis G, Maes M. Effects of antidepressants on the production of cytokines.
Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5:40112.
114. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor
necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity
and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;280:
E74551.
115. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, Hopper K, Lotsikas A, Lin HM, et al.
Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: Relation to visceral obesity,
insulin resistance, and hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85:11518.
116. Bluthe RM, Kelley KW, Dantzer R. Effects of insulin-like growth factor-I on
cytokine-induced sickness behavior in mice. Brain Behav Immun.
2006;20:5763.
117. Pace TW, Negi LT, Adame DD, Cole SP, Sivilli TI, Brown TD, et al. Effect of
compassion meditation on neuroendocrine, innate immune and behavioral
responses to psychosocial stress [published online ahead of print October 3].
Psychoneuroendocrinology. 2008.