7/Septiembre/2015

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA
Centro Universitario de Ciencias
Exactas e Ingeniera
Divisin de Ciencias Bsicas
Departamento de Farmacobiologa
Licenciatura en Qumico Farmacutico Bilogo
Farmacologa II

Tarea 2: Frmacos antivirales

INTRODUCCIN
Los antivirales son aquellos compuestos capaces de inhibir una o varias
etapas del ciclo de multiplicacin viral dentro de la clula husped. Se
procura que una droga inhiba la replicacin viral a concentraciones no

txicas para el husped. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de

drogas se encuentra obstaculizado por la dificultad que presenta el virus
al utilizar la maquinaria intracelular para su replicacin. La clave para
una quimioterapia exitosa, sera entonces, la inhibicin de la replicacin
viral sin afectar el funcionamiento de la clula husped. Y de esta forma
minimizar la aparicin de efectos adversos.
GENERALIDADES
Se puede definir a un virus como un agente infeccioso cuyo genoma
est constituido por uno de los cidos nucleicos y que para producir
nuevas partculas virales, debe replicarse en el interior de clulas vivas
utilizando para ello la produccin energtica y capacidad de sntesis del
soporte celular. Los virus estn compuestos mnimamente de cido
nucleico y protenas organizados estructuralmente en varias partes.
Cuando una partcula viral tiene todos los elementos para infectar a una
clula, se le denomina virin, compuesto de un genoma y una cubierta
de carcter proteico denominada cpside, siendo este el ejemplo ms
simple.
Muchos compuestos muestran actividad antiviral in vitro pero
tienen efectos txicos para la clula husped. Caractersticamente los
frmacos ms eficaces actan inhibiendo la accin de alguna enzima
viral especfica (polimerasa, transcriptasa). Los cambios en un cido
nucleico pueden ser suficientes para ocasionar resistencia al producto
antiviral, indicando que el frmaco posee un mecanismo de accin
especfico.
La clasificacin de los antivirales se puede realizar por su
mecanismo de accin o su perfil de actividad. Todos interfieren en
distintas etapas de la replicacin viral:
Son anlogos de los cidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir,
vidaravina, aciclovir.
Bloqueo de la adhesin y penetracin: amantadina, oseltamivir.
Inhibicin de la sntesis de ADN: aciclovir, foscarnet.
Inhibicin de la sntesis proteica: interferones.
Alteracin de la fase de maduracin proteica: inhibidores de proteasa,
inhibidores de glucosilacin.
Mecanismos de accin
Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si
contienen DNA o RNA en sus cidos nucleicos. El anlisis de estos cidos
nucleicos virales y las protenas por ellos codificadas han proporcionado
a los cientficos un sitio potencial para blanco de las drogas antivirales.
Muchas de las protenas diana son componentes no estructurales del
virus. Ej. Enzimas involucradas en la multiplicacin. Para comprender el
mecanismo de accin de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital

completo de un virus tpico, que puede ser desglosado en 5 pasos o

etapas:
1. Adhesin.
2. Penetracin. Prdida del revestimiento.
3. Duplicacin del genoma viral. Duplicacin de las protenas
virales.
4. Ensamblaje o armadura.
5. Liberacin.
AGENTES VIRICIDAS
Estos frmacos que directamente inactivan los virus intactos, como son:
detergentes, disolventes orgnicos (ter, cloroformo, etc.), soluciones de
superoxidacin con pH neutro, podofilinas, las cuales destruyen adems
tejidos del husped. Se definen en tres niveles de desinfeccin: Alto,
intermedio y bajo.
Desinfeccin de alto nivel (DAN): Es un proceso por medio del cual
se eliminan todos los microorganismos, excepto gran cantidad de
esporas, incluyendo los virus lipoflicos, hidroflicos y M.
Tuberculosis. Se recomienda ampliamente su uso, al no ser toxico
para el ser humano.
Desinfeccin de nivel intermedio (DNI)): Proceso por medio del
cual se eliminan formas vegetativas de bacterias, incluyendo M.
tuberculosis, hongos y virus, pero no necesariamente las esporas
bacterianas. Suelen denominarse tuberculicidas. Algunos agentes
son compuestos clorados, compuestos iodados, compuestos
fenlicos, alcoholes, y dems.
Desinfeccin de bajo nivel (DBN): Proceso por medio del cual se
elimina la mayora de las bacterias, algunos virus y algunos
hongos, pero no necesariamente microorganismos resistentes
como el bacilo de la tuberculosis o esporas bacterianas, por
ejemplo: Compuestos de amonio cuaternario, compuestos
mercuriales.
INTERFERN
Los interferones, descubiertos en 1957 por Isaacs y Lindemman, son
productos celulares naturales de la infeccin viral y tienen amplio
espectro contra todos los virus. El interfern impide la sntesis de
protenas virales. Segn su orgenes pueden ser Interfern alfa
(interfern leucocitario tipo 1), beta (interfern fibroblstico tipo 1), y
gama (interfern de leucocitos T).
Est indicado en el tratamiento de Hepatitis B y C, leucemias y
linfomas, infecciones por CMV, HVS. Los interferones son administrables
por va intramuscular. Se observan efectos adversos txicos tales como
fiebre, fatiga, mialgia, nuseas, vmitos, prdida de peso, alopecia,
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sequedad
bucal,
neuropata
sensorial
perifrica
reversible,
mielosupresin y funcin heptica anormal en altas concentraciones
durante perodos prolongados.
ANTIVIRUS DE LA GRIPE; AMANTADINA
Es un inhibidor de la replicacin del virus de la influenza tipo A para
disminuir a la mitad la duracin de la fiebre y sntomas sistmicos., no
es activa para la tipo B, ni para la para influenza. Acta tempranamente
en la prdida de la cubierta viral, y en un paso tardo en el ensamblaje
viral.
Se absorbe bien por va oral (85-95 %) y se excreta sin
modificaciones. Tiene una semivida de 12-17 horas. Usos: Profilaxis en
pacientes de alto riesgo.
ANTIRRETROVIRALES
Los frmacos antirretrovirales no son curativos ya que no erradican la
infeccin, pero pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresin
inmunolgica, para convertir la infeccin por VIH en una enfermedad
crnica controlada, para lo cual el tratamiento debera ser potente e
iniciarse de forma precoz.
Bsicamente pueden diferenciarse dos grupos de frmacos
antirretrovirales, segn su mecanismo de accin sobre el ciclo evolutivo
del VIH:
1. Inhibidores de la transcriptasa inversa: evitan la sntesis de la
cadena de ADN provrico.
2. Inhibidores de la proteasa: evitan la formacin de las protenas
estructurales del VIH, necesarias para la formacin de la partcula
vrica madura.
Inhibidores de la transcriptasa reversa (TR)
El lugar donde actan estos frmacos es la TR, la cual resulta esencial
en el ciclo replicativo del virus y es caracterstica de la familia
Retroviridae. Cuando el virus penetra a la clula la TR produce una copia
complementaria de ADN a expensas del ARN genmico viral, y luego
cataliza una segunda copia positiva haciendo as que la informacin
gentica vrica quede codificada en una doble hebra de ADN. Fueron los
primeros frmacos utilizados en el tratamiento del VIH: zidovudina
(AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC), abacavir (ABC). Todos ellos
necesitan para ser activos, sufrir tres fosforilaciones enzimticas por
quinasas intracelulares.
Su mecanismo de accin reside en su actividad como inhibidores
competitivos de los nuclesidos trifosforilados intracelulares. Por un lado
compiten por el lugar de unin de los nucletidos a la TR, por el otro al

incorporarse a la cadena de ADN naciente, actan como terminadores

de la misma, al impedir la unin de nuevos nuclesidos.
Efectos adversos (AZT): anemia, neutropenia, cefalea, astenia e
intolerancia digestiva. Tambin se han relacionado con la lipodistrofia.
Inhibidores de la proteasa (IP)
Los IP revolucionaron con su aparicin en 1996 el tratamiento de la
infeccin por VIH, provocando una disminucin espectacular de la
morbimortalidad. Son un grupo de frmacos con actividad sobre la
aspartilo proteasa codificada por el virus. Tienen una estructura
complementaria del sitio activo de la enzima y actan como inhibidores
competitivos de la enzima.
El principal inconveniente que tuvieron estos frmacos fue su baja
biodisponibilidad (mala absorcin va oral, rpida excrecin o ambas), las
interacciones farmacocinticas y su toxicidad. Su inhibicin da lugar a la
formacin de viriones inmaduros, no infecciosos. Efectos adversos: son
un grupo de frmacos relativamente mal tolerados.
A corto plazo producen nefrolitiasis e intolerancia digestiva. A
mediano y largo plazo producen intolerancia a la glucosa, osteonecrosis
avascular e hiperlipidemia
Resistencia a los antirretrovirales
El genoma del VIH contiene aproximadamente 10.000 pares de bases,
habindose estimado que la tasa de error de TR es de cerca de un
nucletido por cada 10.000 copiados, por lo que en cada ciclo replicativo
se producira una mutacin puntual.
Teniendo en cuenta que diariamente se producen de 109 a 1010
viriones, esto significa que todas las mutaciones puntuales del genoma
probablemente se generen cada da.
La tasa de mutacin en el genoma es alta porque el mecanismo de
transcripcin del ARN viral en ADN, mediado por la TR, no posee un
mecanismo de correccin de errores.
Lo ms frecuente es que el producto de una mutacin sea la
sustitucin de un aminocido por otro en los productos proteicos, pero
tambin son posibles otro tipo de mutaciones como deleciones o
inserciones de nucletidos.
Cuando no existe presin selectiva por parte de los frmacos, una
poblacin viral est compuesta por diversas variantes genticas
denominadas cuasiespecies.
Algunas de estas variantes pueden ser naturalmente resistentes a
un determinado nivel frente a un frmaco, en particular sin necesidad de
que el virus haya sido expuesto al mismo. Las mutaciones particulares
que confieren resistencia son cambios genticos que resultan en
alteraciones de la estructura y funcin de protenas virales claves como
la TR o la proteasa, por lo que pueden afectar a la capacidad de
infectividad o replicacin del virus, hacindolo menos competitivo en
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comparacin con el virus salvaje; por esta razn las variantes naturales
resistentes existen como una poblacin minoritaria.
La presencia de frmacos antirretrovirales altera la presin
selectiva sobre la poblacin viral. Aquellos virus mutantes que presenten
algn grado de resistencia continuarn replicndose e incrementarn su
poblacin con respecto a los ms sensibles. Con el tiempo estos
mutantes que han escapado a la presin del sistema inmune y de los
frmacos, acumularn mutaciones adicionales, las cuales incrementarn
su resistencia y mejorarn su capacidad replicativa an en presencia de
los frmacos.
La frecuencia con la que aparece resistencia no solo depende de
factores propios del virus como su alta tasa de replicacin, la elevada
cantidad de virus en el organismo o la facilidad con la que aparecen
mutaciones, sino tambin de las caractersticas del tratamiento. Existen
frmacos para los que una nica mutacin en el genoma del virus les
hace perder toda actividad, denominndose de baja barrera gentica
(como los ITINAN), mientras que otros necesitan de varias para que se
afecte significativamente su efectividad. De igual manera cuando un
rgimen teraputico no suprime efectivamente la replicacin viral, por
potencia inadecuada o mala adherencia del paciente, se est
favoreciendo la aparicin de mutantes resistentes.
Estos mutantes pueden mostrar resistencia cruzada con otros
antirretrovricos del mismo grupo, aunque el paciente no lo haya tomado
nunca. Por lo tanto un esquema eficaz de tratamiento debe incluir un
nmero suficiente de frmacos (generalmente tres) que hagan muy
improbable la seleccin de cepas mutantes naturales y que garantice
una supresin completa, evitando la seleccin de cepas resistentes de
nueva aparicin.
Actualmente es posible obtener informacin acerca del patrn de
mutaciones que presenta la poblacin vrica en un paciente
determinado, gracias a las pruebas de resistencia genotpica y
fenotpica. Las primeras se basan en la secuenciacin o hibridacin del
genoma vrico para identificar mutaciones puntuales que podran alterar
la sensibilidad del virus a los frmacos, mientras que las fenotpicas
miden la sensibilidad del virus a los antirretrovirales directamente en
cultivos celulares. Las pruebas genotpicas son ms rpidas, accesibles
para los laboratorios y ms baratas. Sin embargo, solo proporcionan el
patrn mutacional y no el grado de resistencia asociado al mismo, por lo
que requieren una interpretacin experta. Por el contrario, los mtodos
fenotpicos dan informacin cuantitativa in vitro del grado de resistencia
del virus a los distintos frmacos. Sin embargo, son mtodos ms lentos
y caros, requiriendo laboratorios especializados.
Los resultados de estas pruebas deben de interpretarse en el
contexto de la historia de tratamiento del paciente, la adherencia a las
pautas teraputicas, la tolerancia a las mismas y la posible existencia de

interacciones medicamentosas o problemas de absorcin de los

frmacos.
A pesar de sus limitaciones, estas pruebas han demostrado
utilidad en la eleccin de pautas teraputicas de rescate, mejorando las
tasas de respuesta al mismo cuando se usaron en el esquema de
decisin. Entre sus indicaciones podran citarse:
Infeccin primaria. Permitira detectar la trasmisin de cepas
resistentes y optimizar el tratamiento para mantener la eficacia a
largo plazo.
Primer fallo teraputico. Permitira documentar los frmacos frente
a los que se ha desarrollado resistencia.
Mltiples fallos teraputicos. Se podra optimizar el nmero de
frmacos activos en el nuevo rgimen, excluyendo aquellos con
pocas probabilidades de respuesta.
Embarazo. Se podra optimizar el tratamiento materno y la
profilaxis de la infeccin en el neonato.