Educacin Mdica Continua SAVAL

Curso de pediatra primaria y ambulatoria

FUDOC 2015

Dra. Mirta Cavieres

NEUTROPENIAS
CONGENITAS Y ADQUIRIDAS

Dra Mirta Cavieres Alvarez

Hospital Luis Calvo Mackenna
2015

Objetivos
Conocer los valores normales de leucocitos y
neutrfilos en la edad peditrica
Conocer el concepto de Recuento absoluto de
neutrfilos : RAN.
Concepto de neutropenia y clasificacin de severidad.
Clasificacin y causas ms frecuentes de neutropenia
en el nio.
Conocer las neutropenias congnitas y adquiridas.
Planificar el estudio inicial y complementario de una
neutropenia.
Saber cuando referir al hematlogo pediatra.

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Dra. Mirta Cavieres

Neutrfilos
Introduccin:
Los neutrfilos constituyen entre el 30 a 70% de los
leucocitos.
Estos valores van variando con la edad.
Tienen un rol crucial en la defensa del organismo en contra
de las infecciones, especialmente las bacterianas.
En condiciones normales migran al sitio de infeccin,
fagocitan, digieren y destruyen los microorganismos
patgenos.
El descenso en el recuento de neutrfilos predispone a las
infecciones bacterianas.

Valores normales de leucocitos y neutrfilos

Ped. in Rev 2008, 29:12-24

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Dra. Mirta Cavieres

Neutropenia
Definicin:
Disminucin en el recuento absoluto de neutrfilos bajo
los valores considerados normales para la edad.

RAN: Recuento absoluto de neutrfilos.

Recuento de leucocitos x (% segmentados + % baciliformes)

EJ : 5.300 ( 3% + 45% ) = 2.544

VN: 1.500 a 8.000 por mm
Entre las 2 semanas y 6 meses de edad ::< 1.000 por mm
Valor de RAN se relacionan con riesgo de infecciones severas.

Fact.
estimuladores

G-CSF

Medula sea
precursores proliferacin

MIELOPOYESIS
Sangre perif
Maduracin/
almacenamiento
Pool
marginado

tejidos

85% Neutrfilos se encuentran en

mdula sea
10% Adherido a endotelio.
5% Circulante.
Pool
circulante

85% Neutrfilos se encuentran en mdula sea

muerte

10% Adherido
a endotelio.
5% Circulante.

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Dra. Mirta Cavieres

Neutropenias
La severidad y duracin de la neutropenia se relaciona con la
susceptibilidad para desarrollar infecciones, especialmente bacterianas:
Neutropenia leve: RAN entre 1000 a 1500/mm3
Neutropenia moderada: RAN entre 500 a 1000/ mm3
Neutropenia severa : RAN menor de 500 /mm.

Neutropenia muy severa: RAN menor de 200/mm3

Esta clasificacin de neutropenia predice el riesgo de infecciones pigenas en
pacientes que tienen neutropenia secundaria a alteraciones en la produccin
de la mdula sea.
Neutropenia crnica: Tienen un mayor nmero de monocitos circulantes, que
es tambin una fuente de fagocitos. Pero es menos eficiente que el neutrfilo.

Neutropenia: Gravedad
No slo el recuento absoluto de neutrfilos es ndice
de gravedad.
Tambin influyen:
La duracin de la neutropenia.
La posibilidad de recuperacin de los valores de neutrfilos:
ej: neutropenia autoinmune es menor el riesgo de infeccin.

La enfermedad causal de la neutropenia: Ms grave si se

asocia a quimioterapia o aplasia medular.
Estado del sistema inmune:
Neutropenia asociada a monocitemia, linfopenia o hipo
gamaglobulinemia tiene mayor riesgo de infeccin que
aquellos con neutropenia aislada.

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Neutropenia
Sntomas y signos:
Caracterstica principal de la neutropenia es una mayor
susceptibilidad a las infecciones bacterianas y fngicas.
Los tipos ms frecuentes de las infecciones pigenas en pacientes con
neutropenia significativa son: ulceras de la mucosa oral, inflamacin
gingival, la celulitis, furunculosis superficial o profunda, abscesos
cutneos, otitis, neumona, septicemia, infeccin perirrectal, etc.
Neutropenia por s mismo no disminuye la defensa del husped contra
las infecciones virales o parasitarias.

Mecanismos que producen

neutropenia.
1) Defectos de proliferacin (central)
- Ej: Aplasia medular
2) Defectos de maduracin
- Ej: Dficit de Vit B12
3) Defectos de sobrevida (perifrico)
- Ej: Neutropenia autoinmune
4) Distribucin anormal
- Ej: Hiperesplenismo
5) Aumento de marginacin
- Pseudoneutropenia

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Neutropenia: Clasificacin
Segn su duracin:

Aguda: Menos de 3 meses de duracin.

Crnica: Ms de 3 meses de duracin.
Segn su evolucin: La neutropenia crnica puede ser permanente
o cclica.
Neutropenia aislada o parte de un sndrome:
Es muy importante diferenciar la neutropenia aislada
de la asociada a citopenias o a sndromes.
Neutropenia central: El compartimento medular es el que est
disminuido, con escasas formas maduras ( menos 10%
son neutrfilos maduros)
Neutropenia perifrica: Cuando la maduracin de los neutrfilos en
la mdula sea es normal.

Clasificacin de la neutropenia
Congnitas:
Aisladas: Neutropenia Congnita Severa (NCS) (Sd de Kostmann).
Neutropenia Cclica.
Ligada a una patologa gentica complejas:
Sd Shwachman Diamond Sd Cartlago-pelo. A. Fanconi.
Mielokatesis Diskeratosis Congnita

Adquiridas:
Infecciones virales o bacterianas.
Por drogas.
Inmune. Aloinmune Autoinmune.
Crnica benigna.
Asociado a enfermedades hematolgicas, oncolgicas, endocrinas,
metablicas y nutricionales.

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Clasificacin de Neutropenias en el nio

Neutropenias congnitas
Neutropenia congnita aislada
Neutropenia como parte de un Sndrome de falla medular
Neutropenia congnita como parte de una enfermedad
multi sistmica
Neutropenias congnitas asociadas a defectos de la
Inmunidad adaptativa

Neutropenias congnitas
Neutropenia congnita aislada:
Neutropenia Congnita Severa: NCS.
(Neutropenia de Kostmann)
Neutropenia Cclica.

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Neutropenias congnitas
Neutropenia crnica en la infancia asociada a un
sndrome o a una inmunodeficiencia:
Constituye un grupo de entidades donde la neutropenia forma
parte de un sndrome gentico y se puede presentar desde el
diagnstico o aparecer en su evolucin

Neutropenia como parte de un Sndrome de falla medular:

Neutropenia congnita como parte de una enfermedad
multisistmica:.
Neutropenias congnitas asociadas a defectos de la
Inmunidad adaptativa

Neutropenias congnitas
Neutropenia como parte de un Sndrome de falla medular:
Anemia de Fanconi
Disqueratosis Congnita.
Neutropenia congnita como parte de una enfermedad
multisistmica:

-Sndrome de Shwachman - Diamond

-Sndrome de Barth
-Sndrome de Pearson
-Enfermedad de depsito de glucgeno tipo I b.
Neutropenias congnitas asociadas a defectos de la Inmunidad adaptativa
-Inmunodeficiencia combinada severa
-Disgenesia reticular
-Hipogamaglobulinemia ligada al cromosoma X
-Sndrome de Hiper Ig M
-Sndrome de WHIM
-Mielocatesis
- Sndrome de Chediak- Higashi

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Neutropenias adquiridas
Infecciones
-Viral: Rubeola, Varicela, Parvovirus B-19, CMV, VEB, HIV,
Hepatitis A y B,
- Bacteriana: Micobacterias, sepsis severa
- Mictica
Protozoos
Inmune
- Neutropenia Neonatal Aloinmune
- Neutropenia Autoinmune Primaria de la infancia
- Neutropenia Autoinmune Secundaria: Artritis reumatoide, L.E.S.
Enfermedad hematolgica
-Aplasia medular adquirida
--Mielodisplasia

Neutropenias adquiridas
Dficit nutricional
-Dficit de vitamina B12, acido flico o cobre
Trastornos alimentarios

Inducida por drogas

-Supresin mieloide dosis dependiente: drogas citotoxicas, antimetabolitos

-Metabolizacin aberrante de frmacos: fenotiacinas, tiouracilo
-Respuesta idiosincrtica: sulfonamida, clorpropamida
-Respuesta autoinmune mediada por haptenos: fenilbutazona, penicilina
-Otros mecanismos (formacin de complejo inmune): cefalosporina

Hiperesplenismo
Enfermedad de depsito
-Enfermedad de Gaucher
-Enfermedad de Niemann-Pick

Neutropenia crnica idioptica

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Neutropenia por Infeccin viral

Es la causa ms frecuente de neutropenia en el nio.
Leucopenia y/o neutropenia leve a moderada.
Hay predominio de linfocitos y neutropenia relativa.
La gran mayora de las veces esta neutropenia es
secundaria a una linfocitosis transitoria debido a un cuadro
viral.
A pesar de una neutropenia que puede ser severa.
no se acompaa de infecciones bacterianas.
La neutropenia se presenta dentro de las primeras 24 a 48
horas de la enfermedad y persiste por 3 a 8 das.
Normalizacin de la neutropenia en 7 a 15 das
VEB, VRS, influenza, hepatitis, parvovirus, varicela, rubola

Neutropenias inmunes
Neutropenia aloinmune del R.N:
La madre produce anticuerpos contra antgenos fetales que ella
no posee y que el R.N. ha heredado del padre.
Es similar la Enfermedad Hemoltica de RN x Rh.
Es ms grave en los embarazos posteriores.
Esta enfermedad desaparece a la edad de 2 a 3 meses.

Neutropenia por trasferencia pasiva de anticuerpos:

Las embarazadas que tienen neutropenia inmune primaria (PTI)

o secundaria ( LES ), transfieren en forma pasiva la Ig G
antineutrfilos al feto, lo que produce neutropenia en el R.N.
Esta neutropenia tambin es transitoria.

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Neutropenia Autoinmune
Se debe a la presencia de anticuerpos circulantes
que se unen y destruyen los neutrfilos perifricos.
Puede ser primaria o secundaria.
La neutropenia autoinmune primaria es la ms
frecuente en nios y la neutropenia es la nica
anormalidad.

Neutropenia autoinmune secundaria:

Ms frecuente en adultos
LES, AR, esclerosis sistmica
VIH, parvovirus B19, Helicobacter pylori
Tumor Wilms, linfoma Hodgkin

Neutropenia Autoinmune primaria

Es la neutropenia crnica ms frecuente en la infancia:

(Neutropenia crnica de la infancia)

Edad de inicio 5 a 8 meses

Duracin habitual 18 meses (hasta 5 aos)
Autolimitada ( Remisin espontnea en un 95% de los
casos).
Un 90% de ellos con el mismo riesgo de infeccin
que un nio sano.
Cursa con infecciones generalmente limitadas y leves a
pesar de tener RAN muy bajos.
Pueden presentar infecciones de odo, pulmonar, piel u
otras.
Pueden recibir las vacunas a virus vivos porque su
sistema inmune est intacto.

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Neutropenia Autoinmune Primaria

Diagnstico
Es clnico; No disponemos en Chile de anticuerpos
antineutrfilos.
Mielograma : Mdula normal o con aumento de
serie mieloide madura, compatible con destruccin
perifrica de neutrfilos.
Tratamiento
Uso de antibiticos durante la infeccin.
Recordar que nios habitualmente no presentan infecciones
graves
G-CSF para incrementar el RAN (excepcional)
Uso de Prednisona (discutible)

Neutropenia Congnita Severa (NCS)

Enfermedad descrita por Rolf Kostmann en 1956.
Desorden autosmico recesivo.
Asociado a neutropenia severa ( RAN<200x mm ).
Infecciones bacterianas severas desde perodo de R.N.
Examen de mdula sea :
Detencin madurativa de la serie mieloide a nivel de
promielocito -mielocito, con escasos o ausencia de
neutrfilos maduros.

La maduracin de eosinfilos y basfilos es normal.

Incidencia : 1- 2 casos por 1.000.000 personas.
Previo al uso de G-CSF : 50% sobrevida al ao.

30% a los 5 aos.

Acta Paediatrica, 1956

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Neutropenia Congnita Severa

Herencia Autosmica recesiva :
Mutacin en gen HAX1 : Neutropenia de Kostmann o Agranulocitosis
gentica infantil.
Presentan compromiso neurlogico y convulsiones.

Herencia Autosmica dominante:

Mutacin gen elastasa (ELA2) .
Presente en ms del 60% de los pacientes.
Factor Estimulante de colonias de granulocitos.
Trasplante de Mdula sea.

Los pacientes con NCS, tiene un riesgo aumentado de presentar una

Mielodisplasia o una Leucemia Mieloide Aguda ( 15 -20%)

Neutropenia Congnita severa

Tratamiento:
1.- Uso de Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos :
Filgastrin, GCS-F (1987)
RINCS 1994
Dosis: 0.8 a 100 mcg/ kg / da.
Responden el 90% de los pacientes.
Mantener un recuento absoluto de neutrfilos (RAN) mnimo
adecuado: Que evite las infecciones bacterianas.
Utilizando la menor dosis posible.
2.-Transplante de mdula sea:
Pacientes no respondedores.
Evidencia de MDS/ LMA

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Neutropenia cclica
Enfermedad rara.
Herencia autosomica dominante.
Mutacin del gen de la Elastasa: ~100% pacientes.
Se caracteriza por presentar ciclos de 21 das
(aprox), conperodos de neutropenia severa que
duran de 3 6 dias, el resto del tiempo con valores
en rangos normales o cercano a ello.
En los das con neutropenia, tiene riesgo de
presentar infecciones leves de piel o mucosas.
Sin riesgo aumentado de Mielodisplasia o Leucemia
Mieloide Aguda.

Evaluacin inicial del paciente

con neutropenia
1.- Repetir el examen para confirmar la neutropenia. Debe evitarse una extensa
evaluacin por un error de laboratorio. ( Preguntar en el Laboratorio por el ex.)
2.- La condicin clnica del paciente es ms importante que el RAN para
evaluar si se puede realizar el estudio en forma ambulatoria.
Slo si el nio est enfermo requiere estar hospitalizado para el estudio
inicial de la neutropenia.
3.- Es fundamental realizar una anamnesis detallada de los antecedentes
clnicos, y examen fsico completo .
Solicitar todos los exmenes previos, para determinar el inicio y la evolucin
de la neutropenia. Congnita o adquirida? Crnica permanente o
cclica?

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Evaluacin inicial del paciente

con neutropenia
4.- Puntos clave en la historia y examen fsico:

Edad del nio cuando present su primera infeccin.

Ha tenido un recuento previo de neutrfilos con valores normales?
Con qu frecuencia ha tenido infecciones?
Sitios de infeccin: Onfalitis, lceras orales, estomatitis, faringitis, otitis,
infecciones de piel.
Severidad: Frecuencia con que requiere antibiticos y hospitalizacin.
Calidad de vida: Es importante la inasistencia escolar por enfermedad?
Alguien ms en la familia presenta neutropenia o infecciones
recurrentes?
Ha recibido algn tipo de tratamiento mdico?

Evaluacin inicial del paciente

con neutropenia
Qu

debe buscar en el examen fsico?

Peso y Talla.
Hay evidencia de retraso del desarrollo?
Es dismrfico?
Hay anomalas seas, como las de la Anemia de Fanconi? O en el
Sd de Shwachman-Diamond?
Hay alteraciones de las uas o piel como en la Diskeratosis congnita?
Hay albinismo? Pelo fino?
Hay infeccin mucocutnea al examen actual? Periodontitis?
Hay evidencia de dao pulmonar crnico? Bronquiectasias?
Hay hepatomegalia que sugiere una enfermedad de depsito?
Hay adenopatas, visceromegalia, equimosis, petequias, palidez?

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Evaluacin inicial del paciente

con neutropenia
Laboratorio:

Hemograma con recuento diferencial de leucocitos y

recuento de reticulocitos:
Severidad de la neutropenia? Clasifique segn el
RAN.
Evale la morfologa de los neutrfilos: Presentan
alteraciones txicas?
Hay neutrfilos hipersegmentados? Eosinofilia,
monocitosis ?
Hay leucopenia y alteraciones de los linfocitos
sugerentes de
infeccin viral?
Hay compromiso de las otras series?

Evaluacin inicial del paciente con neutropenia

Laboratorio primera lnea
Se pueden solicitar desde la primera consulta, segn antecedentes,
exmenes previos y examen fsico actual o durante evolucin.
Estudio viral (serologa o PCR): VEB,VHA,VHB,CMV, VHZ,
influenza, VRS, parvovirus, segn la clnica).
Perfil bioqumico: Funcin renal, pruebas hepticas, ELP,LDH,
glicemia, gases venosos.
VIH
PCR (Protena C Reactiva)
Test de Coombs (Si hay anemia hemoltica)
Niveles de Inmunoglobulinas; IgG, IgA, IgM.
Estudio Bacteriolgico.

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Evaluacin del paciente con neutropenia

Exmenes complementarios:
reumatolgico : segn
Deben ser solicitados por el mdicoEstudio
especialistas,
Mielograma:
Sospecha enfermedades autoinmunes :
los
antecedentes
y hemato-oncolgica
Frente
a sospecha enfermedad
Factor Reumatoideo : AR y Sd Felty
( leucemia, SMD, AA, infiltracin tumoral)
Anti ANA, Anti Ena, Anti DNA : LES
exmenes
previos
.
Realizar en sospecha de NCS - NC y autoinmune.
En caso de diagnstico incierto a pesar de
evaluacin inicial y de exmenes de primera lnea.
Estudio seriado de neutrfilos:
Sospecha neutropenia cclica (neutropenia
recurrente)
Recuento de leucocitos con frmula
diferencial 2 -3 veces por semana, por un
mnimo de 6 semanas.
Anticuerpos antineutrfilos: En sospecha de
neutropenia autoinmune .
La literatura lo menciona como de primera lnea
pero actualmente no se realiza en Chile.
Cariotipo : Con quiebres cromosmicos en sospecha
de A. Fanconi
Biopsia de mdula sea: aplasia medular

Niveles de Vitamina B12 y Acido flico:

En neutropenia + anemia megaloblstica
Estudio de Mala absorcin: Talla baja,
retraso desarrollo, esteatorrea.
Inmunoglobulinas sricas.
En sospecha de inmuno deficiencias
congnitas
Imgenes: Estudio radiolgico.
Ecografa abdominal.

Anlisis DNA :HAX1, ELA2, DKC, SDS, FANC

Para diagnstico gentico especfico)
Specific for genetic diagnosis
Estudio de marginacin de neutrfilos :
Para descartar una pseudo neutropenia.

Conducta inicial en un paciente

con neutropenia
Las causas ms frecuentes de neutropenia en la infancia
son la neutropenias adquiridas:
Por infeccin viral y la neutropenia autoimmune .
Paciente con una infeccin viral con neutropenia leve o
moderada, y est en buenas condiciones generales:
- Slo conducta expectante.
- Controlar en 15 das.
- Si el RAN es entre 1.000 a 1.500: controlar en 4
semanas. Si se normaliza el RAN dar de alta.
Si la neutropenia persiste o progresa o es recurrente, o
con historia o examen fsico (+): Evaluacin adicional.

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Conducta inicial en un paciente

con neutropenia
Paciente mayor a 5 meses de edad, con neutropenia
severa, pero sin infecciones graves:
Plantear diagnstico de neutropenia autoinmune.
Diagnstico es clnico.
Mielograma: Mdula normal confirma diagnstico.
Anticuerpos antineutrfilos: No en Chile.
Si el paciente de cualquier edad presenta una infeccin
severa, con neutropenia moderada o severa:
Hospitalizar, tratamiento antibitico e.v.
Estudio por mdico especialista.

Conducta inicial en un paciente

con neutropenia
Lactante con infecciones severas, repetidas y RAN bajo 500 x mm
desde los primeros meses de vida :
Considerar diagnstico de neutropenia congnita severa.
Nio con neutropenia moderada-severa , con antecedente de ingesta
de frmacos, suspender droga y controlar.
Nios con historia de neutropenia y mala absorcin debe evaluarse por
probable diagnstico de Sndrome de Shwachman-Diamond .
Paciente con neutropenia severa, asintomtico y sin historia de
infecciones graves, considerar estudio bsico en su hospital de origen
y derivar al especialista si es necesario.
Neutropenia en una enfermedad multisistmica o sndrome dismrfico:
Estudio especfico- gentico segn el contexto.

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Enfoque diagnstico en el paciente con

neutropenia
RAN previo
Bajo (Congnita)

Normal (Adquirida)

Fenotipo
subyacente
Anormal

Causa

Normal
Ausente

Sd Shwachman
Diamond
Sd Cartlago Pelo.
Diskeratosis
Congnita.
Adquirido por
A. Fanconi.
Osteopetrosis

Presente

Infecciones repetidas
Ausentes
Neutropenia
Autoinmune

Presentes

Inmune
idioptica

N.C.S.

Infeccin viral / bact

Leucemia
Secuestro esplnico

Autoinmune
Neutropenia
Cclica.

drogas.

Pacientes que deben referirse

para estudio por especialista
Todos aquellos con neutropenia crnica, con o sin infecciones.
Gingivitis crnica o lceras aftosas recurrentes.
Infeccin de una severidad inusual.
Ms de dos infecciones respiratorias graves: neumonias.
Multiples infecciones bacterianas. (celulitis, otitis media supurada,
linfadenitis).
Infecciones inusuales en el hgado o abscesos cerebrales.
Infecciones causadas por patgenos poco habituales: (ej,
neumonia por Aspergillus, candidiasis diseminada.

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CONCLUSIONES
Neutropenia: definida como un recuento de neutrfilos bajo 1.500 x mm
en sangre perifrica, se asocia con un riesgo aumentado de infeccin,
que depende de la severidad y de la causa de la neutropenia.
La neutropenia es un hallazgo frecuente en el hemograma del nio.
La gran mayora de las veces esta neutropenia es secundaria a una
Linfocitosis transitoria debido a un cuadro viral, sin relevancia
clnica. La neutropenia suele ser leve o moderada.
En este casos, solo si la neutropenia persiste despus de 15 das es
necesario hacer un estudio adicional.
La neutropenia de importancia hematolgica, afortunadamente poco
frecuente, es una patologa grave, con riesgo de infecciones bacterianas
severas , por lo que debe ser diagnosticada y tratada precozmente.

Bibliografa
1.-.-How to Approach Neutropenia in Childhood
Kelly Walkovich and Laurence A. Boxer
Pediatrics in Review 2013;34;173
2.- Neutropenia in Pediatric Practice.
George B. Segel and Jill S.Halterman.
Pediatrics in Review 2008; 29:1210.1542/pir.29-1-12
3.- Update on childhood neutropenia: Molecular and clinical advances
Yigal Dror, MD*, Lillian Sung, MD
Hematol Oncol Clin N Am 18 (2004) 1439 1458
4.- Genetic and molecular diagnosis of severe congenital neutropenia
Alister C. Ward, David C Dale.
Curr Opin Hematol, 2009, January;16(1): 9-13

5.-

Neutropenia in the newborn

Akhil Maheshwari
Curr Opin Hematol 2014, 21:4349
6.- Genetic Insights into Congenital Neutropenia
Christoph Klein & Karl Welte
Clinic Rev Allerg Immunol (2010) 38:6874

20