RECEPTORES OPIACEOS

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[lno de los problemas que se e~::uentran al estudiar las posibles causas de accion de los agentes anestesicos es que no hay cons~nso con relaci6n a los cambios crfticos necesanos en la funci6n cerebral para obtener para obtener la anestesia. La perdida de la vigilia 0 la de algunos reflejos se han utilizado para definir la potencia de los agentes que se administran por inhalaci6n (concentraci6n alveolar minima) y pueden ser satisfactorias para definir clinic~mente la anestesia aunque son de muy poca utilidad cuando queremos enfocarnos en la acci6n de las drogas anestesicas a nivel celular 0 subcelular. Aunque el estado anestesico se asocia con la perdida de conciencia 0 la disminuci6n de la actividad cerebral, no se ha identificado min un receptor definido para la perdida de la conciencia; por 10 tanto, se crea la necesidad de explorar el amplio rango de funciones intercelulares e intracelulares en que se fundamenta la actividad neuronaL

Sin embargo, debe entenderse que la funci6n cerebral no es solamente una suma de las actividades de las diferentes neuronas, sino el resultado de una interacci6n compleja entre diferentes celulas.

Virtualmente, todas las drogas administradas como parte de un acto anestesico clinico acnian a traves de receptores. Esto hace que estas moleculas de la membrana acnien como intermediarios en la transferencia de la informaci6n

entre los espacios extracelular e intracelular. Existen tambien receptores intracelulares.

.. Mecanismos de accion intracelular

Los efectos de las drogas anestesicas son mediados por las protefnas, generalmente, re. ceptores unidos a la membrana plasmatica (figura 7-1). A pesar de su enorme diversidad, dichos receptores median sus efectos celulares a traves de una cascada de canales muy limitada.

Los principales puntos de las vias de transrnisi6n de la sefial son:

1. la regulaci6n de la concentraci6n del calcio intracelular y

2. la activaci6n de las cinasas y la fosfatasa para regular la actividad de las protein as celulares clave, mediante la adici6n 0 la remoci6n de grupos fosf6ricos, los llamados serpentina 0 receptores 7 transmembran~, acoplados ala proteina G, de cuyas subumdades se inician las cascadas bioquimicas. Las subunidades activadas de la protefna G pueden iniciar diferentes vias de transmisi6n de sefiales, como la ruta AMPc, la ruta fosfato-inositol y los canales i6nicos de la membrana plasmatic a (tabla 7-1).

----------------------------( R_ec_e~p_to_r_es __ o~pi_a_ce_o_s __ ~)~--------~~-,-----~~

Extracelular

lntracelular

I Efecto fisiol6gico I

I ilidildjiij I Receptores acoplados a la protefna G. EI receptor R es unligando unido a la membrana.

El ligando L puede ser un peptide, un peptide no endogeno, una hormona 0 un farrnaco endogene,

La membrana receptors interactua con la proteina G que transduce la senal desde el receptor hacia el efector E.

La energia derivada de la hidrolisis de la GTP facilita la proteina G para interaccion de la molecule efectora cambiando la quimica intracelular y, por 10 tanto, ocasionando un efecto fisiologico.

TABLA 7-' Superfamilia de receptores

1. Canal ionico de entrada alligando
I 2. Acoplados a la protefna G, sistema segundo mensajero
(protefna nucle6tido de guanina)
3. Ligandos-regulados por tirosina-cinasas
4. Nucleos que alteran la transicion del ADN En los ultimos alios se ha prabado que estas rutas de transmision de sefial tienen muchas interacciones. Par ejemplo, la activacion de un sistema especifico de transmision de sefial puede inhibir a otros. Par 10 tanto, mas que una simple cascada, las vias de transmision de sefiales representan un grupo dinamico de reacciones bioqufrnicas. Par consiguiente, la respuesta celular final a una draga no depende unicamente de su accion sabre un receptor, sino tambien de la forma y el estado del sistema de transmision de la serial en la celula diana.

Los receptores de membrana pueden dividirse en dos grupos: los ionotropicos y los metabotropicos. Los ionotropicos, tambien llamados canales ionicos de entrada del ligando, contienen uno a mas sitios de enlace agonista, como tambien, un para ionico permeable dentro del mismo complejo multimolecular. El enlace del agonista can el receptor ocasiona que

el para se abra y pasen los iones entre la celula y su media ambiente. Ejemplos especfficos de receptores ionotropicos de importancia anestesica son los GABAA (donde la mayoria de los anestesicos intravenosos y, probablemente, los inhalados tambien, tienen su sitio primario de accion) y el receptor nicotinico de la acetilcolina, el blanco para los relajantes musculares.

Los receptares metabotropicos transmiten su sefial en forma diferente. El enlace de un agonista can el segmento molecular fuera de la celula, lleva a un cambia en la conformacion del segmento de la molecula dentra de la celulao Este cambia molecular intracelular lleva a un efecto celular consecuente.

Los receptores metabotropicos pueden dividirse en dos grupos, segiin sus mecanismos de accion intracelulares. En los receptores del grupo proteina-cinasa, el enlace del ligando induce activacion de un campo molecular intracelular capaz de fosforilar aminoacidos especificos sabre las moleculas diana. Esta fosforilacion, a su vez, tiene efectos importantes sabre la actividad de estas protefnas. Muchos ligandos para los receptores de este grupo son factores de crecimiento. La enorme superfamilia de los receptores acoplados a la proteina G es de gran importancia en anestesia. En ellos, el cambia en la conformacion molecular inducido par el enlace del ligando, lleva a la activacion de una protefna especifica, la GTP, asociada con un segment a del receptor intracelular, Las protefnas G activadas pueden regular una gran diversidad de procesos intracelulares. Muchas drogas utilizadas en la practica anestesica acnian sobre los receptares acoplados a la protefna G; como ejemplos de tales receptares, tenemos los receptores adrenergicos IX y [3, los receptares muscarinicos de la acetilcolina y los receptores de adenosina.

Los ultimos avances en la clonacion molecular han facilitado una mayor apreciacion, tanto de la diversidad como de la funcion molecular de los receptares. Mientras que los estudios de los enlaces de los receptores can agonistas y antagonistas selectivos han demostrado la existencia de diversos subtipos de receptores cornunes, los estudios de clonacion han demo strada que tienden a existir muchos mas subtipos que se evidencian farmacologicamente. La familia de los receptares acoplados ala proteina G, par ejemplo, tiene mas de 100 miembras.

Por 10 tanto, el desarrollo de antagonistas y agonistas superselectivos nos permitira utilizar

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drogas con mayor selectividad que la que es posible hasta ahora.

En la epoca de Paracelso (1500) se pretendio definir por primera vez el receptor. Pero parece que Langly fue quien, en 1878, propuso la existencia de una 0 varias sustancias en las terminaciones nerviosas 0 celulas ganglionares, con las cuales la atropina 0 la pilocarpina eran capaces de formar compuestos.

Antes de evidenciar dicha existencia se esgrimian muchos argumentos: la morfina y muchos de sus derivados (como la etorfina) son activos a dosis muy debiles; algunas posiciones de la conformacion molecular son factores determinantes para el poder 0 la naturaleza (agonista 0 antagonista) del producto; la actividad de los opiaceos es estereoespecffica correspondiente al isomero levogiro; los opiaceos localizados cerca del trayecto de la via paleoespinotalamica y, a su vez, repartidos de manera difusa, son mas numerosos en algunas regiones relacionadas directamente con los efectos mas variados de la morfina. Los efectos farmacologicos como la analgesia, son muy selectivos y ejercidos por un enantiomero (forma sernejante, pero antagonica), generalmente, el levorrotatorio.

Recordemos que el termino opioide se refiere a un compuesto con actividades de tipo morfina. Una definicion mas modema del opioide es un compuesto que interacnia con los receptores opioides.

Los estudios farmacologicos proponen cinco clases de receptores opioides: fl, 0, K, IT Y E, Ademas, hay subtipos de los tres primeros y se han logrado clonar receptores opioides de estos tres receptores.

Se ha propuesto una nueva nomenclatura, la cual clasifica los receptores opioides como OPI (0), OP2 (0) Y OP3 (fl), aunque las letras griegas min se utilizan ampliamente.

El meptazinol tiene otro mecanismo analgesico diferente, que no es mediado por los receptores opiaceos. Este medicamento se asocia con la liberacion de acetilcolina en el sistema nervioso central y en animales esta bien establecido el efecto analgesico de las drogas colinergicas. La escopolamina, un agente anticolinergico, es parcialmente antagonico de los efectos analgesicos del meptazinol.

Las encefalinas tienen una afinidad importante por los receptores de tipo o. La !3 endorfina presenta una gran afinidad por la union con los receptores opiaceos y la sensibilidad ala na-

loxona es 30 a 100 veces mas importante para los receptores de tipo fl que para los otros.

Aun cuando la analgesia espinal se ha atribuido a los receptores K, la activacion del receptor fl puede tambien jugar un papel significativo, puesto que esta clase de receptores son los mas numerosos en la medula espinal. Los efectos analgesicos perifericos de los receptores estan mediados por receptores u, KYO.

. El 0 es el receptor para la fenciclidina y su accion no la revierte la naloxona.

Las encefalinas serian los ligandos naturales para los receptores de tipo fl y 0, mientras que la dinorfina y los peptidos asociados (neoendorfinas) serian los ligandos naturales de los receptores de tipo K.

La droga cetociclazocina dio el nombre a estos ultimos receptores por unirse a elios. Los nervios que contienen estos receptores y la dinorfina, est an localizados en la sustancia gelatinosa de la medula espinal, la sustancia gris alrededor del acueducto y el talamo, que son areas importantes del sistema nervioso central moduladoras de los impulsos aferentes nociceptivos. Mientras que los agonistas de los receptores fl son analgesicos efectlvos para todos los tipos de estimulos nocivos, incluso los estimulos qufmicos, de presion 0 calor, los opiaceos que actiian en el receptor K tienen una capacidad lirnitada para aliviar el dolor provocado por los estimulos termicos,

Los agonistas K median la disforia y no cansan efectos psicomimeticos atribuidos clasicamente al receptor IT. Estas propiedades pueden conferir a los agonistas K un potencial de abuso reducido comparado con los agonistas fl, los cuales causan euforia. Ef receptor K produce, ademas, sedacion e inhibe la liberacion de la hormona antidiuretica (HAD), por 10 cual aumenta la diuresis. Los agonistas K puros no causan depresion respiratoria.

Los receptores 0 estan localizados espinal y supraespinalmente aunque estan distribuidos en las areas asociadas con la analgesia opiacea. Se ha demostrado que las encefalinas se unen a los receptores mas avidamente que los opiaceos exogenos. Los agonistas selectivos de los receptores 0 son analgesicos supraespinales debiles pero son irnportantes para mediar la analgesia a nivel de la medula; su activacion puede provocar analgesia sinergicamente con el receptor fl 0 puede mediar la actividad de este ultimo. Una interaccion entre los receptores fl Y fl podria explicar la curva de respuesta analge-

------------------------~C~. R_e_c_ep~t_o_re_s_o~p_ia_c_eo_s )~------------------~

sica en forma de campana de la buprenorfina, con aumento de la analgesia a dosis hasta de 3 mg/kg y su disminuci6n a dosis mayores.

Junto con los receptores 11 y 0, el receptor a es uno de los receptores propuestos originalmente por Martin. El D-is6mero de la fenciclidina es inactivo en los receptores 11 y 0 Y K, pero se enlaza preferentemente al receptor a; rinicamente los L-is6meros de los opiaceos son reconocidos en los receptores opiaceos. Los receptores a no se consideran especfficamente receptores opiaceos y la naloxona no es antag6nica a los efectos de la fenciclidina en los receptores a. EI significado fisio16gico del enlace opiaceo a estos receptores se desconoce. Algunos investigadores afirman que los receptores a modulan la liberaci6n de catecolaminas presinapticas y su activaci6n causa efectos psicomimeticos, como tambien taquicardia e hipertensi6n, observadas corminmente con la ketarnina.

El receptor c aiin est a muy poco dilucidado y no se sabe si representa un receptor opiaceo unico, Las i3 endorfinas parecen tener actividad agonista en este receptor bajo condiciones especfficas. La morfina no se enlaza a este receptor y los agonistas K son antag6nicos al enlace de la i3 endorfina con los receptores c. Entre los peptidos opiaceos end6genos, las encefalinas son relativamente especfficas, pero tambien ejercen actividad 11. Las betaendorfinas ejercen una actividad similar a la de los receptores a y 11, rnientras que las dinorfinas se enlazan primariamente a los receptores K.

Recordemos que, aunque la activaci6n de los receptores opiaceos da como resultado un espectro de efectos farmaco16gicos bien reconocidos, la acci6n inhibitoria uniforme se asocia con este sistema. Esta accion inhibitoria puede incrementar la transrnisi6n nerviosa cuando se activan los receptores opiaceos inhibitorios entre neuronas. Los efectos de los receptores opiaceos estan mediados por proteinas de enlace del nucle6tido guanina (protefnas G) y la adenilciclasa actiia como segundo mensajero para algunas, pero probablemente no para todas las actividades opiaceas. Los receptores 11 y 0 son sirnilares en cuanto ellos median un influjo de iones potasio, 10 que ocasiona hiperpolarizaci6n de la celula. Los receptores opiaceos estan localizados postsinapticamente, donde el aumento de la polarizaci6n de la membrana postsinaptica inhibe la transrnisi6n nerviosa, y presinapticamente, donde la disminuci6n del

influjo del calcio inhibe la liberaci6n de neurotransrnisores. Los receptores K difieren de los 11 Y 11, puesto que cierran los canales del calcio.

Aparentemente, las sustancias agonistas se combinan con los receptores y cambian la conformaci6n con alteraciones bioquirnicas en las neuronas portadoras de estos receptores. Se piensa que se trata sobre todo de la inhibici6n de la actividad enzimatica de la adenilacetilciclasa.

Si un antagonista puro ocupa el receptor, el receptor 10 estabiliza en una conformaci6n inactiva.

El caracter esencial de estos receptores es la especificidad; en efecto, ni la serotonina, ni la noradrenalina, ni la acetilcolina, ni la doparnina desplazan los antagonistas de los receptores tipo morfina.

La activaci6n de los receptores inhibe, entonces, la liberaci6n de los transrnisores. Por ejemplo, la activaci6n de los receptores 11 en cortes de corteza cerebral de ratas, produce inhibici6n de la liberaci6n de norepinefrina, y la activaci6n de los 0 0 K en cortes de las estrias inhibe la liberaci6n de la acetilcolina Y la dopamma.

.. Otros cenceptes

Pluralidad de los reeeptores

Ariens fue el primero en destacar la existen cia de dos clases de receptores tipo morfina. Para el, una sustancia tipo morfina utilizada a dosis debil 0 media produce una respuesta agonista sobre un primer' tipo de receptores pero, cuando las. dosis aumentan, la sus tan cia tipo morfina aetna igualmente con un segundo tipo de receptores que desarrollan un antagonismo no competitivo de los efectos agonistas iniciales. Los dos tipos de receptores producen un efecto de autoinhibici6n de las actividades morfinicas.

Seevers y Deneau destacaron, tambien, la existencia de dos clases de receptores: los que se unen a las sustancias tipo morfina produciendo efectos depresores y otros que producen efectos excitadores.

Esta ultima hip6tesis, un tipo de receptores para las propiedades agonistas y otro para los efectos excitadores del tipo nalorfina, concuerda con la complejidad de las acciones de estos diferentes productos que, segtin la importancia de sus afinidades para uno u otro tipo de re-

~~------------~C ~A~N~E~ST~E~SI~A~I~NT~R~A~VE~N~O~SA~ ~)~---------------------

ceptor, pueden tener propiedades agonistas depresivas debiles, moderadas 0 poderosas, con propiedades antagonistas excitatrices neutras, debiles, moderadas 0 poderosas.

Se puede aplicar esta teorfa al problema de los toxicomanos y admitir que una dosis cotidiana de 240 mg de morfina va a ocupar constantemente todos los receptores agonistas y si se le sustituye por profadol, una substancia tipo antimorfina de debil poder agonista pero cuya afinidad por el receptor agonista es tambien grande como la de la morfina, se venin pocos efectos agonistas tipo morfina y aparecera un sfndrome de abstinencia.

Se ha demostrado que el Na+ y los nucleotidos cfelicos disminuyen el enlace agonista, dejando relativamente intacto el enlace antagonista, 10 cual sugiere que el efecto del sodio disminuye las afinidades de los enlaces !.l yay reduce la capacidad de enlace !.l pero no 0. El guanil-5' -imidodifosfato (GPP) reduce la afinidad de enlace K y !.l pero no 0. El suministro concomitante del Na' y el nucleotide disrninuye significativamente la afinidad de los tres ligandos en sus sitios respectivos de afinidad elevada y, al contrario, la presencia de Mg+' incrementa la afinidad de enlace. Estos mismos iones ejercen tambien un papel regulador en las interacciones entre los receptores y la encefalina endogena.

La correspondencia en las afinidades de enlace y la sensibilidad a los iones y nucleotidos, sugieren que el receptor opioide consta de un dfmero de encefalina (01' 02) Y un dfmero de morfina (u, K), los cuales estan potencialmente interconectados por enlaces bisulfuro.

Martin, en 1976, sugirio la existencia de muchos tipos de receptores opiaceos !.l, K Y a.

Los receptores de tipo !.l agonist a producen efectos tfpicos de la depresion tipo morfina: sensacion de bienestar, miosis, bradicardia, hipotermia, accion antinociceptiva, depresion de la temperatura central, depresion respiratoria y una dependencia ffsica tipo morfina. Intervienen, entonces, sobre la modulacion del estfrnu- 10 nociceptivo y sobre la funcion piramidal, y ejercen una regulacion neuroendocrina y limbica.

Actualmente se cIasifican en tres subgrupos:

• fll con alta afinidad y que ejerce un mecanismo de analgesia supraespinal;

• !.l2 con baja afinidad y cuyo mecanismo de accion es de analgesia medular, depresion respiratoria y actividad gastrointestinal, y

• !.l3 con enlace a a1caloides de la morfina y cuyos ligandos endogenos son la morfina y la codefna; no se enlaza a peptidos endogenos ni a opioides no a1caloides (piperidinas).

La morfina acttia como un agonista en este receptor y la i3 endorfina es un ligando endogeno. La naloxona es un antagonista selectivo y se localiza principalmente en el prosencefalo y mesencefalo.

Los receptores de tipo K producen efectos que son una mezcla de depresion y de estimulacion. Hay tres subgrupos y acttian solamente sobre los canales del Ca". La accion tipica es la de la ketacicIazocina: miosis poco pro nunciada, relajacion de los rmisculos lisos y de la membrana nictitante, temblor, incoordinacion, sedacion, somnolencia, sin depresion de la temperatura central y de la respiracion y sin efectos sobre la frecuencia cardiaca, con una: accion antinociceptiva modificada. La morfina tambien acnia como un agonista en este receptor. La dinorfina es un agonista endogene y la naloxona es un antagonista supuestamente selectivo, pero tambien inactiva la analgesia.

Los receptores K desempefian, probablemente, un papel en la regulacion del equilibrio hidrico, la ingestion de alimentos, la percepcion dolorosa y la funcion neuroendocrina. Se localizan en el micleo caudado, el putamen, la amigdala, el hipotalamo, el lobule neural de la pituitaria, la eminencia media y el lobulo del fascfculo solitario.

Los receptores tipo a producen efectos de estimulacion tfpicos de la N-alil-norfenazocina (SKFlO047) 0 de la apomorfina: midriasis, taquicardia, taquipnea, nauseas, disforia, alucinaciones, mama y poca actividad antinociceptiva.

Algunos de los efectos farmacologicos in vitro de las encefalinas y las endorfinas en los vasos deferentes del raton, se deben a otro receptor opioide, el 0. Hay dos subgrupos y tienen un efecto modulador mas que analgesico primario. Su agonista prototipo es la D-ala, D-leucoencefalina (DADL). Aun cuando la funcion de este receptor en los humanos no es elara, podna 'ser el responsable de la modulacion de la actividad de los receptores fl. Se dice que este receptor jugarfa un gran papel en la integracion motora, olfatoria y cognoscitiva.

Se localizan en el area neural olfatoria, la neocorteza, el nucleo caudado, el putamen. la amigdala y el micleo accumbens.

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Se ha descrito otro receptor opioide, el e, tambien en preparaciones de los vasos deferentes; su agonista end6geno es la [3 endorfina y su antagonista selectivo, la naloxona.

Ademas, se han identificado multiples subtipos de receptores opioides y el receptor IJ se ha subdividido en receptores IJ1' IJ2 Y IJ3; los primeros se enlazan can mucha afinidad ala morfina y a las encefalinas, y los segundos se unen selectivamente a la morfina. Las encefalinas se unen mas a los receptores o.

Es interesante anotar que la morfina y las encefalinas parecen enlazarse a los sitios IJI can mayor potencia (mayor afinidad) que a los sitios receptores selectivos IJ, y 0, respectivamenteo Por 10 tanto, este ultimo receptor presenta baja afinidad. El efecto opiaceo mas importante mediado por el /JI es la analgesia supraespinal, rnientras que los efectos relacionados con el /J? inc1uyen depresi6n respiratoria, inhibici6n de la motilidad gastrointestinal y efectos cardiovasculares como la bradicardia. Entonces, el desarrollo de un agonista /JI selectivo puede ser un gran avance cientilico.

Sin embargo, la atenci6n se ha desviado mas hacia el desarrollo de nuevos agonistas sobre los receptores 0 y K, con la esperanza de obtener analgesia sin los efectos colaterales producidos por la activaci6n de los receptores opioides fl. La adrninistraci6n de agonistas del receptor 0 no produce depresi6n respiratoria ni disrninuci6n de la propulsi6n gastrointestinal. La activaci6n de los receptores K en el sistema nervioso central produce disforia, contrario a la euforia producida por los agonistas /J.

La activaci6n de los receptores opioides se acopla con cambios en la conductancia i6nica. Los receptores IJ y 0 parecen hiperpolarizar las celulas por incremento de la conductancia del potasio (abriendo los canales del potasio) 10 cual, a su vez, resulta en disrninuci6n del flujo del calcio. La activaci6n del receptor K lleva directamente a una reducci6n de la conductancia del calcio, efecto que se debe al cierre de sus respectivos canales. Hay evidencias de que la proteina reguladora guanidina trifosfato (proteina G) puede estar relacionada en el acople de los sitios de enlace opioide con los canales i6nicos.

Hay considerable evidencia bioqufrnica de que los canales /J y 8 se enlazan a la enzima adenilato cic1asa en forma negativa. Por ejemplo, la uni6n de los ligandos opioides lleva a la inhibici6n de la sfntesis del adenosin monofos-

fato ciclico. Esto sucede por un acople por via de la proteina G. Se ha descrito una via similar de segundo mensajero para los receptores K.

<$ Receptores orfano, nociceptina y nocistatina

Durante la investigaci6n sobre los genes de los receptores opioides, se identific6 uno con homologfa significativa (65%) can los receptores opioides. Sin embargo, dicho receptor, llamado ORLI (opioide tipo receptor orfano), no se enlaza a los opioides can una gran afinidad. Se identific6 un peptide de 17 aminoacidos que activa el ORLI por dos grupos separados; 10 llamaron "nociceptina" y "orfanina FQ".

La nociceptina comparte una secuencia de significativa homologia con los peptidos opioides, particularmente, la dinorfina A y la rx-endorfina, pero, carece del nitr6geno terminal de la tirosina, esencial para la actividad opioide. Mas recientemente, se identific6 un peptide end6geno que parece revertir las acciones de la nociceptina y se denornin6 "nocistatina". -

EI ORLI comparte importantes propiedades con los receptores opioides: activa los canales del potasio, inhibe los canales del calcio y se presenta en areas del sistema nervioso central importantes para el proceso doloroso. Sin embargo, las acciones de la nociceptina y del ORLI no parecen ser del tipo opioide. En el cerebro, la nociceptina parece ejercer efectos tipo antiopioide en las vias moduladoras descendentes del dolor. En la medula espinal se ha reportado que la nociceptina disminuye la respuesta nociceptiva a la inflamaci6n y facilita las acciones analgesicas de la morfina sistemica. Sin embargo, tambien se ha reportado que la nociceptina medular produce hiperalgesia y es antagonista de la actividad opioide end6gena.

Por 10 tanto, la nociceptina y la nocistatina no parecen ser opioides y el ORLI no es un receptor opioide. De todas maneras, este sistema que parece relacionarse con la regulaci6n del dolor, puede ser un objetivo futuro para el tratarniento del dolor.

Las drogas que acnian en los receptores opioides pueden dividirse en los siguientes tres grupos:

1. Opioides agonistas: como la morfina, actuan como agonist as en los receptores /J y K. La relativa afinidad de la morfina para

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el receptor fl es 200 veces mayor que para el receptor K. Los agonistas opioides tam bien incluyen drogas como la meperidina y los fentanilos.

2. Antagonistas competitivos: estas drogas estan desprovistas de cualquier efecto agonista, como la naloxona, la cual es un antagonista opioide puro, 10 veces mas efectivo en el receptor fl que en otros receptores.

3. Antagonistas agonistas: son analgesicos opioides que pueden actuar como agonistas en un receptor y como antagonistas en otro. Incluyen la pentazocina, el butorfanol, la nalorfina, la buprenorfina, la nalbufina, la bremazocina y la dezocina. La mayorfa del grupo antagonista agonista de los opioides son agonistas parciales en los receptores K y «, Y antagonist as en el receptor fl.

Por 10 tanto, puede verse que la morfina acnia como un agonista en los receptores fl y K mientras que la nalorfina es un antagonista competitivo en el receptor u, un agonista parcial en el receptor K y un agonista en el receptor 0". La naloxona es un antagonista en los receptores fl y K, tiene mayor afinidad por el receptor fl y esta desprovista de cualquier actividad agonistao La pentazocina se considera un antagonista competitivo debil en el receptor u, un potente agonista en el receptor K y un agonista en el receptor 0". La nalorfina es un agonista parcial K mientras que la ciclazocina sf es un agonista, 10

cual explica la diferencia en el grado de ataxia que se nota con estas drogas. El butorfanol no tiene efecto (agonista 0 antagonista) en el receptor u, aunque es un agonist a en los receptores K. La buprenorfina es un agonista parcial en el receptor fl y la nalbufina es un agonista parcial en el receptor K.

Investigaciones recientes reconocen un receptor diferente para la morfina 6 glucuronido (M6G), el receptor MOR-I, el cual, ademas de mediar muchas de las acciones de la herofna, parece tambien tener importancia en la analgesia de supermorfinas como el fentanilo.

Este receptor tiene, por 10 menos, siete variantes. Todas ellas mantienen su selectividad para la morfina, 10 cual confirma su inclusion en la familia de los receptores opioides fl. Aunque tienen sutiles diferencias en sus perfiles de selectividad de enlace, especialmente para los peptidos opioides, su distribucion vana ampliamente entre las diferentes regiones cerebrales. Puesto que todos los receptores se derivan de un gen com tin, se deduce que existe una region selectiva para la smtesis del MOR-l

(tabla 7-2). .

La teoria de los receptores establece que las drogas tienen dos propiedades independientes en los sitios receptores:

1. Afinidad: es la capacidad de una droga de enlazarse al receptor y formar un complejo estable.

TABLA 7-2

Opiaceos y SU actividad sobre los receptores

r-r-r-r--: l
Receptor
Opiaceo J I 112 I 1) I I
111 K 11
Morfina Agonista Agonista I
Buprenorfina Agonista ~
Pentazocina Antagonista Agonista Agonista? I
I
Fentanilo Agonista
Meperidina Agonista Antagonista 1
Naloxona Antagonista Antagonista Antagonista
Nalbufina Antagonista Antagonista I Nalorfina

Antagonista

fl.1 Analgesia supraespinal

fl.2 Depreslon respiratoria, bradicardia, euforia, dependencia fisica

o Modulacion de actividad del receptor fl.

K Analgesia, sedaclon, cepresion respiratoria, miosis

(T Disforia, hipertonia, taquicardia, taquipnea, midriasis, alucinaciones.

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2. Actividad intrinseca 0 eficacia: es la capacidad del complejo droga-receptor para iniciar un efecto farmaco16gico. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el sitio receptor, pero el agonista tiene una actividad intrinseca elevada, mientras que el antagonista tiene actividad intrinseca 0 no la tiene y, por 10 tanto, puede contrarrestar el efecto del agonista previniendo su acceso al sitio receptor. Las drogas que producen una respuesta menor que la ideal, 0 sea que tienen una actividad intrmseca mas baja, se denominan agonistas parciales.

Este concepto implica que el agonista parcial deberia tambien tener propiedades antagonistas, porque al ocupar los sitios receptores, produce efectos debiles debido a su baja actividad intnnseca y bloquea el acceso de los agonistas totales a estos sitios receptores.

Las drogas agonistas parciales presentan ciertas propiedades farmaco16gicas caracteristicas, a saber:

1. La inclinaci6n de la curva dosis-respuesta para un agonista parcial es menor que para un agonista total.

2. La curva dosis-respuesta presenta un efecto tope con forma de meseta en la curva con la maxima respuesta y es mas baja que la de un agonista potente.

3. Un agonista parcial puede antagonizar parcialmente los efectos de una dosis alta de un agonista potente y reduce el efecto del agonista total al maximo del agonista parcial.

Si se admite que cada sustancia tipo morfina posee propiedades especfficas, segun su afinidad mas 0 menos dominante para los receptores estimulantes 0 los receptores depresores, y que la fijaci6n a los receptores estimulantes es mas fugaz que aquella a los receptores depresores, se puede comprender que la adrninistraci6n simultanea 0 sucesiva de dos sustancias tipo morfina (agonistas puros 0 anndotos) de lugar a una potenciaci6n, una sinergia 0 un antagonismo de la depresi6n y de la estimulaci6n producida por la sustancia utilizada inicialmente sola. La naloxona, por ejemplo, posee una mayor actividad y mas corta para los receptores estimulantes que para los receptores depresores; cuando sustituye a una sus tan cia tipo morfina, inicialmente genera fen6menos de excitaci6n (agitaci6n, sudoraci6n, taquicardia, aumento

del consumo de oxigeno) pero, como deja primero los receptores estimulantes, este efecto de excitaci6n desaparece, el estado del paciente se estabiliza y, finalmente, algunas veces reaparece la depresi6n tipo morfina al desaparecer el efecto de la naloxona.

En la actualidad, se han diferenciado otros receptores tipo morfina de perfiles farmaco16- gicos y bioqufrnicos diferentes, como los dos subtipos de receptores 8 (encefalina) y £ (betaendorfina). Ademas, sabemos que Pasternak. dividi6 los receptores tipo fl en dos subtipos: flJ de alta afinidad y flz de baja afinidad (}981); el fl3 fue descrito recientemente (1997). Este se une a los a1caloides opioides, como la morfina, pero carece de afinidad para los peptidos opioides end6genos y los opioides no a1caloides piperidinicos, como el fentanilo. El ligando para este receptor puede ser la morfina end6gena 0 la codeina. Se han descrito, adernas, tres subtipos de receptores K.

Se deben destacar tres puntos concemientes a la actividad de los receptores opiaceos:

• el mimero de agonistas es inespecifico: en efecto, a bajas concentraciones, 19s opiaceos manifiestan una preferencia pot un tipo de receptores pero a concentraciones altas, interacnian con muchos tipos de receptores;

• los efectos producidos por los diferentes receptores opiaceos no estan claramente establecidos y atin son objeto de controversias y,

• finalmente, la noci6n de receptores opiaceos de tipo IT es discutible: su ligando prototipo, la N alil-metazocina, interacnia con los sitios de fijaci6n especifica de la fencic1idina.

En el hombre, el umbra} convulsionante de la buprenorfina es similar al de la pentazocina.

La actividad postsinaptica en el cuerno dorsal, despues de la estimulaci6n de las aferencias cutaneas, difiere entre los neonatos y los adultos. Ademas, el enlace de los receptores opioides esta regulado por el desarrollo y sometido a cambios sustanciales despues del nacimiento, 10 cual sugiere que la acci6n de estos agentes en la vida fetal muy temprana puede ser fundamentalmente diferente.

+Induccion de dependencia

De todas maneras, los antagonistas agonistas producen, en general, una abstinencia mas tardia, aunque debil y mas facil de tratar que la

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de los otros opiaceos. Jasinski trato toxicomanos con buprenorfina (8 mg al dia) y compare los fenomenos de abstinencia que aparecfan despues de suspender el tratamiento cronico con los que se presentaban con dosis equivalentes de otros seis agonistas tipo antimorfina o con morfina; la abstinencia producida por la buprenorfina fue la menos importante, de inicio lento y facil de superar con dosis bajas de hipnotices 0 de sustancias tipo morfina. Considera que el potencial de abuso de la buprenorfina es menos elevado que el que se observa con la codefna 0 el propoxifeno.

.. Modelo conceptual del receptor opiaceo

Tirosina y fenilalanina. Los datos de estructura y actividad nos permiten construir un modelo del receptor opiaceo. Consideremos primero que la morfina se sintetiza a partir de la amapola y proviene de dos moleculas de tirosina, y que muchos opiaceos comparten una configuracion similar con la D (-) alanina. El esqueleto estructural basico de la tirosina es evidente en la molecula de la morfina y el ex amen de la estructura de la fenilpiperidina revel a la presencia de un analogo de la fenilalanina. Se ha sugerido que estos centros aromaticos corresponden a los residuos aromaticos aminoacidos, fenilalanina y tirosina, hallados dentro de los peptidos opioides endogenos.

Encefalinas. Existe cierta evidencia de que los aminoacidos fenilalanina y tirosina juegan tambien un papel central en la actividad de las encefalinas. Las secuencias de leuencefalinas y metencefalinas son, respectivamente, tirosina- glicina- glicina- fenilalanina -leucina- tirosina-glicina- y glicina-fenilalanina- metionina.

Ambos contienen fenilalanina, tirosina y una amina libre, y difieren unicamente en el terminal carboxilo, a partir del cual adquieren sus nombres. El retiro de la amina libre destruye la actividad y la metilacion aumenta la potencia. Igualmente, el retiro del hidroxilo fenolico 0 del grupo tirosina juntos, inactiva los pentapeptidos.

Los grupos leucina 0 metionina carboxiterminal son menos esenciales puesto que, al retirarlos, se mantiene la actividad opioide. Sin embargo, el tripeptide tri-gli-gli es inactiYO, 10 que demuestra la importancia del grupo

fenilalanina. Aunque el residuo tirosina es de necesidad especffica, se permite una variacion qufrnica mucho mayor en el lugar donde reside la fenilalanina. No solamente el anillo aromatico puede ser saturado completamente a ciclohexano, sino que el residuo puede ser decarboxilado, reducido en la longitud de la cadena 0 el anillo reducido a un grupo cic1opropilo, con preservacion de la actividad. Los requisitos para los enlaces en este subsitio receptor, similar al subsitio antagonista, no son muy especfficos.

Por 10 tanto, se requieren tres sitios para los opioides pentapeptidos, mientras que los compuestos afines a la morfina y las fenilpiperidinas flexibles parecen funcionar unicamente con dos sitios. La parte C5-C6 de la molecula de morfina puede suplir el papel del tercer grupo. Un derivado extremadamente potente de la morfina, la 7-(1-fenil-3-hidroxibutil-3-) endotenotetrahidrotebafna (PET), puede deber su elevada actividad a la presencia de un grupo fenil adicional. A causa de la actividad del ani- 110 adicionado, no se conoce su localizacion exacta cuando se une al receptor; no obstante, se han obtenido modelos moleculares que demuestran una estrecha similitud de los grupos funcionales de la metencefalina y el PET. En dichos modelos, la estructura terciaria de las encefalinas se mantiene por el enlace de hidrogeno entre la tirosina y la fenilalanina. Se supone que una fun cion aromatic a adicional confiere una gran potencia a muchos otros compuestos, de los cuales el fentanilo, la etonitazina y la pentazocina son algunos ejemplos. Snyder se refiere a esto como el anilIo F. En el fentanilo se forma con un feniletilo en el lugar del nitrogeno. Que tal grupo confiera potencia cuando se sustituye en el nitrogeno de la morfina, sugiere que ambos compuestos pueden usar subsitios receptores similares. Por 10 tanto, es de suponer que el subsitio anillo F, el subsitio antagonista y el subsitio de enlace fenilalanina, son el mismo.

.. Subtipos de receptores opiaceos

Cuando los opiaceos producen efectos diferentes a la analgesia en el sistema nervioso central, como miosis, ataxia, euforia 0 depresion respiratoria, se evidencia que pueden estimu-

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lar muchos tipos diferentes de receptores. La morfina y sus afines, por ejemplo, son agonistas mas eficientes en la inhibici6n de las contracciones del neon del cobayo (receptores u) y las encefalinas son inhibidores mas efectivos de los vasos deferentes del rat6n (receptores 0). Aun cuando hay una considerable actividad cruzada, los compuestos actualmente sintetizados son relativamente especfficos para cualquier receptor. Curiosamente, es mas probable que los peptidos opioides sinteticos especfficos para el receptor u, adopten una forma de T en la estructura de la morfina. La ausencia del anillo aromatico de la fenilalanina -para la cual la morfina no tiene analogo+ confiere, tambien, especificidad fl. De otro lado, la especificidad 0 requiere absolutamente la presencia de un anillo aromatico en la posici6n 4.

El enlace aromatico en el sitio-P parece jugar un papel mucho mayor en el receptor 0 que en el fl. Audigier et al. demostraron que en el sistema nervioso central se encuentran receptores sirnilares, si no identicos, a los 0 y fl, Y que la estimulaci6n de los fl en este sitio esta muy relacionada con la analgesia.

Es de tener en cuenta que casi todos los opioides utilizados en clinica son selectivos para los receptores fl. Sin embargo, dichos receptores poseen efectos indeseables, como depresi6n respiratoria, nauseas, estreilimiento y dependencia potencial.

Las tecnicas biol6gicas moleculares han demostrado que los receptores opioides fl, 0 Y K estan separados en terminos de estructura, funci6n y localizaci6n, y los estudios sobre la tolerancia cruzada para antagonizar los efectos de los ligandos selectivos sobre las neuronas, muestran que los tres receptores presentan sitios diana independientes para las nuevas drogas opioides. El receptor 0 parece tener un potencial considerable como afin para drogas que producen una buena analgesia, aun con probabilidad de efectos colaterales reducidos.

Funci6n del receptor o. Se ha demostrado que el enlace de las encefalinas en este receptor puede aumentar 0 disrninuir la respuesta del receptor fl. Aunque la leucoencefalina potencia la respuesta analgesica inducida por la morfina, la metencefalina es antag6nica a ella. Se cree que estos dos receptores coexisten dentro del mismo complejo receptor fisico y que la activaci6n end6gena del receptor fl por la betaendorfina -por ejemplo, para mediar la analgesia- puede regularse dependiendo del

predorninio de la leuencefalina 0 la metencefalina en el receptor 0 acompafiante. Los compuestos como el PET pueden deber su gran potencia a la estimulaci6n simultanea de los receptores 0 y u, puesto que su porci6n tipo morfina le confiere actividad fl y el sustituto feniletilo activa el sitio-P, el cual es importante para el receptor o.

Relad6n entre los receptores y los agonistas y antagonistas opioides conoddos

Esta gran significaci6n farmacol6gica se sugiri6 por la alta correlaci6n entre la afinidad que un amplio rango de compuestos de tipo opioide tenian para estos sitios y su potencia farmacol6gica. La mayoria de los conocirnientos originales acerca de los receptores opioides se deriva del trabajo de Martin et al. con perros con secci6n medular. Hallaron que la morfina y sus afines producfan tres sfndromes diferentes, los cuales atribuyeron a receptores separados y los denorninaron, despues de observar los diferentes efectos fisiol6gicos con el agonista, asf: fl para la morfina, K para la ketaciclazocina y (J" para el SKFlO047 (N-alil-normetazocina).

Ademas de estes, mas recientemente se han identificado otros receptores. Se identific6 uno con alta afinidad para la leucina encefalina, muy notorio en los vasos deferentes del rat6n (receptor 0). Se piensa que un receptor e identificado en los vasos deferentes de la rata es especffico para la 13 endorfina. Se cree que los receptores 0 y fl coexisten dentro del rnismo complejo ffsico y que la activaci6n del receptor end6geno fl por la 13 endorfina esta regulada por las encefalinas. El enlace de las encefalinas en el receptor 0 puede promover 0 inhibir la activaci6n del receptor fl, dependiendo del predorninio de la leuencefalina 0 la metencefalina. La leuencefalina potencia la analgesia inducida por el opioide, rnientras que la metencefalina es antag6nica a ella. Tambien, Mariin ha descrito el receptor o.

El ya nombrado meptazinol, un opioide selectivo fll causa una depresi6n respiratoria muy debil en voluntarios conscientes pero, en cambio, produce una cafda relacionada con la dosis en la frecuencia respiratoria y una elevaci6n en la concentraci6n del CO2 del volumen expirado, reversible con la naloxona. Hay una alta correlaci6n entre la potencia analgesic a de los opioides y su afinidad para el receptor u,

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medido por la inhibici6n in vitro del enlace estereoespecffico del sufentanilo.

Sin embargo, pareceria que unicamente una pequefia proporci6n de receptores fl necesita ser ocupada para producir la analgesia. La anestesia quinirgica en perros se produce con dosis de opioides que resultan en unicamente una ocupaci6n del 25% de los receptores. Esto esta en un acentuado contraste con la uni6n neuromuscular, donde la funci6n normal se mantiene cuando estan bloqueados de 70% a 75% de los receptores. Los receptores fl tambien estan comprometidos en la adici6n a los opioides, fen6meno caracterizado por tolerancia, dependencia psfquica y abuso compulsivo de la droga.

La tolerancia es la disrninuci6n de la intensidad y el acortarniento de la duraci6n de todos los efectos farmaco16gicos producidos por una droga despues de la adrninistraci6n repetida de la rnisma dosis. Se trata de un fen6meno fisiologico normal, producto del uso continuo de los opioides. La tolerancia hace que se requieran dosis de opioides mas elevadas para mantener el rnismo nivel de analgesia.

La dependencia ffsica se ha definido como la alteraci6n del estado fisiol6gico producida por la administraci6n repetida de un opioide y se caracteriza por la aparici6n de sfntomas agudos y signos de abstinencia, si se suspende el surninistro de opioides 0 si se adrninistra un antagonista. El mecanismo neuronal de la adici6n a la droga no se conoce por completo pero, probablemente, refieja la adaptaci6n de las celulas nerviosas a un medio ambiente alterado y ocasionado por la presencia continua de la droga. Collier postul6 que los receptores postsinapticos se volvfan muy sensibles a la inhibici6n opioide prolongada inducida por un neurotransrnisor excitador liberado presinapticamente, probablemente, la adenilato ciclasa.

Adicci6n 0 dependencia psicol6gica

Se entiende como una pauta de comportarniento caracterizada por el acusado deseo de experimentar alteraciones del estado psfquico que producen deterrninadas drogas, y por la irresistible necesidad de obtener y usar dichas drogas para fines que no son terapeuticos,

Los pacientes tratados cr6nicamente con opioides pueden desarrollar tolerancia y llegar a depender ffsicamente de ellos pero en raros

casos se produce en ellos la adicci6n a los opioides. Por 10 tanto, el posible riesgo de adicci6n no debena afectar la decisi6n de usar opioides en el tratamiento de pacientes que sufran dolor cr6nico que no responde a otras medidas.

Este concepto est a en relaci6n muy estrecha con el fen6meno de denervaci6n 0 supersensibilidad por desuso.

El receptor K esta relacionado con la mediaci6n de la analgesia espinal y supraespinal, pero independientemente de los receptores fl 0 o. En los estudios inmunohistoqufrnicos en que se ha utilizado la dinorfina, un agonista muy selectivo del receptor K, se ha demostrado la presencia de dicho receptor en el cerebro y la medula espinal de la rata.

Otros estudios sobre enlaces en los receptores han confirmado la presencia de una gran densidad de receptores K en la medula espinal. Es posible que la analgesia espinal este mediada en parte por los agonistas de K. A diferencia de los agonistas de los receptores fl, los agonistas de los receptores K son inefectivos contra el dolor termico, excepto a dosis que producen sedaci6n y trastomo motor. Muchas drogas utilizadas clfnicarnente son agonistas de los receptores K y algunas pertenecen a la subclase de los opioides antagonistas agonistas rnixtos, por ejemplo, aquellas que muestran acci6n antagonista y agonista en diferentes subtipos de receptores.

La nalorfina es el prototipo para este grupo de drogas y muestra actividad agonista a los receptores K y actividad antagonista a los receptores fl. Otros incluyen la pentazocina, la buprenorfina, el butorfanol y la nalbufina.

Aunque los antagonistas agonistas rnixtos producen depresi6n respiratoria a dosis superiores a las que producen analgesia efectiva, todos muestran curvas dosis-respuesta apJanadas para la depresi6n respiratoria a dosis mayores. Si esto es una funci6n inherente a la actividad agonista de Kosi se relaciona con propiedades antagonistas parciales del receptor u, aiin no esta claro.

La bremazocina, un derivado del benzomorfano que se ha estudiado ampliamente en animales pero no en el hombre, parece ser un agonista K casi puro. Como analgesico, es dos veces mas potente que la morfina y parece carecer de actividad depresora respiratoria. Aunque hay un consenso general sobre los receptores fl y K, hay poca certeza sobre si el receptor IT es un verdadero receptor opioide.

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El SKFlO047, la droga prototipo para dicho receptor, es un antagonista de receptor fl que produce delirio y estfrnulo autonomo en el perro, e ilusiones y alucinaciones en el hombre. Se observan efectos similares con algunas de las drogas antagonistas agonistas mixtas, por ejemplo, la nalorfina y la pentazocina, de las cuales se piensa que son agonistas parciales de los receptores CT. Se han demostrado similitudes entre los efectos del SKFlO047 y la fenciclidina, un potente agente psicomimetico relacionado con la ketarnina en estudios en animales y en ensayos de enlaces, 10 cual sugiere que la fenciclidina puede mediar estos efectos por la via del receptor CT. El enlace estereoespecffico de la ketamina a los receptores opioides ha sido demostrado por muchos investigadores. En cambio, otros han sido incapaces de demostrar dicho enlace, inclusive a concentraciones altas.

La naloxona, un antagonista de receptor fl, tiene una afinidad extremadamente baja por los receptores CT y unicamente es parcialmente antagonico a los efectos de la ketamina. Se han demostrado receptores CT en el ileon del cobayo y en el cerebro humano, abundantes en el tallo cerebral, el mesencefalo y el cerebelo.

Los compuestos tipo fenciclidina que comparten similitudes estructurales con los opioides, bloquean los sitios de enlace de baja afinidad del SKFlO047 y se ha dicho que el receptor CT puede representar un receptor complejo del compuesto opioide- fenciclidina.

• Localizacion de los receptores opiaceos

Su localizacion ha hecho po sible dilucidar las diversas acciones de los opiaceos, al conocer, por ejemplo, areas especfficas en donde causan la actividad analgesica, la depresion respiratoria 0 la constriccion pupilar.

En cortes de tejidos cerebrales homogeneizados, se han podido medir los enlaces bioquimicos sobre los receptores opiaceos y se encontraron concentraciones considerables en areas del sistema lfrnbico mediante tecnicas autorradiograficas con opiaceos radioactivos. La localizacion de estos receptores esta estrechamente relacionada con las acciones farmaco16- gicas de estas drogas; se ubi can esencialmente en areas asociadas con la percepci6n del dolor,

por ejemplo, en el cuemo dorsal de la medula espinal, donde se hallan las sinapsis de las fibras sensoriales aferentes que llevan la informacion primaria de dolor.

En la sustancia gris alrededor del acueducto, pequefia zona circular del tallo cerebral, el estfrnulo electrico produce analgesia, tecnica empleada actualmente para aliviar el dolor de los pacientes con cancer terminal. La analgesia inducida por estimulaci6n puede ser contrarrestada por la naloxona, 10 cual sugiere la liberaci6n de una sustancia endogena tipo opiacea que media la analgesia. Esta zona contiene una de las mas altas densidades de receptores opiaceos en el cerebro.

La respiraci6n se regula en diversos sitios en el tallo cerebral, particularmente, en los micleos vagales y en el tracto solitario. Este y otros micleos vag ales muestran concentraciones de receptores opiaceos que pueden estar relacionados con la depresion respiratoria inducida por sustancias tipo morfina.

El diametro pupilar se regula por un grupo de micleos del colfculo superior y el micleo pretectal. Estas areas tambien son ric as en receptores opiaceos que pueden relacionarse con la miosis inducida por opiaceos.

La euforia provocada por los opiaceos puede estar relacionada con la concentracion de los receptores en divers as partes del sistema lifmbico, incluyendo la amigdala y el micleo de la estria terminal.

La norepinefrina ha sido implicada en el comportarniento afectivo y una de las mas densas concentraciones de receptores opiaceos en el cerebro se halla en ellocus coeruleus, fuente del principal sistema de fibras ascendentes norepinefrfnicas cerebrales.

Las investigaciones han establecido claras diferencias entre los receptores fl y 8. Los primeros estan muy concentrados en areas asociadas con la percepci6n dolorosa, inclusive en la sustancia gris alrededor del acueducto, las capas sensoriales de la cortez a cerebral y algunos micleos talamicos,

Los receptores 8, por el contrario, fueron ampliamente localizados en areas del sistema lfrnbico que regulan el comportamiento emocional, como el micleo accumbens, el tuberculo olfatorio y el micleo central de la amigdala.

Estos hallazgos sugieren que los receptores fl estan predominantemente asociados con la analgesia, sin descartar la po sible actividad de los 8 en la sustancia gelatinosa de la medula

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espinal. Estos ultimos pueden ser responsables de algunas de las influencias afectivas de los opiaceos,

Ahora bien, existen dos encefalinas detalladas por un mapeo rninucioso, la metencefalina y la leuencefalina, almacenadas en diferentes sistemas neuronales del intestino y del cerebro, y en estrecha correspondencia con la localizaci6n de los receptores fl y 0, respectivamente. Las neuronas metencefalinergicas estan concentradas selectivamente en el bipocampo y el talarno, el cual se sabe que tiene mas receptores J..l que O. Por otro lado, las neuronas Ieuencefalinergicas estan concentradas en la amigdala, la cual tiene mas receptores 0 que fl. Esto sugiere que los receptores fl son metencefalinergicos y los fl son leuencefalinergicos. Tambien, se ha sugerido que existen receptores de alta y baja afinidad asociados, los primeros, con la analgesia y los segundos, con la depresi6n respiratoria.

.. Hipotesis sostenida por algunas experiencias

Las encefalinas naturales producen poca analgesia, mientras que las drogas simpaticas analogas (que presentan una fuerte afinidad por los receptores de tipo J..l) la producen muy fuerteo Sin embargo, esta explicaci6n ciertamente es muy simplista pues no tiene en cuenta el metabolismo y las variaciones del catabolismo de las diferentes sustancias opioides segun su localizacion topografica en el interior del sistema nervioso central. Ademas, en 1981, Frederickson demostr6 que la metkefarnida, agonista poderoso de los receptores de tipo 0, era un analgesico indiscutible.

Se ha tratado de explicar la tolerancia y la dependencia psiquica por la inhibici6n retrograda de la sfntesis 0 la liberaci6n de las endorfinas, la cual deja una cantidad cada vez mayor de receptores libres para fijar las sustancias tipo morfina. En caso de la supresi6n brusca de estes, los receptores se hallarian sin activador y apareceria el sindrome de abstinencia. De igual forma, la adrninistraci6n de un antagonista puro, como la naloxona, podrfa crear un sindrome de abstinencia al impedir la fijaci6n de las endorfinas sobre los receptores a1caloides, aunque predornina la acci6n de los fenantrenicos (morfina).

Ademas de la morfina, la codefna y los derivados semisinteticos de los a1caloides del opio, hay un gran nrimero de sustancias qufrnicas estructuralmente definidas con acciones farmacol6gicas semejantes a las de la morfina y que provocan, como esta, analgesia, depresi6n respiratoria, espasmo gastrointestinal y dependencia ffsica. Los mas utilizables en clfnica son los morfinanos, los benzomorfanos, las metadonas, las fenilpiperidinas y las propionanilidas.

Algunos trabajos recientes han comprometido la cascada NMDA/6xido nitrico en la producci6n de la tolerancia a la morfina y la interrupci6n de esta via disminuye ampliamente la producci6n de la tolerancia. Similarrnente, la tolerancia a los opioides parece comprometer tambien los receptores 0 y el bloqueo de dichos receptores por antagonistas interfiere con la tolerancia a la morfina.

• Regulacion del receptor

La exposici6n cr6nica a los agonistas opiaceos resulta frecuentemente en una atenuaci6n del tiempo de respuesta producida, aun cuando la concentraci6n agonista se mantenga cons- - tante. Dicho fen6meno se ha llarnado taquifilaxia 0 tolerancia. La insensibilizaci6n puede comprometer una reducci6n real del mimero de receptores 0 un trastomo de la comunicaci6n entre el receptor y la enzima adenilato ciclasa. Inversamente, la sensibilidad del receptor puede aumentarse por un incremento en la densidad 0 por un aumento en la comunicaci6n del la enzima receptora.

La insensibilizaci6n puede ser de dos tipos: homologa 0 heter6loga. Cuando unicamente se pierde la respuesta a los agonistas de la rnisma c1ase del agonista insensibilizante, esta viene a ser una insensibilizaci6n homologa, rnientras que, la perdida de la respuesta a un alto rango de estimulantes, ha sido Hamada insensibilizaci6n heterologa. El entendirniento de la insensibilizaci6n del receptor requiere farniliaridad con los detalles del acople entre el receptor y la adenilato cic1asa.

Cuando, por ejemplo, el agonista se une a un receptor !3-adrenergico, se estimula la formaci6n del complejo receptor-protein a G (receptor de acople). El cambio en la conformaci6n producido en la protefna G por esta asociaci6n, inicia los pasos que estimulan la producci6n del adenosin monofosfato cfclico, Ademas,

en el mismo receptor se presenta un cambio de conformaci6n que 10 hace susceptible a la fosforilaci6n por la enzima [3-adrenergica cinasa receptora, la cual tiene la particularidad de fosforilar el receptor iinicamente cuando esta ocupado por el agonista.

El receptor fosforilado se disocia a partir de la protefna G, 10 que ocasiona un desacopIe. Posteriormente, el receptor fosforilado es secuestrado fuera de la superficie celular, por 10 cual el receptor se vuelve inaccesible al agonista, el cual no podra cruzar la membrana lipfdica celular. La defosforilaci6n del receptor ocurre dentro de la celula y, eventualmente, el receptor es reciclado hacia la superficie celular, 10 cual resulta en una nueva sensibilizaci6n. Una exposici6n mas prolongada al agonista produce perdida de los receptores, de tal manera que su mimero total, incluyendo los de la superficie celular y los internos, se reduce.

Por 10 tanto, parece ser que hay una serie de pasos relacionados con la insensibilizaci6n del receptor:

1. fosforilaci6n del receptor,

2. desacople de la protema G y el receptor,

3. internalizaci6n del receptor y

4. perdida de los receptores.

.. (araderisticas de Ia interacd6n entre el receptor 'leI farmaco

La naturaleza especifica de la interacci6n entre anestesico, ligando y receptor, se basa en los divers os efectos de la droga sobre el tejido: e , Si el enlace de droga es de baja afinidad,

entonces, el efecto es inducido por bajas concentraciones de la droga en el tejido. Puesto que los enlaces muestran distribuciones anat6micas localizadas, los anestesicos ejercen sus efectos fisiologicos alterando la actividad de estructuras cerebrales especfficas. Inversamente, ningun anestesico puede inducir todos los componentes de un estado anestesico (perdida de la vigilia, amnesia y analgesia).

2. Los efectos mediados por una interacci6n entre el ligando y el receptor pueden explicar la acci6n de la droga en muchas propiedades, especialmente, la actividad intnnseca, por ejemplo, la capacidad del ligando para inducir un cambio en la funci6n

del receptor como una funcion, a su vez, de la fracci6n de los receptores a los cuales se uni6. Estas relaciones pueden tenerlas las drogas agonistas, agonist as parciales, antagonistas 0 aun agonistas inversos (opiaceos/benzodiacepinas).

3. El enlace del anestesico al sitio especifico del receptor puede bloquear la respuesta de la celula a un ligando natural (un antagonista sin actividad intrinseca) 0 puede servir para activar el receptor, permitiendo cambios en la permeabilidad i6nica local y el receptor con el cual interacnia,

4. El efecto del receptor sobre la actividad en las estructuras de los opiaceos con las cuales se asocian dichos receptores.

s, El papel de la estructura en la fisiologia del sistema opioide.

.. Otros recepteres

Receptor GABA

(addo gamma aminobutirico)

El receptor para GAB~ tipo b tiene 7 porciones transmembrana y esta acaplado a protefnas G.

Los sistemas del receptor GABA son tonicamente activos y se distribuyen amp li amente en el cerebro y la medula espinal. El sitio GABAA es un ion6foro de cr constituido por un pentamero de subunidades. Las multiples combinaciones de subunidades dan heterogenicidad estructural a los complejos del receptor GABAA, los cuales tienen diversos sitios de reconocimiento para benzodiacepinas, barbiniricos, esteroides y etanol. Estos sitios estan distribuidos en forma diferencial, en distintas estructuras cerebrales. En estos casos, los diferentes agentes facilitan el mayor paso del Cl evocado por el GABA.

Receptor 112 adrenergico

Las catecolaminas contenidas en las neuron as se hall an en una serie de sitios del tallo cerebral. Los agonistas <Xz se acoplan a traves de una proteina G para provocar mayor paso del potasio y menor paso del calcio. La familia <Xz ya ha sido ampliada a cuatro subclases (a, b, c y d) y existe cada vez mayor posibilidad de que estas subclases tengan diferentes perfiles en terminos de sedacion, analgesia y acci6n cardiovascular.

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Receptor glutamato

El glutamato es un aminoacido excitador que interacnia, por 10 menos, en dos sitios diferentes: NMDA (ion6foro de Ca'") yAMPA (ion6foro de Na+/K+). Hay toda clase de sitios de enlace distribuidos ampliamente en el talamo, la cortez a y el sistema limbico, incluso en el hipocampo.

Las futuras investigaciones prometen un mejor entendimientode c6mo acnian las drogas anestesicas, el papel jugado por las diferentes estructuras cerebrales para mantener el estado de conciencia y el desarrollo de nuevos agentes con mejor actividad terapeutica por su mejor selectividad de acci6n.

Receptor GABAA -glicina

El complejo acido A 'Y aminobutfrico (GABAA) es un canal permeable para el cloro que se halla en la membrana postsinaptica y es principalmente inhibidor. En senti do general, significa que cuando el GABA abre el canal de cloro, disminuye el trafico neural correspondiente. El receptor GABAA pertenece a la familia de la entrada de ligandos de los canales i6nicos, cuyo prototipo es el receptor acetilcolina acido nicotfnico (nACh) (figura 7-2).

Se piensa que el complejo GABAA tiene receptores que, quiza, son los sitios primarios de acci6n para una serie de agentes importantes en anestesiologia.

Un estudio reciente ha1l6 un paralelo entre la inmovilizaci6n producida por alkanos fluorinados y sus acciones sobre los receptores NMDA, pero no hallaron tal paralelo entre la inmovilizaci6n y los efectos sobre los receptores GABAA. Esto sugiere que la capacidad de los anestesicos para producir inmovilizaci6n esta mediada por el NMDA mas que por el GABA (figura 7-3).

Receptor NMDA

El principal sistema receptor excitador (aumento de la actividad neural) en el cerebro de los mamfferos, esta mediado por el glutamato. Dentro de esta familia, el receptor N-metil-Daspartato es el principal punto de acci6n de los agentes de interes en anestesia. La ketamina es un antagonista especffico de los receptores NMDA. Los antagonistas NMDA tienen propiedades complejas. Ademas de producir una forma disociativa de anestesia, estos agentes pueden actuar como neurotoxirias 0 como neuroprotectores bajo ciertas circunstancias.

Los antagonistas NMDA se han estudiado para efectos neuroprotectores en el estado epi-

Sitio de union

a benzodeacepinas

Subunidad ~

Membrana celular

'@iliA) Estructura molecular del receptor para GABA tipo A.

Receptores opiaceos - )i------------iffiD

------------------~(

- Enzima adenilciclasa_:-: =--:-

- - ::_-=- .~----

I it%di6J EI receptor tipo b para GABA tiene 7 porciones transmembrana y esta acoplado a proteinas G.

leptico y en el trauma craneano. El dana neural a partir de los antagonistas NMDA rinicamente depende de la edad, por 10 menos, en ratas. Las ratas j6venes no son susceptibles al dafio, el cual aparece despues de la adolescencia. El mecanismo del trauma comprende la perdida de la inhibici6n GABAergica sobre las vias colinergicas. Los receptores muscarfnicos (escopolamina) bloquean 0 potencian en el cerebro la transmisi6n GABAergica, previniendo el dana de los antagonistas NMDA.

Se afirma que el Np es un antagonista de NMDA, como la ketamina. Se ha confirmado que no tiene efecto sobre la actividad GABAA y es un inhibidor especffico del receptor NMDA. Tambien, se ha demostrado que causa el mismo dafio que otros antagonistas del NMDA en ciertas celulas pirarnidales. Los agentes GABAergicos (barbituricos) y los agentes antimuscarfnicos (escopolamina) bloquean el dana neural completamente.

Quiza el N70 necesite revaluarse, especialmente, en los -pacientes ancianos sometidos a cirugia.

Reladon entre el enlace del far-mace al receptor y su respuesta

Cuando las drogas se combinan con los re-

ceptores, se produce una reacci6n reversible.

donde D es la droga, R el receptor, DR es el complejo droga-receptor y K es la rata constante. La rata qe la asociacion de la droga con el receptor depende de la droga [D] y de la concentraci6n del receptor que no este ocupada [R].

Rata de asociaci6n (Y [D][R] Por 10 tanto,

Rata de asociaci6n = K) [D][R]

Sin embargo, esta reacci6n es reversible K2: DR=D+R

y la disociaci6n del complejo droga-receptor depende unicamente de la concentraci6n de la droga del complejo receptor [DR].

Rata de disociaci6n = K2 [DR]

donde K es la rata constante. Ahora en equilibrio, la rata de disociaci6n debe ser igual a la rata de asociaci6n. Asi que:

K) [DR] = K2 [DR] 0 [D][R]~

----=-=K

[DR] K, d

La relaci6n K/K) es el equilibrio de la constante de disociaci6n (Kd] (K/K) es e1 equilibrio de la constante de asociaci6n (KJ

~~------------~C A_N_E_ST_E_SI_A_I_N_TR_A_VE_N_O_SA ~)~-------------------------

Cuando la mitad de los receptores esta ocupada por la droga, la concentraci6n de los receptores no ocupados debe ser igual a la concentraci6n de los receptores ocupados, [DR] = [R]. Entonces, [R] y [DR] desaparecen de la ecuaci6n anterior. Por 10 tanto, con una ocupaci6n del 50% de los receptores,

Es decir, la concentraci6n de droga libre requerida para saturar la mitad de los receptores es igual a la constante de disociaci6n Kd• Por 10 tanto, entre mas baja sea la concentraci6n que sature la mitad de los receptores [Kd] , mayor sera la afinidad de la droga por el receptor.

Se acepta que D + R __. DR __. efecto y que el efecto es proporcional a la fracci6n de los receptores ocupados. Entonces, las ecuaciones aplicadas previamente a las interacciones droga-receptor son igualmente aplicables a los efectos de las drogas. La saturaci6n de los receptores produce maximos efectos y el efecto medio maximo es producido por ocupaci6n media maxima del receptor 10 cual sucede a una concentraci6n de la droga igual a Kd• Esto es analogo a Em•x y sc.,

Por 10 tanto, entre mayor sea la afinidad de la droga por el receptor, menor es la concentraci6n requerida para producir el efecto medio maximo. Esto es 10 que con frecuencia se describe vagamente como potencia.

Se deduce que la afinidad de una droga para su receptor es una caracteristica importante que determina su potencia relativa.

Actividad intrinseca

Aunque dos drogas puedan tener un efecto similar, el efecto maximo obtenido por una puede ser diferente al que se produce con la otra. Por ejemplo, aunque la morfina y la codefna son analgesicos, es claro que la morfina tiene mucho mayor efecto analgesico que las maximas dosis de codeina, Esto se conoce como la actividad intrfnseca y se dina que la actividad analgesica intrfnseca de la morfina es mayor que la de la codefna. Cuando tales situaciones suceden con drogas que se unen al mismo receptor, pueden existir drogas con actividad cero, intermedia 0 elevada. Aquellas con actividad elevada son agonistas totales, con actividad intermedia, agonistas parciales, y sin ninguna actividad, antagonistas.

Dos propiedades independientes de las drogas definen las caracteristicas de sus curvas dosis-respuesta. Ellas son la actividad intrinsec a (llamada tambien eficacia), que determina la maxima respuesta producida, y la afinidad, que determina la posici6n de la curva dosis-respuesta y, por 10 tanto, la potencia relativa.

Los receptores podrian existir en dos estados: activados y no activados; la respuesta es proporcional a la fracci6n de receptores en estado de actividad. Los agonistas completos o totales son capaces de convertir la mayorfa de los receptores que ocupan en activados, mientras que los antagonistas competitivos no convierten ninguno y los agonistas parciales convierten en activados iinicamente una fracci6n de los receptores que ocupan.

Recientemente, estos conceptos se han extendido mas con el reconocimiento de que la capacidad de agonistas parciales y totales para estimular los receptores f3 puede refiejar su capacidad para causar un acople del receptor a la proteina G (GJ

Cuando un agonista parcial se administra en presencia de uno total, los efectos dependen de las concentraciones relativas del agonista - parcial y del total; asi que, a concentraciones del agonista total que produzcan un efecto maximo, si se incrementan las dosis del agonista parcial, este compite en forma antag6nica con el antagonista total. Esto resulta en una reducci6n del efecto hacia el nivel del efecto maximo producido por el agonista parcial. Por otro lado, a concentraciones bajas del agonista total -Ias cuales estarian por debajo de las que podrian producir el efecto maximo del agonista parcial-, la adici6n del agonista parcial incrementa el efecto pero, unicamente, hacia el maximo efecto del agonista parcial.

Receptores de reserva

Existen cuando la ocupaci6n de unos pocos receptores por un agonista total resulta en una respuesta maxima. La presencia de los Ilamados receptores de reserva -rnas receptores necesarios para desarrollar una respuesta maxima-, confiere una ventaja bio16gica al incrementar la rata de formaci6n de los complejos droga-receptor e incrementar la sensibilidad a las concentraciones bajas de agonistas.

Muchos sistemas receptor-efector se acoplan a las enzimas; por ejemplo, en el sistema AMP ciclico la activaci6n del receptor puede

----------------------------4C~ R_ee_e~p_to_r_es __ o~pi_a_ee_o_s __ ~)~----------------_4~

estimular la adenilato ciclasa para producir mas AMP ciclico, el cual se requiere para estimular el siguiente paso en la via. Esto significa que a partir del sistema puede producirse una respuesta maxima posterior a la generaci6n del AMP cfc1ico, cuando iinicamente se activa una fracci6n de los receptores.

En la uni6n neuromuscular existen muchos mas receptores aceti1colina, los cuales se requieren para desarrollar una acci6n muscular potencial, asf que una gran proporci6n de los receptores puede ser bloqueada por un antagonista competitivo, como el curare, antes de que fane la transmisi6n neuromuscular. Esto se ha descrito como el margen de seguridad para la transmisi6n neuromuscular.

El mejor entendimiento actual de la funci6n de los opioides y las formas como estes interactnan con otros transmisores, ha dado bases para mejorar la terapia opioide con adyuvantes (analgesia combinada). Aun cuando este concepto puede utilizarse contra cualquier forma de dolor, la aplicaci6n mas importante es en el tratamiento del dolor cr6nico, especialmente el neuropatico, cuya respuesta a los opioides es muy pobre. La combinaci6n se basa en reducir los sistemas de interferencia farmaco16gicos 0 facilitar la actividad en los circuitos, para ayudar al control analgesico ejercido por los opioides.

Hay una serie de factores que caen dentro de la primera categoria y, actualmente, los cuatro sistemas candidatos mas posibles son:

1. Una perdida 0 trastorno funcional de los receptores opioides presinapticos en las fibras nerviosas aferentes, como result ado de un dana nervioso periferico, es un factor importante que contribuye a una pobre sensibilidad a los opioides del dolor posterior a una amputaci6n u otro dolor neuropatico donde haya un dana menos intenso. La iinica tactica aqui es escalar las dosis.

a) La acumulaci6n del metabolito morfina-3-g1ucur6nido se comporta como un antagonista.

b) Los cambios en los peptidos no opioides ejercen un control fisio16gico negativo sobre la analgesia opioide f.l la cual se incrementa despues del dana nervioso y disminuye despues de la infiamaci6n.

c) La efectividad del opioide a cierta dosis varia como resultado del nivel de actividad excitadora que el opioide este controlando. La inhibici6n debe equilibrar la excitaci6n.

En una serie de modelos puede inducirse un estado de hipersensibilidad medular, por el cual se reduce la efectividad del opioide. El N-metilD-aspartato (receptor para el glutamato) es un candidato para generar este estado y muchos dolores dependientes del NMDA, inc1uso los neuropaticos y alodinias, pueden ser controlados por antagonistas NMDA solos 0 combinados con opioides. Uno de enos es la ketamina.

Estos cuatro sistemas no son exc1usivos y, en los dolores neuropaticos 1, 2 Y 4, todos operan y contribuyen a la baja respuesta al opioide.

En la infiamaci6n, las acciones opioides medulares se incrementan como resultado de la reducci6n de la colecistocinina y hay una efectividad opioide mayor que la normal por acci6n sobre un nuevo sitio periferico.

Estos puntos sirven para ilustrar c6mo hay cambios en los circuitos y en los sistemas transmisores en diferentes dolores que pueden obedecer al cambio en los con troles opioides.

Otro antagonista central en investigaci6n en ratas es conocido como el BIMU8, el cual provoca inhibici6n central de la depresi6n res-

piratoria. .~

Vemos, entonces, que hay propensi6n a elaborar opioides antagonistas que faciliten el usa de cualquier opioide agonista, en la sala de recuperaci6n 0 fuera de este servicio, sin temor de efectos secundarios.

La identificaci6n de receptores opioides y de actividad opioide en sitios fuera del sistema nervioso central ha llevado al concepto de que los agonistas opioides acnian perifericamente, produciendo analgesia sin efectos colaterales sobre el sistema nervioso central (puede ser que sf produzcan estrefiimiento), La loperamida, un receptor opioide f.l agonista que no cruza la barrera hematoencefalica, se usa corrientemente como antidiarreico. Inyectada localmente en animales, tiene efectividad contra la hiperalgesia provocada por la infiamaci6n, 10 que hace suponer que la loperamida u otros opioides de acci6n periferica pueden tener actividad en estados dolorosos con un componente de hiperalgesia.

Por el contrario, los antagonistas opioides acnian perifericamente revirtiendo los efectos colaterales perifericos de los agonistas opioides administrados por via sistemica, mientras que permiten la analgesia opioide en sitios del sistema nervioso central.

La metilnaltrexona es un opioide antagonista cuatemario con una capacidad limitada

~r------------~C~ A~N_E~S~TE~S~IA_I~N~TR~A~VE~N~O~SA~ ~)r-----------------------

para cruzar la barrera hematoencefalica. Por via oral, reduce la nausea, el escozor y la rubefacci6n producida por la mortina intravenosa. Ademas, previene el incremento del tiempo de transite oro-cecal y el retardo en el vaciado gastrico inducidos por la morfina, sin inhibir su efecto analgesico en la prueba de presi6n.

~ Transmision del mensaje doloroso

El sitio de integraci6n de los mecanismos inhibidores y excitadores de la nocicepci6n es el cuemo posterior de la medula, que tambien es el primer nivel de la modulaci6n del mensaje doloroso

Los mecanismos excitadores son todas las aferencias conducidas a la medula por los receptores polirnodales del dolor (fibras A, delta y C). Los mecanismos inhibidores pueden dividirse en segmentarios (teoria de las compuertas de Melzach y Wall, 1965) y en mecanismos bulboespinales suprasegmentarios, de acci6n presinaptica en el cuemo posterior de la medula (via serotoninergica que parte del micleo dorsal del rafe y via catecolaminergica proveniente delloeus eoeruleus).

Aspectos neurebloqulmices

La transmisi6n de dolor en la sustancia gris de la medula hace participar multiples sustancias provenientes de las aferencias sensitivas de grueso y de pequefio calibre de las vias bulboespinales y de las intemeuronas segmentarias. Las sustancias mejor identificadas son las siguientes:

Aminoacldos excitadores: glutamato yaspartato

Estan presentes principalmente en las fibras receptoras del dolor y tienen abundantes receptores en el cuemo posterior de la medula. Su presencia activa potenciales postsinapticos de dolor, excitadores rapidos, cuando se fija a receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxozol), y activa potenciales postsinapticos de dolor, excitadores prolong ados, cuando se fija a receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y a receptores metabotr6picos. Prolongan la despolarizaci6n al permitir una abundante penetraci6n de calcio en la celula.

Aminoacidos inhibidores:

GABA y glicina

Estan presentes en las intemeuronas medulares y en las aferencias de grueso calibre que no perciben el dolor. El GABA acnia sobre los receptores GABA A, cuyos agonistas son analgesicos por un efecto central colinergico y adrenergico, y tienen un efecto periferico de bloqueo competitivo de las fibras aferentes de pequefio calibre. Su efecto sobre los receptores GABA B, cuyo agonista es el baclofen, es analgesico por una acci6n central dopaminergica y noradrenergica, y un efecto medular de inhibici6n de laliberaci6n de sustancias que favorecen la percepci6n del dolor como las taquicininas. La eticacia del GABA en el control de la hipertonia espastica hace participar receptores diferentes a los ya descritos.

Taquicininas que favorecen la percepclon del dolor

La primera sustancia identificada fue la sustancia P, la cual se fija a nivel central sobre receptores NKI localizados preferentemente en el tracto de Lissauer y err las laminas I, II Y III del cuemo posterior de la medula, Su funci6n favorecedora de la percepci6n del dolor se considera actualmente mas como un efecto de neuromodulaci6n especffica que facilita la apertura de los receptores NMDA.

EI CGRP es otro neuropeptido presente en las fibras A delta y C de origen cutaneo preferente, asf que se halla en las laminas I, II Y V de Rexed, en el cuemo posterior de la medulao Favorece la percepci6n del dolor y facilita la liberacion de aminoacidos excitadores y de sustancia P.

Neurotransmisores provenientes de las vias bulboespinales

Con estas vias se relaciona la presencia de neurotransrnisores inhibidores analgesicos en el cuerno posterior de la medula. Es as! que la serotonina, la acetilcolina y la noradrenaline tienen un efecto inhibidor presinaptico, preferentemente de la via de transrnisi6n de la percepci6n del dolor

Peptidos opioides

En el cuemo posterior de la medula. se pueden identificar las tres farnilias de peptid _ opioides (pro-opiomelanocortina, encefaliru; y dinorfinas), as! como los tres tipos de rece=

------------------------------4C R_e_c_e~pt_o_re_s_o~p_ia_c_eo_s )~----------------_4~

tores opioides, Jl, 0 Y K (que son 70%, 20% Y 10%, respectivamente, de los receptores opioides del cuerno posterior de la medula). Para la pro-opioimelanocortina y las encefalinas, es claro su efecto analgesico, rnientras que para las dinorfinas se han podido describir efectos analgesico y favorecedor de la percepci6n del dolor, segun sus concentraciones y su interacci6n con el tipo de receptor.

Oxido nitrico

Es un gas que no se difunde, identificado en los macr6fagos, el endotelio de los vasos y el sistema nervioso; en este ultimo se considera

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un neurotransrnisor atipico, sintetizado por la NO sintetasa a partir de la L-arginina. Aunque aiin mal conocida, su funci6n es facilitar la iiberaci6n de neurotransrnisores que favorecen la hiperalgesia secundaria, activan la ciclooxigenasa medular y periferica, y favorecen la infiamaci6n y la neurotoxicidad en el cuerno posterior de la medula.

Existe un sistema de retroalimentaci6n entre la liberaci6n de arninoacidos excitadores y la liberaci6n del 6xido nftrico, el cual va a favorecer los cambios de plasticidad neuronal observados en el cuerno posterior de la medula cuando exis!~lJna patologia dolorosa cr6nica.

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