SÍNDROME DE NOONAN

MJ Ballesta-Martínez, E Guillén-Navarro
Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.

Ballesta Martínez MJ, Guillén-Navarro E. Síndrome de Noonan. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:56-63.

INTRODUCCIÓN MAPK, implicada en el control del crecimiento,

diferenciación, migración y apoptosis celular.
El síndrome de Noonan (OMIM #163950) se Recientemente se han identificado mutacio-
caracteriza por talla baja, cardiopatía, dismor- nes en otros genes de esta vía en pacientes
fia facial y alteraciones esqueléticas1,2. con Síndrome de Noonan: gen RAF1 (3-17%),
gen SOS1 (10%) y KRAS (<5%)7-9.

INCIDENCIA
DESCRIPCIÓN CLÍNICA
Se estima una incidencia entre 1/1.000-
1/2.500 recién nacidos vivos3. Las manifestaciones clínicas del síndrome de
Noonan son talla baja, cardiopatía, dismorfia
facial y alteraciones esqueléticas. Otras ano-
ETIOLOGÍA/GENÉTICA malías asociadas son diátesis linfática o he-
morrágica, retraso psicomotor o mental, alte-
El síndrome de Noonan es una enfermedad raciones oculares y criptorquidia en
varones. monogénica de herencia autosómica domi-
nante y expresividad muy variable4. Crecimiento: el peso y la talla al nacimiento
suelen ser normales. Ocasionalmente, debido
La proporción de casos de novo es desconoci- a la displasia linfática, el peso al
nacimiento
da, se han descrito casos familiares en un 30- puede estar elevado, pero disminuirá
con rapi-
75% de los casos. En los casos familiares pre- dez posteriormente. La ganancia
ponderal
domina la transmisión materna (3:1)4 y en los suele ser escasa en el periodo de
lactante de-
casos de novo, el alelo mutado suele ser de ori- bido a dificultades en la alimentación
(63% ca-
gen paterno5. sos), pero suele resolverse de forma espontá-
nea antes de los 18 meses10.
Presenta heterogeneidad genética. Aproxima-
damente el 50% de los casos de S. Noonan son La talla en la infancia se sitúa en
percentiles
debidos a mutaciones de tipo missense en el bajos de la normalidad, haciéndose
más evi-
gen PTPN11 (OMIM #176876)6. Estas mutacio- dente en la adolescencia por la falta
de pico
nes producen una hiperactivación de la proteí- puberal de crecimiento. Como la edad
ósea es-
na que codifica el gen, una tirosin fosfatasa ci- tá retrasada, el crecimiento puede
persistir
toplasmática SHP2. Esta proteína interviene hasta los 20 años. Existen tablas de
crecimien-
en la vía de señalización intracelular RAS- to específicas para el síndrome de Noonan11.

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La talla adulta suele establecerse en los de, ptosis, epicantus y orejas bajas, rotadas y con
per-centiles inferiores de la normalidad (160 hélix grueso. El cuello es corto y ancho con
cm en varones y 152 cm en mujeres). implantación posterior baja del cabello (Figura 1).
Los rasgos se van suavizando con la edad y se
Cardiopatía: la cardiopatía está presente en el hacen menos evidentes de adulto14.
50-80% de los pacientes12. Inicialmente se so-
breestimó su prevalencia ya que este anoma- Alteraciones esqueléticas: las anomalías
lía era la que hacía sospechar la posibilidad torá-cicas más características son pectum
de un síndrome de Noonan. La cardiopatía carina-tum superior/excavatum inferior con
típica es la estenosis valvular pulmonar con aumen-to de la distancia intermamilar (75-
displa-sia valvular (20-50% de los casos). La 95%). Un 15% desarrollan escoliosis. Otras
miocar-diopatía hipertrófica está presente en anomalías esqueléticas son cubitus valgus,
el 20-30%. Otras cardiopatías descritas con clinobraqui-dactilia, sinostosis radiocubital e
menor frecuencia son los defectos septales, hiperextensi-bilidad articular12,15.
estenosis de ramas pulmonares, Tetralogía de
Fallot y coartación aórtica. Hasta un 58% de Otras anomalías asociadas:
los pa-cientes presentan alteraciones Retraso psicomotor / R. mental: puede existir
electrocardio-gráficas, independientemente de un retraso psicomotor secundario a la hipoto-
la presencia o no de cardiopatía estructural13. nía e hiperextensibilidad articular. Suelen ad-
quirir la deambulación alrededor de los 21
Fenotipo facial: los rasgos faciales cambian con meses. Un 25% presentan dificultades en el
la edad. Los rasgos más característicos son hi- aprendizaje y un 15-35% retraso mental que
pertelorismo, desviación ocular antimongoloi- suele ser leve. El coeficiente intelectual medio

Figura 1. Fenotipo facial característico.

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para estos pacientes es de 85, pero existe un Anomalías genitourinarias: un 11% de los pa-
rango muy amplio. Suelen tener mayor dificul- cientes pueden presentar estenosis pieloure-
tad en el ámbito verbal, presentando hasta un teral y/o hidronefrosis. La criptorquidia es fre-
72% problemas en la articulación del lenguaje, cuente en varones (77%), lo que puede ser la
que responden bien a logopedia. No se han causa de las alteraciones espermáticas en los
descrito alteraciones conductuales específicas adultos pudiendo afectar su fertilidad. La pu-
en estos niños, aunque sí una mayor frecuen- bertad se retrasa en ambos sexos (edad
cia de baja autoestima o depresión (23%). media menarquia en mujeres 14,6 años). La
fertilidad en mujeres es normal.
Diátesis hemorrágica: hasta un 55% de los pa-
cientes tienen mayor tendencia al sangrado. Alteraciones cutáneas y de la pigmentación: es
Puede haber alteraciones de la coagulación en frecuente la queratosis rubra pilaris en bra-zos.
un 33% de los casos, con déficit de factores VIII, También pueden presentar nevus (25%),
XI y XII, trombocitopenia, defectos de función manchas café con leche (10%) y léntigos (3%).
plaquetaria y tiempos de hemorragia prolon-
gados. Pero no existe correlación entre los de- Otras: malformación de Chiari tipo I, que pue-
fectos de coagulación y la tendencia a la for- de dar síntomas en la edad adulta: cefalea,
mación de hematomas o riesgo de sangrado que mareos o dolor nucal. Hipotiroidismo en un
presentan estos niños. Este dato hay que tenerlo 5%; mayor frecuencia de fenómenos autoin-
en cuenta ante cualquier intervención. munes (celiaquía, uveitis, lupus...)17. Se han
descrito casos de leucemia mielomonocítica
Displasia linfática: puede ser localizada o ge- juvenil de curso generalmente benigno y
neralizada; prenatal o postnatal. Ocurre en <20% tras-tornos mieloproliferativos.
de los pacientes. Lo más frecuente es el edema
de dorso de manos y pies. Puede haber
linfangiectasia intestinal, pulmonar o testicu-lar DIAGNÓSTICO
así como ascitis o quilotórax. Prenatalmen-te
puede manifestarse como polihidramnios, El diagnóstico del síndrome de Noonan
higroma quístico o hydrops fetal. es clí-nico.

Anomalías oculares: hasta un 95% presentan Dada la expresividad tan variable, se

algún tipo de alteración. Estrabismo, alteracio- han des-crito criterios diagnósticos
nes de refracción y ambliopía son los más fre- (Tabla 1, Van der Burgt, 200715).
cuentes. Alteraciones de cámara anterior en
2/3 de los pacientes. En un 10% se ha
asociado nistagmus. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Anomalías auditivas: es frecuente la Debe establecerse el diagnóstico diferencial

pérdida auditiva por otitis medias con otras entidades clínicamente muy
recurrentes (15-40%). La hipoacusia similares como es el Síndrome de Turner, Car-
neurosensorial es más rara. diofaciocutáneo, Costello, LEOPARD, Neurofi-

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bromatosis tipo 1 y con los síndromes tación y papilomas nasales. Los surcos palmo-
de Wi-lliams y Aaskorg. plantares son muy marcados y profundos. Es
debido a mutaciones en el gen HRAS.
Síndrome de Turner: se presenta en mujeres y
es debido a una anomalía de los cromosomas S. Leopard: alélico al S. Noonan, debido tam-
sexuales (45,X0). El síndrome de Noonan aso- bién a mutaciones en PTPN11. Se caracteriza
cia típicamente un cariotipo normal. por léntigos múltiples, alteraciones electrocar-
diográfcas, hipertelorismo ocular, estenosis
Otros síndromes debidos a a mutaciones pulmonar, anomalías genitales, retraso de cre-
en genes que intervienen en la misma vía cimiento y sordera.
de se-ñalización intracelular RAS-MAPK:
Neurofibromatosis tipo 1: tiene unos criterios
S. Cardiofaciocutáneo: el retraso mental es clínicos establecidos (manchas café con leche,
más grave y pueden presentar anomalías del efélides axilares/inguinales, glioma del nervio
sistema nervioso central. Presentan alteracio- óptico…). También pueden presentar talla ba-ja,
nes ectodérmicas (entradas temporales, pelo macrocefalia y rasgos faciales similares. De-bido
ralo y rizado, cejas con pelo escaso) y los ras- a mutaciones en el gen NF1.
gos son más toscos. Es debido a mutaciones
en los genes BRAF, MEK1 y 2. También debe establecerse el
diagnóstico di-ferencial con:
S. Costello: los rasgos suelen ser más toscos, el
retraso mental es la regla, el retraso de creci- S. Williams: síndrome de microdeleción 7q11.23.
miento es evidente, presentan hiperpigmen- Retraso de crecimiento, retraso psico-

Tabla 1. Criterios de diagnóstico clínico de S. Noonan.

Criterios Mayores Criterios menores

1. Cara típica* Cara sugestiva

2. EPV, MHO y/o alt ECG** Otras alteraciones cardiacas

3. Talla <P3 Talla <P10
4. Pectum carinatum/excavatum Tórax ancho
5. Pariente 1er grado afecto Pariente de 1er grado sugestivo
6. Tener todos los siguientes: Uno de ellos
– Retraso mental
– Criptorquidia
– Displasia linfática

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO si cumple:

2 criterios mayores o
1 criterio mayor + 2 criterios menores o
3 criterios menores

*Cara típica: hipertelorismo, desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, epicantus, orejas de implantación baja y rotadas. **EPV:
estenosis pulmonar valvular; MHO: miocardiopatía hipertrófica obstructiva; alt ECG: alteraciones electrocardiográficas suges-tivas
como complejos QRS amplios con patrón predominantemente negativo en ejes precordiales izquierdos.

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motor. Cardiopatía típica: estenosis nios, derrame pleural, hydrops o

aórtica su-pravalvular. Fenotipo facial y higroma quístico, en los que el cariotipo
conductual ca-racterísticos. en líquido amniótico haya sido normal 15.
Es muy im-portante, en estos casos, la
S. Aaskorg: talla baja, hipertelorismo, retraso evaluación de los padres buscando
psicomotor. Pueden tambien presentar altera- signos sugestivos de S. Noonan.
ciones torácicas y criptorquidia. Es característi-co
el escroto en alforja y las membranas inter- Si existe sospecha clínica prenatal de S. Noo-
digitales. Herencia recesiva ligada a X. nan, debe realizarse ecografía prenatal a las
12-14 y 20 semanas (incluyendo en esta últi-
ma ecocardiografia fetal). Puede realizarse es-
CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO tudio molecular de PTPN11 en caso de alta
sospecha clínica a partir de biopsia de vellosi-
Como hemos dicho, se identifican mutaciones en dad corial o amniocentesis.
PTPN11 en aproximadamente el 50% de los
pacientes, pero también se han identificado
mutaciones en otros genes (RAF1, SOS1 y SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO
KRAS) demostrando heterogeneidad genética.
Evaluación tras el diagnóstico: para guiar una
Se han intentado establecer correlaciones ge- adecuada atención multidisciplinar del pa-
notipo-fenotipo16. Los pacientes con mutación ciente con S. Noonan, deben realizarse una
en PTPN11 asocian con mayor frecuencia se-rie de exploraciones complementarias,
este-nosis valvular pulmonar, talla baja, inde-pendientemente de la edad del paciente,
diátesis hemorrágica y alteraciones torácicas 16. tras el diagnóstico clínico12,17:
Existe mayor prevalencia de mutaciones en
PTPN11 en los casos familiares. • Examen físico y neurológico completos.

Existe también correlación entre mutaciones • Comprobación de percentiles de creci-

en los codones 61,71-73 y 76 de PTPN11 y miento según tablas específicas.
ries-go de leucemogénesis, sobre todo
leucemia mielomonocítica juvenil (asociada a • Estudio genético (cariotipo y estudio
la muta-ción Thre73ILe). A pesar de tener un mole-cular si es posible según
buen pro-nóstico, es importante conocer este estrategia diag-nóstica, al menos
hecho pa-ra un adecuado manejo y exones 3, 8, 9 y 13 del gen PTPN11).
seguimiento de es-tos pacientes12.
• Evaluación cardiológica
(ecocardiograma y electrocardiograma).
DIAGNÓSTICO PRENATAL
• Evaluación oftalmológica.
Debe sospecharse prenatalmente la posibi-
lidad de S. Noonan en fetos con polihidram- • Evaluación auditiva.

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• Estudio de coagulación. médicos nuevos, salvo los derivados de su car-

diopatía, displasia linfática, y/o diátesis hemo-
• Ecografía renal. rrágica. La fertilidad en varones que han teni-do
criptorquidia sí puede verse afectada. Las
• Exploración clínica y radiológica de mujeres con S. Noonan no suelen presentar
colum-na y caja torácica. problemas ginecológicos ni obstétricos.

• Evaluación de desarrollo psicomotor Tratamiento de las manifestaciones

/ mental. clínicas: Alteraciones cardiovasculares:
se tratan de forma específica como en
• Asesoramiento genético. la población gene-ral.

Problemas específicos por grupos de edad Retraso psicomotor/problemas de aprendiza-

Periodo neonatal: hipotonía, problemas de ali- je: se remitirá al paciente de forma precoz a
mentación y escasa ganancia ponderal. Crip- centros de intervención especializados.
torquidia en varones. Hepatoesplenomegalia.
Evaluación cardiológica. Asesoramiento gené- Problemas de alimentación: en el periodo
tico a los padres, con despistaje previo de la ne-onatal y de lactante pueden precisar
enfermedad en ellos. sonda nasogástrica o gastrostomía para
alimenta-ción y tratamiento enérgico del
Periodo de lactante (1 mes a 1 año): creci- reflujo gas-troe sofágico.
miento. Desarrollo psicomotor. Otitis media
serosa. Dificultades en la alimentación. Diátesis hemorrágica: puede ser debida a diver-
sas causas. En caso de sangrado grave se ha
Edad 1-5 años: crecimiento y desarrollo. utilizado tratamiento con factor VII en un pa-
Len-guaje. Problemas conductuales. ciente con buena respuesta. Debe evitarse el
Diátesis he-morrágica, estudios de tratamiento con ácido acetil salicílico en caso
coagulación. Valora-ción de tratamiento de alteración de la coagulación demostrada.
con hormona de creci-miento.
Retraso de crecimiento: el tratamiento con
Edad 5-13 años: crecimiento, desarrollo pube- hormona de crecimiento aumenta la veloci-dad
ral. Edad ósea. Adaptación y rendimiento decrecimiento durante los primeros 2-3 años
esco-lar. Evaluación auditiva y oftalmológica. de tratamiento. No se han descrito efec-tos
Con-tacto con otros pacientes. adversos de crecimiento de la pared ven-
tricular, aunque en caso de miocardiopatía
Adolescencia: crecimiento, estudio de coagu- obstructiva debe ser valorado conjuntamen-te
lación. Rendimiento escolar-elección de profe- por un endocrinólogo y cardiólogo 18,19. Hay
sión. Asesoramiento genético al paciente. autores que apoyan tratar solo a pacientes
con déficit documentado de GH o reservar el
Vida adulta: los pacientes adultos con síndro- uso de GH en individuos cuya talla diana sea
me de Noonan no suelen presentar problemas menor de la media para S. Noonan 12. Se publi-

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có inicialmente una mejor respuesta a GH ca exhaustiva (con evaluación cardiológica y

en pacientes sin mutación identificada en valoración de fotografías de la infancia si es
PTPN1120, pero recientemente se ha visto posible) buscando signos leves característicos
que su uso a largo plazo es beneficioso en de S. Noonan. Si se ha identificado el defecto
todos los pacientes, con y sin mutación molecular en el paciente, debe realizarse el
identificada en PTPN11, para lograr una despistaje en ellos.
talla adulta en los valores normales21.
En caso de un progenitor afecto: su riesgo de
recurrencia será de un 50% en cada embarazo.
ASESORAMIENTO GENÉTICO
En caso de mutación de novo: el riesgo de re-
El síndrome de Noonan tiene una herencia au- currencia se considera menor del 1% en los si-
tosómica dominante, por lo que el paciente va guientes embarazos. Aunque no se han descri-to
a tener un riesgo del 50% en cada embarazo casos hasta la fecha, no se puede descartar la
de transmitirlo a su descendencia. posibilidad de mosaicismo germinal que au-
mentaría ligeramente este riesgo.
Asesoramiento de los padres: Un alto porcenta-je
de los casos son de novo, pero el asesora-miento Siempre que el defecto molecular del
va a depender de la afectación o no de los paciente esté identificado, será posible la
padres. Es importante su examen, inclu-yendo realización de estudio genético prenatal y/o
anamnesis completa y exploración físi- preimplantato-rio en futuros embarazos.

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