Presentación de casos clínicos Arch Argent Pediatr 2017;115(1):e39-e42 / e39

Citrulinemia tipo I con insuficiencia hepática recurrente

en un niño
Citrullinemia type I with recurrent liver failure in a child

Dra. Verónica Bindia y Dr. Hernán Eiroaa

RESUMEN INTRODUCCIÓN
La citrulinemia tipo I es un desorden autosómico recesivo La citrulinemia tipo I es un trastorno del
causado por la mutación del gen ASS1, que expresa
argininosuccinato sintetasa, enzima limitante del ciclo de la urea. ciclo de la urea causado por la deficiencia
Las variantes clásicas están asociadas con la forma neonatal/ de argininosuccinato sintetasa, cuya función
infantil, que llevan a hiperamoniemia y a la muerte si el es convertir la citrulina y aspartato en
tratamiento no es instaurado. argininosuccinato.1
Los síntomas iniciales de los trastornos del ciclo de la urea
incluyen deterioro neurológico con leve o moderado daño La incidencia de citrulinemia tipo I es estimada
hepático. en 1:250 000 nacidos según estudios de pesquisa
Reportamos un caso de falla hepática recurrente en un neonatal por espectrometría de masas.2,3
lactante con diagnóstico de citrulinemia tipo I sin compromiso La enfermedad se presenta como una
neurológico grave, que fue derivado a nuestro centro para
trasplante hepático. encefalopatía hiperamoniémica en el período
La falla hepática aguda puede ser causada por una gran neonatal o la infancia y lleva a la muerte o
variedad de desórdenes, dentro de los que se incluyen errores morbilidad. Otras formas de presentación son
congénitos del metabolismo. El tratamiento adecuado de los falla de medro, problemas de conducta, aversión
trastornos del ciclo de la urea y, en particular, la citrulinemia
I puede evitar la necesidad de un trasplante. a las proteínas o síntomas desencadenados por
Palabras clave: citrulinemia, trastornos innatos del ciclo de la urea, catabolismo. 1 Se describen situaciones en el
falla hepática, pediatría, trasplante hepático. período de embarazo o posparto que se presentan
con falla hepática o hígado graso agudo del
ABSTRACT embarazo.4
Citrullinemia type I is an autosomal recessive disorder caused
by mutation of the gene expressing ASS1 argininosuccinate La función hepática durante los episodios de
synthetase, limiting enzyme of the urea cycle. descompensación, usualmente, está conservada;
The classic variants are associated with neonatal/infantile forms puede hallarse un aumento de transaminasas.1
that cause hyperammonemia leading to death if treatment is La falla hepática transitoria es reconocida como
not established.
Initial symptoms of disorders of the urea cycle include un raro signo de presentación en los trastornos
neurological impairment with mild or moderate liver damage. del ciclo de la urea. Los pacientes previamente
We report a case of recurrent liver failure in an infant reportados presentaron deterioro neurológico
diagnosed with type I citrullinemia without severe neurological y deterioro agudo de la función hepática, que
involvement that was referred to our center for liver
transplantation. fueron superados con el tratamiento de la
Acute liver failure can be caused by a wide range of disorders enfermedad de base sin necesidad de trasplante,5,6
in which inborn errors of metabolism are included. Appropriate Reportamos un caso de falla hepática
treatment of disorders of the urea cycle and in particular recurrente en un lactante diagnosticado y seguido
citrullinemia I can avoid the need for a transplant.
Key words: citrullinemia, inborn urea cycle disorders, pediatric, en nuestro centro por 6 años con diagnóstico de
liver failure, liver transplantation. citrulinemia tipo I sin compromiso neurológico
grave, que fue derivado, inicialmente, para
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2017.e39
trasplante hepático.

CASO CLÍNICO
a. Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo. Paciente de sexo masculino, primer hijo
Hospital de Pediatría SAMIC “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.
de una pareja sana no consanguínea. Como
Correspondencia: antecedentes relevantes, había presentado retraso
Dra. Verónica Bindi, verogbindi@gmail.com del crecimiento a partir del año de vida. Crecía en
Financiamiento: Ninguno. las curvas de peso y talla por debajo de 2 desvíos
estándar (DE), con perímetro cefálico en -2 DE
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar. desde entonces. El desarrollo madurativo era
Recibido: 31-5-2016 acorde a la edad.
Aceptado: 15-9-2016 A los 18 meses, comenzó con vómitos y
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rechazo al alimento de 15 días de evolución Durante esta internación, al inicio, permaneció

asociados a la elevación de transaminasas en el ayunado con un flujo de glucosa de 4 mg/k/
contexto de infección de la vía aérea superior. minuto por 48 horas; luego se alimentó con
Fue derivado al Hospital Garrahan por el hidrolizado proteico. Se observó una mejoría
empeoramiento progresivo de la función hepática paulatina espontánea de la función hepática, por
para trasplante. lo que fue derivado a su provincia.
Al momento del examen físico, no presentaba Un mes más tarde, comenzó con la misma
hepatomegalia, ictericia o signos de encefalopatía. sintomatología de falla hepática aguda
El análisis de laboratorio de ingreso revelaba acompañada de vómitos, sin compromiso
transaminasa glutámico-oxalacética (glutamic neurológico grave.
oxaloacetic transaminase; GOT, por sus siglas De acuerdo con el análisis de laboratorio
en inglés): 814 UI/L; transaminasa glutámico- inicial, ingresó con GOT: 848 UI/L; GPT:
pirúvica (glutamic-pyruvic transaminase; GPT, por 1124 UI/L; TP: 26%; KPTT: 66 segundos; amonio:
sus siglas en inglés): 1250 UI/L; fosfatasa alcalina 270 mg/dl.
(FAL): 810; gamma-glutamil transpeptidasa El análisis cuantitativo de aminoácidos
(GGT): 141; albúmina: 3,2 mg/dl; tiempo de plasmáticos reveló glutamina: 1700 µmol/L
protrombina (TP): 42%; tiempo de tromboplastina (420-700 µmol/L); citrulina: 1711 µmol/L (2-
parcial activada con caolín (kaolin activated partial 30 µmol/L); arginina: 13,3 µmol/L (2-50 µmol/L);
tromboplastin time; KPTT, por sus siglas en inglés): alanina: 122 µmol/L (70-345 µmol/L); y presencia
94 segundos; relación internacional normalizada de ácido orótico en orina. Este perfil bioquímico
(RIN): 6,5; amoniemia: 365 mg/dl; sin acidosis; fue compatible con citrulinemia I.
normoglucémico (Figuras 1 y 2, semanas 1 y 2). Se El diagnóstico se confirmó con el estudio
solicitó, al día siguiente, una nueva determinación molecular del gen ASS1 localizado en el
de amonio por no correlacionarse con la clínica y cromosoma 9q34.1, que detectó la mutación
este resultado fue normal, por lo que se consideró heterocigota c.970 G>A (p.Gly324Ser) y
este valor elevado previo como error preanalítico. c.1168G>A (p.Gly390Arg). Ambas mutaciones
Las hepatitis de etiología infecciosa fueron ya fueron descritas [7]. La segunda se reportó en
descartadas y la alfa-1-antitripsina era normal. En Argentina asociada a una forma grave neonatal.8,9
la ecografía abdominal, el tamaño hepático estaba Con el diagnóstico de citrulinemia I, comenzó
conservado. el tratamiento con flujo de glucosa, arginina

Figura 1. Evolución de los resultados de los valores de transaminasas y amonio a lo largo del tiempo

TGO: transaminasa glutámico-oxalacética; TGP: transaminasa glutámico-pirúvica.

Transaminasas (valores normales –VN–: 30-40 UI/L) y niveles de amonio (VN: hasta 120 mg/dl) durante el trascurso de las
semanas desde la falla hepática. En las semanas 1 y 2, hay un aumento de los tres valores con mejoría posterior parcial en las
semanas 2 y 3, con aumento de amonio previo a las transaminasas en el segundo pico. Nótese la mejoría de los parámetros con el
tratamiento (semana 5).
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(300 mg/k/día) y benzoato de sodio (250 mg/k/ –CI–: 75) y visoespacial (CI: 98). Esto indicó
día). Los parámetros clínicos y bioquímicos un menor desarrollo verbal con respecto a la
de la función hepática mejoraron en 48 horas. esfera visoespacial, pero se encontró aún en los
El paciente recibió, a partir del segundo día percentilos esperados para la edad.
del diagnóstico, dieta con un aporte proteico No ha presentado daño neurológico ni
restringido y calórico adecuado. hepático en el seguimiento longitudinal. No ha
Los máximos niveles alcanzados por las sido evaluado por un neurólogo infantil.
enzimas hepáticas (Figura 1) fueron días previos Tiene una hermana de un año que padece
al diagnóstico, que coincidió con el detrimento la misma enfermedad, diagnosticada en estado
de la función hepática, medido a través de TP y presintomático dado el antecedente.
RIN (Figura 2).
La mejoría inicial se debió al ayuno por la DISCUSIÓN
intolerancia oral y flujo de glucosa instaurado. La falla hepática aguda puede ser definida
El tratamiento específico de la enfermedad según los siguientes criterios: evidencia
comenzó en la semana 5 (S5), que coincidió con la bioquímica de lesión hepática; sin compromiso
mejoría de los parámetros de la función hepática hepático previo; coagulopatía que no se corrige
y el descenso del amonio (Figuras 1 y 2). con vitamina K; RIN menor de 1,5.10
Actualmente, tiene 6 años y su dieta se La presentación de los trastornos del ciclo
basa en 1,2 g/kilo de proteínas con un 0,2 g/ de la urea, como disfunción hepática, no es
kilo de aminoácidos esenciales, que le aportan frecuente. Se describen, en la literatura, otros
70 kcal/k/día, y formulaciones orales de arginina trastornos del ciclo de la urea, como síndrome
y benzoato de sodio. Desde entonces, no ha de hiperornitinemia, hiperamoniemia y
tenido graves descompensaciones. El peso y homocitrulinemia y déficit de ornitina
la talla se encuentran en el percentilo 75. Su transcarbamilasa, que también pueden
desarrollo neurocognitivo y motor es normal, presentarse como disfunción hepática. En todos
según la apreciación del pediatra. El Servicio los casos, el compromiso neurológico estaba
de Psicopedagogía realizó un perfil cognitivo presente.
mediante la escala de inteligencia de Wechsler En la literatura, se describen pocos casos de
para preescolar y primaria iv (Wechsler Preschool esta forma de presentación de citrulinemia I, todos
and Primary Scale of Intelligence IV; WPPSI IV, por con cuadro de encefalopatía hiperamoniémica
sus siglas en inglés), que dio un perfil discrepante previa.5,6
entre comprensión verbal (cociente intelectual El compromiso neurológico en un lactante

Figura 2. Evolución de los resultados de tiempo de protrombina y relación internacional normalizada a lo largo del tiempo

TP: tiempo de protrombina; RIN: relación internacional normalizada.

Valores de TP y RIN (parámetros de función hepática). Valores normales: TP de 70%-100% y RIN de 0,9 a 1,2. El ascenso del RIN
es inversamente proporcional al descenso del TP. Mejoran ambos parámetros con el tratamiento durante las últimas semanas.
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puede ser sutil y difícil de evaluar. En este reporte, REFERENCIAS

el paciente no presentó clínica neurológica grave; 1. Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle enzymes. En:
Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, et al. The Metabolic
sí tuvo daño hepático y retraso del crecimiento and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York:
con rechazo al alimento, como se describe en la McGraw-Hill, 2001.Págs.1909.
literatura.1 2. Kasper DC, Ratschmann R, Metz TF, Mechtler TP, et al.
El pico máximo alcanzado de amonio fue de The national Austrian newborn screening program - eight
years experience with mass spectrometry. Past, present, and
270 mg/dl. Este valor no generó daño neurológico future goals. Wien Klin Wochenschr 2010;122(21-22):607-13.
evidente frente a la evaluación del pediatra. No 3. Summar ML, Koelker S, Freedenberg D, Le Mons C, et
fue evaluado por un neurólogo en este caso, por al. The incidence of urea cycle disorders. Mol Genet Metab
lo que consideramos que es una limitación de 2013;110(1-2):179-80.
4. Ito S, Kurasawa G, Yamamoto K, Furuta I, et al. A pregnant
este reporte. patient with fulminant hepatic failure was found to carry
La fisiopatología de la disfunción hepática a novel missense mutation in the argininosuccinate
no se conoce del todo. Existe evidencia de que synthetase gene. J Gastroenterol 2004;39(11):1115-7.
los intermediarios del ciclo de la urea causan 5. Faghfoury H, Baruteau J, de Baulny HO, Häberle J, et al.
Transient fulminant liver failure as an initial presentation
disfunción mitocondrial en el hígado. 11 Esto in citrullinemia type I. Mol Genet Metab 2011;102(4):413-7.
correlaciona en la literatura y en este reporte, en 6. De Groot MJ, Cuppen M, Eling M, Verheijen F, et al.
que el pico de amonio precede al empeoramiento Metabolic investigations prevent liver transplantation in
de la función hepática, por lo que podría two young children with citrullinemia type I. J Inherit Metab
Dis 2010;33(Suppl 3):S413-6.
relacionarse con tóxicos hepáticos circulantes.12 7. Berning C, Bieger I, Pauli S, Vermeulen T, et al. Investigation
Sin embargo, la disfunción es independiente of citrullinemia type I variants by in vitro expression studies.
del defecto enzimático, metabolitos intermediarios Hum Mutat 2008;29(10):1222-7.
o número de episodios de hiperamoniemia y 8. Larovere LE, Ruiz SM, Angaroni CJ, de Kremer RD.
Molecular epidemiology of citrullinemia type I in a
puede ocurrir con o sin ella.11 risk region of Argentina: a first step to preconception
Los trastornos del ciclo de la urea se pueden heterozygote detection. JIMD Rep 2012;6:27-9.
diagnosticar por pesquisa neonatal ampliada, 9. Larovere LE, Angaroni CJ, Antonozzi SL, Bezard MB, et
lo que implicaría disminuir las demoras al. Citrullinemia type I, classical variant. Identification of
ASS-p G390R (c.1168G>A) mutation in families of a limited
en el diagnóstico e instaurar una adecuada geographic area of Argentina: a possible population cluster.
terapéutica.2,3 Clin Biochem 2009;42(10-11):1166-8.
El tratamiento etiológico de la enfermedad 10. Ciocca M. Insuficiencia hepática. PRONAP 10. Módulo 1.
logró diferir el trasplante hepático en este caso, Buenos Aires: SAP; 2010.Págs.8-29.
11. Zamora S, Pinto A, Scott R, Parsons H, Mitochondrial
por lo que se resalta la importancia de definir la abnormalities of liver in two children with citrullinaemia.
etiología de la falla. n J Inherit Metab Dis 1997;20(4):509-16.
12. Lücke T, Tsikas D, Kanzelmeyer N, Vaske B, et al.
Elevated plasma concentrations of the endogenous nitric
oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine in
citrullinemia. Metabolism 2006;55(12):1599-603.