Fecha: 15 de Enero de 2014

Título: Hematopoyesis

Autor: Barrera Salazar Areli Grupo: 2°C

Objetivo: Dar a conocer cómo se lleva a cabo la Hematopoyesis. Así como las células que son
originadas mediante este mecanismo de maduración.

Hematopoyesis

Introducción:

La Hematopoyesis es un proceso de formación, desarrollo así como la maduración de los

componentes que forman a la sangre que circula: eritrocitos, leucocitos, y plaquetas. Estas se
originan a partir de células comunes indiferenciadas, también conocidas como células madre
hematopoyética pluripotencial, que forma hemociblastos o stem cell. Estas células madres
hematopoyéticas se encuentran en los adultos en la medula ósea, y son las responsables de formar
todas las células y derivados que circulan por la sangre. En los embriones se originan en el saco
vitelino, en el bazo, hígado, y medula ósea.

Las células sanguíneas están siendo constantemente destruidas, ya sea por una muerte celular
programada o como resultado de su actividad funcional, siendo inmediatamente sustituidas por unas
nuevas. Estas, a diferencia de otras células de otros tejidos diferentes de los organismos, no se
forman en la sangre (autóctono), si no que tienen su origen en otros tejidos, llamados tejidos
hemopoyéticas por esta función. Estos tejidos hemopoyéticas se reagrupan en agregados celulares,
dando origen a verdaderos órganos, los órganos hematopoyéticos; como lo son: la medula ósea,
donde se producen los eritrocitos, los leucocitos, monocitos y plaquetas; y los órganos linfáticos
donde se producen los linfocitos. También el tejido es ubicuo que es la capacidad de estar presente
en todas partes simultáneamente, estando presentes, donde allá tejido conectivo, y capilares
sanguíneos.

Su funcionamiento correcto asegura la producción de las células responsables del transporte de

oxígeno, la coagulación sanguínea y la inmunidad. Se organiza como una jerarquía en la que las
relaciones entre los diferentes tipos celulares se basan en la capacidad de proliferación y de
diferenciación celular. El funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la interacción entre
mecanismos intracelulares y la influencia del microambiente donde se desarrollan las células
hematopoyéticas.
Contenido:

Hematopoyesis

Todas las células sanguíneas provienen de un tipo de célula llamada célula madre hematopoyética
(HSC, del inglés hematopoietic stem cell). Las células madre pueden diferenciarse en otros tipos
celulares; se renuevan por sí mismas —mantienen su población por división celular—. En el ser
humano la hematopoyesis, o sea la formación y desarrollo de glóbulos rojos y blancos, se inicia en
el saco vitelino embrionario durante las primeras semanas del desarrollo. Las células madre del
saco vitelino se diferencian en células eritroides primitivas que contienen hemoglobina embrionaria.
Hacia el tercer mes de la gestación las células madre hematopoyéticas migran del saco vitelino al
hígado fetal y a continuación al bazo; estos dos órganos tienen funciones ma-yores en la
hematopoyesis desde el tercero al séptimo meses del embarazo. Después de este período, la
diferenciación de la HSC en la médula ósea se constituye en el principal factor de la hematopoyesis,
y hacia el nacimiento ésta es escasa o nula en hígado y bazo. En la fi gura 2-1 se muestra la
migración de la hematopoyesis durante el desarrollo desde una serie de sitios primitivos hasta la
médula ósea. Es notable que toda célula sanguínea madura funcional- mente especializada deriva
de una HSC. Sin embargo, el estudio de las células madre hematopoyéticas es difícil por dos
razones. Son escasas, normalmente menos de una HSC por 5 104 células en la médula ósea, y son
difíciles de cultivar in vitro. Como resultado, sigue siendo incompleto el conocimiento que tenemos
acerca del modo en que se regulan su proliferación y diferenciación. Debido a su capacidad de
renovarse por sí mismas (autorrenovarse), las células madre hematopoyéticas se mantienen en
concentraciones estables durante toda la vida adulta; empero, cuando aumenta la demanda de
hematopoyesis, las HSC muestran una enorme capacidad de proliferación. Esto puede demostrarse
en ratones cuyos sistemas hematopoyéticos se han destruido por completo con una dosis letal de
rayos X (950 rads1). Estos ratones radiados mueren en el transcurso de 10 días a menos que se les
administren por infusión células de médula ósea normales de un ratón singénico (genéticamente
idéntico). Aunque un ratón normal tiene 3 X 108 células de médula ósea, la infusión de sólo 104 a
105 de estas células (es decir, 0.01 a 0.1% de la cantidad normal) de un donador es suficiente para
restablecer por completo el sistema hematopoyético, lo que demuestra la enorme capacidad de las
HSC de autorrenovarse. En un momento temprano de la hematopoyesis, una célula madre
multipotente se diferencia a lo largo de una de dos vías y da lugar a una célula progenitora linfoide o
una célula progenitora mieloide (fi g. 2-2). Las células progenitoras han perdido la capacidad de
renovarse por sí mismas y están comprometidas respecto de un linaje celular particular. Las células
progenitoras linfoides dan lugar a células B, T y NK (asesinas naturales). Las células madre mieloides
generan pro- genitoras de glóbulos rojos (eritrocitos), muchos de los diversos glóbulos blancos
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, células cebadas, células dendríticas) y células
generadoras de plaquetas llamadas megacariocitos. En la médula ósea las células hematopoyéticas
y sus descendientes crecen, se diferencian y maduran en un andamiaje parecido a red de células
del estoma o estromales, entre las que se incluyen células adiposas (adipocitos), células
endoteliales, fi broblastos y macrófagos. Las células estromales influyen en la diferenciación de
células madre hematopoyéticas al proporcionar un microambiente inductor hematopoyético (HIM, del
inglés hematopoieticin ducing microenvironment) que consiste en una matriz celular y factores que
promueven el crecimiento y la diferenciación. Muchos de estos factores de crecimiento
hematopoyéticos son agentes solubles que llegan a sus células blanco por difusión; otros son
moléculas unidas a membrana en la superficie de células estromales que requieren contacto célula
a célula entre las células que responden y las estromales.

Durante la hematopoyesis, los eritrocitos y muchos tipos distintos de glóbulos blancos descienden
de las pocas células madre hematopoyéticas en un proceso complicado que incluye muchos pasos
los cuales atraviesan por una jerarquía de poblaciones precursoras. ¿Por qué surgió por evolución
tal proceso complejo para generar células sanguíneas? En el curso de su vida, una persona
producirá unas 1016 de tales células. Esto hace necesario una enorme cantidad de divisiones
celulares. John Dick ha señalado que la división celular es propensa a errores y da la oportunidad
para que el genoma sufra mutaciones, algunas de las cuales pueden producir cáncer. Él ha sugerido
que para hacer menos probable este suceso potencialmente catastrófico, el sistema formador de
sangre está organizado en una ingeniosa jerarquía en la cual la mayor parte de la proliferación ocurre
dentro de precursores más diferenciados y no en la población misma de células madre
hematopoyéticas. Estos precursores en diferenciación progresiva no se autorrenuevan, y las células
sanguíneas maduras que forman son incapaces de dividirse o sólo lo hacen en circunstancias
especiales. En consecuencia, la posibilidad de generar cáncer en las HSC y sus descendientes
inmediatos se reduce, si bien no a cero.

Microambiente Hematopoyético

La hematopoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a cabo únicamente en ciertos

órganos, denominados órganos hematopoyéticos (saco vitelino, bazo, hígado, médula ósea). En
ellos las células hematopoyéticas se desarrollan en un ambiente específico denominado mi-
croambiente hematopoyético (MH) (39,40). El MH consiste en una estructura tridimensional,
altamente organizada, de células del estroma y sus productos (matriz extracelular, citocinas, qui-
miocinas, entre otras) que regula la localización y fisiología de las células hematopoyéticas (39,41).

Células del Estroma

La palabra estroma deriva del griego que quiere decir “cama” y del latín que quiere decir “colchón”
(39), ya que de acuerdo con la definición más antigua se pensaba que las células estromales única
mente proveían un soporte físico para las células hematopoyéticas. Uno de los grandes avances
para entender la biología de las células del estroma fue el desarrollo de los cultivos denominados a
largo plazo tipo Dexter (42), los cuales hasta la fecha son un modelo in vitro que permite el
crecimiento de células hematopoyéticas y estromales de médula ósea por varias semanas (humano)
e incluso meses (ratón) (43). Este tipo de cultivos favorecen el crecimiento de una capa de células
estromales, conformada en su mayor parte por fibroblastos estromales, una proporción menor de
macrófagos y por diferentes tipos celulares como adipocitos y osteoblastos, los cuales permiten el
desarrollo de las células hematopoyéticas sin la necesidad de añadir ningún elemento o citocina
exógena al cultivo. A esta capa heterogénea de células adherentes se le denomina genéricamente
como estroma (Fig. 4) (44). Para su estudio, las células estromales pueden ser clasificadas de
acuerdo a su origen en dos componentes: el componente hematopoyético, conformado por los
macrófagos estromales, los cuales derivan de las células troncales hematopoyéticas, y el
componente mesenquimal, conformado por fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos, los
cuales derivan de la célula troncal mesenquimal.

Componente Hematopoyético

Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que presentan el antígeno CD45
Estas células pueden distinguirse gracias a que ex- presan moléculas específicas como las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II), el antígeno CD14, CD11c y
CD68. Los macrófagos estromales son el segundo componente del estroma más abundante de la
médula ósea y de los cultivos líquidos a largo plazo (39).

Dentro de la médula ósea éstos se localizan en diferentes sitios: como macrófagos centrales en las
islas eritroblásticas, en el endotelio y dispersos entre las células hematopoyéticas. Estas células
llevan a cabo diferentes y muy importantes funciones, regulan- do la hematopoyesis mediante
interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas estimuladoras e inhibidoras
de la hematopoyesis. Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos encontramos
el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de granulocitos y monocitos (FEC-GM),
diversas interleucinas (IL) como la IL-3, la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)
(39, 45,46).

La hematopoyesis se regula a nivel genético

El desarrollo de células madre hematopoyéticas pluripotentes en distintos tipos de células requiere

la expresión de distintos grupos de genes determinantes y específicos de linaje en los tiempos
apropiados y en el orden correcto. Las proteínas especificadas por estos genes son componentes
críticos de las redes reguladoras que dirigen la diferenciación de la célula madre y su descendencia.
Gran parte de lo que se conoce en la actualidad sobre la dependencia de la hematopoyesis respecto
de un gen particular proviene de estudios en ratones en los que se desactiva o altera (en inglés
knock out, “apagar” o “noquear”) un gen por alteración dirigida, lo que bloquea la producción de la
proteína que dicho gen codifica (cap. 22). Si los ratones no producen glóbulos rojos o blancos
específicos cuando se desactiva un gen, se concluye que es necesaria la proteína especificada por
el gen para el desarrollo de dichas células. La tecnología de desactivación de genes (knockout) es
uno de los instrumentos más potentes disponibles para determinar las funciones de genes
particulares en una amplia gama de procesos y ha hecho contribuciones importantes a la
identificación de muchos genes que regulan la hematopoyesis. Aunque aún queda mucho por hacer,
la desactivación dirigida y otros métodos han identificado varios factores de transcripción, que tienen
actividades relevantes en la hematopoyesis (cuadro 2-1). Algunos de estos factores de transcripción
afectan muchos diferentes linajes hematopoyéticos y otros sólo un linaje aislado, como la vía de
desarrollo que conduce a linfocitos. Un factor de transcripción que afecta múltiples linajes es el
GATA-2, un miembro de una familia de factores de transcripción que reconoce la secuencia
tetranucleótido GATA, un motivo presente en genes blanco. Para el desarrollo de los linajes linfoide,
eritroide y mieloide es esencial un gen GATA-2 funcional, que especifica este factor de transcripción.
Como cabría esperar, los animales en los que se altera este gen mueren durante el desarrollo
embrionario. En contraste con el GATA-2, otro factor de transcripción, Ikaros (Ícaro), sólo es
necesario para el desarrollo de células de linaje linfoide. Aunque los ratones alterados Ikaros no
producen cifras considerables de células B, T y NK, su producción de eritrocitos, granulocitos y otras
células del linaje mieloide no se modifica. Los ratones alterados Ikaros sobreviven al desarrollo
embrionario, pero son muy deficientes en sentido inmunitario y mueren por infecciones a una edad
temprana. Otro regulador de la transcripción más, Bmi-1, es un represor transcripcional que
constituye un determinante clave de la capacidad de las HSC de autorrenovarse. Cuando se
desactiva el gen que codifica Bmi-1 (el cual es altamente expresado en las HSC de ser humano y
ratón), los ratones deficientes en Bmi-1 mueren en un plazo de dos meses después de nacer. La
causa de la muerte es la incapacidad final de la médula ósea de generar glóbulos rojos y blancos.
Esta incapacidad de la médula ósea se rastreó hasta la falta de autor renovación de las HSC.

En la hemostasia hematopoyética intervienen muchos factores

La hematopoyesis es un proceso de estado estable en el cual se producen células sanguíneas

maduras al mismo ritmo al que se pierden. (La principal causa de pérdida de células sanguíneas es
el envejecimiento.) El eritrocito promedio tiene un lapso de vida de 120 días antes de que lo fagociten
y digieran los macrófagos en el bazo. Los diversos leucocitos tienen períodos de vida que varían de
un día, para los neutrófilos, hasta 20 a 30 años en algunos linfocitos T. Con el fi n de conservar
valores en estado estable, el ser humano promedio debe producir un estimado de 3.7 1011 glóbulos
blancos por día. Este sistema masivo es regulado por mecanismos complejos en que participan todos
los tipos celulares individuales, y en última instancia el número de células en cualquier linaje
hematopoyético se establece por un equilibrio entre el número de células que se eliminan por muer-
te celular y la cifra que surge de la división y diferenciación. Cualquier factor regulador o una
combinación de ellos pueden afectar las tasas de reproducción y diferenciación de las células. Estos
factores también pueden determinar si se induce la muer- te de una célula hematopoyética.
Conclusiones:

La hematopoyesis es la formación de células de la sangre: leucocitos, eritrocitos, monocitos,

plaquetas. El conjunto de células y estructuras implicadas en la fabricación de las células sanguíneas
se llama tejido hematopoyético. La hematopoyesis es influida por factores propios de la persona en
cuestión, ya sea de tipo genético o hereditario, factores ambientales (nutrición, vitaminas, etc.) y
enfermedades diversas que afectan a la producción de sangre de forma directa o indirecta.

Durante la primera etapa de la vida en el embrión y feto, la hematopoyesis se produce de forma

diferente. El hígado y en menor proporción el bazo, ganglios linfáticos y timo son los órganos
productores entre el segundo y séptimo mes. A partir del séptimo mes de vida intrauterina será la
medula ósea el órgano hemopoyéticas principal hasta el nacimiento y después lo será durante toda
la vida en situación normal

La vida de las células de la sangre es corta. Para mantener los niveles de células sanguíneas
normales es necesaria una renovación permanente de las células que desaparecen por el proceso
normal de envejecimiento (muerte celular programada). También son precisos unos mecanismos de
ajuste que permitan una mayor producción ante un aumento de las demandas de células sanguíneas
concretas porque su cuantía sea insuficiente para producir una función. Por ejemplo, en caso de
problemas pulmonares que impidan una adecuada oxigenación de la sangre se produce un fuerte
estímulo para aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre mediante un aumento
en la producción de glóbulos rojos. Ello se debe a la existencia de "sensores" que identifican una
función deficitaria y elaboran uno o varios productos de tipo proteico o similar que estimula la
producción de células específicas para suplir la función deficitaria. En el caso previamente descrito,
los sensores serían células del riñón que detectan la escasez de oxigeno sanguíneo y elaboraran
como respuesta compensadora un producto llamado eritropoyetina. La eritropoyetina es
transportada por la sangre hasta la medula ósea donde estimula la producción de glóbulos rojos.
También existen factores inhibidores que frenan la producción de uno o varios tipos celulares
sanguíneos.
Referencias:

Kindt J. Thomas, Goldsby A. Richard, Osborne A Barbara. Inmunologia de Kuby. 6ta Edición. 2010

Mayani Héctor Flores-Figueroa Eugenia, Pelayo Rosana, Montesinos Juan José, Guzmán Flores,
Patricia y Chávez-González Antonieta. Hematopoyesis. Laboratorio de Hematopoyesis y Células
Troncales, Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas. Centro Médico Nacional
Siglo XXI, IMSS. 2007. 17-107.