La Esteatosis Hepática

LA ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPÓSITO DE GRASA POR CAUSA NO ALCOHÓLICA
(ESTEATOSIS HEPÁTICA). DEFINICIÓN Y CAUSAS
Dr. Gerardo Clemente Ricote, Hepatólogo del Hospital Nuestra Señora del Rosario
La enfermedad por hígado graso de causa no alcohólica (EHGNA) se corresponde con un

amplio espectro de lesiones asociadas con el depósito de grasa en el hígado de causa
metabólica. La forma más benigna se denomina esteatosis simple. Se denomina así a la
existencia de grasa en el hígado sin lesiones inflamatorias ni fibrosis. Se define
histológicamente como la presencia de al menos un 5% de hepatocitos con depósitos de grasa
en el citoplasma. Los factores que favorecen ese depósito de grasa son:
- Sobrepeso
- Obesidad central (abdominal)
- Dislipidemia
- Resistencia a la insulina
- Diabetes Mellitus tipo 2
Estos factores se encuentran en el conocido como Síndrome Metabólico. Las alteraciones

principales que conlleva son la afectación hepática y, asociadamente, la del sistema
cardiovascular.
Su diagnóstico y por supuesto su tratamiento son de gran trascendencia, dado que en
determinadas circunstancias puede existir progresión a través de inflamación y posterior
desarrollo de fibrosis, pudiendo desencadenar cirrosis hepática y, consecuentemente, sus
distintas descompensaciones como es la implantación de carcinoma hepatocelular.
Prevalencia
El hígado graso no alcohólico (HGNA), es la enfermedad hepática crónica más frecuente en el

mundo.
Su prevalencia global en sujetos adultos se estima en torno al 20-30%. En relación con el área
geográfica considerada, la edad evaluada y los métodos utilizados para el diagnóstico, existen
variaciones significativas.
En Estados Unidos, donde la prevalencia de los factores de riesgo para el HGNA es mayor,
estudios realizados en poblaciones de gran tamaño muestral, llegan a estimar prevalencias
globales de entre el 30-46%.
En Europa, la prevalencia es ligeramente menor que en Estados Unidos, situándose en torno al
25-30%.
En nuestro país, si hacemos caso de un estudio publicado en 2011 por Atención Primaria, en
un área de Barcelona y con evaluación de la esteatosis mediante ecografía, estimaba una
prevalencia del 25%. Estudios más recientes basados en técnicas con mayor sensibilidad (como
la elastografía hepática y CAP) indican que la prevalencia puede ser mayor.
La prevalencia aumenta claramente, si los estudios se realizan en poblaciones concretas con
alta presencia de los tradicionales factores de riesgo para el desarrollo de esteatosis. En
población adulta con obesidad, la presencia de HGNA puede situarse entre el 50-70%. Cuando
lo que se evalúa es una población diabética, estudios recientes han demostrado que la
prevalencia de esteatosis en Diabetes Mellitus tipo 2 puede situarse entre el 60-80%.
Cuando los pacientes asocian varios factores de riesgo, la prevalencia se sitúa entre el 80-
100%.
Cifras similares se obtienen en las publicaciones realizadas en pacientes candidatos a realizar
cirugía bariátrica.
Relacionado con el aumento de la obesidad en la edad pediátrica y adolescentes, se está
produciendo en los últimos años un incremento de los casos de HGNA en ellos. Trabajos
publicados en EE.UU. comprueban prevalencias, en estas edades, de entre el 10-15%,
encontrándose con una relativa frecuencia lesiones hepáticas crónicas e incluso cirrosis.
El hígado graso no alcohólico como problema de salud
En las décadas pasadas la enfermedad por depósito de grasa a nivel hepático se consideraba
benigna al compararla con las etiologías etílicas y virales. En la actualidad, se ha comprobado
que en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la evolución hacia cirrosis y sus
complicaciones, no en infrecuente incluyendo el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC)
Estos datos, junto con el aumento de prevalencia anteriormente indicado, la relación existente
entre HGNA y riesgo cardiovascular y la mayor prevalencia para el desarrollo de ciertos tipos
de cáncer, hacen de la esteatosis hepática un claro problema se salud que se concreta en:
• Alta prevalencia con capacidad de progresión asintomática: lo que permite que

existan un número de pacientes con enfermedad hepática avanzada (cirrosis oculta).
Estudios poblacionales indican que la prevalencia de cirrosis oculta se sitúa alrededor
del 1% en poblaciones generales, siendo en gran medida atribuible a HGNA. La
prevalencia en poblaciones de riesgo es mayor, situándose en los diabéticos entre el 7-
18%.
• El aumento de la incidencia del HGNA: junto con el tratamiento reciente de
hepatopatías víricas, principalmente la del VC asociado a la ausencia de tratamientos
frente a la esteatosis, hacen que el HGNA se esté convirtiendo en la actualidad en una
de las etiologías más importantes para el desarrollo de cirrosis y, consecuentemente,
en una de las indicaciones de trasplante hepático más frecuente.
• En la actualidad la EHNA se está convirtiendo en una de las causas más frecuentes de
desarrollo de CHC: se está comprobando, incluso, que el carcinoma hepatocelular
puede aparecer en fases precirróticas. Recientemente y teniendo en cuenta que el
cribado de CHC fundamentalmente se realiza en fase de cirrosis, se está comprobando
que un porcentaje de pacientes con CHC en EHNA no había sido sometido a programas
de detección precoz y, por lo tanto, su diagnóstico se realiza en fases más avanzadas.
• La existencia de HGNA no solo aumenta la morbimortalidad hepática sino también la
de causa cardiovascular (infarto, ictus, miocardiopatía) y la de algunos tumores
(cáncer de colon). Es decir incrementa la mortalidad global de estos pacientes.
Etiología
El HGNA se ha asociado con numerosos factores etiológicos.
Se clasifica como primaria cuando se relaciona con los factores que alteran la resistencia
periférica de la insulina.
Se considera secundaria cuando se asocia a alteraciones metabólicas, bien congénitas o

adquiridas, nutricionales, fármacos, tóxicos o actuaciones quirúrgicas. (FIG 1)
En la práctica clínica diaria la mayor parte de los pacientes con EHNA presentan sobrepeso u
obesidad, Diabetes Mellitus tipo II y/o dislipemia.
FIG 1
Etiología de la esteatosis hepática no alcohólica (Esteatosis hepática no alcohólica. Puesta al
día Llorenç Caballería Rovira, Pere Torán Montserrat, María Antonia Auladell Llorens y Guillem
Pera Blanco Aten Primaria. 2008;40(8):419-24)
Los factores etiológicos más importantes son los primarios, es decir, los relacionados con los
componentes que constituyen el síndrome metabólico (SM):
• Obesidad,
• Diabetes Mellitus tipo 2
• Dislipidemia
• Hipertensión arterial
El HGNA constituye el componente hepático del SM, siendo la resistencia periférica a la
insulina la alteración fundamental. Ésta facilita en ocasiones la aparición de trastornos
inflamatorios (relacionados con TNF alfa e IL 6), disfunción mitocondrial, estrés oxidativo,
dando lugar a esteatohepatitis y, finalmente, fibrosis.
Patogenia
La patogenia no es conocida en su totalidad aunque parece multifactorial. La teoría patogénica

que mejor responde a las preguntas que surgen en ella al intentar explicarla, es la del doble
impacto (FIG 2). La acumulación de ácidos grasos desempeña en su desarrollo un papel
fundamental.
El primer impacto lo constituye la existencia de una resistencia periférica a la insulina que

conlleva a una acumulación grasa a nivel hepático.
El segundo impacto implica que la acumulación de ácidos grasos produce estrés oxidativo,
inflamación, necrosis celular y fibrosis que puede evolucionar.
FIG 2
Esquema de la patogenia de la esteatosis hepática no alcohólica. (Esteatosis hepática no
alcohólica. Puesta al día Llorenç Caballería Rovira, Pere Torán Montserrat, María Antonia
Auladell Llorens y Guillem Pera Blanco Aten Primaria. 2008;40(8):419-24)
La resistencia periférica a la insulina se produce por la infiltración del tejido adiposo por
macrófagos, lo que supone una respuesta inflamatoria con producción de adipoquinas. Éstas
conllevan la aparición de efectos favorecedores de la inflamación y fibrosis. Esta situación se
incrementa, a nivel hepático, por aumento del factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina
6.
En el comienzo de la inflamación del tejido adiposo son muchos los factores implicados, siendo
los más importantes:
• Isquemia relativa
• Hipoxia inducida por factor-1
• Microflora intestinal selectiva
• Respuesta inflamatoria mediada por la microflora y hormonas como leptinas
La resistencia periférica a la insulina (RPI) implica un incremento de la actividad lipolítica con

aumento de ácidos grasos libres (AGL) en la circulación. Éstos son captados por el hepatocito
induciendo lipotoxicidad. La RPI potencia la sensibilidad a la insulina en su capacidad
lipogénica hepática.
Existen otras sustancias que han demostrado una importante acción lipogénica de novo a nivel
hepático, como los cannabinoides.
La diferencia entre esteatosis y la esteatohepatitis, estriba en el incremento de la apoptosis e
inflamación que se asocia al balonamiento celular. La EHNA se relaciona con mayor frecuencia
al desarrollo de cirrosis.
Los mecanismos implicados en la lesión celular incluyen
• Lipotoxicidad por AGL

• Estrés oxidativo (EO)
• Estrés de retículo endoplásmico (ERE)
• Activación del sistema inmune y de citoquinas, todos ellos mediados por AGL que se
traducen en daño celular
Las fuentes de EO son:

• Daño mitocondrial
• Alteración en el trasporte de electrones
• Activación del citocromo P450 (capaz de generar oxígeno reactivo)
• Disfunción del peroxisoma
El EO activa vías inflamatorias como c-Jun N-terminal y factor nuclear kappa B.

El principal antioxidante a nivel hepático es el glutatión aumentando sus necesidades en
condiciones de EO.
La lesión celular por apoptosis ocurre tanto por lipotoxicidad como por EO.
El estrés del RE facilita igualmente la apoptosis.
Como consecuencia del desbalance entre lesión, reparación y fibrosis se produce progresión
de la enfermedad (FIG 3).
FIG 3 (NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE. DRA. LORENA CASTRO S., DR. GUILLERMO SILVA
P. Departamento de Gastroenterología, Clínica Las Condes [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015;
26(5) 600-612])
Las células progenitoras hepáticas están normalmente quiescentes y forman parte de los
procesos de reparación como respuesta al daño hepático. Estas células proporcionan una
fuente secundaria de hepatocitos a través de la transformación epitelial-mesenquimatosa
(EMT). La EMT hace a los hepatocitos menos vulnerables a la apoptosis, aunque su activación
actúa indirectamente en las células estrelladas hepáticas promoviendo fibrosis hepática.
La activación de la vía de señalización Hedgehog (genes que activan una serie de proteínas-
Hedgehog- que participan en el sistema de señalización intercelular) da lugar a la conversión
de células estrelladas hepáticas quiescentes en miofibroblastos. Éstas, a su vez, producen
factores quimiotácticos para los linfocitos T citotóxicos naturales (NKT). Estos linfocitos
segregan citocinas profibróticas, que activan los miofibroblastos.
El estadio de fibrosis, se ha relacionado directamente con el grado de activación de la vía
Hedgehog, en pacientes con EHNA. En estudios realizados en ratones se ha demostrado que la
inhibición de la vía Hedgehog puede revertir la fibrosis hepática.
La autofagia es otro de los procesos de limpieza que tienen lugar dentro de los hepatocitos.
Supone la autodigestión de proteínas y orgánulos no deseados. La autofagia puede influir
también en las células estrelladas hepáticas protegiéndolas contra la apoptosis. El
envejecimiento disminuye la autofagia. Esta capacidad parece estar inhibida en el hígado graso
no alcohólico en caso de obesidad y resistencia a la insulina. Igualmente ocurre ante la
exposición a ácidos grasos saturados (AGS) in vitro.
Por todo lo anterior, el resultado final es la menor eliminación de las mitocondrias dañadas, un
mayor estrés oxidativo, aumento del estrés del retículo endoplásmico, activación de la vía de
señalización de la cinasa Jun N-terminal (JNK)/c-Jun y, consecuentemente, empeoramiento de
la resistencia a la insulina. Mientras que las vías anteriores favorecen el estrés del retículo
endoplásmico, el exceso de AGS afecta independientemente al retículo endoplásmico
activando un proceso adaptativo llamado respuesta de la proteína desplegada.
Normalmente, esta respuesta conlleva la inducción de la autofagia, pero cuando la exposición
a AGS es prolongada se produce aparición de proteínas de detección del estrés, como el factor
6 de transcripción activado (ATF6), enzimas 1 que requieren inositol (IRE1) y cinasa del retículo
endoplásmico de tipo PKR. Éstas activan vías apoptósicas a través de la vía JNK. El resultado
final es el aumento del estrés del retículo endoplásmico, que, a su vez, activa la vía Hedgehog,
aumentando la fibrosis hepática.
Se cree que la endotoxina y la liberación de citocinas mediadas por ella, participan en la

patogenia de la esteatohepatitis alcohólica. En esta situación, el incremento de las
concentraciones séricas de endotoxina y lipopolisacáridos (LPS) bacterianos estimula la
producción hepática de TNF-α, IL-6 e IL-8, conllevando una respuesta inflamatoria que
conduce a la necrosis hepática.
El papel de la microflora intestinal en el desarrollo del HGNA está cada vez más claro. Algunos
trabajos sugieren que la microbiota intestinal es distinta en pacientes con EHNA. La
proliferación bacteriana en el intestino delgado en caso de una derivación yeyunoileal o de una
derivación duodenal (procedimientos utilizados en el pasado para tratar la obesidad), se ha
asociado con el desarrollo de EHNA. Esta alteración se reducía con la administración de
antibióticos y revertía con la revisión del procedimiento quirúrgico.
La existencia de endotoxina procedente del intestino en el hombre, se ha relacionado con la

toma de fructosa, obesidad y cirugía bariátrica. Recientemente se ha comprobado que ratones
ob/ob con esteatosis, son muy vulnerables al daño de los hepatocitos inducido por endotoxina.
En estos animales, la EHNA se desarrolla con rapidez tras la exposición a pequeñas cantidades
de LPS bacteriano. La carencia de vitamina D también parece favorecer la exposición a
endotoxinas y se ha asociado a la HGNA.
El resultado final del aumento de endotoxina, particularmente la de las bacterias

gramnegativas, es la activación de las células de Kupffer a través del receptor 4 de tipo Toll,
que estimula varias vías inflamatorias, incluidas la del JNK y la del factor nuclear κB (NF-κB),
liberando citocinas proinflamatorias, como el TNF-α y la IL-1β.
Queda por dilucidar la interacción exacta entre todos los factores patógenos propuestos.
Los conocimientos de la patogenia de la HGNA se resumen en la FIG 4.

FIG 4
Patogenia propuesta de la esteatohepatitis no alcohólica que integra la obesidad y la
resistencia a la insulina con el metabolismo de los ácidos biliares, la lipotoxicidad, la autofagia,
el estrés del retículo endoplásmico, la apoptosis y la transformación de las células progenitoras
hepáticas, y la activación de las células estrelladas. Todo ello da como resultado la esteatosis
hepática, la necroinflamación y la fibrosis. AGS, ácido graso saturado; ApoB, apolipoproteína B;
APOC3, apoproteína C3; Bax, proteína X asociada al Bcl-2; CHOP, proteína homóloga de la
proteína de unión a CCAAT/potenciador; CHREBP, proteína de unión del elemento de
respuesta a hidratos de carbono; FXR, receptor de farnesoide X; GCKR, regulador de la
glucocinasa (hexocinasa 4); IL-6, interleucina 6; JNK, cinasa terminal Jun N; LDN, lipogenia de
novo; LPS, lipopolisacárido; LRH-1, homólogo 1 del receptor del hígado; LXR, receptor X del
hígado; LYPLAL1, lisofosfolipasa de tipo 1; NCAN, gen que codifica el neurocano; NF-κB, factor
nuclear κB; NKT, linfocitos T citotóxicos naturales; PNPLA3, dominio que contiene fosfolipasa 3
similar a patatina; ROS, especies reactivas del oxígeno; SREPB-1, proteína 1 de unión al
elemento regulador de esteroles; TGF-β, factor de crecimiento transformador β; TLR4,
receptor de tipo Toll 4; UPR, respuesta de proteína desplegada; VLDL, lipoproteínas de muy
baja densidad.
(Features, diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Torres DM, Williams CD,
Harrison SA. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:837-58. Hepatopatía grasa no
alcohólica Dawn M. Torres y Stephen A. Harrison Sleisenger y Fordtran. Enfermedades
digestivas y hepáticas, Capítulo 87, 1428-1441)
ABREVIATURAS UTILIZADAS
AGL ácidos grasos libres
AGS ácidos grasos saturados
AUROC área bajo la curva
ARFI Acoustic radiation force impulse imaging
CAP patrón de atenuación controlado
CHC carcinoma hepatocelular
CK-18 citoqueratina 18
cHDL colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
DM2 diabetes mellitus tipo 2
EHGNA enfermedad por hígado graso de causa no alcohólica
EHNA esteatohepatitis no alcohólica
ELF Score Enhanced Liver Fibrosis
EMT transformación epitelial-mesenquimatosa
EO Estrés oxidativo
ERE Estrés de retículo endoplásmico
ET elastografía de transición
GLP-1 péptido similar al glucagón 1
HGNA hígado graso no alcohólico
HOMA Homeostasis Model Assessment
HTA hipertensión arterial
IL-6 interleucina 6
LPS lipopolisacárido
LDL moléculas de colesterol de baja densidad
MCP1 proteína quimiotáctica de monocitos-1
NFS NAFLD Fibrosis Score
PCR proteína C reactiva
RM resonancia magnética
RPI resistencia periférica a la insulina
SM síndrome metabólico
TNF α factor de necrosis tumoral alfa
TGR5 receptor acoplado a la proteína G
VC virus C de la hepatitis

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(ESTEATOSIS HEPÁTICA). DEFINICIÓN Y CAUSAS

La enfermedad por hígado graso de causa no alcohólica (EHGNA) se corresponde con un

Estos factores se encuentran en el conocido como Síndrome Metabólico. Las alteraciones

El hígado graso no alcohólico (HGNA), es la enfermedad hepática crónica más frecuente en el

El hígado graso no alcohólico como problema de salud

• Alta prevalencia con capacidad de progresión asintomática: lo que permite que

El HGNA se ha asociado con numerosos factores etiológicos.

Se considera secundaria cuando se asocia a alteraciones metabólicas, bien congénitas o

La patogenia no es conocida en su totalidad aunque parece multifactorial. La teoría patogénica

El primer impacto lo constituye la existencia de una resistencia periférica a la insulina que

La resistencia periférica a la insulina (RPI) implica un incremento de la actividad lipolítica con

Los mecanismos implicados en la lesión celular incluyen

• Lipotoxicidad por AGL

Las fuentes de EO son:

El EO activa vías inflamatorias como c-Jun N-terminal y factor nuclear kappa B.

Se cree que la endotoxina y la liberación de citocinas mediadas por ella, participan en la

La existencia de endotoxina procedente del intestino en el hombre, se ha relacionado con la

El resultado final del aumento de endotoxina, particularmente la de las bacterias

Los conocimientos de la patogenia de la HGNA se resumen en la FIG 4.

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