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Desarrollo y Regulación de Medicamentos Biotecnológicos

Article · December 2013

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Maria Carmen Iglesias-Osma Ja Gonzalez-Correa

Universidad de Salamanca University of Malaga. Biomedical Research Institute of Malaga (IBIMA), Málaga, Sp…
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Teresa Tejerina
Complutense University of Madrid
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 ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO

Desarrollo y Regulación de
Medicamentos Biotecnológicos
Los Fármacos Biotecnológicos, también denominados Medicamentos
Biológicos (MB) o Biofármacos, son aquellos en los que es necesaria la
participación de organismos vivos o sus extractos (células, tejidos, fluidos)
para producir el principio activo, y que se obtienen mediante procedimientos
biotecnológicos a partir de ADN recombinante y procesos de hibridación1.
Actualmente constituyen la base para la prevención o el tratamiento de
diversas enfermedades, dentro de estos medicamentos se pueden citar a
varias hormonas, determinadas vacunas, factores estimulantes de colonias,
citocinas, anticuerpos monoclonales, y algunos inmunomoduladores.
M. Carmen Iglesias-Osma1, José Antonio González Correa2, Ursula Moreno3, Teresa Tejerina3

Debido al proceso innovador que implica su La insulina, hipoglucemiante por excelencia

desarrollo y producción, los MB presentan para el tratamiento del paciente diabético, fue
diferencias sustanciales respecto a los el primer compuesto que entre 1982 y 1990
“Fármacos Tradicionales o Clásicos”. Estos se comercializó tras aplicar procedimientos
últimos están compuestos por moléculas biotecnológicos de ingeniería genética
de menor tamaño, poseen una estructura para su desarrollo5. Es importante destacar
química más simple, su peso molecular es que los biofármacos pueden ser la opción
menor y son obtenidos mediante síntesis terapéutica idónea en procesos oncológicos,
físico-química (Tabla 1). La elaboración reumáticos, hematológicos o autoinmunes,
y administración de los MB está sujeta a así como en patologías que hasta hace poco
normativas y exigencias específicas por parte carecían de tratamiento, como es el caso de
de las agencias reguladoras para garantizar las denominadas “enfermedades raras”.
su eficacia y seguridad2,3 lo que hace que
comparativamente resulten más costosos Características de los Medicamentos Bio-
M. Carmen Iglesias-Os- que los fármacos tradicionales. tecnológicos
ma1, José Antonio Gon-
zález Correa2, Ursula
Moreno3, Teresa Teje-
Se calcula que, en la actualidad, los fármacos Para la obtención de fármacos biológicos
rina3. 1 Dpto Fisiología y biotecnológicos suponen alrededor del se suele emplear la tecnología del ADN
Farmacología de la Facul-
tad de Medicina, Universi-
20% del total de medicamentos que recombinante e hibridomas, generalmente
dad de Salamanca . 2 Dpto alcanzan el mercado y el 50% de los nuevos incorporando el material genético a
Farmacología y Pediatría fármacos en desarrollo. Según fuentes del organismos vivos (bacterias, hongos, etc.), lo
de la Facultad de Medici-
na, Universidad de Málaga Consejo General de Colegios Oficiales que permitirá que estos organismos sinteticen
. 3 Farmacología de la Fa- de Farmacéuticos (CGCOF), en España un producto terapéutico concreto. Desde el
cultad de Medicina, Uni-
versidad Complutense de
estaban comercializados a principios de 2011 punto de vista bioquímico estos fármacos
Madrid casi 90 principios activos farmacológicos son esencialmente cadenas polipeptídicas,
Correspondencia:
T. Tejerina. Catedrática de
de origen recombinante4 siendo muchos proteínas o glucoproteínas, y esto explica que
Farmacología. Departamento de los biofármacos dispensados a nivel durante todo el proceso de su producción sea
de Farmacología, Facultad hospitalario, con el fin de llevar a cabo preciso un control riguroso. Es fundamental
una cuidadosa farmacovigilancia de que la unión de los aminoácidos, así como
de Medicina, Universidad
Complutense de Madrid,
Av. Complutense, s/n. posibles efectos adversos asociados a su la posterior glucosilación de la molécula
E-mail: teje@med.ucm.es
empleo, como por ejemplo su potencial proteica, se efectúe de forma adecuada para
inmunogenicidad; hasta ahora tan solo se ha lograr el plegamiento correcto que determina
Coordinado por
autorizado la prescripción con receta médica la estructura tridimensional del compuesto,
Teresa Tejerina de una treintena de principios activos con el fin de conservar los procesos
Catedrática de Farmacología. biotecnológicos para su autoadministración farmacodinámicos y farmacocinéticos
por los pacientes. inherentes al producto, garantizando
Departamento de
Farmacología, Facultad de
Medicina, Universidad además su eficacia, tolerancia y seguridad6-8.
Complutense de Madrid,

Actualidad en Farmacología y Terapéutica diciembre 2013| volumen 11 nº4 | - 223 -

 actualidad en torno al medicamento

Regulación de los Fármacos Biotecnológi- permitir la autorización de medicamentos

cos biotecnológicos12.

Las autoridades sanitarias deben velar por Las directrices europeas están orientadas
la salud de los ciudadanos en general. En la hacia los requisitos generales para la
Unión Europea (UE), desde que se aprobó producción, estudios de estabilidad, control
Los Fármacos en 1965 la primera directiva comunitaria, la de calidad, evaluación de la seguridad y la
legislación sobre fármacos ha mantenido la comercialización de los MB o biofármacos.
Biotecnológi-
consecución de dos objetivos primordiales: Existen guías específicas según el tipo de
cos, también la protección de la salud pública y la libre medicamento biotecnológico considerado8
denominados circulación de los medicamentos9. Así, el y la evaluación se realiza, por requerimiento
Medicamentos propósito de crear guías específicas de legal, mediante un procedimiento de
Biológicos regulación para el desarrollo, obtención y tipo centralizado. En el Consejo Europeo
distribución de fármacos biotecnológicos es (European Council, EC) se aprobó el
(MB) o Biofár-
igual que para otros productos medicinales: procedimiento centralizado de autorización,
macos, son la protección de los usuarios o pacientes. que está regulado por el reglamento (EC) Nº
aquellos en los Debido a las características de los fármacos 726/2004 (y actualizado posteriormente), de
que es necesa- biológicos, al empleo cada vez más frecuente obligatorio cumplimiento para el desarrollo
ria la partici- de la biología molecular y la tecnología de medicamentos obtenidos mediante
de fabricación, las agencias reguladoras tecnología del ADN recombinante o de
pación de orga-
imponen nuevas exigencias para la hibridomas12. De esta forma, y a pesar de
nismos vivos o aprobación de un fármaco biológico. haber sido rechazada previamente, en
sus extractos junio de 2006 la EMA autorizó el primer
(células, teji- Hasta el momento han sido aprobados medicamento biotecnológico recombinante
dos, fluidos) más de 200 fármacos biológicos aunque producido en la leche de cabras transgénicas,
no existe una normativa global que dirija concretamente la antitrombina III humana13.
para producir
uniformemente su producción. La agencia
el principio ac- reguladora norteamericana Food and Drug La regulación sobre autorización y
tivo, y que se Administration (FDA) publicó una guía comercialización de MB y biosimilares
obtienen me- (1998) que proporcionaba orientación queda establecida al amparo de la Agencia
diante procedi- general sobre las normas apropiadas Europea del Medicamento (EMA) de
para el uso de líneas celulares (humanas forma centralizada para todos los estados
mientos biotec-
y animales) y células microbianas para la miembros de la Unión Europea12.
nológicos a preparación y caracterización de bancos de
partir de ADN células usados para preparar los productos La especial regulación viene marcada por
recombinante y biológicos /biotecnológicos10,11; igualmente, la labilidad y complejidad inherentes a los
procesos de hi- la Agencia Europea de Medicamentos productos biotecnológicos y biológicos.
(European Medicines Agency, EMA), ha
bridación.
elaborado diversas guías de regulación para 1. Consideraciones específicas en el

Tabla 1: Diferencias entre Medicamentos Tradicionales y Fármacos Biotecnológicos

FÁRMACOS TRADICIONALES BIOFÁRMACOS

Participan organismos vivos (células,
Obtención Síntesis química
tejidos, etc.)
Proceso de producción Controlado y pocos pasos críticos Muchos pasos críticos
Estructura del Simple, homogénea, bien Compleja, heterogénea y menos
compuesto caracterizada caracterizada
Peso molecular Bajo (<1 kDa) Alto (>50 kDa)
Mayor (depende de las células, cepa o
Grado de Inestabilidad Menor
cultivos empleados)
Mecanismo de acción Generalmente especifico Variable o aún desconocido
Generalmente vía parenteral
Administración Usualmente vía oral
(subcutánea, intravenosa)
Riesgo de
Menor Mayor
Inmunogenicidad

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 actualidad en torno al medicamento

desarrollo de productos biotecnológicos formulado o de la sustancia activa debe

o biológicos: ser evaluada bajo distintas condiciones del
proceso.
Existen tres áreas que deben ser
cuidadosamente consideradas: estabilidad, 2. La documentación deberá recoger la
compatibilidad y actividad biológica siguiente información
en estudios de preformulación o de
formulación. A continuación nos referiremos Dentro de la información general, deberá
Desde el punto a los procedimientos que abarcan las áreas aparecer la nomenclatura, estructura y
de vista bioquí- anteriormente enunciadas. propiedades.
mico estos fár-
- Caracterización: Sobre la naturaleza y Se deben describir los procesos de
macos son esen- propiedades de la sustancia activa y de los fabricación y sus controles. Así mismo, se
cialmente cade- excipientes en la formulación del producto: especificarán todos los materiales usados
nas polipeptídi- tamaño molecular, carga y propiedades en la fabricación de la sustancia activa,
cas, proteínas o de superficie. Además, se ha de describir atendiendo a los estándares de calidad y
los elementos estructurales responsables control de los componentes utilizados. En
glucoproteínas,
de la actividad biológica, sitios activos, caso de materia prima de origen biológico, se
y esto explica receptores y lugares de unión al ligando debe indicar la procedencia y los diferentes
que durante todo y las características responsables de la estados del proceso de fabricación en el que
el proceso de su transducción de la señal. También deben son empleados.
producción sea ser evaluadas las interacciones entre el
principio activo y los excipientes, así como Deberán indicarse los criterios de control
preciso un con-
determinar y caracterizar la existencia de de los pasos críticos dentro del proceso de
trol riguroso. inmunogenicidad. fabricación.

- Proceso de fabricación: La calidad de los 2.1.- En relación con el proceso de fabricación,

productos biológicos viene definida por el este deberá ser controlado, mejorado y
proceso de producción y fabricación elegido. optimizado durante las primeras fases de los
Pequeños cambios en el proceso pueden ensayos clínicos, y deberían ser introducidos
afectar de forma importante la calidad en el informe final del producto. Cualquier
del producto, de ahí que, el desarrollo cambio en el proceso de fabricación deberá
del proceso de fabricación sea de suma ser recogido y presentado dentro del
importancia en este tipo de productos. informe. Es especialmente relevante porque
Por tanto, los parámetros que definen los permitirá identificar las distintas versiones
procesos de fabricación deben estar bien del proceso en relación con los lotes
especificados para una correcta valoración de utilizados tanto en los estudios preclínicos
los aspectos relacionados con la calidad del como clínicos.
producto. Parte fundamental en el proceso
es la de mantener condiciones de asepsia En relación con lo anteriormente
durante el proceso de fabricación, ya que en expresado, deberán efectuarse pruebas de
la mayoría de los casos no es posible someter comparabilidad tras la introducción de
los productos a procesos de esterilización. cambios en el proceso de fabricación, de
manera que dichos cambios no suponen
- Compatibilidad: Es muy importante modificaciones en la actividad del producto.
establecer la posible interacción de las Estas pruebas se basan en aspectos
sustancias activas con los excipientes del relacionados con la calidad, por lo que si
producto final. La aparición de aductos o de existen dudas sobre los riesgos relacionados
modificaciones en la actividad de la superficie con el cambio o se prevé algún potencial
proteica se relaciona con inmunogenicicidad riesgo sobre los pacientes, los experimentos
y cambios en la actividad biológica. de comparabilidad basados en aspectos de
calidad no se considerarán apropiados.
- Estabilidad de la sustancia activa: Debe
quedar perfectamente definida, incluyendo 2.2.- La caracterización de las sustancias
las vías de degradación y como la biotecnológicas o biológicas es indispensable
formulación y las condiciones de fabricación y debe incluir la determinación de sus
y almacenamiento, pueden influir en la propiedades físico-químicas, actividad
degradación. La estabilidad del producto biológica, propiedades inmunoquimicas,

Actualidad en Farmacología y Terapéutica diciembre 2013 | volumen 11 nº4 | - 225 -

 actualidad en torno al medicamento

grado de pureza y determinación de las farmacodinámica o seguridad.

impurezas. La caracterización debe quedar
establecida entre las etapas previas del La actividad biológica puede ser evaluada
desarrollo a la fase I, y si se introducen usando experimentos in vitro e in vivo.
cambios, será necesario validar la Las especies animales empleadas deberían
caracterización. ser especies relevantes, es decir aquellas
en las que la sustancia a testar es activa
2.3.- Por otro lado es también necesario que farmacológicamente, debido a la expresión
se recoja el procedimiento analítico y su del receptor o un epítopo. Pueden utilizarse
validación, así como un análisis de lotes modelos animales de enfermedad, tanto
(demostrar la calidad del producto que será inducida como espontánea, animales
utilizado en las fases preclínica y clínica). transgénicos. Se debe obtener información
sobre la relación dosis-respuesta, dosis
Deberán aportarse estudios sobre la tóxica y nivel al cual no se observa efecto
La caracteriza- estabilidad de la sustancia activa, incluyendo adverso (NOAEL).Otro aspecto importante
ción de las sus- los métodos necesarios que garanticen la es la caracterización de la inmunogenicidad.
identificación de cambios en el perfil de
tancias biotec- pureza, impurezas y potencia de la sustancia En resumen, los estudios de seguridad
nológicas o bio- activa. La vida útil de la sustancia activa debe preclínica deberán incluir: farmacocinética
lógicas es indis- quedar perfectamente establecida y cualquier y toxicocinética, vías metabólicas, estudios
pensable y debe extensión en la misma irá acompañada de con dosis única y repetida, estudios de
incluir la deter- los correspondientes estudios de estabilidad. inmunotoxicidad, reproducción, fertilidad y
En ningún caso superará en dos veces a la desarrollo, genotoxicidad, carcinogenicidad
minación de sus anteriormente establecida. y estudios de tolerancia local.
propiedades fí-
sico-químicas, En relación con el producto medicinal Como se ha comentado anteriormente, los
actividad bioló- en fase de investigación (investigational cambios en el proceso de fabricación son de
gica, propieda- medicinal product –IMP-), deberá aportarse la suma importancia, por lo que de producirse
descripción detallada de sus componentes, deberá ser establecida la comparabilidad
des inmunoqui- el desarrollo farmacéutico (que incluya entre los productos antes y después del
micas, grado de la preparación adicional si fuera precisa), cambio, tanto en los aspectos relacionados
pureza y deter- el desarrollo del proceso de fabricación con la calidad, la seguridad y la eficacia
minación de las (incluyendo los cambios en el mismo y las del mismo. Para ello, la EMA, también ha
impurezas. razones que los motivaron), descripción desarrollado guías que deberán tenerse
de los excipientes, análisis de lotes y de en cuenta para contar con la autorización
estabilidad del producto que ha sufrido cambios en
su proceso de fabricación14. Los estudios
3. Evaluación preclínica de la seguridad de comparabilidad dependerán de los
de los productos biotecnológicos siguientes factores: la complejidad de la
estructura molecular, el tipo de cambio
Es importante tener en cuenta que la o cambios introducidos en el proceso de
seguridad relacionada con el uso de fabricación y el impacto sobre la calidad del
productos biotecnológicos puede estar producto, su seguridad y eficacia.
relacionado con la presencia de impurezas
o contaminantes durante el proceso de La determinación de la comparabilidad está
fabricación, por lo que el producto deberá basada en una combinación de test analíticos,
estará bien caracterizado para permitir que ensayos biológicos y, en algunos casos, datos
la valoración de seguridad sea adecuada. En preclínicos y clínicos. La realización de estos
este sentido, cualquier cambio en el proceso últimos estudios se reserva a los casos en los
de fabricación debería conllevar un análisis que la relación entre la calidad del producto
del potencial impacto sobre la seguridad y la seguridad no está bien establecida y
de estos productos. En principio podrían se han observado cambios en el producto
ser suficientes estudios de comparabilidad tras la variación del proceso de fabricación.
básicos, relacionados con la caracterización Estos cambios pueden estar relacionados
bioquímica y biológica de la sustancia activa. con la calidad de producto final, así como la
Sin embargo, pueden ser necesarios estudios aparición de nuevas impurezas, naturaleza
adicionales, por ejemplo de farmacocinética, y nivel de conocimiento del producto

- 226 - | volumen 11 nº 4 | diciembre 2013| Actualidad en Farmacología y Terapéutica

 actualidad en torno al medicamento

Cualquier
(productos complejos, heterogeneidad, eliminación (aclaramiento y semivida de
cambio en el inmunogenicidad,…), existencia de datos eliminación). Los estudios farmacocinéticos
proceso de fa- preclínicos y clínicos de especial relevancia y y farmacodinámicos deben realizarse,
bricación de- que precisan de estudios de comparabilidad preferentemente, de forma combinada.
bería conlle- (impacto de posibles diferencias en
var un análi- la respuesta en distintos grupos de Estudios farmacodinámicos: deben ser
pacientes, cambios en la posología, vía evaluados como parte de los estudios
sis del poten- de administración, ventana terapéutica de comparabilidad farmacocinética. Es
cial impacto estrecha, relación PK/PD con distribución importante la identificación de marcadores
sobre la segu- y aclaramiento). Los tipos de estudios de farmacodinamia primarios y secundarios,
ridad de estos dependerán de la situación: estudios así como biomarcadores relacionados
productos farmacocinéticos, farmacodinámicos, con la eficacia clínica. En caso de no
relación PK/PD, estudios de eficacia clínica, existir biomarcadores que se relacionen
de seguridad, de inmunogenicidad y directamente con la eficacia clínica o cuando
farmacovigilancia. los estudios de farmacodinamia fallan, es
necesario el diseño de estudios clínicos de
El tipo y extensión de los estudios serán eficacia (donde se defina una variable de
variables y dependerá de diversos factores resultado de relevancia clínica).
relacionados con la sustancia activa o el
producto final, entre ellos: conocimiento de Aunque se demuestre la eficacia clínica,
la molécula y de otros moléculas de la misma pueden quedar dudas sobre la seguridad, por
clase, estado de desarrollo de productos aún tanto será necesario extender la recopilación
no autorizados, resultados obtenidos en los de datos sobre seguridad, definir nuevas
análisis de comparabilidad físico-químicos y variables de resultado sobre seguridad (en
biológicos y el uso clínico previsto. virtud de los posibles cambios introducidos
durante el nuevo proceso). Dentro del
A continuación se detallan los fundamentos proceso de autorización, será necesaria
y características de los estudios preclínicos y la presentación de un plan de gestión de
clínicos riesgos o la actualización del existente.

Necesidad de estudios preclínicos: Si bien en Europa la iniciativa y regulación

si existen evidencias que los estudios de los medicamentos biotecnológicos
físico-químicos y biológicos, por si solos, depende fundamentalmente de la EMA,
no son suficientes para establecer la es importante recordar que las autoridades
comparabilidad pre y post cambios en el sanitarias de cada país son las que tienen
proceso de fabricación (porque se evidencie la competencia sobre otros aspectos
diferencias entre los dos productos o por relacionados con la comercialización de
La EMA, ha que los cambios en la fabricación son estos fármacos. A las agencias nacionales les
desarrollado tales que la comparabilidad no puede corresponde, entre otros, establecer sistemas
guías que de- establecerse exclusivamente en función de adecuados de trazabilidad que aseguren una
berán tenerse los datos de calidad). La comparabilidad farmacovigilancia capaz de garantizar el uso
en cuenta pa- de los productos pre y post cambio deberá clínico eficaz y seguro de los medicamentos.
realizarse de forma concurrente en el mismo En España este cometido está asignado
ra contar con estudio (para más detalle, EMEA/CHMP/ a la Agencia Española de Medicamentos
la autoriza- BMWP/101695/2006 )14. y Productos Sanitarios (AEMPS), que a
ción del pro- través del centro de Información online
ducto que ha Necesidad y tipos de estudios clínicos: de Medicamentos ofrece un listado
sufrido cam- dependerán del estado de desarrollo, el tipo actualizado de los medicamentos biológicos
de cambio introducido durante el desarrollo disponibles15.
bios en su y el impacto sobre las propiedades del
proceso de fa- producto. Es importante tener en cuenta que Resumen
bricación. a menudo estos cambios en la fabricación se
producen durante el desarrollo del producto, Debido a la estructura heterogénea y el
antes de su autorización, o posteriormente. complejo proceso de fabricación de los
medicamentos biotecnológicos, antes de
Estudios farmacocinéticas: son esenciales su aprobación siempre es primordial que
en la pruebas de comparabilidad. No solo exhiban amplios estudios preclínicos y
son necesarios datos sobre absorción y clínicos, y también es mayor el número de
disponibilidad sino características de la filtros que deben superar en relación a los

Actualidad en Farmacología y Terapéutica diciembre 2013 | volumen 11 nº4 | - 227 -

actualidad en torno al medicamento

parámetros para evaluar su eficacia, calidad el uso de medicamentos biotecnológicos se

y seguridad. Es imprescindible que las pautas ajusten a la normativa autorizada siguiendo
y protocolos terapéuticos que impliquen sólidos principios científicos.

Tabla 2: Guía para la autorización de medicamentos biosimilares por la Agencia Europea de

Medicamentos (EMA)

CRITERIOS REQUISITOS PARA LA APROBACIÓN

Estudios Preclínicos Estudios comparativos (in vitro o con animales) y toxicológicos
Evaluación
Comprobar la similitud y eficacia respecto al mecanismo de acción
Farmacodinámica
Análisis Valoración comparativa de la posología, vía de administración, así como de los
Farmacocinético procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción
Es necesario, en voluntarios, ampliar los estudios farmacocinéticos, y realizar
también un ensayo de equivalencia con el biofármaco innovador de referencia,
Ensayos Clínicos o un ensayo de tres brazos comparando con dicho producto de referencia y el
placebo. Si es factible administrarlo por vía subcutánea e intravenosa, hay que
realizar dos ensayos clínicos independientes
Extrapolación a otras Podría autorizarse, siempre que se analice específicamente el tipo de afección a
indicaciones tratar
Seguridad del Debe ser demostrada, al menos, en un estudio de bioequivalencia con el
fármaco biofármaco de referencia
En los ensayos clínicos se incluirán análisis basados en anticuerpos
Inmunogenicidad conformacionales e inmunoensayos, con el fin de intentar predecir la posible
inmunorreactividad
Programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos, imprescindibles tras su
Requisitos tras su
autorización, particularmente en los aspectos sobre seguridad y eficacia, así
aprobación
como valoración de la respuesta ante indicaciones extrapoladas

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- 228 - | volumen 11 nº 4 | diciembre 2013| Actualidad en Farmacología y Terapéutica

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