Resumen Integral II – EFC –

Joan Villena
DESTINACIÓN DE PROTEÍNAS

Generalidades
 Mecanismo de destinación asociado a la secuencia de
la proteína.
 Secuencia poseen determinados aa que proporcionan
una señal de destino.
 Péptido-Señal en la secuencia de cada proteína.
 Dos formas de reconocimiento:
o Conforme proteína es traducida y posee estructura
lineal.
o Proteína ya adquirió una estructura 3ria.
 Proteína importadora o transportadora (otra)
o Reconoce señal
o Dirige a la proteína cargo (la que tiene que ser
destinada) a su destino. Destinación Nuclear

 Proteínas que se va traduciendo en el citosol se  Poros Nucleares:

mantienen en forma lineal debido a la unión a o Permite el tránsito a través de la mb nuclear.
proteínas “chaperonas”. o Rodeados por proteínas  complejo del poro
 “Chaperonas” se pierden cuando la secuencia de nuclear, que determinan el ancho del poro.
destinación se une al receptor.  Proteínas pequeñas  difusión simple a través del
poro.
Posicionamiento general de proteínas  Proteínas de mayor tamaño  transporte activo a
través del poro.
 Destino es un orgánulo  Asociado a proteínas del tipo GTPasa, encaradas
 Proteína ejercerá se f(x) en él. de la importación y exportación nuclear.
 Proteínas poseen secuencias stop y de  Proteínas GTPasas presentan un ciclo de unión a
posicionamiento. GTP, hidrólisis de GTP e inactivación.
 Proteína tiene ≠ posibilidades de posicionamiento.  Existen ≠ tipos de familia de GTPasas 
o matriz del orgánulo proteínas Familia RAN.
o insertada en la membrana del orgánulo
(transmembrana). Proceso de importación nuclear
1. Proteína con señal de localización nuclear.
Ej: Posicionamiento en la mb interna de una 2. Es reconocida por una proteína importadora nuclear.
mitocondria. 3. Se une a una proteína del complejo del poro
o Orgánulo con dos mb y dos matrices. (importina), facilitando el tránsito.
o Posee el posicionamiento más complejo. 4. Se forma un complejo importina-proteína cargo.
o Puede poseer ≠ formas de inserción. 5. En el poro, una proteína RAN-GTP se intercambiará
o Proteínas deben tener una serie de señales. por la proteína caargo dejándola libre del receptor
dentro del núcleo.
Proteínas de stop 6. Unión a RAN-GTP permite el reciclaje de la
o Reconoce la secuencia y para de traslocar a través de importina.
la mb  Proteína queda en esa posición. 7. Hidrólisis de GTP a GDP el tránsito, faclitado por
o Otras secuencias determinan cómo se posiciona en la GTPEF.
mb. Ej: Carboxi terminal en el citosol o en el espacio 8. Receptor queda liberado fuera del núcleo, puede
interior. seguir ejerciendo su f(x).

¿Cómo se produce? Proceso de Exportación nuclear

1. Se reconoce la secuencia de destinación con un 1. Similar a la importación pero el de manera contraria.
receptor. 2. Exportación a través del complejo exportina-
2. A medida que pasa a través de la mb, una proteína RAN/GTP-Proteína Cargo.
traslocadora interactúa con el receptor. Se reconocen 3. Hidrólisis del GTP a GDP deja a la proteína cargo
las secuencias que indican el posicionamiento en la fuera del núcleo.
mb. 4. Receptor exportador es importado al núcleo sin RAN-
GTP.
 Proteína con varias inserciones de membrana posee
varias secuencias de stop y de posicionamiento.
 Secuencias indicarán si el “loop” queda en la parte
interna o externa.

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 Retículo Endoplasmático.
o En el se produce gran parte de la biosíntesis Ø
o Dos partes, ambas conectadas:

1. Rugoso:
 Mb con una serie de ribosomas.
 Traducción a proteínas y sus modificaciones post-
traduccionales.
 Único orgánulo donde la destinación se produce
conforme la proteína es traducida.
- Traducción inicia en los ribosomas.
- Secuencia reconocida, asociación RER-ribosoma.
Empieza a producirse la traslocación.
- Secuencia reconocida, transferencia del ribosoma a
un receptor asociado a un traslocador.
Destinación a la Mitocondria - Apertura del traslocador y traslocación de la
proteína.
 Señal de destinación a la mitocondria.  Diferentes ribosomas pueden ir traduciendo la misma
 Secuencia establece a qué mb o espacio va. proteína y traslocándola.
 Existen dos complejos (más importantes):
o TOM (traslocadores de membrana externa)
o TIM (traslocadores de membrana interna)
o *Traslocador interno OXA, de menor importancia*.
 Posibilidad de asociación TIM-TOM para un tránsito
directo al TIM de la mb interna.
 Cuando llega su destino, generalmente se produce un
corte de la secuencia de destinación (no siempre).

Destinación a Peroxisomas

 Reactor oxidativo de la Ø. Ejemplos:

o Beta oxidación de ácidos grasos para la producción
de acetil CoA (fundamental metabolismo). 2. Liso:
o Transforma el peróxido de hidrógeno (producido en  Metabolismo lípidos.
oxidaciones por catalasa) a una serie de moléculas  Proteínas que necesite transportadas de la matriz del
más agua. rugoso al liso.
 Necesita de una serie de proteínas para su
funcionamiento, que fuera del peroxisoma no tendrían Modificaciones Post-Traduccionales de las
ninguna función.  Necesidad de destinación a Proteínas
peroxisomas
 Imposibilidad de destinación 1. GLICOLISACIÓN
o Peroxisomas no son funcionales. o Adición de carbohidratos en el RE y Golgi.
o Se produce el síndrome de Zellweger, que genera o Existen dos tipos, ambos específicos:
problemas neurológicos y de desarrollo. - O-Glicolisación: asociada a residuos de serina y
treonina
Destinación al Retículo (RE) - N-Glicosilación: asociada a residuos de asparragina.
 Forman moléculas glucsídicas distintas.
 Dos posibilidades de proteínas que se destinan:  Mantienen estructuras específicas en común:
o Proteínas Residentes: glucosa, manosa, ácido glucosamina.
- Pertenece y permanece en el RE  funcional en el
RE. Ejemplo: N-Glicosilación
- Dependiendo de su secuencia, es colocada en la 1. Conforme la proteína es traslocada, translocador
mb o en la matriz, sin sufrir más cambios. reconoce secuencia asociada a la asparragina.
o Proteínas de Secreción: 2. Dolicol fosfato (fosfolípido mb RE) transfiere un grupo
- Proteína “de paso” glicosídico (producido en el citosol) a la asparragina
- Tránsito desde el retículo hasta la vía secretora: al interior del lumen del RE.
golgi, mb plasmática, exterior o lisosomas. 3. Asparragina que queda con un grupo glicosídico
- Se mantienen en la matriz del retículo asociadas a sigue translocándose.
chaperonas para mantenerse lineales.
- La mayoría sufren modificaciones en el tránsito
hacia su destino final.
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Dolicol fosfato - Secuencias de la proteína lineal son recnocidad y
- Posee una orientación diferente antes y después de facilitan un plegaiento correcto.
que forme el oligosacárido unido a él. - Cuando el plegamiento es correcto  proteína va es
- Posterior a la formación, se produce un “flip-flop”  secretada en una vesícula.
flipasa cambia la orientación del dolicol fosfato y
mueve todo el grupo glucosídico al interior del lumen. Plegamiento incorrecto
 Hay proteínas que lo detectan y destinan al citosol.
Allí son ubiquitinadas y degradas por proteosomas.
 Proceso de plegamiento incorrecto  se produce
una señalización para iniciar la transcripción y
traducción de + chaperonas (asociadas al
plegamiento).
 Se asocian los problemas de mal plegamiento a que
hay pocas chaperonas o estrés Ø.

4. ENSAMBLAJE DE PROTEÍNAS MULTIMÉRICAS

- Luego: - Ensamblaje de proteínas, formación de estructura 4°.
 Grupo glicosilado es modificado. - Proteína funcional  subunidades bien
 Se produce un precursor que es transferido a los ensambladas.
residuos de asparragina. - Proteína multimérica ya formada es encerrada en
 Grupo glicosilado madura a lo largo del RE y luego una vesícula y secretada/ destinada a donde
en el Golgi. corresponde.
- El reconocimiento del grupo madurado participa en la
transferencia de la proteína al Golgi. 5. PROTEÓLISIS ESPECÍFICA
- En el RE, Golgi o Vesículas Secretoras.
2. FORMACIÓN DE PUENTES DISULFURO
- Formación de puentes Di-S al interior de las Destinación desde el RE al Golgi
proteínas en el RE.
- PDI  Familia de las proteínas Isomerasas Disulfuro.  Proteínas son modificadas en el Golgi.
 Generan los puentes Di-S  estructura 3°. o Fosforilaión de algunos oligosacáridos.
 Arreglan la formación de puentes Di-S erróneos. o Eliminación de recículo temanosa.
 Determinante para que las éstas puedan seguir su o Adición residuo de N-Acetil glucosamina.
tránsito al aparato de Golgi.  Dirección del tránsito en el Golgi:
 Puentes erróneos  proteínas mal plegadas  o Cis  Medial Trans
eliminadas.  Destinación a través de un tráfico de vesículas.
 En el proceso, PDI queda reducido e inhabilitada su  Tránsito:
f(x). o RE  Golgi  Vía secretora (Lisosomas o exterior).
 Para volver a ser funcional, PDI debe ser oxidado, o Posible intervención de microtúbulos, pero no siempre.
proceso realizado por proteínas de mb del RE
(estas se reducen). ¿CÓMO SE PRODUCE EL TRÁNSITO?

Formación de vesículas
- Gemaciones a partir de los mismos orgánulos que
forman vesículas.
- Vesículas se desplazan desde el compartimiento
dador al receptor.
- En receptor se fusionan con la mb del
compartimiento.

Revestimiento proteico
- Todas las vesículas deben llevar revestimiento de
3. PLEGAMIENTO CORRECTO proteínas.
- En el RE. - Dependiendo del tipo de proteína que la revista hacia
- Interfieren chaperonas, que mantienen lineal a la donde se dirige/destina la vesícula.
proteína.
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 - Tres tipos de vesículas según el revestimiento que  RAB (GTPasa en la mb de las vesículas). Realiza
presenten: dos funciones:
- Son reconocidas por una proteína en la mb del
1. Revestimiento con la proteína Clatrina: orgánulo receptor.
 Transporte Golgi  endosomas/mb plasmpatica. - Facilitan/Permiten el contacto entre SNARE,
 *Engloban organelos o partículas grandes y se pero no está asociada a la fusión de mb.
fusionan con los lisosomas*.  Luego de la fusión de mb, RAB son liberadas,
2. Revestimiento con la proteína COP1: cargadas con nuevo GTP y reutilzadas.
 Transporte Golgi  RE (vesículas de reciclaje).
 Transporte Golgi ↔ Golgi
 Transporte retrógrado respecto a COP2.
3. Revestimiento con la proteína COP2:
 Transporte RE  Golgi.
 Siempre en la misma dirección.

TRANSPORTE ESPECÍFICO RE-GOLGI

o Transporte de vesículas, tanto retrógrado como
anterógrado, incluye:
- Proteínas cargo
¿Cómo se forman estas vesículas revestidas? - Proteínas Residentes
- Se forman por la asociación entre las moléculas o o Razones transporte Retrógrado:
proteínas cargo con receptores de mb del orgánulo - Necesidad de Proteínas “maduras” o glicosiladas en
que va a formar la vesícula. las mb cis o mb del RE.
- Interacción facilita unión de proteínas adaptadoras - Recuperar mb que se va perdiendo en la formaión de
con receptoras. vesículas.
- Implica también a la GTPasa. o Facilidades para el transporte proteínas residentes:
- Presencia adaptadoras y activación GTPasas  - Transporte proteínas cargo causa una diferencia de
formación del revestimiento. pH entre un orgánulo y otro, diferencia de pH
- Revestimiento da forma a la vesícula. favorece liberación. Residentes reaccionan de otra
- Cuando la vesícula está casi lista, actua una proteína forma.
que corta el nexo que aun hay con mb del orgánulo - Existencia de secuencias aminoacídicas (KDEL) 
dador. favorecen la interacción proteínas residentes-
*Importante considerar a las proteínas que deben ir e receptores.
insertarse en las mb del golgi o lisosomas* - Existen otras secuencias que permiten el mismo tipo
de transporte y otras señales de secuenciación.
Reconocimiento de la vesícula en el orgánulo
receptor
- Vesícula que llega al orgánulo diana ya perdió el
recubrimiento por hidrólisis de las GTP.
- Revestimiento impediría el reconocimiento y posterior
asociación de la vesícula con el orgánulo receptor.
- Mecanismo de control de destino y recnociento:
 Entre parejas de proteínas:
- En la vesícula  v-SNARE.
- En el orgánulo diana  t-SNARE (target).
 Mecanismo funciona en base al reconocimeiento
entre las parejas proteicas.
 Si no hay pareja t-SNARE, vesícula no se
fucionará con el compartimento-
 Hay múltiples parejas de estas proteínas SNARE.
 En este mecanismo intervienen también las
GTPasas.
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Exocitosis Transporte hacia la membrana plasmática

Transporte desde Golgi hasta los lisosomas  Existen dos vías que están dirigidas a la mb
plasmática. Su única diferencia:
 Lisosomas o Vía de secreción continua:
o Orgánulos con capacidad hidrolítica. - Movimiento continuo de vesículas.
o Su f(x) es fundamental para la digestión de múltiples - Mayoría de las proteínas para la MEØ.
nutrientes en el interior de la Ø. - Asociado, por ejemplo, a Ø mesenquimales
o Necesitan un aporte continuo de proteínas para o Vía de secreción controlada/regulada:
mantener su f(x). - Regulado por algún tipo de señal (generalmente
hormonal o neurotransmisor).
 Se diferencian, al menos, dos tipos de proteínas a - Movimiento asociado a la existencia de diferentes
transportar: tipos de productos para secretar
o Las que van a ser degradadas en los lisosomas
o Las que van a pertenecer a los propios lisosomas Ejemplo Secreción Continua:
(Residentes) - Fibroblastos (Ø mesenquimal) secretan continuamente
 Presentan una marca un poco atípica de destinación colágeno.
proteica  Manosa 6 Fosfato.
Ejemplo Secreción Regulada:
¿Cómo se produce todo? 1. Insulina se une a su receptor en la mb
1. Las proteínas liposomales se les añade (o son 2. Se produce una señal que indica que determinadas
marcadas) Manosa 6 fosfato. vesículas sean movilizadas hacia la mb plasmática
2. La unión de las proteínas cargo (con manosa 6 3. Incrementa el número de transportadores de
fosfato) su receptor, induce la formación del glucosa en esas células.
revestimiento de clatrina. - Se mantiene una cierta cantidad de vesículas,
- Revestimiento de Clatrina  tipos de vesículas liberadas cuando se produce la señal
que van a los lisosomas. - Luego, se vuelve a almacenar otra cierta cant de
3. Fusión de vesícula-lisosoma, se pierde el vesículas.
revestimiento de clatrina y receptor pierde/rompe su - En este caso: liberación de transportadoras de glucosa
interacción con la proteína cargo por efecto de la facilita su entrada en respuesta a la presencia de
diferencia de pH. insulina.
4. Proteína cargo es liberada al lumen del lisosoma.
5. Receptores deberán ser devueltos de nuevo al
Golgi (serán reciclados).
6. Recordar que en su trayecto primero se dirige al
endosoma y posteriormente al lisosoma

Endocitosis

 Vesículas con revestimiento de clatrina (revestimiento

de Clatrina).
 Transporte mb  lisosomas, está asociado a
microtúbulos.
 Posee múltiples f(x) y tienen tres vías posibles:

Importante para evitar accidentes: Primera vía:

o Enzimas al interior de los lisosomas poseen un pH de o Reciclaje.
acción mucho más bajo que el pH del citosol. Actúan a o Vesícula se fusiona con el endosoma y este genera
un pH ácido. una vesícula de reciclaje.
o Si un lisosoma vierte su contenido al citosol (pH o Se busca que los receptores de mb no sean
neutro), actividad de las enzimas no será óptima. eliminados en el lisosoma.
o pH ácido se mantiene por: o Ej: Importación de colesterol LDL
- Aporte de protones (bomba de protones) - LDL se asocia a sus receptores que inducen la
- Consumo de ATP. formación de la vesícula.
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 - Vesícula se une a un endosoma para ser llevados
al lisosoma y que el LDL sea transformado y
utilizado por la Ø.
- Después de la fusión con el endosoma son
enviados de nuevo a la mb donde realizan de
nuevo su f(x). (Receptores de LDL serán
reciclados).

Segunda vía:
o Transcitosis (envío de moléculas desde una zona a
otra de la Ø).
o Generalmente en Ø epiteliales  Ø polarizadas.
o Ej: Receptores para la fracción constante de los
anticuerpos en la cara baso-lateral.

Tercera vía:
o Degradación de parte o del total de sus
componentes.
o Generalmente asociado a que las vesículas se
fusionan con los lisosomas y sus nutrientes son
digeridos en ellos.
EJEMPLO O DE TODO LO VISTO:
EFC (Factor de crecimiento epidérmico)
o Liberación de neurotransmisores (neuronas).
- Receptores que llevan a cabo o intervienen en su
1. Neurotransmisores son proteínas producidas en el
señalización están ligado a la proliferación Ø.
RE.
- En la 3ra vía, los receptores son degradados en los
2. Se transportan desde el RE al Golgi.
lisosomas (no son reutilizados).
3. Luego, las vesículas salen del Golgi y son
transportadas a la zona sináptica (por
microtúbulos).
4. Vesículas se almacenan y posteriormente liberan
cuando se produzca la sinapsis.

CITOESQUELETO

 Dinámico (constantemente produciendo y MICROFILAMENTOS DE ACTINA

deshaciendo), dependiendo de las necesidades Ø.
 Le da forma a la Ø y a sus orgánulos. Actina
 Permite el mov de ambos, incluyendo la traslación Ø.
 Proteína globular.
 Se une a ATP para juntarse a otras actina y formar
 Existen 3 tipos de filamentos:
filamentos (microfilamentos o actina fibrilar).
- Microfilamentos  Actina. o Monómero (encontrado soluble en el citosol) 
- Microtúbulos  Tubulina. actina G (globular).
- Filamentos intermedios  ≠ tipos de proteínas. o Conjunto de monómeros (microfilamento)  actina F
o Interactúan entre ellos para mantener la f(x) de la Ø. (fibrilar).
o Resultan de la unión de diferentes subunidades.
o Tienen ≠ propiedades físico-químicas  otorgan  Polimerización:
capacidad de resistencia y deformación. o Cuando se encuentra la forma actina-ATP.
o Resistencia y deformación permite que realicen sus ≠ o Necesaria una mínima [actina G]  [crítica].
f(x).  Despolimerización:
o Existen ≠ tipos de proteínas accesorias y motoras o + fácil cuando se encuentra la forma actina-ADP.
que se unen a estos filamentos para cumplir f(x) o Igual puede pasar con ATP.
específicas
 Presenta una polaridad (no cargas)
 Polimerización y despolimerización de Regulado por o Asociada al “bolsillo de unión de ATP”  permiten la
los filamentos. señales intraØ
unión de moléculas de actina.
 Formación de proteínas accesorias. y extraØ.
o Confiere al filamento características de unión ≠ en
c/extremo.

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 Unión de dos moléculas de actina por hidrólisis de una - Posee proteínas que unen a la actina a otras
molécula de ATP (no las dos) formando dos extremos: estructuras.
o Extremo del microfilamento queda unido a ADP  o Profilina
extremo (-). Este extremo es más inestable  - Actúa como nucleadors y proteínas de unión a
extremo de despolarización. monómeros.
o Extremo unido a ATP  extremo (+). Es mas - Interactúa con proteínas de mb estabilizando la
estable, es + fácil que las moléculas de actina se actina F a la mb
unan a este extremo  extremo de polimerización.
Proteínas de Unión a monómeros
 Se unen a la actina G.
 Regulan la capacidad de unión de la actina G a la
actina F (regulan la proporción que hay de ambas en la
Ø).
 Ejemplos:
o Profilina: Se une al extremo (+) de la actina y
aumenta la rapidez de polimerización.
o Timosina: bloquea la unión de la actina G.
Proteínas entrecruzadoras
 Se asocian a los filamentos de actina.
 Tienen formas y tamaños muy variados.
 Producen ≠ tipos de unión entre actina F  permite
 Moléculas de actina se separan mediante la
que existan ≠ formas en el conjunto de
despolimerización del extremo (–) y se pueden volver a
microfilamentos.
unir por el extremo (+)  filamento se puede desplazar
 Tres estructuras (participan en la migración Ø):
(despolimerizaciones y polimerizaciones sucesivas).
o Α-actinina
Polimerización - Une a la actina F en forma antiparalela.
o Energía necesaria para la polimerización disminuye - Deja un espacio considerable entre ellas  permite
con la adición de c/monómero. que luego se unan moléculas de miosina.
o Nucleaciones  unión de los 1ros 4 monómeros. - Se forman las fibras de estrés, que son contráctiles.
o Fase de nucleación  mucha + lenta y necesita o Fimbrinas
mucha + energía. - Unen a la actina F en forma paralela.
o Fase de elongación  rapidez de las - Dejan poco espacio entre ellas  evita que se
polimerizaciones crece exponencialmente hasta unan otras moléculas.
llegar a un eq. - Forma una estructura llamada filopodio.
o Posible catalización por proteínas nucleadoras  o Filamina
mayor rapidez  “no existe fase de nucleación”. - Une a los microfilamentos formando redes.
- Generan estructuras llamadas lamelipodios.

Proteínas Accesorias a la Actina

Proteínas Nucleadoras
 Facilitan fase de nucleación.
 Previenen la despolimerización disminuyendo la Proteínas Fragmentadoras
energía necesaria para las nucleaciones.  Rapidez y facilidad de polimerización y
 Existen varios tipos (≠ en como generan despolimerización es proporcional a la [actina G].
nucleaciones).  Otro factor  longitud actina F.
 Algunas permiten producir cadenas 2°.  Fase elongación:
 Ejemplos: o Actina F posee una rapidez de crecimiento mayor.
o Complejo ARP o Cuando se necesitan cambios rápidos en las
- Posee proteínas que potencian polimerización. estructuras Ø preferible tener fragmentos de actina
F más cortos.
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 Ejemplo: Gelsolina  Unión ATP-cabeza miosina.
o Se activa con calcio. o Miosina pierde su unión con Actina G a la que está
o Corta la actina F en dos trozos y se asocia al sujeta.
extremo de uno de ellos protegiéndolo. o Se produce un mov para la unión de otra Actina G.
o En una herida, la rotura Ø produce calcio y la activa. o ATP se hidroliza y la miosina usa la energía para tirar
o Gelsolina rompe el citoesqueleto de actina y lo de la actina.
reorganiza para tapar la herida.
Migración celular
Crec. actina fragmentada (roja) vs no fragmentada (verde)
Filopodios
 Formados por la célula.
 “Dedos” que palpan lo que hay alrededor.
 Si encuentran nutrientes, se moverán hacia ellos.
 En la formación del filopodio participa una GTPasa,
activada por diversas señales extraØ.
 Migración celular:
o Generada por actina F anclada a la mb.
o Actina F es empujada por miosina.
o A la vez que se mueve, empuja la mb alargándola.
Estructuras Estables
Factores de crecimiento:
Microvellosidades  Intervienen en la transición filopodios  lamelipodio.
o Estructuras más estables (no tan  Lamelipodio se genera para cubrir los espacios entre
dinámicas). filopodios.
o Compuestas por filamentos de o Participa una GTPasa llamada RAC.
actina alineados de forma paralela, o Al producirse el lamelipodio se activa otra GTPasa
separados por fimbrinas (similar a llamada RHO.
los filopodios). o Se estructuran las fibras de estrés.
o Están ancladas a la mb Ø en la o Fibras de estrés se retraen recogiendo la parte
zona apical donde hay una región posterior de la Ø y generar el mov.
densa de proteínas estabilizadoras.
Actina cortical
o Mantiene estable el citoesqueleto.
o Participa en la estructuración de la forma Ø.
o Un ejemplo  forma de los eritrocitos. Actina F forma
parte de una red que se ancla a su mb plasmática
generando la tensión que le da forma a estas Ø.
Proteínas de recubrimiento
o Cubren los extremos de la
Actina F.
o Impiden la polimerización y
despolimerización 
estabiliza el
microfilamento.
o Ej: Cap Z y tropomodulina
 estabilizan los
sarcómeros.

Proteínas motoras Otras importancias citoesqueleto de actina:

 Generan el mov de la o Citocinesis.
actina sobre la miosina o a o ≠ fases ciclo Ø.
la inversa (depende de o Adhesión intraØ (ppalmente en epitelios).
cual esté anclada). MICROTÚBULOS
 Son miosinas asociadas al
esqueleto de actina.  Estructura del citoesqueleto de tubulina similar al de
 Miosinas: actina.
o Tienen dominios de  Las estructuras asociadas se forman con un
cabeza, cuello y cola con heterodímero de α-tubulina y β-tubulina.
≠ f(x).  Se unen cabeza-cola, o α-β,  polaridad filamentos.
o Especificidades de los dominios les confieren ≠  Filamentos formados  proteofilamentos.
características a las miosinas.  Microtúbulo  unión 13 proteofilamentos en forma
o Ej: Dominio Motor, que se encuentra en el cuello. lateral.
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  Extremo (-)  generalmente estabilzado a nivel de
centriolos, flagelos o cilos a nivel basal.
Complejo Organizador de Microtúbulos
o Estabiliza esos extremos (-) a nivel de centriolos.
o Formado por γ-tubulina que se asocia a la última α-
tubulina del extremo (-)
o También encontramos otras una variedad de proteínas
accesorias  TUC
- GDP hidrolizado facilita liberación del extremo (-)
- Entonces, impiden que en el extremo (-) se vayan
perdiendo los heterodímeros.
o Mayoría de los microtúbulos anclados (surgen) al
centriolo.
o Desde el centriolo  crec de microtúbulos hacia toda
 α-tubulina y β-tubulina pueden unirse a GTP que se la Ø (salen los extremos +).
hidrolizará a GDP. o Centrosoma
 Polaridad asociada: - Donde se genera toda la poli y despoli de
o Forma en cómo se unen los heterodímeros. microtúbulos.
o Extremo (+) y extremo (–): - Encontramos todo el conjunto de proteínas que
- Extremo (+)  heterodímeros con GTP se asocian forman parte del TUC y y-tubulina (estabilizan los
con + facilidad  + estables. microtúbulos).
- Extremo (-)  heterodímeros con GDP.

 En la Ø se encuentran en forma de singlete, doblete o

triplete.

Cilios y flagelos
Estabilidad de los Microtúbulos o 9 dobletes periféricos y 1 par de singletes centrales.
o Estructura se mantiene  proteínas accesorias que
Proteofilamentos mantienen distancias y uniones dobletes-singletes.
o Inicialmente se podrán asociar a heterodímeros tanto o Cuerpo basal estabiliza los extremos (-).
en el extremo (+) como en el (–). Presencia de GTP
facilita la asociación al extremo (+)  tiene que ver  Entonces:
con la estabilidad de los heterodímeros. - Microtúbulos asociados a centrosoma.
o Asociados a heterodímeros con GTP  estructura - Microtúbulos asociados a cuerpos basales  cilios y
totalmente recta. flagelos.
o Asociados a heterodímeros con GDP  curvatura 
desestabilización que facilita la despolimerización. MAPs
 Proteínas asociadas a microtúbulos.
 Extremo (+) posee mayor estabilidad que el (-)   No son la tubulina pero intervienen en formar esas
presencia de GTP no hidrolizado. estructuras.
 Depende fundamentalmente de los niveles de GTP en  Estructura de estas proteínas:
la Ø. o Dominio básico  dominio de unión a los
o Niveles de GTP disminuyen drásticamente microtúbulos.
- Pérdida de la longitud microtúbulos por cualquier o Dominio ácido  donde se controlan las distancias.
extremo. o Dominios de unión a otros elementos (no
o Niveles se recuperan microtúbulos) como mb u otra estructura.
- Se vuelven a asociar heterodímeros-GTP.  Se clasifican en dos familias:
- Se estabiliza el extremo (+) o Familia tipo 1: solo presente en estructuras del
- Empiezan a crecer de nuevo. sistema nervioso (dendritas y axones).
- Una asociación de proteofilamentos posee > o Familia tipo 2: en estructuras tanto del sistema
estabilidad que solo 1 de ellos (estabilidad aumenta nervioso como en otras que no pertenecen a él.
la estructura).

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Axones
o Gran importancia los microtúbulos.
o Microtúbulos movilizan las vesículas y proteínas desde
el soma a las dendritas.
Unos tipos de MAPs
o Estabilizan o destabilizan los microtúbulos.
o Mientras + pequeños son los microtúbulos, +
dinámicos son  proteínas deben regular dinamismo.

División Ø
Se diferencian 3 tipos de microtúbulos:
o Cinetocóricos:
- Arrastran y separan directamente los cromosomas
o Polares:
- Forman un sist con los astrales ayudando a que
todo se desplace.
- Polares empujan y astrales estiran.
o Astrales:
- No están asociados directamente al cinetocoro ni a
los cromosomas.
Catastrofina - Se desplazan por sobre otra estructura fijada al
o Genera cambios conformacionales  despega los cromosoma.
proteofilamentos entre sí. - Estiran desde el microtúbulo y todo lo asociado a
o Le resta estabilidad a ese extremo. él.
Proteínas Motoras de los Microtúbulos
 Existen dos familias:
o Cinecinas  mov en relación al extremo (+)
(Cinesina Spindle puede mov en ambas direcciones).
o Dineínas  mov en relación al extremo (-).

 Consumen ATP
 Estructura:
o Dominio de cabeza
- Se produce la asociación al microtúbulo
- Se hidroliza el ATP. FILAMENTOS INTERMEDIOS
o Dominio de cola
- Donde se asocia la estructura a cargo.  Se forman por asociación de monómeros de forma
 Se asocian a los microtúbulos fuera del centrosoma. paralela.
 Al llegar al extremo, las reconocen otras estructuras y  Monómeros mantienen la polaridad carbono terminal -
liberan el elemento a cargo. amino terminal perdida al asociarse y formar filamento.
 Movimiento:  No poseen polaridad en su estructura
 Proteínas motoras “caminan” sobre los microtúbulos.  Asociación:
 Se genera un movimiento pendular de las dos cabezas o Monómeros  Dímeros  Tetrámeros  Fil
y un movimiento a lo largo del microtúbulo. Intermedio.
 Siempre va a haber una de las cabezas asociadas al  C/ fil intermedio está formado por un solo tipo de
microtúbulo (siempre una anclada al “suelo”). proteína.
 Existen muchas proteínas ≠ que forman filamentos
 Sistema de transporte asociado a cincinas y dineinas intermedios  muchos tipos ≠ de fil intermedios.
permite el transporte de casi todo dentro de la Ø.
Ppales:
o Mov orgánulos, vesículas, etc. en la Ø.
o División Ø.
11
Proteínas que forman los Filamentos Intermedios  Se produce un nexo/interacción:
 Determinan las características fisicoquímicas de o Citoesqueleto-Proteínas Andamio-Integrinas-MEØ.
c/filamento. o Interacciones dinámicas.
 Dentro de las proteínas se destacan: o Nexo permite a la Ø saber que hay en el medio
extraØ, química y mecánicamente.
1. Proteínas Tipo I: Queratinas acidas o Importante para producir señales al interior de la Ø
2. Proteínas Tipo II: Queratinas básicas que, por ejemplo, modifiquen alguna proteína Ø.
Proteínas Tipo I y II
o Estructuran los epitelios  dan su consistencia
típica.
o Generan “jaulas” que mantienen la estructura de
epitelios.
o Se asocian a uniones interØ entre Ø epiteliales.
o Son una red continua de filamentos que “atraviesa
a las Ø”.
o Si se pierden los filamentos de queratina
(problemas en la formación) se forman ampollas o
bullas en los epitelios.
3. Proteínas tipo III
o Ej: Desmina.
Ejemplo:
- Se asocia con Ø musculares formando un
- Fibronectina se ascocia a una proteínas de la matriz.
“enjaulado” o “enrejado”.
- Se produce una agregación de proteínas de mb.
- Mantiene la estructura de las fibras musculares.
- Se produce un cambio de tensión en el citoesqueleto.
- Asegura que en la contracción-relajación no se
- Se traduce en estiramiento de fibras de fibronectina
produzcan roturas
en la matriz Ø.
- Mutaciones en la desmina (dependen del dominio)
- Se exponen los sitios crípticos permitiendo la unión
 afecta, por ej, a fragilidad de la estructura (no
de otras moléculas a estos.
lleguen a armarse).
- Se genera una nueva información.
4. Proteínas tipo IV - Transición de una adhesión focal inicial estática 
o Familia de neurofilamentos. dinámica.
o Ligadas a estructuras del sistema nervioso. - Puede generar el mov de la Ø debido a la acción de
una molécula de la MEØ.
5. Proteínas tipo V
o Familia de proteínas denominado lamina. Mecano-transducción de Señales:
o Estructuran el núcleo. o Interacción mecánica (fuerzas, estiramientos, etc) en
o Forman una red en la mb interna del núcleo la mb es transformada en señal química al interior de
(lámina nuclear). la Ø.
o A la lámina nuclear, puede estar asociada la o Se han descrito fenómenos de tensión extra Ø que
cromatina generar cambios en la expresión génica. Dos
o En la división nuclear se deshace la estructura posibilidades:
de red por una señal que produce la fosforila la 1. Hay una estructura del citoesqueleto asociada a
laminina. un poro nuclear que puede variar el diámetro y/o
No se han descrito proteínas motoras. los fenómenos de transporte del poro.
2. Hay una estructura del citoesqueleto asociada a
Proteínas asociadas a Fil. Intermedios (IFAP) una proteína de mb del poro unida, a su vez, a
 Permiten mayor o menor unión o distanciamiento entre secuencias de DNA. Esto, puede terminar en un
los filamentos según las necesidades de la Ø. cambio en la regulación génica por la facilitación
 Permiten que los filamentos sean capaces de de que entre algún tipo de factor de transcripción.
interaccionar con otras estructuras como, por ejemplo,
el desmosoma.  Un único filamento o la asociación de varios pueden
llegar al núcleo (no hay exclusividad).
Interacción del intraØ – extraØ  Los procesos son explicados en forma simplista y
 Actina interacciona con proteínas reduccionista. Existen otros procesos que también
adaptadoras/andamiaje que pueden interactuar con permiten realizar lo explicado
proteínas de la mb.
 Ejemplo: FAK (quinasa de adhesiones focales) En conclusión, el citoesqueleto:
o Interviene en la adhesión de la Ø con el sustrato - Asociado a múltiples otras estructuras.
o Citoesqueleto interacciona con las FAK y esta, a su - Es un nexo entre el exterior y el funcionamiento
vez, con las proteínas de mb (familia integrinas), que de la Ø.
forman parte de la adhesión Ø-sustrato.
12
ADHESIÓN CELULAR

Generalidades - Importante para la morfología epitelial

- Las más comunes: Cadherina E (Epitelio), P
 Fenómenos de adhesión Ø tienen que ver con: (Placenta) y N (nervioso)
o Relación Ø-Ø o Desarrollo embrionario, con la cadherina P.
o Relación Ø-entorno (MEØ, mb basal, etc)
 Adhesión Ø participa en:
o Formación de tejidos
o Homeostasis de tejidos (Ø).
o Regeneración de tejidos.
 Ligada a vías de señalización Ø que implican procesos
desde la proliferación, muerte, división hasta la
diferenciación Ø.
 Basada en una serie de moléculas (proteínas) de mb:
o Asociadas por el lado intra Ø a proteínas y
citoesqueleto.
 Estructura:
o Asociadas por el lado extra Ø a receptores de mb de
o Dominios extraØ  interaccionar con otras
celular o a componentes de la MEØ.
cadherinas.
 Tipos de relaciones de las estructuras:
o Dominios intraØ
o Homotípicas  estructuras conformadas por
proteínas del mismo tipo, asociadas a epitelio. - Interacción con moléculas de la familia de
cateninas.
o Heterotípicas  entre familias diferentes de
proteínas (casi siempre hay una integrina). - Interacción relevante para mantener estruc de
epitelios.
Principales familias de las proteínas de adhesión Ø: - Necesita de calcio para: mantener una estructura
o Inmunoglobulinas (CAM, Cell-adhesion Molecule) activa e interaccionar con cadherinas de otras Ø.
o Cadherinas - Capacidad de interacción cateninas-cadherinas es
o Integrinas imp  produce nexos con los microfilamentos de
o Selectinas. actina generando redes de cohesividad en los
epitelios.
A modo general:
- Cadherinas e inmunoglobulinas en interacciones
homofilicas (homotípicas).
- Integrinas y selectinas en interacciones heterofilicas
(heterotípicas).
Inmunoglobulinas
 Moléculas CAM
 Presentes en las interacciones
independientes de calcio.
 Ejemplos:
o Interacción específica linfocitos- Cateninas
macrófagos. o Beta Catenina, cumple diversos roles:
o Adhesión de Ø no inmunitarias - Factor de transcripción que induce la expresión
o Interacciones Ø- Ø a través de genética ligada a la movilidad Ø.
integrinas (en tales de carácter - Uniones de los epitelios (cohesividad).
heterofilico). - Inhibidor de la transición epitelio-mesénquima
 Las más comunes: o Alfa catenina une la beta catenina con los
o v- CAM (vascular- CAM)  Ø filamentos de actina.
endoteliales.
o i-CAM (inflammatory- CAM)  Cadherinas en el desarrollo:
adhesiones inflamatorias  Único tipo de caherina, Cadherina P.
asociadas a leucocitos  Promueve las diferencias en especificad adhesivas
o N- CAM (neural- CAM)  mediante:
asociada a ≠ Ø del sist nervioso. o Expresión diferencial: respecto al tipo de
cadherina expresada.
Cadherinas o Expresión cuantitativa: asociados a niveles de
 Generalmente en relaciones homotípicas dependientes expresión de una cadherina.
de calcio.  Ø se agrupan según la capacidad de adhesión.
 Hay muchos tipos, al menos 30.  Diferenciación en dos tipos Ø muy similares, con la
 Poseen un rol: única diferencia en la cantidad de cadherinas
o Adhesión expresadas.
13
Cadherinas en la adhesión: Proteínas señalización Ø
 Cadherinas intervienen en:  Siempre están en un E° de baja afinidad con su
o Formación de desmosomas (filamentos intermedios) ligando.
o Formación de bandas de adhesión (citoesqueleto de  Se unen al ligando inicialmente con baja afinidad.
actina).  Cationes bivalentes pueden hacer que la unión pase a
 Ambas estructuras  rol de adhesión. tener alta afinidad.
o Calcio la hace de baja afinidad
Selectinas o Iones de magnesio y manganeso de alta afinidad 
 Proteínas cuya activación depende de calcio. relación con la estabilidad de la interacción.
 Son proteínas de mb que: reconocen conjuntos de
oligosacáridos de la mb vecina (relación heterotípicas).
 El rol más descrito: Extravasación de leucocitos en
procesos inflamatorios, asociado a leucocitos y
endotelio vascular.
o Reconocimiento a través de L- selectina y
glicoproteínas de la Ø endotelial.
o Se facilita un flujo de leucocitos más lento.
o 2do reconocimiento permitirá la extravasación a
través del endotelio.

Asociación ligando-integrina
 Relacionada a ≠ secuencias dentro de las subunidades
 permite especificidad de la unión.
 Dímero alfa-beta
o Se une siempre al ligando con baja afinidad.
o Mecanismo es siempre de la misma manera:
1. Se genera una 1ra interacción con alfa.
2. Se libera calcio.
3. Se genera un cambio conformacional de la
 Tipos de selectinas:
integrina.
o Selectina L (leucocitos).
4. Ligando queda inserto entre la subunidad alfa y
o Selectina E (endoteliales).
beta.
o Selectina P (plaquetas).
- Estos cambios de afinidad generan a su vez
señalización Ø.
Integrinas
 Glicoproteínas que forman heterodímeros (α y β) con  Adhesión de las integrinas-ligando relacionada a
un dominio extra e intraØ. secuencias de aa que poseen la mayoría de los
 Permiten una especificidad en la interacción mb- ligandos:
proteínas de la matriz, como: o RGD (arg-gly-asp)  se une a determinado sector de
o Fibronectina. la subunidad alfa o beta
o Colágeno. o LDV (leu-asp-val)
o Laminina.  Especificad de la unión la confiere el dímero α-β.
o Vitronectina.  Una misma molécula puede unirse a más de un tipo de
 Presentes en casi todas las Ø asociándose a su integrina, ya que posee varias subun alfa y beta
citoesqueleto. distintas. Se generan distintos tipos de señalización.
 Se les denomina también receptores de MEØ.  Cascadas de señalización dependen de las proteínas
 Interaccionan con proteínas que intervienen en las vías citoplasmáticas que a las que estén asociadas las
de señalización Ø. integrinas.

Complejos de Interacción Célula-Célula

Tight Juncton (Zónula Occludens)

 Generalmente se dan en los epitelios.
 Intervienen las proteínas de mb ocludinas y claudinas
(pertenecen a la familia de las cadherinas).
 Sellan la parte apical (superior) de la unión Ø,
regulando el tránsito de elementos desde el dominio
apical al basolateral.

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 Impide el tránsito a través de estas y a través del o La unión de 2 hemicanales (aportado c/u por una Ø )
espacio extraØ. forma una unión GAP.
 Tránsito de sustancias debe ser transØ y no paraØ   Canales se pueden abrir o cerrar, dependiendo del
mucho más regulado a través de la Ø. medio intraØ.
 Se cierran cuando hay altas [calcio] y bajo pH intraØ.
Adherens Junction (Zónula Adherens)  Permiten el paso de moléculas de bajo peso
 Fundamentalmente en los epitelios. molecular:
 Tienen función adhesiva, pero no aíslan el dominio o cAMP
apical del basolateral como las tight junction. o Nucleótidos
 Pueden presentarse de 2 formas: o Calcio.
o Forma de cinturón o Glucosa-6-fosfato.
o Spots (o puntos). o En gral, elementos menos a 1000 dalton de PM.
 Son uniones dependientes de calcio, ya que participan  Permiten una comunicación mucho más rápida.
proteínas de la familia de las cadherinas.  Importante en:
 A las caderinas de estas uniones se le unen β- o Acoplamiento eléctrico.
cateninas. o Metabolismo Ø.
 Participan en el control de la transición epitelio-  Ejemplo:
mesénquima al anclar las cateninas a las cadherinas, o Eléctrico:
no dejándolas libres en el citoplasma. - Contracción Ø musculares lisas y cardíacas.
 Pueden generar mecanotransducciones. o Metabólico:
- Una hormona eleva el cAMP en una Ø para
Desmosomas (Mácula Adherens) generar señalizadores.
 Comúnmente en epitelios y muy presente en las Ø de - cAMP pasa por las uniones GAP a las Ø
la piel. adyacentes.
 Posee una placa formada por demoplakina y - Se genera una señalización en cadena.
plakoblobina.
 A dicha placa, se anclan los filamentos intermedios y, Pérdida de Uniones Celulares
desde el espacio interØ, proteínas de la familia de las
cadherinas (desmogleina y desmocolina).  Existen varios efectos.
 Como participan cadherinas  unión interØ  Ejemplo: Acción típica del cáncer.
dependiente de calcio. o Desestructuración del citoesqueleto por la pérdida de
 Son importantes para prevenir la invasión de las uniones Ø.
elementos y evitar la metástasis. o Se libera beta-cateninas y genera una transición
epitelio-mesénquima, entre otros efectos.
Filamentos Intermedios  Forma de combatir el cáncer:
o Otorgan resistencia a los cambios de tensión  o Evitar el desamblaje Ø (no es fácil).
tejido es flexible y puede estirarse (ej: piel). o Apuntar a la transición fisiológica mesénquima-
o Pérdida de flexibilidad asociada a la pérdida de epitelio.
filamentos intermedios.
o Crema de queratina  tipo de Fil. Intermedio.  Desestructuración se debe a la disminución de la
expresión de proteínas que actúan en las uniones.
GAP Junction (Nexus Junctions)  En procesos de oncogénesis, factores anteriormente
 Forman canales de comunicación directa entre los hablados poseen una doble f(x):
citoplasmas de las Ø. o Disminuyen la expresión de proteínas de unión
 Formados por proteínas de la familia de las conexinas. intercelular.
o Se unen de a 6. o Generan factores que le dan a la Ø mayor capacidad
o Forman hemicanales o conexón (homoméricos o de migración para generar metástasis.
heteroméricos).

15
INTERACCIÓN CÉLULA-MATRIZ

Matriz Extracelular (MEC o MEØ) o Se encuentran en vasos sanguíneos, piel y tendones.

 Todo aquello que rodea a la Ø y que no corresponde a 3. Sistema Reticular

otra Ø. o Similar al elástico.
 Formada por moléculas de: o Forman retículas que entrecruzan los otros 2 tipos de
o Alto PM fibra.
o Secretadas por la misma Ø
o Inmovilizadas fuera de la Ø. Matriz Fundamental:
 Moléculas presentan múltiples dominios o módulos:  Formada por: proteínas de menor tamaño rodeando
o Permiten asociarse a múltiples moléculas a la vez. las fibras.
o Permite también generar múltiples respuestas.  Estas proteínas son no exlcuyentes, es decir, se
o Dominio críptico presetan al mismo tiempo pero cambia su composición
- Secuencias de la molécula “escondidas” en la según el tipo de matriz.
estructura 3ria.
- Sólo pueden conectarse con otras moléculas al 1. Glicosaminoglicanos (GAG)
ser descubiertos por tensiones mecánicas. o Disacáridos formados por:
- Ej: Fibronectina. - Un ácido urónico (glicurónico o idurónico)
- Una hexosamina (glicosamina o galactosamina).
 Posibilidad de interacciones de la matriz: o Tienen capacidad de sulfatación, excepto el ac
o Brinda capacidad funcional más que meramente hialurónico.
estructural. o Ac hialurónico  puede atrapar agua  capacidad
o Funcionalidad dada por el tej conjuntivo en que se de solvatación (da características al tej cartilaginoso).
encuentra (tej conjuntivo produce su propia matriz).
 Matriz determina y afecta: 2. Proteoglicanos
o Su propia organización y forma o Posee un núcleo proteico al que se le unen
o Capacidad funcional de las Ø. glicosaminoglicanos en el RER y Golgi.
 Matriz establece un feedback continuo con las Ø.  o Presencia de los GAG  capacidad de solvatación
Cambios en el E° de cierta Ø producirán cambios en la  resistencia del cartílago.
MEC y a la inversa.
3. Glicoproteínas:
Componentes de la Matriz o Obtenidas por glicosilación (N-glicosiladas u O-
glicosiladas) en el RE.
Matriz Fibrilar: Compuesta por fibras de distintos o También se llaman “glicoproteínas multiadhesivas”
tamaños. por la cant de módulos que poseen.
o Ejemplo: Fibronectina
1. Colágenos - Es una glicoproteína multiadhesiva
o Moléculas formadas por secuencias de Glicina- - Posee una gran cant de módulos que no se
Prolina-Licinas. superponen entre sí.
o Secuencias combinadas en 3 cadenas polipeptídicas - Puede interactuar con varias moléculas a la vez.
que forman una hélice entre sí. o Otros ejemplos: laminina, tenascina, vitronectina y
o Características mecánicas y estructurales: trombospondina.
- Existen más de 20.
- Definidas por la cant de hidroxilaciones en las  Todos estos elementos de la matriz le Gran capacidad
prolinas. otorgan: de respuesta a
- Largo de la cadena. o Especificidad estructural. cierta estructura.
o Se pueden clasificar como: o Especificidad funcional.
- Fibrilares
- Colágenos que forman redes. Ejemplo: Diferencia de la composición de los vasos
- Colágenos capaces de asociarse en fibrillas más sanguíneos, que cambia según la capacidad estructural
cortas. y funcional de ellos.
- Etc.
o Rol fundamental dentro de la mayoría de las matrices
y desarrollo embrionario (Ej: formación huesos
largos).

2. Fibras Elásticas (Sist Elástico)

o Formado fundamentalmente por:
- Elastina  confiere elasticidad.
- Serie de glicoproteínas.
16
Interacciones entre la célula y s  Se diferencia por:
u matriz o Tipo de integrina que actúa.
o Elemento del citoesqueleto que contactan las
 Se forman dos complejos: integrinas.
o Hemidesmosomas, asociados a filamentos  Siempre hay una serie de proteínas de
intermedios. Presentan una interacción con las anclaje/adaptadoras entre las integrinas y el
láminas basales. citoesqueleto.
o Adhesiones o contactos focales, asociados al  Unión integrina-molécula matriz  señalización hacia
citoesqueleto de actina. el citoplasma. Actúa como un feedback de entrada y
salida de respuestas  son interacciones dinámicas,
transformables.

Ejemplo:
o Proteínas de la matriz asociadas al crecimiento,
integrinas, etc
o Inducen la formación de vasos sanguíneos.
o Capacidad de interacción entre Øs (comportamiento
mecánico) permite que dos matrices de la misma
composición puedan diferenciarse en forma distinta
en células madres (no actúan sólo moléculas de la
 Ambos a través de proteínas de la familia de las matriz).
integrinas.
 Se encuentran en la mb de la célula.

MUERTE CELULAR

Muerte Ø y Proliferación Ø  No libera su contenido, fagocitando sus restos  no

 Ambos forman parte del mantenimiento de la genera respuesta inflamatoria.
homeostasis en el organismo.  No por estímulos externos, como parte natural del
 Para no desarrollar patologías  equilibrio entre ellos. desarrollo Ø.
 Ej: Proliferación el cáncer y muerte, Enfermedades  Es un mecanismo de protección: elimina las Ø
degenerativas. dañadas o peligrosas, entre ellas las cancerígenas.

Muerte celular Durante el proceso:

 Ø son capaces de controlar propgramar su propia o Cromatina se condensa y la carioteca se fragmenta.
muerte. o Proceso de fragmentación del DNA (ladding o patrón
 Descubierto al observar proceso de muerte de Øs del de escalera)  Segradación posee un patrón
sist inmune. relacionado con el empaquetamiento de la cromatina
 Se definen dos tipos de muerte celular: o Ø se encoge al romperse el citoesqueleto.
o “Apoptosis”: o Se forman “burbujas” (blebbing).
- Muerte Ø programada. o De las burbujas nacen los cuerpos apoptóticos
- Ø induce su muerte (puede influenciarse por pequeños.
factores ambientales).
- Controla el proceso (muerte programada). Ejemplos de apoptosis en procesos fisiológicos:
o “Necrosis”: o Al perder mb interdigitales.
- Muerte Ø no programada. o Al desarrollarse las conexiones del sistema nervioso
- Ø no tiene control alguno de su muerte. (originalmente muchas más conexiones).
o Desarrollo de órganos reproductivos.
Muerte celular programada
 Proceso que requiere energía y síntesis de Vías de activación
macromoléculas.  Son dos: una extrínseca y otra intrínseca.
 Existen tres tipos:  Ambas reguladas por la interacción entre:
o Apoptosis. o Factores de crecimiento.
o Necrosis o Necroptosis (no confundir). o Receptores de mb de la Ø involucrada.
o Autofagia.
1. Extrínsecas:
Apoptosis  Actúan receptores de mb (familia receptores para el
factor de necrosis tumoral).
 Ø conserva su mb durante el proceso de muerte.
 Receptores interaccionan con los ligandos formando
un cuerpo proteico hacia el citoplasma.
17
 Complejo o Mantiene la actv Ø
o Compuesto por proteínas libres del citoplasma que mientras las
poseen “dominios de muerte” que establecen el tipo condiones lo
de muerte. permitan:
o Activa proteasas de la familia de las caspasas, que - Activa la síntesis
estarán a cargo del proceso de muerte. de proteínas.
- Inhibe las vías
2. Intrínsecas: que pudiesen
 Funciona por la detección de: generar apoptosis
o Daños en el DNA. o autofagia.
o Estrés Ø. o Si bajan los niveles
 Ejemplo: de nutrienes:
o Detección afecta la funcionalidad de la mitocondria - Vía deja de señalizar.
(determina tipo de muerte). - Se permiten los mecanimos de muerte actuar.
o Se altera la permeabilidad de su mb y se liberan
proteínas como el citocromo-C. Autofagia
o Citocromo-C activará las caspasas.
 Vía también interfiere: Retículos endoplasmáticos,  Inicia con el fin de recuperar la Ø.
Lisosomas y Aparato de Golgi. (Hay distintos tipos de  Degrada orgánulos dañados o no funcionales para
estrés Ø relacionados con ellos). recuperar sus componentes.
 Puede salirse de control, por la ausencia de un
Caspasas feedback negativo (faltan nutrientes).
 Es un mecanismo que se bloquea por vía AKT.
1. Acción extrínseca:  Ventajas comparativas  necesita menos ATP.
 Caspasas iniciadoras:  Al comenzar, aumenta en n° de vesículas autofágicas
o Interactuarán directamente con el complejo proteico  Ø se ve vacuolizada.
e inician una respuesta.
o Activan las caspasas efectoras. Autofagia vs Apoptosis
 Caspasas efectoras: o No son tan lejanos uno de otro.
o Llevan a cabo la respuesta. o Poseen los mismos receptores de muerte.
o Poseen varias dianas asociadas a ≠ procesos de la o Se determina autofagia o apoptosis según la
apoptosis, como: composición del complejo de muerte formado.
- Fragmentación del núcleo o Si se une una proteasa de la familia RIP  autofagia
- Organización de cromatina (aunque algunos determinan necroptosis).
- Activación de algunas ADNasas
- etc. Necroptosis (o Necrosis programada)

2. Acción intrínseca:  Ø y orgánulos se hinchan.

 Asociada a la funcionalidad de la mitocondria.  Hay pérdida de la integridad de la mb.
 Al cambiar la permeabilidad, esta tiene dos  Ø libera su contenido y se produce una respuesta
posibilidades: inflamatoria.
o Perder permeabilidad en su membrana externa  ADN se fragmenta, sin ladding (no hay patrón).
o Perder permeabilidad en ambas membranas  Caracterizada por:
 Generan procesos de muerte similares, pero no o Brusca caída de los niveles de ATP.
iguales. o Gran cantidad de radicales libres.
 En ambos se liberan moléculas de Citocromo-C o Alza en niveles de calcio.
(presente en la cadena respiratoria), que facilita:
o Formación del complejo proteico Apoptosoma. Receptores de muerte
o Complejo activa las caspasas iniciadoras.  Familia del receptor para factor de necrosis tumoral.
 Se relacionan en la mb que forma los complejos
Control de la apoptosis: proteicos con presenia de proteínas RIP-1.
 A través de receptores:  Complejo produce cambios bruscos en la mitocondria
o Factores de crecimiento. (producción ATP).
o Factores de supervivencia. o Permeabilización muy rápida de la mb de la
 Vía de activación, a través de Proteína Quinasa B mitocondria.
(PKB) o vía de AKT: o Nivel de ATP cae rápidamente.
o Complejo proteico ligado a factores de supervivencia o Provoca la producción de radicales libres en altas
o de crecimiento (lo mantienen activo) cantidades que se liberan a través de ella.
o Controla la permeabilidad mb mitocondrial.
o Funcionamiento ligado a la proliferación Ø y con los
niveles de nutrientes.
18
Diferencias con la Apoptosis Conclusión:
 Uso de otra familia de proteasas (PARP en vez de  Daño y estrés Ø llevan a la muerte Ø.
caspasas). o Factores parecidos.
 Necesita menos ATP. o Distintos procesos.
o Intervención de determinadas vías de señalización.
 Distinta a la no programada, pudiendo elegirse entre
tres procesos distintos.
 Procesos tienen varios puntos comunes en su
desarrollo, lo que permitiría que existiese más de un
tipo de muerte Ø simultáneo.

ONCOGÉNESIS

 Ø tumorales no utilizan nada que Ø normales no

utilicen.
 Llevan a cabo su proceso en ≠ tiempos y/o espacios.
 ≠ regulaciones.
Generalidades
 Proliferación
desmesurada de algún
tipo Ø.
 Diferentes mutaciones
que permiten traspasar
barreras selectivas del 2da Dificultad: Modificación de los procesos Ø
organismo y generar normales
heterogeneidad en ese
grupo Ø. Procesos Cáncer:
 Funciona independiente al resto de células. 1. Proliferación 4. Migración 7. Metástasis
 Génesis se produce en una Ø inicial. 2. Muerte Ø 5. Invasión
 Proceso tiene éxito en reducidas ocasiones, 3. Adhesión 6. Angiogénesis
considerando la tasa de mutación que se da en un Alteraciones básicas de las Ø tumorales:
organismo.  Son autosuficientes (no necesitan del aporte de otras
Conceptos Ø para proliferar).
 Tumor:  No son sensibles a señales de crec (inhibitorias o
o Aumento de volumen por crecimiento anormal. proliferación).
o NO por inflamación.  Poseen mecanismo de evasión muerte Ø.
- Benigno: no metástasis, puede llegar a ser maligno.  Poseen defectos en los sist de reparación DNA 
- Maligno: invasión tejidos adyacentes génesis patología: mutación del DNA.
 Cáncer:  Capacidad de replicación ilimitada.
Tumor maligno infecta tejidos anexos.  Inducen angiogénesis: formación nuevos vasos
Produce metástasis sanguíneos. (En forma distinta)
 Carcinogénesis o génesis: proceso multi-etapas que  Invaden y metastizan otros tejidos (no siempre ocurre).
desarrolla el cáncer Barreras Ø del organismo:
 Oncogénico: asociado a un tumor.  Arresto del ciclo Ø  evita que la Ø entre en mitosis y
 Metástasis: tumor 2° derivado de Ø de un tumor 1°. se divida. Detenida para ser reparada. Posible muerte
Dificultades del Cáncer Ø programada.
 Capacidad de uso reducido de nutrientes y de espacio.
1ra Dificultad: Capacidad de detectar el cáncer.  Sistema inmune del huésped
 Cáncer es detectado cuando hay millones de Ø
3ra dificultad: Complejidad
cancerígenas.
 Fenómeno generado por el entrecruzamiento con
 Etapas del Cáncer:
diferentes vías de señalización.
1. Hiperplasia: aumenta de la masa Ø. Aún hay orden
 Ø puede:
de las Ø.
2. Displasia: se pierde el orden Ø. o Inhibir una vía, generando resistencia.  existencia
3. Cáncer in situ: tumor maligno dentro de los límites de + vías.
de donde se inició. o Inhibir todas las vías  afecta también a las Ø
4. Cáncer invasivo: Ø cancerígenas invaden otros normales.
tejidos.  5-10% tumores son heredables.
19
GÉNESIS DEL CÁNCER - Generalmente, no aumentan la reactividad de
los compuestos.
 Proceso inicial:
o Cambios en el DNA de una Ø normal. Factores asociados a la proliferación Ø
o Ø lo intenta corregir y so no puede, es eliminada.  Genes asociados a la generación de un tumor:
o Si los cambios no se reparan y la Ø no se eliminada
 quedan fijados al DNA y son transmisibles a las Ø 1. Protooncongenes (2 grupos)
hijas. o Relacionados con inductores de la proliferación Ø.
 Una mutación no genera necesariamente cáncer. o Receptores y transductores para estas moléculas
 Estadísticas + importantes génesis del cáncer: dieta de señalización:
(35%) y fumar (30%)  Estilos de vida. - Factores de crecimiento.
 Finalmente, Ø se ha modificado en forma selectiva. Se - Citoquinas.
genera un grupo de Ø capaces de producir metástasis: o Ganancia de f(x)  ventaja proliferativa.
Fases: 2. Genes supresores de tumores
o Iniciación: dura una replicación Ø: 24 horas o Relación con el control del ciclo Ø  “check
o Promoción: etapa formación de masa o del conjunto points”.
mayor de Ø s: décadas o nunca producirse. o Controlan reparación del DNA y proteínas.
o Progresión: proceso que permite al grupo Ø generar o Controla fenómenos de muerte Ø, ej: apoptosis.
metástasis: meses a años. o Ej: p53, APC.
Factores que modifican una Ø normal o Pérdida de f(x)  permite evadir control sobre la
proliferación Ø.
 Factores que desarrollan cáncer (dañan DNA):
o Radiación (UV) Oncogenes, genes asociados a:
o Químicos o Factores de crecimiento PDGF.
o Biológicos (Ej: Virus papiloma, se integra al genoma). o Transductores de señal de las proteínas RAS.
o Transcripción de la familia MYC.
 Proteínas asociadas con el cáncer: o Proteínas anti apoptóticas
o Mutaciones en proteínas implicadas en:
- Muerte Ø.  Proteínas RAS
- Reparación del DNA. o GTPasa pequeña.
- Proliferación Ø. o Posee un ciclo de activación/inhibición (GTP-GDP).
o Ej: Protooncoggenes (promotores crec) o p53. o RAS activo:
o Los cambios en el DNA deben dar a la proteína una - Induce vías de señalización de
f(x) especial  pérdida o ganancia de f(x). proliferación/supervivencia Ø.
o Si proteínas que inducen proliferación ganan f(x), - Asociada a receptores de mb cuando se unen a su
aumenta la tasa de proliferacón  ventaja selectiva. ligando.
o Mutaciones: RAS permanentemente activo o
 Carcinógenos Químicos (+ importantes), tipos: actividad alargada en el tiempo.
o Compuestos de acción directa: - GTP queda unido a RAS por más tiempo.
- Por si mismos producen cambios en el DNA. - Hidrólisis es más lenta.
- Se intercalan en las hebras o cambian una base - Presente en la mayoría de los tumores.
por otra.
o Compuestos de acción indirecta o procarcinógenos:  Ø cancerígenas con alta tasa de proliferación:
- No tienen la capacidad de cambiar el DNA por sí o En periodo de quiescencia.
mismos. o Con pocas posibilidades de diferenciarse.
- Necesitan del propio organismo para hacer efecto.  p53
- Asociados a 2 mecanismos que posee el o Molécula más importante del ciclo Ø.
organismo para eliminar compuestos exógenos: o Otras: p21, p16, p27, p15, intervienen en regulación
 Enzimas de fase 1 del ciclo en diferentes fases.
- Proteínas de la familia Citocromo P450. o Es un gen “maestro”  guardian del genoma. Regula
- Facilitan eliminación de compuestos exógenos. la expresión de proteínas asociadas a:
- Aumentan la solubilidad de compuestos que son - Reparación DNA
poco solubles para ser eliminados. - Inductoras de apoptosis
- Unos compuesto, cuando se les añaden algunos - Senescencia Implicados en el
grupos, aumentan en reactividad. proceso tumoral.
- Inflamación
Procarcinógenos  Carcinógenos, más - Metabolismo
posibilidades de dañar DNA. o Desregulación del ciclo Ø:
 Enzimas de fase 2 - Aumento inestabilidad genómica.
- Posteriores a las de fase 1. - Mayor n° de mutaciones, mayor probabilidad de
- Asociadas a la adición de grupos que sirven que la mutación tenga efecto.
para la fase final de secreción.

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 APC  Prolongar la vida  Ø empiezan a degenerar y
o Asociado a la inestabilidad genómica y problemas en aparecen Ø tumorales (sociedades cada vez vive
la segregación cromosómica. más).
o Mal funcionamiento puede dar lugar a cambios a  Ø entran en senescencia:
nivel cromosómico. o Diferenciadas que siguen funcionando.
o Si hay daño y necesitan dividirse  regeneración es
PROLIFERACIÓN CELULAR menor, problemas en ese organismo
(envejecimiento).
Etapas:
1. Unión factor de crecimiento: Cambio en actividad de telomerasa en organismos
o Ø tumoral produce + factores de crecimiento o hace adultos, Ø se dividen en forma ilimitada, ya que es
que las vecinas los produzcan. ventajoso.
o En forma autocrina y paracrina se puede dar esta
modificación. Inducción de Angiogénesis
2. Activación transitoria y limitada del receptor del  Se forman nuevos vasos.
factor de crecimiento:  Ø tumoral libera factores angiogénicos que facilitan la
o + receptores de factores de crecimiento formación de nuevo vasos en dirección a los factores
o Mayor sensibilidad aunque hayan los mismos (tumor).
factores.  Se pueden utilizar vías de atracción directa o indirecta
o Mayor capacidad proliferativa. (Ø sist inmune liberan factores angiogénicos).
3. Transmisión de señales hasta el núcleo:  Se produce para para que el tumor pueda seguir
o Cambio transmisión de señales hasta el núcleo o creciendo.
relacionados.  Vaso formado no tiene estructura de vaso normal.
o Factores de transcripción que se unen al DNA e
sobre regulación del ciclo Ø. Factores angiogénicos:
4. Inducción y activación de factores activadores o Factor de crecimiento Endotelial-Vascular (VEGF)
nucleares (inicio de transcripción del DNA) - Factor ppal.
5. Entrada y progresión del ciclo Ø (división Ø). - Tiene ≠ formas y receptores.
- Sus procesos implican:
Procesos Inflamatorios: - Formación de vasos sanguíneos.
 Se liberan moléculas con efecto en la proliferación y - Derivación de los vasos existentes.
supervivencia Ø: o Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
o Citoquinas o Factor de crecimiento insulínico (IGF)
o Portaglandinas
o Leucotrienos (….) Falta terminar
 Inflamación crónica  favorece proliferación
descontrolada. Recomiendo ver resumen de Oncogénesis del Axell, es
lo único que faltaría.
Regulación del ciclo:
 Gracias a Ciclinas, CDKs y sus inhibidores.
 Cambiar los niveles de estas moléculas incide en la
regulación y temporalidad.
 Cambios positivos o negativos, dependen de niveles
de éstos.

CARACTERÍSTICAS CÉLULAS TUMORALES

Replicación Ilimitada
 Ø normales
o Límite de posibles divisiones  senescencia.
o Límite asociada a la degeneración de su
f(x)namiento.
 Ø tumorales:
o Pueden dividirse sin límites.
o No se acortan sus telómeros (telomerasa).

 Telomerasa  No activada en organismos adultos

(solo embrión).
 Telómeros se acortan hasta formar un loop  Ø pierde
capacidad de división  Vida limitada de la Ø.

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