[Hipoglucemia neonatal persistente:

Diagnóstico y manejo]

[Hiperinsulinismo congénito:
Diagnóstico y manejo]

[Módulo ENDOCRINOLOGÍA y
NEONATOLOGÍA]
Autores:
Ana Lorenzo y Pedro Muñoz
Revisado por Andrés Mingorance

Fecha de elaboración: mayo 2016.

Fecha de consenso e implementación: mayo 2016.
Fecha prevista de revisión: 3 años (o actualización previa relevante)
Nivel de aplicación: R2
 La hipoglucemia es la alteración metabólica más frecuente en el periodo neonatal
(incidencia entre 5-7% en recién nacidos a término, y 3,2 -14,7% en prematuros). Existe
controversia a la hora de definir la hipoglucemia patológica por un simple valor numérico de
glucosa en sangre, dado que depende del contexto clínico y de los factores de riesgo, como la
edad gestacional, la edad posnatal o el peso al nacer.
Se considera como recomendación un umbral operativo (concentración de glucosa en
sangre por debajo de la cual se debe actuar) de cifras de glucemia < 40-45 mg/dl en las
primeras 24 horas y <50mg/dl pasadas las primeras 24 horas de vida.

Debemos diferenciar los siguientes tipos de hipoglucemia neonatal, ya que tienen

diferentes etiologías (tabla 1) y manejos:
 Hipoglucemia neonatal transitoria: aquella que se autolimita a los primeros 7 días de
vida, y que en general precisa aportes de glucosa menores de 12mg/kg/min. Se debe a
una reserva energética limitada, excesivo consumo periférico o inmadurez del sistema
hormonal.
 Hipoglucemia persistente o recurrente: aquella que requiere la perfusión de glucosa
a más de 10mg/kg/min durante más de 7 días para mantener glucemias por encima de
50mg/dl. La causa más frecuente es el hiperinsulinismo, seguido de otras alteraciones
endocrinas y errores innatos del metabolismo.

Tabla 1. Etiología de la hipoglucemia neonatal

Causas de hipoglucemia neonatal transitoria (las más frecuentes)

 Disminución de los depósitos y/o de la producción de glucosa: prematuridad, CIR,

ayuno

 Hiperinsulinismo: hijo de madre diabética, CIR, asfixia, enfermedad hemolítica

autoinmune, tratamiento materno con hipoglucemiantes (propranolol, terbutalina, etc)
exceso de administración de insulina exógena en neonato con hiperglucemia, retirada
rápida de perfusión de glucosa a alta concentración, etc

 Aumento de la utilización de glucosa: estrés perinatal, shock, asfixia, policitemia, etc

Causas de hipoglucemia neonatal persistente

 Hiperinsulinismo congénito (ver apartado del protocolo)

 Síndrome de Beckwith-Wiedemann

 Trastornos endocrinos: insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo, etc

 Errores innatos del metabolismo: alteración de la gluconeogénesis y glucogenolisis,

alteración de la beta-oxidación de los ácidos grasos, alteración del metabolismo de los
aminoácidos

En el protocolo previo de “Screening y manejo de la hipoglucemia neonatal”, ya se

abarca el manejo inicial de hipoglucemias asintomáticas y sintomáticas. En este protocolo, nos
vamos a centrar en aquellos casos que precisan realizar un estudio de la causa de la
hipoglucemia, cómo manejar esos casos de hipoglucemias repetidas o persistentes, así como
el diagnóstico y manejo del hiperinsulinismo congénito.

[Hipoglucemia neonatal persistente: diagnóstico y manejo] Página 2

 Diagnóstico de hipoglucemia persistente

Aunque hayamos definido hipoglucemia persistente o recurrente como aquella que

requiere la perfusión de glucosa a más de 10mg/kg/min durante más de 7 días, son varias las
situaciones que también nos deben llevar a investigar la causa de la hipoglucemia no solo por
su duración, si no también por su gravedad:

1. Hipoglucemias repetidas o persistentes (<50-60mg/dl) a pesar de estar recibiendo

perfusión de glucosa de hasta 12mg/kg/min.

2. Hipoglucemia sintomática asociada con crisis convulsiva o alteración del nivel de

conciencia en un niño “sano” sin factores de riesgo para hipoglucemia.

3. Hipoglucemias que asocian otras enfermedades, malformaciones y/o antecedentes

familiares significativos (formas genéticas de hipoglucemia, antecedentes familiares de
síndrome de muerte súbita, muerte neonatal inexplicada o retraso psicomotor).

Se debe realizar una historia clínica completa, que junto a la exploración física y las
pruebas complementarias nos puede llevar a una orientación diagnóstica:

 Anamnesis: historia materna (diabetes gestacional o pregestacional, fármacos en la

madre (como hipoglucemiantes orales, propranolol, terbutalina, etc), antecedentes
familiares, antecedentes perinatales (CIR, partos distócicos, asfixia-isquemia perinatal),
edad gestacional, peso, índice ponderal, cronología de la hipoglucemia, valor de la
hipoglucemia, respuesta al tratamiento, presencia de síntomas, etc.

 Síntomas. La mayoría de las ocasiones la hipoglucemia cursa de forma asintomática,

sobre todo si es puntual y se corrige rápidamente. En los casos en los que es
sintomática, es muy inespecífica: cambios en el nivel de conciencia (irritabilidad, llanto
anormal, letargia, estupor, coma), hipotonía, temblor-tremulaciones, succión pobre o
rechazo de la alimentación, vómitos, respiración irregular, taquipnea, apneas,
bradicardia, cianosis, hipotermia, convulsiones,

 Exploración física. Podemos encontrarnos algunos signos clínicos que pueden

orientarnos en el diagnóstico: si el neonato está pletórico puede orientarnos a una
policitemia, las alteraciones de la línea media, labio o paladar hendido y micropene nos
pueden orientar hacia un panhipopituitarismo; la asociación de macrosomía, onfalocele,
macroglosia, hendidura en lóbulo de la oreja y hemihipertrofia nos pueden orientar
hacia un síndrome de Beckwith-Wiedemann; la hepatomegalia nos debe hacer pensar
en trastornos metabólicos tipo glucogenosis, galactosemia, fructosemia u otros; los
genitales ambiguos pueden orientarnos a una hiperplasia suprarrenal congénita; en los
casos de hiperinsulinismo podemos encontrar rasgos faciales característicos como
frente amplia, nariz grande, filtrum corto y labio superior fino; la asociación de
malformaciones cardiacas, cutis laxas y boca grande nos puede orientar a síndrome de
Costello; neonato grande para edad gestacional, junto malformaciones cardiacas y
esqueléticas nos puede hacer pensar en síndrome de Sotos, etc.

 Pruebas complementarias: Se debe extraer analítica coincidiendo con el episodio de

hipoglucemia y antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento:

1) Pruebas de primera línea (a realizar de urgencia en la guardia ante una

situación de hipoglucemia):

- Gasometría capilar y cuerpos cetónicos (utilizar aparato “Medisense optium”

disponible en sección de Escolares)

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 - Determinaciones en sangre venosa/arterial:

 Hemograma.

 Bioquímica urgente con glucosa, creatinina, iones, calcio total,

osmolaridad, perfil hepático, creatincinasa (CK), ácido láctico y PCR.

 Bioquímica urgente con Amonio (EDTA en frío) (Hablad con analista de

guardia)

 Volante de analítica ordinaria (hablad con analista de guardia para su

conservación): tubo suero para función tiroidea, insulina, péptido C,
cortisol, hormona de crecimiento (GH), adrenocorticotropina (ACTH:
Código 2526) + EDTA en frío para glucagón (código 2684).

- Determinaciones en orina: cuerpos cetónicos.

2) Pruebas de segunda línea:

- Determinaciones en sangre venosa/arterial: acetoacetato (Código 2050) y

betahidroxibutirato (Código 2051), aminoácidos (Código 2070), ácidos grasos
libres, carnitina libre (Código 2053) y acilcarnitina (Código 2052)

- Determinaciones en orina 24 horas: cuerpos reductores (Código 2167), ácidos

orgánicos (Código 2174) y aminoácidos (Código 2220)

- Ecografía abdominal. Descartar masas pancreáticas u otras alteraciones.

- Ecografía cardiaca. Descartar miocardiopatía hipertrófica asociada a

hiperinsulinismo.

- Estudio genético de hiperinsulinismo congénito (en caso de sospecha y

cumplir criterios, tabla 2)

Hipoglucemia

Sin cetosis Con cetosis

Ácidos grasos Ácidos grasos Ácido láctico Ácido láctico

libres disminuidos libres aumentados disminuido aumentado

Hiperinsulinismo Defectos en la Hipopituitarismo Defectos

oxidación de ácidos enzimáticos en la
grasos Enfermedades de gluconeogénesis
almacenamiento de
glucógeno

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 Manejo de hipoglucemia persistente

Neonato con hipoglucemias mantenidas

a pesar de perfusión de glucosa iv en Si hipoglucemia sintomática o
aumento progresivo (1-2mg/kg/min) grave (<30mg/dl en ABL)
(1)
hasta 10-12 mg/kg/min

(2)
Controles horarios hasta glucemia > 50-60mg/dl Bolo de suero glucosado al 10%: 2ml/kg
(4) (3)
o antes si clínica Considerar uso glucagón

Glucemias > 50-60mg/dl

Continuar ritmo de perfusión

Controles cada 3 horas

Espaciar controles cada 6 horas

tras 2-3 determinaciones estables

Glucemias mantenidas > 50-60mg/dl al

menos 24 horas

Valorar inicio de nutrición enteral e ir

disminuyendo progresivamente la
perfusión de glucosa iv en 1-2mg/kg/min
cada 12-24h

(6)
Glucemias < 50-60mg/dl Considerar uso de glucagón

(5)
Iniciar corticoides tras extraer analítica

Aumentar aportes de glucosa iv

Si persiste necesidad
C de
perfusión > 12-13mg/kg/min
Manejo hiperinsulinismo
y/o congénito
sospecha de hiperinsulinismo
congénito

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 (1) Se debe valorar desde el inicio el problema de vías, y anticiparnos canalizando la
vena umbilical si precisa aportes de glucosa en aumento o hay problemas en el
acceso a las mismas. Si requiere volúmenes intravenosos >120 ml/Kg/día, sobre
todo en los primeros días de vida, se recomienda suspender administración de
alimentación oral y administrar todos los aportes por vía parenteral, ya que en
casos graves de hipoglucemia por hiperinsulinismo, la alimentación oral puede ser
un estimulo para la secreción pancreática de insulina que perpetúe la
hipoglucemia.
Recordar que si se precisa concentrar el gotero para aumentar los aportes de
glucosa y no sobrepasar los aportes de líquidos totales, se debe tener en cuenta
que goteros concentrados por encima del 12-12,5% (máximo de 20%), precisarán
de un acceso venoso central (vena umbilical en los primeros días y posteriormente
catéter epicutáneo). Intentar no sobrepasar 20mg/kg/min

(2) En caso de hipoglucemia sintomática o glucemia < 30mg/dl, administrar bolo

intravenoso de suero glucosado al 10 %, dosis 200mg/kg (2ml/kg) a un ritmo
mayor o igual a 1ml/min. En la medida de lo posible, se deben evitar bolos de
glucosa repetidos que podrían favorecer la liberación de insulina y la persistencia
de la hipoglucemia.
Tras el bolo, continuar con perfusión de glucosa, aumentando los aportes en 1-
2mg/kg/min de forma progresiva.

(3) Glucagón (susp. 1mg/ml): moviliza la glucosa almacenada, incrementando la tasa

de glucogenolisis y gluconeogénesis. Se puede utilizar como medida de urgencia,
por vía intramuscular o subcutánea hasta conseguir una vía intravenosa. La dosis
más recomendada es 0,2mg/kg/dosis (máximo 1mg). Sólo es útil si existen
depósitos adecuados de glucógeno, por lo que no se debe administrar en
prematuros ni PEG.

(4) Según las últimas recomendaciones de la Sociedad Americana Pediátrica de

Endocrinología, en recién nacidos de alto riesgo de hipoglucemia recurrente, el
objetivo del tratamiento es mantener glucemias por encima de 50mg/dl en las
primeras 48 horas de vida y por encima de 60mg/dl para los mayores de 48 horas
de vida. Los controles de glucemia serán horarios hasta cifras al menos superiores
a 50mg/dl; posteriormente espaciar cada 3 horas. Se mantendrán controles cada 3
horas mientras se está haciendo descenso gradual de la perfusión de glucosa (1-2
mg/kg/min cada 12-24 horas). Después de 2-3 determinaciones estables sin haber
hecho modificaciones del ritmo de perfusión de glucosa, espaciar controles cada 6
horas. En caso de nutrición enteral, las determinaciones serán preprandiales.
Las determinaciones serán de glucosa ABL hasta que tengamos 2-3 cifras al
menos superiores a 50mg/dl. Posteriormente, podemos continuar controles
mediante glucometría (dextros). Si en cualquier determinación encontramos cifras
de glucosa < 60mg/dl, se debe confirmar con glucosa ABL.

(5) Hidrocortisona: Actúa estimulando la gluconeogénesis y reduciendo la utilización

periférica de glucosa. Dosis de 5mg/kg/día (en dos dosis) por vía oral o
intravenosa. Se debe considerar su uso ante hipoglucemia persistente < 50-
60mg/dl a pesar de perfusión de glucosa a 12mg/kg/min, o antes si se sospecha
insuficiencia suprarrenal (hipotensión, micropene, alteraciones de la línea
media). Se debe extraer previamente estudio hormonal, y su uso se recomienda
actualmente que sea transitorio y se vaya retirando el corticoide una vez obtenidas
glucemias >60mg/dl durante 24 horas. Para su retirada, si su uso se ha prolongado
más de 4-5 días, se irá reduciendo la dosis paulatinamente (25% de la dosis al día)
hasta su suspensión. Posteriormente, se irá disminuyendo la perfusión de glucosa
en 1-2mg/kg/min cada 12-24 horas.

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 Si persiste la necesidad de glucosa en perfusión > 12-13mg/kg/min, con corticoide
o sin él, se pasará a tratamiento de hiperinsulinismo, y se retirará el corticoide.

(6) Considerar uso de glucagón en la hipoglucemia persistente a pesar de la perfusión

de glucosa y tratamiento con corticoides. Dosis recomendada 0,2mg/kg por vía
intravenosa lenta (1 minuto) para casos de hipoglucemias sintomáticas o perfusión
intravenosa continua a dosis de 10-20 mcg/kg/hora para estabilización del control
de glucosa asociado a fármacos inhibidores de insulina como el octeotride.
Cuidado con su uso excesivo ya que actúa como inductor de la secreción de
insulina.

 Criterios de alta y seguimiento

Se considerará que el paciente se puede dar de alta una vez presente adecuados
niveles de glucemia (> 60mg/dl) durante al menos 24-48 horas horas sin aportes
intravenosos de glucosa y con adecuada tolerancia de la nutricion enteral. Todo paciente
que ha sufrido hipoglucemia sintomática con síntomas neurológicos no atribuibles a otra
causa, se debe considerar de alto riesgo neurológico y se les debe hace seguimiento
estricto del desarrollo psicomotor y neurosensorial, con realización de potenciales auditivos
y visuales a los tres meses de vida, y valorar la realización de RMN cerebral.

 Pronóstico

Los episodios de hipoglucemias repetidos o prolongados en estos recién nacidos de

riesgo pueden causar secuelas neurológicas (encefalopatía hipoglucémica) como retraso
psicomotor, déficit cognitivo y epilepsia. Mediante resonancia magnética se ha demostrado
que la hipoglucemia sintomática puede producir daño cerebral parecido a la encefalopatía
hipóxico-isquémica pero con algunas diferencias. En la encefalopatía hipoglucémica suele
producirse una necrosis más selectiva neuronal, con mayor afectación de sustancia blanca
en lóbulo occipital, hipocampo, ganglios de la base y tálamo. La corteza cerebral,
troncoencéfalo y cerebelo parecen más resistentes a la hipoglucemia que a la isquemia.
En recién nacidos a término y prematuros sanos no existe evidencia del nivel de
glucosa sanguínea ni de la duración de la hipoglucemia asociados con alteraciones del
neurodesarrollo y otras morbilidades. En el recién nacido prematuro existe controversia, ya
que hay estudios que si que relacionan secuelas en el neurodesarrollo con episodios
prolongados o repetidos de hipoglucemia neonatal, y otras revisiones recientes no hallaron
datos concluyentes. En cualquier caso, se sugiere que la hipoglucemia sintomática sea
manejada de modo enérgico, dado los potenciales efectos adversos significativos.

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 Hiperinsulinismo congénito

El hiperinsulinismo congénito engloba a un grupo de entidades clínica, genética y

morfológicamente heterogéneas, que presentan en común una hipoglucemia persistente
hipocetósica asociada a valores inapropiadamente elevados de insulina para dichos estados de
hipoglucemia. Es la causa más común de hipoglucemia persistente y recurrente en el neonato
y en el primer año de vida.

Hay dos tipos de hiperinsulinismo congénito:

 Hiperinsulinismo congénito transitorio “prolongado”: Se suele resolver a las 3-4

semanas de vida, y parece estar causado por factores no genéticos (PEG, estrés
perinatal). La excepción es una mutación inactivante del gen HNF4A, que suele estar
relacionada con neonatos grandes para la edad gestacional, y que pueden desarrollar
en el futuro diabetes tipo MODY 1.

La relación de hiperinsulinismo con macrosomas, PEG, asfixia perinatal, hijos de madre

con diabetes, ha sido más ampliamente descrita. Mención especial es la descripción de
7 casos publicados en 2004 de prematuros de peso adecuado a la edad gestacional y
algunos macrosomas (ninguno PEG), con formas de hiperinsulinismo muy agresivas,
de difícil control con tratamiento médico, y que suelen precisar pancreatectomía.
Aunque la asociación de hiperinsulinismo con prematuridad es rara, se debe pensar en
este diagnóstico en todo prematuro con hipoglucemia persistente y recurrente.

 Hiperinsulinismo congénito persistente. Se conocen diferentes alteraciones

genéticas causantes de un hiperinsulinismo congénito, y dependiendo de donde
acontezcan, línea germinal o somática, la afectación pancreática será difusa o focal
respectivamente. Las principales causas genéticas conocidas son las siguientes:
- Canalopatías: Mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, que codifican para
las dos subunidades del canal de potasio dependiente de ATP (SUR1 y KIR6.2),
presente en las membranas betapancreáticas. Son las mutaciones más frecuentes,
y suelen ser recesivas, dando lugar a formas clásicas neonatales de
hiperinsulinsimo, de inicio precoz y con escasa respuesta a diazóxido. Se han
detectado también formas dominantes, que causan un fenotipo menos grave y con
mejor control.
- Mutación en el gen que codifica la enzima glutamato deshidrogenesa (GDH).
Es la segunda mutación más frecuente. Suelen ser formas menos graves, que
responden bien al diazóxido, y cuya característica distintiva es la elevación variable
del amonio en plasma y una respuesta secretora insulínica aguda a la leucina
(Síndrome hiperinsulinismo-hiperamonemia). Suelen presentar hipoglucemias tanto
con el ayuno como tras ingesta de proteínas. Se ha descrito asociación con
epilepsia, tanto por los episodios repetidos de hipoglucemia, como por la
hiperamonemia crónica y el descenso del neurotransmisor GABA.
- Mutación del gen que codifica la enzima glucocinasa (GCK). Se ha asociado a
formas dominantes de inicio más tardío, con una clínica menos grave y que
responden a diazóxido.
- Otras mutaciones enzimáticas

Se han descrito también asociaciones entre hiperinsulinismo congénito y algunos

síndromes como el síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Sotos, síndrome
de Costello, mosaicismos del síndrome de Turner.

[Hipoglucemia neonatal persistente: diagnóstico y manejo] Página 8

Tabla 2. Criterios diagnósticos del hiperinsulinismo congénito

 Glucemia en ayunas o postprandial <40mg/dl, con insulina plasmática detectable (>1-3

microU/mL= mU/L) en el contexto de dicha hipoglucemia. Indice insulina/glucosa igual
o superior a 0,3. Péptido C presente en hipoglucemia.

 Requerimientos elevados de glucosa >10-12mg/kg/min para mantener glucemias por

encima del rango de seguridad > 60mg/dl.

 Respuesta positiva a la administración de glucagón (0,1-0,2mg/kg) en el momento de

la hipoglucemia (elevación de glucosa > 30mg/dl).

 Ácidos grasos libres (<1,5mmol/L) y cuerpos cetónicos bajos (betahidroxibutirato

menor de 2 mmol/L) en el momento de la hipoglucemia (por supresión de cetogénesis
por la insulina).

 Ausencia de cetonuria.

 Cortisol y GH normales o altos

 Amonio en suero puede estar ligeramente elevado (mutación glutamato

deshidrogenasa)

Manejo de hiperinsulinismo congénito

El objetivo primordial es mantener la normoglucemia para evitar el daño neurológico.
Los episodios de hipoglucemias repetidos o prolongados en estos recién nacidos de riesgo
pueden causar secuelas neurológicas como retraso psicomotor, déficit cognitivo y epilepsia.
El objetivo del tratamiento en neonatos con sospecha de trastorno de hipoglucemia
congénita según las últimas recomendaciones de la Sociedad Americana Pediátrica de
Endocrinología, es mantener cifras de glucemia por encima de 70mg/dl.
El manejo debe ser en conjunto con Endocrinología Pediátrica. Las claves del
manejo son las siguientes:
 En casos de hipoglucemias sintomáticas, ver protocolo previo del manejo de
hiperinsulinismo persistente.
 Controles estrechos de glucemia capilar horarios hasta conseguir cifras de glucemia
>60-70mg/dl.
 Si glucemias > 60-70mg/dl, ir disminuyendo perfusión de glucosa iv progresivamente
(1-2mg/kg/min cada 12-24 horas) e iniciar nutrición enteral. De inicio, intentar nutrición
intermitente por succión con leches de alto contenido en dextrinomaltosa (por ejemplo,
Alprem clinic), evitando ayunos prolongado de más de 2-3 horas (deber ser los
primeros en comer en el box). Si es preciso para mantener cifras de de glucemia > 60-
70mg/dl, valorar nutrición enteral continua por sonda orogástrica, y en casos
necesarios, suplementos con dextrinomaltosa.

[Hipoglucemia neonatal persistente: diagnóstico y manejo] Página 9

  Diazóxido: tratamiento de elección. Es un agonista de los canales de potasio
dependientes de ATP, e inhibe de modo reversible la secreción de insulina, con una
respuesta óptima en 48 horas. La dosis es de 5-15mg/kg/día dividido en 3 dosis,
administrado una hora antes o después de las tomas. Se recomienda empezar por
dosis medio-altas (8-10mg/kg/día), y según respuesta a las 48 horas, valorar ajuste de
dosis. Puede ser necesario asociar diuréticos como hidroclorotiazida (susp. 50mg/5ml)
(1-2mg/kg/dosis cada 12 horas) en caso de edemas por retención hídrica o dosis de
diazóxido de 15mg/kg/día. Si tras 48 horas de tratamiento no se ha obtenido respuesta
a dosis de 15mg/kg/día (máximo 20mg/kg/día), pasamos a la segunda línea de
tratamiento (octeotride).
 Octeotride. Análogo de la somatostatina que inhibe la secreción de insulina. La dosis
es de 5-20 mcg/kg/día administrado cada 6 horas por vía subcutánea (dosis máxima
40mcg/kg/día). Si no se consigue normalizar glucemia con la administración
intermitente, se puede administrar octeotride en perfusión continua (dosis 0,2-
0,8mcg/kg/h). Tiene una vida media de una hora y media. Sus principales efectos
secundarios son distensión abdominal, vómitos, diarrea, esteatorrea, colelitiasis, y
efectos graves como enterocolitis necrotizante.
 Otros fármacos: Nifedipino oral (0,25-0,5mg/kg/día en 3 dosis), glucagón en
perfusión continua a dosis de 10-20 mcg/kg/día
 Si fracaso de las medidas anteriores para controlar niveles de glucemia, valorar
traslado a Hospital La Fe para valoración de tratamiento quirúrgico (pancreatectomía).
Previo a cirugía, para poder diferenciar hiperinsulinismo focal de difuso, se realiza una
tomografía por emisión de positrones (PET) del páncreas con 18F-fluoro-L-Dopa. Si
presentan una forma focal, se podría plantear pancreatectomía parcial y preservar el
tejido pancreático sano. Las formas difusas suelen requerir una pancreactectomía de al
menos un 95% de inicio para controlar la enfermedad.

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