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    INMUNOLOGÍA - Tema 9 El TCR

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    Marcos Navarro Buigues
    El documento describe la estructura y función del receptor de células T (TCR). El TCR es un heterodímero formado por cadenas alfa y beta que reconoce antígenos en forma de péptidos asociados a moléculas MHC. El TCR se asocia con moléculas accesorias como el complejo CD3 y la cadena zeta para transducción de señales. En el timo, los linfocitos T experimentan procesos de selección que generan un repertorio de células T maduras capaces de responder a antígenos

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    El documento describe la estructura y función del receptor de células T (TCR). El TCR es un heterodímero formado por cadenas alfa y beta que reconoce antígenos en forma de péptidos asociados a moléculas MHC. El TCR se asocia con moléculas accesorias como el complejo CD3 y la cadena zeta para transducción de señales. En el timo, los linfocitos T experimentan procesos de selección que generan un repertorio de células T maduras capaces de responder a antígenos

    Descripción original:

    ESTUDIANTE DE TERCERO DE BIOLOGÍA.

    Título original

    INMUNOLOGÍA - Tema 9 El Tcr

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    El documento describe la estructura y función del receptor de células T (TCR). El TCR es un heterodímero formado por cadenas alfa y beta que reconoce antígenos en forma de péptidos asociados a moléculas MHC. El TCR se asocia con moléculas accesorias como el complejo CD3 y la cadena zeta para transducción de señales. En el timo, los linfocitos T experimentan procesos de selección que generan un repertorio de células T maduras capaces de responder a antígenos

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    3/7/2017

    TEMA IX.- Receptores antigénicos de las


    células T. Selección tímica.

    FM Marco
    Dpto de Biotecnología.
    Inmunología
    fm.marco@ua.es

    • El TCR (T Cell Receptor) es el receptor clonotípico de los


    linfocitos T.
    • Reconoce el Ag en forma de péptidos asociados a
    moléculas del MHC.
    • El reconocimiento del antígeno a través de TCR es el
    estímulo inicial para la activación del linfocito T que
    responde dividiéndose y generando una respuesta de
    tipo colaborador (linfocitos T CD4+) o citotóxico
    (linfocitos T CD8+).

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    3/7/2017

    ESTRUCTURA DEL TCR

    • Estructuralmente es un heterodímero
    formado por cadenas α, β, γ, δ, que forman
    la unidad de reconocimiento.
    • Dos poblaciones:
    – Linfocito T αβ
    – Linfocito T γδ
    • Existen grupos de moléculas accesorias
    para:
    – Transducción de la señal
    – Adhesión con la APC

    ESTRUCTURA DEL HETERODÍMERO αβ

    PORCION VARIABLE:
    DOMINIO VARIABLE
    • INTERACCIÓN PEPTIDO
    • INTERACCIÓN MHC

    DOMINIO CONSTANTE

    REGIÓN BISAGRA (PÉPTIDO DE


    CONEXIÓN)

    + +
    SEGMENTO TRANSMEMBRANA + +
    + +
    (Lys, Arg) + +
    REGIÓN INTRACELULAR

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    DOMINIO VARIABLE DEL TCR

    • FORMADO POR 3
    SEGMENTOS: V, D, J
    • Ig-LIKE
    • 3 REGIONES
    HIPERVARIABLES (CDR)
    • CDR EXTRA EN CADENA β
    (UNIÓN SUPERANTÍGENOS)

    FUNCIÓN DEL TCR


    • TOPOGRAFÍA: INTERACCIÓN
    CDR-PEPTIDO Y CDR-MHC
    • BAJA AFINIDAD

    1. Bolsillo (polimorfismo)
    2. Motivo de anclaje del péptido
    3. Residuo polimórfico
    4. CDRs del TCR

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    SUPERANTÍGENOS

    • Unión a MHC II – TCR Vβ


    • Origen: virales, bacterianos…
    • 5-20% de linfocitos en sangre
    (Policlonal vs oligoclonal vs clonal)
    • Asociaciones clínicas:
    – Síndrome del Shock Tóxico
    (Staphylo. aureus, Strepto.
    pyogenes…)
    – Fiebre reumática (proteína M
    estreptocócica)
    – Procesos autoinmunes…

    NCBI Macromolecular Structures Resource Group (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml)

    APLICACION ESTRUCTURAS: Cn3D macromolecular structure viewer. DESCARGA: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/CN3D/cn3d.shtml

    Diferencias y semejanzas entre Ig y TCR

    TCR Inmunoglobulinas
    Componentes Cadenas α y β Cadenas pesadas y ligeras
    Cad pesada: 1V y 3-4 C
    Número de dominios Ig-like 1V y 1C / cadena
    Cad ligera: 1V y 1C
    3 CDR/cadena (CDR
    Número de CDR 3 CDR / cadena
    adicional en β)
    Moléculas de señalización
    CD3 y cadena ζ Igα e Igβ
    asociadas
    Afinidad por el Ag 10-5 - 10-7 10-7 – 10-11
    CAMBIOS TRAS ACTIVACIÓN:
    - Forma secretada No Sí
    - Cambio (switch) de isotipo No Sí
    - Mutaciones somáticas
    (maduración de la afinidad)
    No Sí

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    MOLÉCULAS ASOCIADAS AL TCR

    TCR FORMA UNA UNIDAD


    FUNCIONAL CON:

    • COMPLEJO CD3 (γ, δ, ε)

    • CADENAS ζ (η)

    •Estequiometría más frecuente:


    Tiαβ: γδε2ζ2

    COMPLEJO CD3-TCR

    • CD3: •CADENA ζ:
    •Proteínas homólogas • Dímero
    •Ig-LIKE • Secuencias ITAM (17 aa: leu-
    • Secuencias ITAM (17 aa: X-X-tyr….. leu-X-X-tyr)
    • Ac. Aspártico
    leu-X-X-tyr….. leu-X-X-tyr) • Otros receptores (FcγRIII en
    • Ac. Aspártico cél. NK)

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    SINTESIS DEL COMPLEJO TCR-CD3

    • Necesidad de expresión simultánea

    GENES DEL TCR


    • Organización similar a Igs
    • Combinación de segmentos C-V-D-J

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    REORDENAMIENTO DE LOS GENES PARA EL TCR

    • En la línea germinal los genes para TCR están en una


    configuración no funcional. Se convierten en genes funcionales
    mediante procesos de recombinación para generar un gen VDJ
    funcional.

    REORDENAMIENTO Y EXPRESIÓN DE LOS GENES PARA TCR

    7
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    ELEMENTOS QUE INTERVIENEN EN EL


    REORDENAMIENTO
    • RECOMBINASA V(D)J:
    – proteínas RAG1 y RAG2 (específicas de linfocitos)
    – otras nucleasas ubícuas (no específicas)
    • RSS (secuencias señal de la recombinación)

    MECANISMOS DE RECOMBINACIÓN

    TREC (T-cell receptor rearrangement excision


    circles): marcadores de la actividad del timo

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    MECANISMOS DE GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD

    • Número de segmentos V…..6000 combinaciones


    • Diferentes combinaciones VDJ …..106
    combinaciones

    • Diversificación de la región N (el


    mecanismo más importante)…..1010-1015
    combinaciones

    – Eliminación de nucleótidos
    – Cortes asimétricos de las cadenas de
    DNA y adición de nucleótidos
    (nucleótidos P)
    – Adición aleatoria de nucleótidos en la
    zona de unión, nucleótidos
    N(transferasa terminal, Tdt)
    – Imprecisión en la unión

    MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

    9
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    PROCESOS DE SELECCIÓN TÍMICA

    10

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