INMUNIDAD HUMORAL

Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende la inmunidad mediada por anticuerpos con actividad
específica de fijación de antígenos. Las células B, que constituyen un 5 a 15% del total de linfocitos, dan origen a las
células plasmáticas que producen anticuerpos.
Los linfocitos son de dos tipos principales, atendiendo a su origen y función: células T, que se diferencian
inicialmente en el timo, y las células B, que se diferencian en el hígado y bazo fetal, y en la médula ósea del adulto
(la 'B' proviene del latín Bursa fabricii, el órgano en el cual se desarrollan los linfocitos B en las aves). Durante su
desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptores específicos para antígenos, el de las células B se le conoce como
receptor de linfocito B (BCR).

INMUNOGLOBULINAS.

Los anticuerpos son glicoproteínas con un peso aproximado de 150 kDa, del tipo
gamma globulina. El término gammaglobulina se debe a las propiedades
electroforéticas de las inmunoglobulinas solubles en suero. El anticuerpo típico está
constituido por unidades estructurales básicas, cada una de ellas con dos grandes
cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamaño, que forman, por ejemplo,
monómeros con una unidad, dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco
unidades. Existen distintas modalidades de anticuerpo ó isotipos, basadas en la
forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases distintas de isotipos
en mamíferos que desempeñan funciones diferentes. Aunque la estructura general
de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequeña región del ápice de la proteína es extremadamente
variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un extremo ligeramente distinto. A
esta parte de la proteína se le conoce como región hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una
"diana" distinta, que es lo que se conoce como antígeno. La única parte del antígeno reconocida por el anticuerpo
se denomina epítopo.

Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas, cuyo papel es la producción de anticuerpos
solubles; o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo durante los años siguientes para
posibilitar que el sistema inmune recuerde el antígeno y responda más rápido a futuras exposiciones al agente
inmunógeno. Los anticuerpos se encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos
del cuerpo, y en forma unida a la membrana celular que está anclada a la superficie de un linfocito B.

ISOTIPOS, ALOTIPOS E IDIOTIPOS.

Isotipo. Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades

conocidas como isotipos o clases. En mamíferos placentados existen
cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Los isotipos humanos son el resultado de los productos de genes de
inmunoglobulinas definidos que codifican las regiones constantes de las
cadenas pesadas y ligeras.

Alotipo. Se entiende por alotipo las pequeñas diferencias o variaciones alélicas en la secuencia de aminoácidos de
las regiones constantes de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos
de una especie, que se heredan de forma mendeliana.

Idiotipo. Las variaciones en la secuencia de aminoácidos única de los dominios variables de las cadenas pesadas y
ligeras de un anticuerpo se le llaman idiotipo. El idiotipo entonces, representa las regiones variables e
hipervariables (regiones determinantes de complementariedad) del anticuerpo.
ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS.

Dominios de las Inmunoglobulinas.

El monómero de inmunoglobulina es una molécula en forma de "Y" que consta de

dos cadenas de polipéptido: dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras
idénticas conectadas por enlaces disulfuro intracadena. Cada cadena se compone de
dominios estructurales llamados dominios tipo Inmunoglobulina (Ig). Estos dominios
contienen entre 70 y 110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías, por
ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamaño y función.
Tienen un "pliegue inmunoglobulina" característico en el cual dos láminas beta
generan una forma de "sándwich", permaneciendo juntas por interacciones entre
cisteínas bien conservadas a lo largo de la evolución, así como otros aminoácidos.

Cadena Pesada.

Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y μ. Cada cadena pesada tiene un
peso de 50 a 70 kDa. El tipo de cadena pesada presente define la clase del anticuerpo. Estas cadenas se encuentran
en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño y
composición: α, δ y γ (de IgA, IgD e IgG respectivamente) contienen aproximadamente 450 aminoácidos y poseen 3
dominios de Ig en su región constante, así como una región de la bisagra para brindarle mayor flexibilidad; mientras
que μ y ε (de IgM e IgE respectivamente) poseen aproximadamente 550 aminoácidos y poseen 4 dominios Ig en su
región constante. La región variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoácidos y compuesta
por un único dominio Ig.

Cadena Ligera.

En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda (λ) y kappa (κ). Cada cadena ligera posee un
peso de 25 kDa. Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable.
La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos. Cada anticuerpo contiene dos cadenas
ligeras que son siempre idénticas. Sólo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente dentro del mismo anticuerpo
en mamíferos. En el humano, 40% de las Ig presentan cadenas ligeras λ y 60% cadenas ligeras κ.

Regiones Fab y Fc.

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones únicas. Los
extremos de la "Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al
antígeno y por tanto, reconoce elementos extraños específicos.
Esta región del anticuerpo se llama Fragmento de unión del
anticuerpo o región Fab, compuesta de un dominio constante y
otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del
anticuerpo.
El papel que desempeña la base de la "Y" consiste en modular la
actividad de la célula inmunitaria. Esta región se llama Fragmento
cristalizable o Fc y está compuesta por dos o tres dominios
constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase
del anticuerpo. La región Fc se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moléculas del
sistema inmunitario como las proteínas del complemento, originando una respuesta inmunitaria.

FUNCIÓN DE LOS ANTICUERPOS.

Activación del complemento.

Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antígenos, por ejemplo, en una bacteria, atraen los primeros
componentes de la cascada del complemento mediante su región Fc e inician la activación de la vía "clásica" del
complemento. IgM es la más eficaz para fijar C1q.
Activación de células efectoras.
Los anticuerpos se unen a epítopos de microorganismos. Aquellas células que reconocen los patógenos revestidos
de anticuerpos tienen receptores del Fc que, como su nombre indica, interactúan con la región Fc de los
anticuerpos. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada célula
desencadena en ella una función efectora: los fagocitos realizarán la fagocitosis, las células cebadas y los eosinófilos
producirán la desgranulación, las células asesinas naturales NK liberarán citocinas y moléculas citotóxicas que
finalmente acabarán con la destrucción del microbio invasor.

UNIÓN ANTÍGENO ANTICUERPO.

Los sitios de unión al antígeno de la mayoría de los anticuerpos son superficies planas que pueden acomodar
epítopos conformacionales de macromoléculas, lo que permite que los anticuerpos se fijen a macromoléculas
grandes.
El reconocimiento antigénico por el anticuerpo implica una unión reversible, no covalente. Las interacciones
antígeno anticuerpo son: fuerzas electrostáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones
hidrófobas; siendo las fuerzas electrostáticas las más fuertes y las interacciones hidrofóbicas las más débiles.
Afinidad: Es la fuerza de la unión entre la zona de fijación del anticuerpo y un epítopo de un antígeno. En las
respuestas secundarias la afinidad aumenta, siendo la IgG la que muestra mayor afinidad.
Avidez: Es la fuerza de la unión del anticuerpo al antígeno, mediante la fijación de todos los epítopos disponibles.
La IgM al ser polivalente, posee 10 lugares de fijación al epítopo, siendo la inmunoglobulina con mayor avidez.
Valencia: Hace referencia al número posible de sitios de unión de un anticuerpo a un antígeno. En el caso de las
inmunoglobulinas monoméricas, su valencia sería 2, y en el caso de la pentamérica IgM, su valencia sería 10.

CLASES DE INMUNOGLOBULINAS.

Inmunoglobulina A. Constituye un 10 a 15% del total de las inmunoglobulinas séricas. La IgA posee la cadena
pesada α. En sangre, se encuentra como una molécula monomérica, pero en las mucosas se encuentra en forma
dimérica (IgA secretora). La IgA secretora consta de un dímero, unido por un polipéptido de cadena J de 15 kDa. La
forma dimérica de la IgA se une a un receptor poli-Ig que se expresa en la superficie basolateral de las células
epiteliales. El complejo se interioriza y se transporta a la superficie apical, donde el receptor poli-Ig se hidroliza para
dar lugar al componente secretor, que se libera unido al dímero de IgA. La cadena polipeptídica llamada
componente secretorio de 70 kDa, protege a la IgA de ser degradada por enzimas proteolíticas. La IgA posee región
de la bisagra. Es la clase predominante de anticuerpo en las secreciones seromucosas del organismo como saliva,
lágrimas, calostro, leche y secreciones respiratorias, gastrointestinales y genitourinarias. IgA tiene dos subclases:
IgA1 predominante en suero y sangre, e IgA2 predominante en las secreciones. En los epitelios mucosos, IgA se une
al receptor poli Ig; en la sangre la IgA se une a FcαRI (CD89) que se expresa en células efectoras inmunes,
desencadenando fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. La IgA confiere inmunidad natural
pasiva al recién nacido. Su concentración sérica es de 3.5 mg/ml ó 400mg/100ml, tiene una semivida de 6 días.

Inmunoglobulina D. Constituye un 0.2% del total de las inmunoglobulinas séricas. Es un monómero que se
compone de dos cadenas pesadas δ y dos cadenas ligeras, unida a membrana en el linfocito B, al igual que la IgM.
La IgD es un marcador de la maduración funcional del linfocito B. Posee región de la bisagra en su cadena pesada.
Recientemente se encontró que la IgD se une a basófilos y mastocitos, activa a éstas células para que produzcan
factores antimicrobianos que participan en la respuesta inmune en el tracto respiratorio. Alcanza una
concentración sérica de 30υg/ml y posee una semivida en suero de 3 días.

Inmunoglobulina E. Reagina. Constituye un 0.05% del total de las inmunoglobulinas séricas. Es un monómero que
se compone de dos cadenas pesadas ε y dos cadenas ligeras. La IgE juega un rol importante en la inmunidad ante
parásitos y en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Se une a los receptores Fcε de mastocitos, basófilos y
eosinófilos. El FcεRI se expresa en basófilos y mastocitos, es un receptor de alta afinidad, provoca la desgranulación
de éstas células, síntesis de IL 4 e IL 13 y aumento de secreción de IgE por los plasmocitos. El FcεRII o CD23, es un
receptor de baja afinidad para IgE, se expresa siempre en células B, promueve el transporte de complejos IgE-
antígeno a folículos de células B. Posee la menor concentración sérica: es de 0.3υg/ml, tiene una semivida de 2 días.
Inmunoglobulina G. Constituye un 80% del total de las inmunoglobulinas séricas. Es un monómero que se compone
de dos cadenas pesadas γ y dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas de la IgG poseen la región de la bisagra. La
IgG es sensible a desnaturalización por papaína y pepsina. Presente en fluidos internos del cuerpo como sangre,
liquido cefalorraquídeo y liquido peritoneal. La IgG posee 4 subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La IgG está implicada
en respuestas inmunitarias secundarias, es la única que atraviesa la placenta (IgG1, IgG3 e IgG4), con lo que le
confiere inmunidad natural pasiva al feto. El paso de la placenta al feto es llevado a cabo mediante el receptor
hFcRη, la cual es una molécula no clásica del MHC clase I, asociada a β2 microglobulina. El FcRn se expresa en la
placenta, ayuda al transporte de IgG de la circulación materna a la fetal. FcRn une IgG a un pH ácido de 6.0 a 6.5.
FcRn enlaza IgG desde el lumen intestinal y la libera a la circulación sanguínea, jugando un papel importante en su
recuperación en el adulto. IgG3 es el activador del complemento más eficaz. IgG1 e IgG3 median la opsonización y
fagocitosis mediante el FcγRI (CD64), expresado en macrófagos por IFNγ. La IgG juega un papel importante en la
hipersensibilidad II y III, así como en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediante el FcγRIII (CD16).
El FcγRIIb (CD32), es el principal FcγR inhibidor, y es expresado en todas las células inmunitarias, excepto células T y
NK maduras. Posee la mayor concentración sérica: es de 13.5mg/ml, posee una semivida en suero de 21-23 días.

Inmunoglobulina M. Constituye un 5 a 10% del total de las inmunoglobulinas séricas. Está formada por cadenas
pesadas μ. Se expresa como monómero unido a membrana en el linfocito B inmaduro. En el linfocito Pro B ocurre la
acomodación de los grupos de genes (reordenamiento genético) que producirán la cadena pesada μ de la
Inmunoglobulina M. En el linfocito Pre B la cadena pesada de la IgM es expresada en la membrana formando el
llamado pre-BCR, la cadena ligera que debería unirse con la cadena pesada, es sustituida por dos proteínas
temporales: VpreB y λ5. La IgM es sensible a la desnaturalización por 2 mercaptoetanol. Es secretada como un
pentámero, 5 monómeros son unidos mediante enlaces disulfuro. Cada pentámero tiene una cadena de unión ó
cadena J. La cadena J es necesaria para la polimerización de los monómeros. En virtud de su gran tamaño, la IgM no
se difunde bien y se encuentra en concentraciones muy bajas en los líquidos corporales. La IgM tiene una función
accesoria como inmunoglobulina secretoria. La IgM está implicada en respuestas inmunitarias primarias, es el
primer anticuerpo que sintetiza el recién nacido. La IgM posee la mayor avidez para unir antígenos y se le denomina
“anticuerpo natural”, y es más eficiente que la IgG para activar complemento. La IgM es responsable de la
aglutinación de los eritrocitos en una transfusión de sangre incompatible. Su concentración sérica es de 1.5 mg/ml,
tiene una semivida de 5 días.

ANTICUERPOS MONOCLONALES.
Un anticuerpo monoclonal es un anticuerpo homogéneo o idéntico, y con especificidad producida por una célula
híbrida producto de la fusión de un clon de linfocito B que proviene de una célula madre y una célula plasmática
tumoral. Para producir anticuerpos monoclonales, primero se extraen células B del bazo de un animal que ha sido
expuesto al antígeno. Estas células B son fusionadas en presencia de polietilenglicol con células tumorales de
mieloma múltiple que pueden crecer indefinidamente en cultivo celular. Estas células híbridas, llamadas
hibridomas pueden multiplicarse rápida e indefinidamente y producen una gran cantidad de anticuerpos de una
misma clona. Los anticuerpos monoclonales se utilizan en varios campos como en la investigación biomédica, en el
diagnóstico o bien, en el tratamiento. Los anticuerpos monoclonales de ratón o murinos, pese a ser válidos para
todos los usos terapéuticos, no son útiles para su empleo en seres humanos, especialmente en terapias que
requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica como antígenos y reacciona para
destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida. Sin embargo, se ha obtenido una
segunda generación de anticuerpos monoclonales, basada en la humanización de los anticuerpos monoclonales de
ratón mediante ingeniería genética. El anticuerpo quimérico es creado de tal manera que incorpora parte animal y
parte humana. La parte animal (30%) es indispensable para que el anticuerpo reconozca el antígeno y la parte
humana (70%) es responsable de que el sistema inmune no reaccione al anticuerpo monoclonal, de este modo es
posible modificar los anticuerpos monoclonales.

Bibliografía.

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.
Male D,Brostoff J, Toth D, et al. Inmunología. Séptima edición, Barcelona: Elsevier. 2007.

Jesús Ortega Luis.