Nuevos mecanismos y funciones de complemento

George Hajishengallis , 1 Edimara S. Reis , 2 Dimitrios C. Mastellos , 3 Daniel Ricklin , 4 y John D.

Lambris 2

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Abstracto
El todo es mayor que la suma de sus partes.
- Aristóteles
El interés por el complemento resurgió recientemente debido a la creciente apreciación
de que este sistema filogenéticamente antiguo tiene funciones amplias y críticas más
allá de las implicadas por su nombre. La cascada del complemento se desencadena por
mecanismos distintos (clásico, lectina o alternativa) que convergen en el tercer
componente (C3) y conducen a la generación de efectores que 'complementan' la
capacidad de los anticuerpos y los fagocitos para eliminar intrusos microbianos (a través
de la opsonización C3b) , promueven la inflamación (a través de anafilatoxinas C3a y
C5a) y lisan los patógenos susceptibles (a través del complejo de ataque de membrana
C5b-9 [MAC]) 1. En cooperación con otros sistemas inmunes y fisiológicos, el
complemento integra inmunidad innata y adaptativa, media el aclaramiento de
complejos inmunes, restos celulares y células apoptóticas, contribuye al desarrollo
normal de tejidos y órganos, y promueve la reparación de tejidos después de una
lesión 1 . El número de moléculas asociadas al complemento conocidas ha aumentado
con nuestra mejor comprensión de las funciones del complemento. Además de los
componentes clásicos (C1-C9) de la cascada, el sistema de complemento integrado en
general contiene unas 50 proteínas. Estos forman una red elaborada de proteínas de fase
líquida, asociadas a la superficie celular e intracelulares, que funcionan como moléculas
de reconocimiento de patrones, proteasas / convertasas, reguladores y receptores de
señalización, mediando colectivamente la vigilancia inmune y la homeostasis de los
tejidos.2 , 3 .
Nuevos descubrimientos con respecto a la versatilidad funcional del complemento han
planteado la cuestión de cómo un pequeño conjunto de proteínas puede proporcionar
respuestas distintas, dinámicas y adaptadas al contexto. Los avances en los métodos
biofísicos, especialmente la microscopía electrónica criogénica 4 , han llevado a una
imagen cada vez más refinada no solo de componentes del complemento individual sino
también de complejos complejos, como las convertasas C3 o MAC 5 , 6 . Así
comenzamos a comprender sus conversiones e interacciones dinámicas, podemos
mapear y predecir las consecuencias moleculares y funcionales de las alteraciones
genéticas en las proteínas del complemento, y diseñar y racionalizar estrategias
terapéuticas.
Estudios recientes han demostrado que el complemento no es un sistema intravascular y
extracelular derivado exclusivamente del hígado. Los componentes del complemento
pueden ser secretados localmente por las células infiltrantes y residentes en los tejidos,
mientras que la evidencia emergente sugiere la existencia de un sistema de
complemento intracelular con nuevas funciones homeostáticas e inmunes 2 . Nuevos
conocimientos sobre los mecanismos y ubicaciones de la activación del complemento
han revelado una nueva capa de complejidad en la biología del complemento y su
impacto en la salud y la enfermedad 7 , 8.. Cuando está desregulado o sobreactuado
debido a factores de virulencia genética o microbiana del huésped, el complemento
puede pasar de ser un efecto homeostático a uno patológico que impulsa diversos
trastornos inflamatorios y cáncer, que reflejan la naturaleza multifacética de las
interacciones del complemento 3 , 9 . Esta revisión resume críticamente nuestra visión
actualizada de las funciones hasta ahora no anticipadas del complemento y su papel
dominante en la inmunidad y la enfermedad.
Ir:

Complementar la regulación de la respuesta del huésped.

El complemento se ha relacionado históricamente con la regulación de la inmunidad
adaptativa humoral en virtud de su capacidad para reducir el umbral de activación de las
células B que se unen a los antígenos opsonizados con productos de degradación C3b
(iC3b, C3dg) a través de CR2 en el complejo de correceptor de células B (CR2- CD19-
CD81) 1 , 10 . Posteriormente, se demostró que el complemento también regula la
inmunidad adaptativa mediada por células 11. Los efectos estimulantes del complemento
sobre la activación de las células T podrían atribuirse, en parte, a la regulación C3a o
C5a de la maduración y función de la célula presentadora de antígeno (APC). Sin
embargo, los hallazgos de que C3a y C5a podrían producirse localmente en la interfaz
de la célula APC-T, donde las interacciones afines recíprocas parecían aumentar la
expresión de los receptores de anafilatoxina en ambos socios, sugirieron que el
complemento podría tener efectos directos sobre la coestimulación y diferenciación
funcional de células T CD4 + ingenuas 12 .
La activación de las anafilatoxinas del complemento puede no ocurrir necesariamente
en el medio extracelular y los estudios recientes han corroborado la existencia de
depósitos intracelulares de componentes y receptores del complemento ( p . Ej .,
Receptores de anafilatoxina y sus ligandos; C3b, factor B, factor H), que realizan
nuevos Funciones homeostáticas y de vigilancia dentro de las células T
humanas 7 , 13 , 14 . Un sistema pionero intrínseco a las células y funcionalmente activo se
anticipó hace más de 30 años por estudios pioneros que muestran que los linfocitos
humanos sintetizan varios componentes, reguladores y receptores del
complemento 15 , 16.. También se ha observado un sistema de complemento intracelular en
fibroblastos, células endoteliales y epiteliales, aunque los mecanismos subyacentes a su
activación y regulación y sus resultados funcionales están en gran parte
inexplorados 17 . Se identificó una vía de reciclaje rápida y saturable para C3 en
linfocitos que permite el intercambio entre las reservas intracelulares y las fuentes
extracelulares 18 .
C3 puede activarse tónicamente en células T CD4 + humanas a través de la escisión de
catepsina L en C3a y C3b. El C3a generado tónicamente activa su receptor afín en los
lisosomas y esta vía de señalización intracelular C3a-C3aR media la supervivencia
homeostática de las células T al mantener una actividad mTOR de bajo
nivel 13 ( Fig . 1 ). Las células T CD4 + en reposo no muestran la superficie C3aR o la
catepsina L. Sin embargo, la activación de TCR y la coestimulación de CD28 inducen la
translocación de este sistema de activación intracelular de C3 ('shuttling') a la superficie
celular, donde C3aR y CD46 pueden activarse, respectivamente. , por C3a y C3b
( Fig.1) Estos eventos de señalización de C3aR y CD46 regulan al alza los receptores
del factor de crecimiento, la proliferación celular y la secreción
de citocinas predominantemente T H 1 pero también T H 17 (interferón (IFN) -γ, TNF,
IL-17) sin afectar significativamente a T H 2- tipo citoquinas (IL-4, IL-5) 13 , 19 . Por lo
tanto, la ubicación de la activación del receptor del complemento (intracelular versus
superficie celular) dicta el resultado funcional (supervivencia homeostática versus
función efectora).

Figura 1
Regulación intracelular y autocrina mediada por complemento de la activación de células
T CD4 +
En condiciones de estado estacionario, C3 (H 2 O) es el reciclaje entre el extracelular y en el
espacio intracelular. Los depósitos intracelulares de C3 (H 2 O) constituir una fuente de
intracelular C3a. En las células T CD4 + en reposo, la generación de C3a intracelular tónica por
escisión de catepsina L (CTSL) activa el receptor C3a (C3aR) en los lisosomas, lo que conduce
a la activación de mTOR de bajo nivel para la supervivencia de las células T homeostáticas. La
activación de TCR con coestimulación CD28 (no mostrada) provoca la translocación de este
sistema de activación intracelular C3 a la superficie celular, donde C3aR y CD46 son activados,
respectivamente, por C3a y C3b. Los sucesos eventos de señalización mediados por C3aR y
CD46 estimulan la activación sostenida del complejo mTOR 1 (mTORC1) y reprograman la
glucólisis y la fosforilación oxidativa de manera que apoyen la TH.1 (IFN-γ) respuestas. En las
células T CD4 + activadas, la coestimulación de CD46 desencadena la escisión intracelular de
C5 en C5a que induce la producción dependiente de C5aR1 de especies reactivas de oxígeno,
activando a su vez la secreción de IL-1β impulsada por el inflamasoma NLRP3 que sostiene
la inducción de T H 1. La señalización de IL-2R junto con la activación autocrina de CD46
induce la producción de IL-10, iniciando la transición a una fase de contracción T H 1. Esta
actividad autorreguladora es reforzada por la señalización de C5aR2 de la superficie celular
inducida por niveles aumentados de C5a secretada (o C5a-desArg) resultante de la expansión de
T H 1; C5aR2 regula a la baja la activación del inflamasoma NLRP3 impulsado por C5aR1.
La regulación del complemento de las respuestas efectoras procede a través de la
reprogramación metabólica de las células T CD4 + . En las células T CD4 + humanas
activadas , la estimulación autocrina de CD46 por C3b provoca la activación sostenida
de mTORC1 y regula la glucólisis y la fosforilación oxidativa de formas que promueven
la inducción de células T H 1 20 ( Fig . 1 ). Mientras que las células T activadas de
pacientes con expresión de CD46 severamente reducida secretan significativamente
menos IFN-γ que las células T de donantes sanos compatibles con la edad y el sexo,
solo las células T de un paciente con falta total de expresión de CD46 no pudieron
producir IL-17, lo que sugiere diferencias metabólicas en el umbral involucradas en la
inducción de T H 1- y T HRespuestas de 17 tipos 20 . En general, la señalización
combinada por CD46 y C3aR es estrictamente necesaria para la inducción
de células T H 1 que expresan IFN-γ y los individuos con deficiencia de CD46 no
consiguen respuestas normales de T H 1 13 , 14 , 17 . Sin embargo, cuando la activación
autocrina de CD46 se produce en combinación con la señalización de IL-2R
en células T H 1 (como cuando hay una alta concentración de IL-2 local producida
durante la expansión de T H 1), la diafonía resultante induce la producción de IL-10 y
promueve la transición a una fase de contracción T H 1 autorreguladora 21 ( Fig . 1 ).
Las células T CD4 + humanas también contienen reservas intracelulares de C5, aunque
su origen (derivado del suero y / o sintetizado intracelularmente) es incierto. La
activación de TCR y la coestimulación de CD46 desencadenan la expresión del
gen NLRP3 y la activación intracelular de C5 a través de una proteasa desconocida. El
C5a generado induce la activación intracelular de C5aR1 (dentro de un compartimento
no especificado), que se requiere para la formación de especies reactivas de oxígeno y la
activación de la secreción 14 de IL-1β impulsada por el inflamasoma
NLRP3 ( Fig . 1 ). Esta diafonía C5aR1-NLRP3 induce preferentemente la producción
de IFN-γ y la diferenciación de T H 1 (pero no de T H 2 o T H 17). El hallazgo de que la
IL-1β autocrina promueve la TLa inducción de H 1 es sorprendente dado que la IL-1β
derivada de APC contribuye a la diferenciación de las células T H 17 22 . La actividad del
inflamasoma NLRP3 inducida por C5aR1 está regulada negativamente por la superficie
celular C5aR2, que se activa de manera autocrina por C5a 14 secretada . Actualmente se
desconoce si el mecanismo subyacente implica interferencia con la activación de C5aR1
o una nueva vía inhibitoria de C5aR2 para el ensamblaje de NLRP3. La activación de
C5aR2 por C5a secretada (o C5adesArg), cuyos niveles se acumulan durante
la expansión de T H 1, coopera con CD46 e IL-2R en la transición a una fase de
contracción de T H 1 ( Fig.1 ).
Mecanismos adicionales mediados por el complemento para la regulación del
inflamasoma se identificaron recientemente en diferentes tipos de células. La capacidad
de la señalización de C5a-C5aR1 para inducir especies reactivas de oxígeno en
macrófagos de ratón se asoció con la potenciación de la activación del inflamasoma
NLRP3 y la liberación de IL-1β 23 . En los monocitos humanos, la activación inducida
por C3a de C3aR de la superficie celular desencadena la liberación de ATP en el
espacio extracelular, regulando así la activación de P2X7 y la sinergia con la
señalización del receptor Toll-like (TLR) para activar el inflamasoma NLRP3. Esto da
como resultado la secreción de monocitos de IL-1β que a su vez promueve la
producción de IL-17 por las células T CD4 + humanas 24 . En las células epiteliales
humanas, la formación de MAC sublítico induce Ca 2+ intracelular.flujos que conducen
a la activación del inflamasoma NLRP3 y a la liberación de IL-1β 25 . Del mismo modo,
la deposición sublítica de C5b-9, pero no C3a o C5a, activa el inflamasoma NLRP3 y la
liberación de IL-1β en células dendríticas de ratón (DC) 26 . Por lo tanto, el complejo de
ataque de membrana parece imitar el efecto bien establecido de las toxinas bacterianas
formadoras de poros en la activación del inflamasoma NLRP3 27 . Por el contrario, C1q,
que se une a las células apoptóticas y promueve su eferocitosis, suprime la activación
del inflamasoma NLRP3 durante la envoltura celular apoptótica por los macrófagos
humanos, inhibiendo así su liberación de IL-1β 28 .
Estos estudios muestran colectivamente que el complemento se ha convertido en un
importante regulador de la activación del inflamasoma en diferentes tipos de células,
incluidos los linfocitos, donde la inmunidad activada T H 1 requiere la participación y la
cooperación de las vías dependientes de C3 y C5 que operan tanto intra como extra
celularmente ( Fig.1 ).
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Complemento en inmunidad homeostática y evasión microbiana

La disbiosis microbiana (alteraciones cuantitativas, compositivas y funcionales del
microbioma) se asocia con la patogénesis de afecciones poligénicas y multifactoriales,
incluidas enfermedades inflamatorias, autoinmunes y metabólicas y cáncer 29 . La
evidencia creciente sugiere que el complemento puede promover la homeostasis o la
disbiosis de manera contextual 30 - 33 . Aparte de la C3a- bien caracterizado y inducidos
por C5a vías de modulación celular, se ha demostrado recientemente que el fragmento
de activación C4a actúa como un agonista para los receptores-1 y -4 activados por
proteasa 34 . Esta nueva función no solo puede conectar el complemento a la hemostasia
y la trombosis (revisado en otro lugar - ref. 35), pero también sugiere que lo que solía
considerarse como la 'tercera anafilatoxina' en realidad puede dotar al complemento de
actividad homeostática dado que el receptor 1 activado por proteasa puede mediar los
efectos antiinflamatorios en las células endoteliales 36 .
En la piel, se demostró que el complemento modula tanto la composición como la
diversidad de la microbiota comensal, presumiblemente en parte a través de la
regulación de la expresión de péptidos antimicrobianos y mediadores
inflamatorios 33 . Por el contrario, la microbiota comensal influye en la expresión
cutánea basal de los genes del complemento, revelando así una relación recíproca que
mantiene las interacciones homeostáticas del huésped con el microbioma en la
piel 33 . Las perturbaciones de esta relación homeostática promueven la inflamación de
la piel. El C3, que está hiperexpresado en la epidermis psoriásica humana, también está
regulado de forma aberrante en un modelo de psoriasis en ratones por la calprotectina
(complejo S100A8-S100A9) e impulsa el fenotipo de la enfermedad 37 . El
complemento también influye en la cicatrización de heridas cutáneas,
donde C3Los ratones - / - y C5ar1 - / - exhiben un fenotipo de curación acelerado, lo que
sugiere que el reclutamiento y la activación de células inflamatorias en la herida podrían
retrasar el proceso de curación 38 .
Los patobiontes (normalmente microorganismos poco representados que se vuelven
abundantes y patógenos cuando se altera la homeostasis) explotan la inflamación para
prosperar y superar a los simbiontes comensales 39 , 40 . Sin embargo, una comunidad
patobiótica se enfrenta a un enigma de supervivencia: mientras que los patobiontes
necesitan evadir el aclaramiento inmune para persistir, esto no puede lograrse
suprimiendo la respuesta del huésped. Esto se debe a que las comunidades disbióticas
dependen nutricionalmente de moléculas de descomposición de tejidos inflamatorios u
otros subproductos inflamatorios que favorecen selectivamente su actividad
metabólica 39 , 40.. En la periodontitis, una enfermedad inflamatoria disbiótica oral, el
complemento es el núcleo de tácticas sofisticadas de subversión inmune, por lo que las
bacterias desacoplan el aclaramiento inmune de la respuesta
inflamatoria 41 . Porphyromonas gingivalis escinde enzimáticamente C5 para generar
altas concentraciones locales de C5a para la activación de C5aR1 en neutrófilos, que
detectan esta bacteria a través de TLR2. Esto permite a P. gingivalis instigar la diafonía
C5aR1-TLR2 que induce la ubiquitinación y la degradación proteasómica del adaptador
de señalización TLR2 MYD88, que se requiere para la eliminación inmune de la
bacteria 41. Además, la diafonía C5aR1-TLR2 desencadena una vía alternativa en la que
la proteína de tipo adaptador TLR2 MYD88 (MAL) media la señalización de
fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que inhibe la polimerización y fagocitosis de actina
dependiente de RHOA GTPasa, al tiempo que induce una respuesta inflamatoria
robusta. Estos mecanismos promueven la supervivencia de P. gingivalis y especies
espectadoras en un ambiente inflamatorio nutricionalmente favorable que favorece la
disbiosis y el desarrollo de enfermedades 41 , 42 .
En otras configuraciones, el complemento puede suprimir pathobionts. En un modelo de
ratón con daño intestinal inducido por Clostridium difficile y diseminación sistémica de
patobiontes, la resistencia del huésped está mediada por IL-22, que a su vez depende del
complemento 32 . Mecánicamente, se requiere IL-22 para la inducción efectiva de la
expresión de C3 en el hígado y el intestino, lo que se requiere para la opsonización y la
fagocitosis C3b eficiente de las bacterias por los neutrófilos 32 . Este estudio destaca una
nueva conexión funcional entre el complemento y la IL-22 para la protección del
huésped contra la diseminación sistémica de patobiontes tras el daño inducido por
infección a la barrera intestinal.
Otro estudio reciente reveló un nuevo mecanismo antimicrobiano dependiente de C3
que interfiere con la replicación de patógenos intracelulares en el citosol de células no
inmunes después de escapar de los fagosomas 43 ( Fig . 2 , izquierda). Virus y bacterias
no envueltos ( p . Ej ., Adenovirus y Salmonella entericaserovar Typhimurium), que se
han opsonizado extracelularmente con fragmentos de escisión C3, pueden detectarse en
el citosol de una manera dependiente de C3 y desencadenar la señalización antiviral
mitocondrial (MAVS). El MAVS a su vez induce citocinas proinflamatorias mediante la
activación de varios factores de transcripción (factores reguladores NF-κB, AP-1 e IFN-
3 y -5). Los virus recubiertos con C3 pueden restringirse adicionalmente a través de la
degradación viral mediada por proteasoma 43 . No se ha especificado la identidad de los
productos de división C3 opsonizantes y los receptores de absorción implicados en estos
mecanismos. Dado que diferentes tipos de células contienen C3 intracelular que puede
dividirse en C3a y C3b 13 , 18, los mecanismos inmunes autónomos celulares discutidos
anteriormente podrían activarse incluso por patógenos intracelulares que han escapado a
la opsonización extracelular de C3b.
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Figura 2
Destino intracelular diferencial de microbios opsonizados por complemento en el espacio
extracelular
(Izquierda) La detección citosólica de microbios marcados con C3 activa la inmunidad
innata. Ciertos patógenos intracelulares pueden escapar de los fagosomas para replicarse en el
citosol . Sin embargo, los virus y bacterias no envueltos, que se opsonizaron con fragmentos de
escisión C3 en el espacio extracelular, pueden detectarse en el citosol de una manera
dependiente de C3 y desencadenar la señalización antiviral mitocondrial (MAVS) que conduce
a la activación de respuestas inmunes innatas. La detección citosólica de virus opsonizados con
C3 también puede conducir a la degradación viral mediada por proteasoma. La naturaleza de los
productos de escisión de C3 opsonizantes y los receptores de captación involucrados en este
mecanismo de protección dual son inciertos. (Derecha) Evasión inmune por patógenos
intracelulares dependientes de la absorción de CR3. Varios patógenos bacterianos explotan la
internalización mediada por CR3 en macrófagos para mejorar la persistencia intracelular. Por
ejemplo, la entrada mediada por CR3 de F. tularensis induce la señalización de CR3 que activa
la señalización de Lyn quinasa y AKT, regulando a su vez la MAP quinasa fosfatasa-1 (MKP-1)
y atenuando así las respuestas proinflamatorias dependientes de MAP quinasa aguas abajo de
TLR2.
El dominio de inmunoglobulina V-set de proteína transmembrana que contiene 4
(VSIG4; también conocido como CRIg) es un receptor de macrófagos para C3b e iC3b
y puede promover la muerte fagocítica de los patógenos opsonizados C3 44 . Además,
recientemente se demostró que VSIG4 funciona como un receptor de reconocimiento de
patrones para el ácido lipoteicoico, lo que permite a las células de Kuppfer capturar y
eliminar las bacterias Gram-positivas circulantes en el hígado 45 . Otro estudio ha
demostrado que VSIG4 además puede inducir la formación de autofagosomas para
eliminar la Listeria monocytogenes opsonizada por C3 que se ha escapado de los
fagosomas 46. Este mecanismo antievasión intracelular puede no involucrar el
complemento intracelular ya que la señal VSIG4 por sí misma (activada
extracelularmente por bacterias opsonizadas C3 o por anticuerpos agonistas) es
suficiente para inducir la formación de autofagosoma.
A pesar del potencial protector de los mecanismos inmunes autónomos de células
dependientes de C3, un estudio preliminar mostró que el parásito intracelular
obligado Leishmania major explota C3 para mejorar su supervivencia intracelular 47 . A
diferencia de los parásitos no opsonizados, L. major opsonizado con C3 podría
establecer con éxito el parasitismo en los macrófagos atribuido a la disminución de la
activación del estallido respiratorio 47. Aunque no se especificaron los productos de
división C3 opsonizantes, debe tenerse en cuenta que la leishmanolisina (gp63) escinde
el C3b unido a iC3b. Las diferencias en los resultados de la opsonofagocitosis
dependiente de C3 pueden atribuirse a varias variables experimentales, incluido el tipo
de organismos, el uso de células no inmunes frente a fagocitos profesionales o la
identidad de los receptores del complemento que median la entrada de
patógenos. Cuando los patógenos bacterianos ingresan a los macrófagos a través del
receptor 3 del complemento (CR3) ( p . Ej ., P. gingivalis , Francisella
tularensis y esporas de Bacillus anthracis ), aumentan su persistencia intracelular y su
capacidad para causar enfermedades en el huésped 8 del ratón ( Fig.2, Derecha). El
mecanismo subyacente se describió en detalle para F. tularensis , una bacteria
intracelular facultativa que puede escapar del fagosoma para replicarse dentro del
citosol. La captación de F. tularensis es promovida por la opsonización iC3b y el
compromiso de CR3, que activa la señalización de Lyn quinasa y AKT, aumentando a
su vez la expresión de MAP quinasa fosfatasa-1 (MKP-1) y limitando así las respuestas
proinflamatorias dependientes de MAP quinasa de TLR2 48 ( Fig.2 , derecha). Estos
resultados son consistentes con el hecho de que CR3 media la eferocitosis de las células
apoptóticas recubiertas con iC3b, un proceso no flogístico que atenúa la activación
celular, incluida la explosión respiratoria 1 .
Además de explotar rutas específicas dependientes del complemento para su propio
beneficio, se sabe desde hace tiempo que los patógenos bloquean la activación del
complemento en entornos donde el complemento podría prevenir la
infección. Mecánicamente, los patógenos pueden inhibir el complemento mediante el
mimetismo o el secuestro de proteínas reguladoras del complemento, la inactivación
proteolítica de proteínas clave del complemento o la secreción de moléculas inhibidoras
del complemento 9 , 49 . La lista de agentes patógenos evasivos y sus objetivos específicos
de complemento ha aumentado considerablemente en los últimos años y,
aparentemente, la inhibición de los agentes patógenos del complemento puede interferir
con la inmunidad innata y adaptativa 9 , 50.. En consecuencia, los factores clave de
virulencia involucrados en la evasión del complemento se consideran actualmente
objetivos de la vacuna para promover la susceptibilidad de los patógenos a las defensas
del huésped dependientes del complemento 9 .
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Complemento en enfermedades inflamatorias

El papel central del complemento en los circuitos inflamatorios se refleja en su
participación en enfermedades inflamatorias agudas o crónicas con un desequilibrio
prominente del complemento 3 , 51 . Como la senescencia inmune innata se aprecia cada
vez más como un contribuyente a la inflamación no resuelta relacionada con el
envejecimiento 52 , tanto la magnitud de las respuestas del complemento como su
regulación espacio-temporal pueden influir en los fenotipos inmunodegenerativos
relacionados con el envejecimiento en diferentes tejidos. Hallazgos recientes han
revelado la participación de redes impulsadas por el complemento en afecciones
inflamatorias crónicas y relacionadas con el envejecimiento que van desde trastornos
cutáneos, renales y oculares hasta neuroinflamatorios y neurodegenerativos 3 , 33 , 53 - 56.
El sistema nervioso central (SNC) despliega un conjunto distintivo de vías inmunitarias
reguladoras y efectoras, incluidas las mediadas por componentes del complemento
producidos localmente y fagocitos residentes ( es decir , microglia) para frustrar las
lesiones inflamatorias infecciosas y estériles 54 . En condiciones neurodegenerativas, la
activación del complemento se involucra en una conversación cruzada entre la
microglia neuroinflamatoria y los astrocitos reactivos que alimentan la inflamación
destructiva de los tejidos 57 ( Fig . 3a ). Dado que la poda sináptica en el cerebro de los
mamíferos en desarrollo coincide temporalmente con la expresión del complemento en
los progenitores neuronales y gliales 56 , 58, se sugirió que el refinamiento sináptico
postnatal puede verse influenciado por vías inmunes innatas que pueden etiquetar
material sináptico superfluo para el aclaramiento fagocítico. Estudios seminales
revelaron que C1q promueve refinamiento sináptica en el sistema reticulogeniculate
postnatal 59 y el aclaramiento de las sinapsis inapropiadas está mediada por CR3-
expresión de las células microgliales que engullen C3b- o sináptica iC3b-revestido
superficies 59 - 61 . Este vínculo funcional entre el complemento y la poda sináptica
regulada por el desarrollo se recapituló en modelos animales de glaucoma, enfermedad
neurodegenerativa y deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento 59 , 62 , 63 .
figura 3
Componentes del complemento implicados como impulsores de inflamación crónica no
resuelta en patologías oculares neurodegenerativas, relacionadas con el envejecimiento
( a ) Un eje microglial del complemento reactivado aberrantemente promueve fenotipos
neurodegenerativos en el SNC . Una característica distintiva de varios trastornos neurológicos
es la polarización impulsada por el complemento de microglia y astrocitos hacia fenotipos
proinflamatorios (astrocitos A1) que deterioran la sinaptogénesis y comprometen la
supervivencia neuronal, como se describe aquí y se detalla en el texto. ( b ) C1q promueve la
inflamación relacionada con el envejecimiento y la lesión tisular. C1q desencadena la vía Wnt
canónica, independientemente de la activación del complemento, al unirse al receptor Wnt
Frizzled (Fz) y promover la división dependiente de C1s del coreceptor Wnt, la proteína 6
relacionada con el receptor de LDL (LRP6). La mejora dependiente de C1q de la señalización
de Wnt acelera los cambios fibróticos y perjudica las respuestas regenerativas de los tejidos
( p . Ej. , Reparación muscular). ( c ) El factor H promueve la inflamación subretiniana en la
degeneración macular relacionada con la edad (AMD). En condiciones de estado estacionario,
las células fagocíticas se eliminan constantemente en el espacio subretiniano a través de un
mecanismo homeostático que implica la interacción de TSP-1 con CD47 asociado a integrina en
los fagocitos subretinianos. La variante de FH asociada a AMD (H402) inhibe potentemente la
eliminación de fagocitos impulsada por CD47, presumiblemente al unirse más eficazmente a
CR3 que la isoforma sin riesgo, lo que alimenta la inflamación subretiniana
crónica. Abreviaturas: RPE, epitelio pigmentado de la retina; BM, membrana de Bruch; Mφ,
macrófago; TSP-1, trombospondina-1; IAP, proteína asociada a integrina.
Es importante destacar que la pérdida temprana de sinapsis en el cerebro adulto es un
sello distintivo común que precede al deterioro cognitivo en muchos trastornos
neurodegenerativos 56 . En estos entornos, se demostró que un eje microglial del
complemento reactiva de manera aberrante los programas de desarrollo de poda
sináptica que conducen a la conectividad neuronal interrumpida y al deterioro
cognitivo 56 , 64 ( Fig . 3a ). Se corroboró un papel perjudicial para C3 en la promoción de
la eliminación de sinapsis dependiente de microglía en ratones C3 - / - de edad avanzada ,
que mostraron una poda sináptica atenuada en el hipocampo, lo que resultó en un mejor
rendimiento cognitivo 63. Además, la deficiencia genética de C3 o C3aR mitigó la
pérdida sináptica dependiente de microglios y el deterioro cognitivo en un modelo
murino de infección neuroinvasiva del virus del Nilo Occidental 65 . Es importante
destacar que el enriquecimiento de C1q y C3 en la corteza de pacientes con epilepsia
refractaria se correlacionó con marcadores de actividad microglial aberrante, lo que
sugiere que la pérdida de sinapsis inhibidora impulsada por el complemento podría
explicar la hiperexcitabilidad neuronal observada en la epilepsia humana 66 .
AD, la principal causa de demencia relacionada con la edad en todo el mundo, se
caracteriza por la activación robusta de los astrocitos y la microglia y la deposición del
complemento en las placas y enredos de amiloide-β 67 , 68 . Mientras que los primeros
componentes del complemento (C1q, C3) se han asociado con el aclaramiento
fagocítico de las fibrillas amiloides, los efectores terminales del complemento (C5a,
MAC) se han implicado en el daño neuronal inflamatorio 54 . Consistentemente, la
focalización terapéutica de C5aR1 mejoró los índices patológicos en diferentes modelos
transgénicos de AD 69 , 70. Además, se demostró que la pérdida sináptica neural, un
evento temprano en la patología de AD que precede al depósito de placa amiloide,
requería la activación concertada de la vía clásica (CP) y la actividad microglial
mediada por CR3 71 . En consecuencia, la deficiencia de C3 atenúa la pérdida de
sinapsis y el deterioro cognitivo en un modelo transgénico de patología de AD
relacionada con la edad a pesar de una mayor acumulación de placas cerebrales de
Aβ 72 . El último hallazgo defiende un papel esencial del complemento en el
aclaramiento fagocítico de las fibrillas Aβ en las primeras etapas de la EA, mientras que
las vías dependientes de C3 parecen exacerbar la neurodegeneración de la EA con la
edad. Este doble papel del complemento en la neurodegeneración tiene amplias
implicaciones terapéuticas.
Se sabe que la señalización aumentada de Wnt-β-catenina contribuye al envejecimiento
acelerado en ratones 73 . Recientemente se demostró que C1q promueve el deterioro de
la regeneración muscular relacionado con el envejecimiento al impulsar la división
dependiente de C1s de LRP6, un correceptor Wnt expresado en los
miocitos 74 ( Fig . 3b ). En particular, la regulación al alza dependiente de C1q de la
señalización de Wnt mejoró los cambios fibróticos relacionados con la edad en el
músculo esquelético de ratones que podrían revertirse mediante la ablación genética de
C1q o la inhibición de C1s 74 . Dado que la señalización de Wnt aberrante está implicada
en el cáncer y otras enfermedades degenerativas 75, los componentes del complemento
pueden promover fenotipos degenerativos dependientes de Wnt durante el
envejecimiento. En apoyo de esta noción, se demostró que C1q promueve la
remodelación arterial inducida por hipertensión a través de la señalización mejorada de
β-catenina y la proliferación aberrante de células vasculares del músculo
liso 76 . Curiosamente, el complemento modula la expresión de Klotho, un correceptor
transmembrana para la señalización de FGF que ejerce funciones antienvejecimiento
pleiotrópicas en diversos tejidos 77 . Consistentemente, la regulación a la baja temprana
de Klotho en un modelo porcino de lesión renal I / R se revirtió después de la inhibición
del complemento por C1-INH 77 .
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad
inflamatoria ocular prevalente y la principal causa de ceguera entre los ancianos de todo
el mundo 53 . Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado
polimorfismos en FH como factores predisponentes clave de AMD 78 , 79 . Ciertas
variantes genéticas están asociadas con la desregulación del complemento en el espacio
subretiniano y probablemente contribuyen a la inflamación no resuelta, lo que lleva a
una pérdida irreversible de fotorreceptores 53 . Un estudio reciente ha diseccionado
cómo la variante FH (H402Y) podría promover el daño inflamatorio en la AMD. Se
demostró que la unión de FH a CR3 restringe la activación de trombospondina-1 (TSP-
1) del receptor CD47 asociado a integrina, que se requiere para la eliminación
homeostática de los fagocitos subretinianos (Fig.3c ) 80 . En particular, la variante de FH
asociada a AMD H402Y potencia este efecto inhibitorio que resulta en la acumulación
subretiniana patológica de fagocitos.
El complemento también tiene un impacto en diversas patologías que involucran
inflamación crónica de bajo grado 3 . Un estudio con ratones deficientes en C5 y
componentes posteriores implicaron complemento en la osteoartritis, una enfermedad de
degradación del cartílago articular asociada con inflamación crónica de bajo grado en
las articulaciones sinoviales 81 . Aunque la conexión del complemento con otro trastorno
crónico de pérdida ósea, la periodontitis, fue sugerida anteriormente por estudios
clínicos correlativos, nuevos estudios de intervención en primates no humanos
demostraron un vínculo causal entre la activación de C3 y la pérdida ósea periodontal
inflamatoria 82 , 83.. Además, el complemento se incriminó recientemente en la
enfermedad de Gaucher (GD), un trastorno de almacenamiento lisosómico
genéticamente asociado al metabolismo de glucolípidos desregulado en varios
tejidos 84 . GD se asocia con inflamación crónica marcada por una respuesta autoinmune
pronunciada a la glucosilceramida acumulada intracelularmente. La evidencia clínica
sólida y los datos de estudios en animales implicaron la señalización de C5a-C5aR1 en
un ciclo vicioso que alimenta la inflamación crónica en GD a través de la acumulación
de glucolípidos impulsados por C5aR1 y la modulación de la generación de
autoanticuerpos específicos de glucosilceramida 84 . Finalmente, los riñones son
particularmente susceptibles al daño inducido por la inflamación mediada por el
complemento, que parece conducir a varios trastornos renales (revisado en las
referencias 3 ,55 )
Colectivamente, los estudios discutidos anteriormente identifican el complemento como
un contribuyente clave a los procesos inflamatorios patológicos, incluidas las
enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Con respecto a esto último, un
concepto emergente es que las vías inmunes innatas que son homeostáticamente
importantes en el desarrollo temprano se reactivan aberrantemente en un sistema
inmunitario que envejece.
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Papel del complemento en el cáncer.

La última década ha descubierto vías moleculares fundamentales que vinculan la
inflamación crónica y el cáncer 85 , 86 . Además de las modificaciones genéticas y
epigenéticas que pueden provocar una proliferación incontrolada y resistencia a la
muerte de las células cancerosas, el microambiente tumoral se reconoce ahora como un
promotor clave de la tumorigénesis al desencadenar y apoyar procesos locales de
inflamación, angiogénesis y metástasis 87 ( Fig.4 ). Dada la extensa diafonía del
complemento con TLR, inflamasomas y GPCR, que determinan el estado de activación
de las células inmunes innatas y adaptativas 14 , 88 , 89, la activación desequilibrada del
complemento en el microambiente tumoral puede modular la inmunidad local dando
como resultado inflamación y supresión de las respuestas antitumorales 90 .

Figura 4
Papel del complemento en el cáncer.
Una interacción compleja entre las proteínas efectoras del complemento, las células tumorales y
las células inmunes innatas y adaptativas en el microambiente tumoral determina la progresión
tumoral. La activación desequilibrada del complemento en el microambiente tumoral
desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias tanto por las células tumorales como por
las células inmunes que infiltran el tumor, como los macrófagos, las células dendríticas y los
neutrófilos, así como las citocinas inmunosupresoras y las especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno por el supresor derivado de mieloides. células (MDSC). La inflamación local suprime
la activación de las células T efectoras y crea un ambiente favorable para el crecimiento
tumoral. Las MDSC también ejercen potentes efectos inmunosupresores que inhiben el
CD8 + antitumoralRespuestas de células T. Los productos de activación del complemento,
particularmente C5a, promueven la angiogénesis, lo que facilita la migración de células
tumorales y la invasión y metástasis de tejidos adyacentes. La activación del complemento
también desencadena la acumulación de neutrófilos pro-tumorigénicos dentro de tumores
sólidos que potencian sus respuestas procoagulantes al liberar trampas extracelulares de
neutrófilos (NET).
Se demostró que el complemento regula la diferenciación y el reclutamiento de células
supresoras derivadas de mieloides (MDSC) a los sitios tumorales. Los MSDC, a su vez,
establecen un entorno inmunosupresor que restringe las respuestas de las células T
antitumorales permitiendo el desarrollo del cáncer 91 , 92 . Los estudios en modelos
animales de melanoma, cáncer intestinal, cervical y pulmonar mostraron que las vías
mediadas por C3aR y C5aR1 fomentan un entorno pro-tumorigénico a través de la
activación y polarización de las células inmunes innatas, la liberación de factores pro-
tumorigénicos y la supresión de las células T efectoras 90 , 93 - 98. En la tumorigénesis
intestinal espontánea en ratones con mutación en el gen adenomatoso de poliposis coli,
la activación del complemento se detectó localmente en el intestino y también
sistémicamente tras el consumo de una dieta alta en grasas 94 . En este modelo, la
activación desequilibrada del complemento resultó en un aumento de los niveles de
citocinas proinflamatorias y factores angiogénicos, la activación de la vía AKT-NF-κB
y el desarrollo de pólipos intestinales 94 . Un estudio reciente proporcionó más apoyo
para vincular la inflamación inducida por el complemento y el cáncer al mostrar que la
pentraxina PTX3 larga suprime la carcinogénesis mesenquimatosa y epitelial al regular
la producción de quimiocinas dependientes del complemento y el reclutamiento de
macrófagos promotores de tumores 99 .
Con respecto a los posibles mecanismos de activación del complemento en el cáncer,
estudios recientes demostraron la unión independiente de anticuerpos de C1q a los
fosfolípidos en la superficie de las células tumorales y la generación de C5a mediante la
escisión directa de C5 por las proteasas tumorales 100 , 101 . La activación desregulada del
complemento con niveles aumentados de C3a, C4a o C5a en la circulación se ha
informado en entornos clínicos como los cánceres de tejido sólido y
hematológico 90 . Además, los modelos genéticos, singénicos y de xenoinjerto de
tumorigénesis en roedores indican que la activación desequilibrada del complemento
generalmente ocurre en el estroma tumoral, específicamente a lo largo de la vasculatura,
donde la activación del complemento está asociada con la angiogénesis y el crecimiento
tumoral 92 , 94 ,102 , 103 .
Complementar también promueve la motilidad de células tumorales y la invasión a
través de la inducción de metaloproteinasas de células tumorales, la degradación de la
matriz extracelular y la expresión aumentada de las fibras de estrés y
filopodios 104 - 106 . La señalización de C3aR, por ejemplo, está implicada en la
diseminación del cáncer al sistema nervioso al alterar la barrera de líquido
cefalorraquídeo de la sangre 107 . Además, la activación de la señalización mediada por
C3aR, C5aR1 o MAC activa las vías PI3K-AKT que culminan en la proliferación
celular 108 , 109 .
El bloqueo genético o farmacológico de C3, C3aR o C5aR1 en varios modelos de
cáncer ha resultado en la inhibición de la tumorigénesis 90 . El bloqueo combinado del
complemento y PD-L1, una molécula de punto de control inmune que regula
negativamente las respuestas de las células T, atenuó la tumorigénesis en modelos de
melanoma y cáncer de pulmón de manera más eficiente que cada terapia
individual 100 , 110 . Estos hallazgos abren caminos prometedores para explorar la
inhibición del complemento en combinación con inmunoterapias diseñadas para
reactivar la propia inmunidad anticancerígena de los pacientes.
El complemento también se ha asociado con la actividad citotóxica protectora para la
destrucción del tumor 111 . Además, varios anticuerpos monoclonales utilizados en la
clínica para el tratamiento del cáncer funcionan para activar el complemento en la
superficie de las células tumorales, mejorando así su eliminación y
eliminación 112 . Aparentemente, el complemento debe estar estrictamente regulado para
mantener la homeostasis del tejido. En este sentido, los ratones inyectados con células
tumorales que expresan altos niveles de C5a (entorno proinflamatorio) muestran un
número reducido de células T efectoras y una mayor tumorigénesis en relación con las
contrapartes inyectadas con tumores que producen cantidades bajas de C5a (entorno
más cercano al fisiológico) 113. Consistentemente, la activación del complemento a lo
largo de la vasculatura tumoral modula la función endotelial de una manera que permite
el reclutamiento eficiente de células T efectoras para la eliminación del tumor en un
modelo de cáncer cervical 114 .
Los estudios mencionados anteriormente indican que el complemento desempeña un
papel clave en la determinación del crecimiento tumoral al regular la inflamación, la
inmunidad de las células T, la vascularización, así como la proliferación, migración e
invasividad de las células tumorales. Sin embargo, el complemento también puede
estimular respuestas antitumorales protectoras cuando actúa en concierto con ciertas
terapias contra el cáncer.
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Base molecular de la diversidad funcional del complemento.

Los recientes avances tecnológicos han permitido nuevos conocimientos sobre las
relaciones estructura-función de los componentes del complemento, como la aclaración
de la activación del complemento activada por inmunoglobulina a través de la PC. Al
emplear un elegante modelo de superficie liposomal y una combinación de técnicas
estructurales, se demostró que, al unirse a las superficies cubiertas de antígeno, las
moléculas de IgG se organizan en una forma hexamérica con una disposición
conformacional distinta que facilita la unión y la activación del complejo C1 115 . Este
modelo no solo proporciona una explicación molecular sobre la incapacidad de la IgG
soluble para activar el CP, sino que también permite el diseño racional de variantes de
IgG diseñadas con mayor propensión a formar hexámeros 115 , 116; estos 'hexacuerpos'
pueden tener amplias implicaciones para la terapia de anticuerpos mediada por
complemento en cáncer, enfermedades infecciosas o autoinmunes 116 , 117 .
Otros estudios proporcionaron información molecular sobre el ensamblaje, la función y
la regulación de la vía alternativa C3 convertasa (C3bBb) 5 . Un complejo mecanismo
impulsado por cambios conformacionales e interacciones escalonadas permite una
reactividad opsónica instantánea mientras restringe la respuesta a los sitios inmediatos
de activación 118 ( Fig. 5 ). Por ejemplo, tanto FB como FD circulan como enzimas
maduras pero no median la actividad de escisión en solución. Solo tras la interacción
con C3b en las superficies objetivo FB revelará un área de encuadernación oculta para
FD. Posteriormente, FD atraca a través de un área fuera del sitio activo ('exosito') y
desplaza un bucle inhibidor para permitir la escisión de FB que libera Ba y forma
C3bBb 118. Una vez que se ensambla la convertasa, C3b es fundamental para establecer
un puente entre el sustrato C3 y el sitio activo de la convertasa para permitir la
activación de C3. Finalmente, la naturaleza transitoria del complejo C3bBb y la
reactividad superficial de corta duración del C3b recién formado evitan en gran medida
la opsonización de células espectadoras 118 . El conocimiento molecular emergente
también puede dilucidar las implicaciones de la enfermedad y los mecanismos
terapéuticos; por ejemplo, el anticuerpo anti-FD lampalizumab, un candidato
terapéutico para el tratamiento de AMD, se une al exosito de FD y deteriora el
ensamblaje de la convertasa 119 , mientras que la familia compstatina de inhibidores de
C3 evita la unión de C3 a la convertasa 120 .
Figura 5
Mecanismos moleculares de la activación, amplificación y generación de efectores del
complemento mediada por C3
Después de la activación inicial de C3, a través de las vías clásicas (CP) o lectina (LP) u otros
desencadenantes, C3b se deposita en la superficie celular e interactúa con el factor B (FB). La
proconvertasa resultante (C3bB) se activa posteriormente por el factor D (FD) para generar la
ruta alternativa C3 convertasa, C3bBb. En ausencia de reguladores, un circuito de amplificación
impulsado por la deposición de C3b y la formación de convertasa se alimenta a la vía del efector
terminal activando C5 y generando la anafilatoxina C5a y el complejo de ataque de membrana
(MAC). En las células huésped, los reguladores de la activación del complemento (RCA)
desestabilizan la convertasa C3 y permiten la unión del factor I (FI) a C3b, lo que lleva a su
degradación a iC3b y C3dg. Las opsoninas resultantes de esta vía de descomposición
interactúan con diferentes receptores del complemento (CR) y ejercen distintas funciones
efectoras como se indica. El siguiente banco de datos de proteínas (www.rcsb.org ) se utilizaron
estructuras: 2A73, 2I07, 4HW5, 1C3D, 2WIN, 2XWJ, 2XWB, 5O32, 2OK5, 1DSU, 2XRC,
3CU7, 1KJS, 4A5W. Se preparó un modelo hipotético iC3b usando PDB 1C2D y 2A74. Se usó
FH1-4 de PDB 2WII para visualizar RCA. El MAC se obtuvo del Banco de datos de
microscopía electrónica ( http://www.ebi.ac.uk/pdbe/emdb ; EMD-3135).
La caracterización estructural de varios reguladores de la activación del complemento
(RCA) reveló un modo de unión común entre FH, CD35, CD46, CD55 y homólogos
virales, en el que diferencias sutiles en la composición del dominio y la interacción C3b
determinan la preferencia funcional para la aceleración de la descomposición y la
actividad cofactor. 121 . Mientras que el primero está mediado por la interferencia
estérica con Bb de la convertasa, la actividad del cofactor de los RCA se debe a su
capacidad de formar un sitio de unión conjunta con C3b, que une FI y orienta el sitio
catalítico para permitir hasta tres divisiones que resultan en degradación a iC3b o
C3dg 122 - 124 ( Fig. 5) Es importante destacar que el análisis de las interfaces de unión
entre C3b, RCA, FB / Bb y / o FI fomentó nuestra comprensión de por qué ciertos
polimorfismos o mutaciones pueden dar lugar a perfiles de ganancia o pérdida de
función que contribuyen a enfermedades como AMD, aHUS o C3G .
El desglose de C3b a iC3b y C3dg impulsa un proceso dinámico durante el cual el
despliegue de dominios elimina los sitios de unión para activadores y reguladores
permitiendo el acceso concomitante a receptores como CR2 y CR3 5 , 123 , 125 . El análisis
molecular de la interacción de la integrina receptores CR3 y CR4 con sus ligandos
derivados de C3 reveló perfiles de unión con solamente CR3 diferencial, pero no CR4,
reconociendo C3dg como un ligando distinto 126 - 128. En contraste, los conocimientos
estructurales sobre los receptores de anafilatoxinas (C3aR, C5aR1, C5aR2) han
permanecido limitados, lo cual no es sorprendente dada su desafiante estructura de siete
transmembranas. El reciente aumento de interés y caracterización de otros receptores
acoplados a proteínas G revive la esperanza de que los secretos moleculares de los
receptores de anafilatoxinas se revelen en un futuro cercano. Mientras que mientras
tanto obtuvimos imágenes detalladas del MAC como el segundo efector de la vía
terminal ( Fig. 5 ), los mecanismos que conducen a la formación de convertasa C5 y
proporcionan selectividad para activar C5 sobre C3 han permanecido esquivos.
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Perspectivas futuras
Los nuevos mecanismos y funciones atribuidos al complemento han transformado
nuestra percepción de un sistema antimicrobiano innato a base de sangre a un regulador
global de la inmunidad y la homeostasis del microbioma del huésped. Ahora sabemos
que el complemento regula la función de las células T no solo a través de los efectos
paracrinos (por las citocinas liberadas por las APC moduladas por el complemento) sino
también a través de los efectos intrínsecos de las células T mediados por los receptores
del complemento en o dentro de las células T. Un desafío formidable para la
investigación futura es obtener un mejor conocimiento mecanicista sobre cómo se activa
y regula (o desregula) el complemento intracelular y cómo ese conocimiento podría
aprovecharse terapéuticamente. Además, una mejor comprensión de los mecanismos
que desencadenan, mantener y amplificar la activación del complemento en el
microambiente tumoral facilitaría la modulación dirigida del complemento para
controlar la carcinogénesis. Quedan pocas fronteras en la dilucidación de la cascada del
complemento y, dado el progreso constante en los métodos e inhibidores específicos, se
espera que los misterios residuales como la naturaleza de la convertasa C5 puedan
resolverse pronto. El verdadero poder de las percepciones emergentes de estructura-
función reside, por lo tanto, en descifrar la interferencia cruzada del complemento con
otras vías y en el desarrollo racional de terapias mejoradas. En este contexto, nuestra
mayor comprensión del complemento '
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Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del NIH de los EE. UU.
( AI068730 , AI030040 , DE021685 , DE015254 , DE026152 ) y con fondos del
Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea, bajo el acuerdo de subvención
número 602699 (DIREKT). Dado el amplio alcance de esta revisión y el espacio
limitado para referencias, a menudo nos referimos a artículos de revisión especializados
en lugar de literatura primaria; Por lo tanto, queremos agradecer a todos nuestros
colegas que no son citados específicamente por sus contribuciones y su comprensión.
Ir:

Notas al pie
Declaración de intereses en competencia: JDL es el fundador de Amyndas Pharmaceuticals,
que está desarrollando inhibidores del complemento (incluidos los análogos de compstatina de
tercera generación como AMY-101). JDL, GH y DR son inventores de patentes o solicitudes de
patentes que describen el uso de inhibidores del complemento con fines terapéuticos, algunos
de los cuales son desarrollados por Amyndas Pharmaceuticals. JDL también es el inventor de
la tecnología de compstatina con licencia para Apellis Pharmaceuticals (es decir, 4 (1MeW) 7W
/ POT-4 / APL-1 y derivados PEGilados). Los otros autores declaran no tener ningún interés en
competencia.