ASIGNATURA: Farmacología II

Profesor: FOE: Conferencia Duración: 2 horas

Título: Hipnoanalgésicos.
Sumario: Concepto. Clasificación. Mecanismo de acción. Aspectos farmacocinéticos más relevantes. Efectos indeseables. Principales usos terapéuticos.
Contraindicaciones. Preparados y vías de administración.
SALUDO Y PASE DE LISTA
ASPECTO EDUCATIVO
REMEMORACIÓN DE LA CLASE ANTERIOR
En la clase anterior se culminó el tema de Medicamentos utilizados en el tratamiento de las enfermedades endocrinas y el mismo fue objeto de evaluación
parcial, en un TCC, por lo cual no se realizará pregunta de control.
En la actividad de hoy se abordarán los aspectos farmacológicos más importantes de los hipnoanalgésicos, de los mismos veremos:
DAR LECTURA DEL SUMARIO
Objetivos: Al concluir el tema ustedes deberán ser capaces de:
1.- Relacionar las acciones farmacológicas de estos medicamentos, con sus principales indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos.
MOTIVACIÓN El dolor es uno de los motivos más frecuentes de atención en todos los niveles de salud. La Asociación Americana para el Estudio del Dolor
(IASP) define el dolor como: una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con una lesión real o potencial de los tejidos. Es por tanto una
experiencia subjetiva, con un componente emocional, que en ocasiones no guarda relación con el daño real u objetivo .
Esquema Pizarra
ESTÍMULO NOCICEPTORES

MEDIADA POR
INFORMACIÓN DOLOROSA SUSTANCIAS

TRASMITE
FIBRAS AFERENTES
PARALELAMENTE ACTIVA
MECANISMO INHIBITORIO
DESCENDENTE CENTRAL MEDULA ESPINAL INTERPRETACIÓN
SUBJETIVA DEL
Haz Espinotálamico DOLOR
OPIOIDES ENDÓGENOS

RECEPTORES ESPECÍFICOS
CORTEZA
TÁLAMO SOMATOSENSORIAL
(µ, κ, δ y ε)

ADENILCICLASA AMPc

CIERRAN CANALES DE Ca Inhibe la liberación de NT

ABREN CANALES DE K Inhibe la actividad eléctrica de la neurona y TN

En este complejo proceso participan:
- Estímulo generador de la información dolorosa (químico, térmico ó mecánico), que interactúa con un grupo de receptores nociceptivos localizados
en la superficie de los tejidos periféricos (piel, aponeurosis de los músculos, pleura, etc.) o más profundamente (superficie de las vísceras).
- Sustancias mediadoras: Bradicinina, Histamina, Serotonina, Prostaglandinas, Sustancia P, etc.
- Fibras nerviosas que trasmiten la información dolorosa al Estas fibras pueden ser mielinizadas (de conducción rápida) y no mielinizadas (conducción
lenta), estas fibras entran a la sustancia gelatinosa de la MÉDULA ESPINAL y se integran formando el Haz Espino-Talámico, que es el que lleva la
información a las estructuras del SNC: TALAMO (integra la información) y luego a la CORTEZA SOMATOSENSORIAL (que la procesa e interpreta
desde el punto de vista subjetivo).
- Paralelo a esto se desencadena un mecanismo inhibitorio descendente central, mediado por endorfinas y encefalinas (opioides endógenos),
liberadas por la sustancia gris periacueductal y en el núcleo magno del rafe, las que tratan de contrarrestar el dolor, al interactuar con receptores
específicos acoplados a proteínas G, denominados: µ, κ, δ y ε, sobre todo µ. Su estimulación inhibe la Adenilciclasa, disminuyen las concentraciones
de AMPc, se cierran los canales de calcio (lo que reduce y/o inhibe la liberación de neurotrasmisores en múltiples sitios del SNC y SNP, tales como:
NA, Acetilcolina, Serotonina, Glutamato, Sustancia P), se abren los Canales de potasio (lo cual inhibe la actividad bioeléctrica de la neurona y en la
terminación nerviosa).
Teniendo en cuenta las características del dolor este puede ser:
Tiempo de evolución - Agudo - Crónico
Origen del dolor 1.- Somático: Relacionado con la activación de receptores nociceptivos localizados en piel, musculo, membranas
peritoneales. Generalmente es localizado y constante.
Ejemplo: Quemaduras, heridas, traumas, quemaduras, lumbalgias, artralgias, etc
2.- Visceral: Se relaciona con inflamación, compresión o destrucción de receptores nociceptivos localizados en la
superficie de las vísceras. Es difuso y muchas veces referido (distante del sitio que lo originó)
Ejemplo: fracturas, cólicos viscerales, necrosis, isquemias
Ambos se engloban en el grupo de dolores NOCICEPTIVOS
- Neuropático: Se relaciona con daño a nivel de fibras nerviosas centrales o periféricas. Es constante, con
intensificaciones paroxísticas. Ejemplo: neuritis, neuralgias, neuropatía, miembro fantasma.
Según intensidad Evaluación subjetiva que se hace utilizando las diferentes escalas existentes (visual analógica, numérica)
- Leve: no interfiere con las actividades de la vida diaria
- Moderado: Hay algún grado de limitación
- Severo: Hay una importante limitación de las actividades de la vida diaria, incluyendo la inmovilización.
Esto explica que en el manejo farmacológico del dolor se empleen diversos grupos farmacológicos:
1.- AINES (Ya estudiados en clases anteriores)
2.- Opioides o Hipnoanalgésicos (que se estudiaran en la actividad de hoy): Que se dividen en mayores y menores.
3.- Adyuvantes de la analgesia: Antidepresivos (Amitriptilina); Benzodiacepinas (Diazepam); Anticonvulsivantes (Carbamacepina); Esteroides;
Antihistaminicos, Hidroxicina, Bifosfonatos, Calcitonina. Algunos de ellos con poder analgésico propio.
DESARROLLO Los hipnoanalgésicos o analgésicos opioides son un grupo de fármacos que originalmente se extraen del jugo de las semillas de la planta
Papaver Somniferum (Adormidera o Amapola), conocido de forma común como Opio, del que se extraen aproximadamente 20 alcaloides, siendo la
Morfina, Codeína y Papaverina, los que tienen aplicación clínica. Su uso en el tratamiento de diversos problemas de salud data de más de 6 mil años.
- Se habla de ellas en las tablillas sumerias que datan de la época antes de Cristo (3000 y 400 años aC)
- Fue utilizado por los romanos no solo para el alivio del dolor sino también para mitigar el cansancio.
- Es el componente fundamental del Láudano, inventado por Paracelso, para el alivio del dolor y otras dolencias.
- En 1803 un farmacéutico alemán, consiguió aislar el principal alcaloide del opio, sustancia a la que denominó Morfina en honor al dios griego de los
sueños Morfeo, sustancia con menos efectos adversos que la sustancia original (opio)
Este fue el punto de partida para la investigación con este grupo farmacológico. Estas sustancias se han denominado de diversas maneras:
OPIACEOS: Son todos los productos derivados del opio ya sean naturales, sintéticos o semisintéticos Ej: Morfina, Codeína, Papaverina, Tebaína.
OPIOIDES: Es un término más amplio, que engloba el anterior y que se refiere a cualquier sustancia endógena o exógena, ya sean agonistas o
antagonistas, que sea capaz de actuar sobre los receptores específicos. (Ej. Endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas).
Clasificación de los hipnoanalgésicos (En relación a su acción)
AGONISTAS TOTALES: Son medicamentos que se comportan como agonistas puros, muy preferentes y en ocasiones selectivos sobre los receptores µ, de lo
cual deriva su elevada eficacia analgesiva, que no carace de techo (dosis tope). Ellos no antagonizan la acción de otros opioides.
Morfina (Amp 10-20mg) (Bbo 2mg/5ml) Codeína (Tab 30 mg) (Fco 30 mg/15 ml) Fentanilo Bbo 0.05 mg/3 ml) Anestésico general
Meperidina (Petidina) (Amp 50/1ml-100 mg/2ml)
Otros: Oxicodona Hidrocodona Metadona Levorfanol (TVM mas larga) Hidromorfona (+ potente)
AGONISTAS PARCIALES: Tienen acción agonista sobre receptores µ, pero su actividad intrínseca es baja en comparación con los agonistas totales y pueden
ser desplazados por estos cuando se unen al receptor. Su potencia analgésica tiene limite
Buprenorfina (Agonista parcial del receptor µ)
AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS: Son Opioides que actúan sobre más de un tipo de receptor opioide. Tienen acción agonista total o parcial sobre un
tipo de receptor, pero sobre otro se comporten como antagonistas. Estos medicamentos tienen tope en su potencia analgésica. También pueden comportarse
sobre un mismo receptor como agonista, pero en presencia de un opoide selectivo puro, se puede comportar como antagonsista, al impedir que este se una al
receptor.
Nalbufina (Bbo 20 mg) Coadyuvante anestesia
Otros: Butorfanol, Pentazocina, Nalorfina
ANTAGONISTAS: Son capaces de unirse al receptor, pero no ejercen ninguna acción sobre él, solo impiden que los agonistas se unan a él.
Naloxona Amp 400 µg = 0.4mg
MISCELÁNEOS:
Tramadol (Amp 100mg/2ml) (Tab 50 mg) (Fco 50 mg/10 ml)
Amicodex Dipirona 500 mg - Dextropropoxifeno 30 mg - Codeína 20 mg - Amitriptilina 10 mg
Difenoxilato Combinado Atropina REASEC Antidiarreico
Loperamida Dextropropoxifeno
MORFINA
Es el principal alcaloide del opio y de todos es el más usado, es el patrón contra el cual se comparan los analgésicos opioides.
Mecanismo de acción
Ya fue enunciado al hablar de la fisiopatología del dolor, cuando se habló del mecanismo inhibitorio central, donde los opoides endógenos (encefalinas,
endorfinas, etc.), tienen un papel fundamental. Los opioides exógenos y la Morfina siguen la misma vía y una vez que se administra se une a los
receptores opioides: µ (su principal diana), κ, δ, los que se hayan distribuidos ampliamente:
- SNC: Tálamo, Hipotálamo, Amígadala, núcleos del rafe, sustancia gris periacueductal, ganglios, hipocampo, Médula espinal, Mesencéfalo.
- Periferia: linfocitos, macrófagos, monocitos, articulaciones, aparato disgestivo, pulmón, trompas de Falopio, riñón.
Esto provoca inhibición de la Adenilciclasa, que es la encargada de catalizar la conversión de ATP en AMPc, disminuyendo por tanto las concentraciones
de este último. Por otro lado provoca el cierre de los canales de calcio (acción κ), lo que afecta la liberación de neurotrasmisores, que participan en el
mecanismo de producción del dolor y en la sensibilización de las terminaciones nerviosas nociceptivas, además abre los canales de potasio (µ y omega),
permitiendo su entrada a la célula, lo que ocasiona a nivel de la neurona y de la terminación nerviosa, una inhibición de la actividad bioeléctrica,
estabilizándola. Todo esto ocasiona:
- Reducción de la información dolorosa que asciende por la vía espinotalámica.
- Atenúa la percepción del tono desagradable o angustioso del dolor, sustituyéndolo en ocasiones por sensaciones de bienestar y agrado.
Acciones farmacológicas
1.- Acción analgésica: es su principal efecto y el que motiva sus mayores usos. Es efectiva contra todos los tipos de dolores, sobre todo los de gran
intensidad, solo se resisten los dolores neurálgicos y los dolores por desaferentización (dolor del miembro fantasma). No tiene techo analgésico o sea que
el aumento de la dosis incrementa la analgesia y afectan la percepción del dolor.
2.- Acciones SNC: Provocan:
- Somnolencia, cambios en el estado de ánimo
- Provoca liberación de histamina
3.- Acciones Digestivas:
- Disminuye la motilidad intestinal, sobre todo en ID e IG. Lo que explica que produzca constipación.
- Aumenta el tono y la presión en el tracto biliar, contraen el esfínter de Oddi, lo que dificulta el vaciamiento de la vesícula, esto explica porque se
contraindican en el cólico biliar, señalándose que incluso pueden agravarlo.
- estimula la zona quimiorreceptora bulbar, por lo que provoca náuseas y vómitos.
4.- Acciones respiratorias
- Abolición del reflejo tusígeno

- Depresión respiratoria, por disminución de la respuesta del centro de la respiración al CO 2.

5.- Acciones cardiovasculares
- Disminuyen el tono venoso y por ende la precarga y la RVP, lo que disminuye también la poscarga, lo que es útil en el Edema agudo del Pulmón, IMA e
insuficiencia ventricular izquierda.
- En estos pacientes (sobre todo con edema agudo del pulmón), mejoran la disnea, al disminuir la ansiedad del paciente y la percepción de la falta de aire.
- Inhiben los barorreflejos
- Vasodilatación periférica arterial y venosa
- Hipotensión ortostática
6.- Acciones oculares
- Contracción pupilar (miosis), por acción central, sobre el centro oculomotor
- Incremento del poder de acomodación (visión borrosa)
- Disminución de la tensión intraocular
7.- Acciones renales
- Incrementan el tono y la amplitud de las contracciones de los uréteres.
- Incrementan el tono del musculo detrusor de la vejiga, deprimen el reflejo de vaciamiento vesical, por lo que pueden ocasionar retención urinaria.
- Reducen la diuresis.
8.- Acciones sobre la piel
- Vasodilatación por descarga de Histamina, que ocasiona enrojecimiento de la cara, cuello y parte alta del tórax, lo que puede explicar también el prurito y
las sudoraciones, que provoca.
9.- Acciones en el embarazo
- Suprimen las contracciones uterinas, prolongando parto y el trabajo.
- Pieden afectar la cooperación de la mujer en el parto, por las acciones sobre el SNC.
- Pueden provocar depresión respiratoria del recién nacido
9.- Tolerancia: Es la pérdida gradual de su acción analgésica, que hace necesario el incremento de la dosis, es un efecto fisiológico, que aparece con relativa rapidez.
10.- Dependencia y Adicción: Se manifiesta con el uso crónico, como un deseo compulsivo de utilizar la sustancia o con la existencia de una dependencia
física del medicamento. Esto se ve sobre todo en el uso no terapéutico, en el dolor crónico, el mismo síntoma bloquea que este efecto se produzca.
10.- Abstinencia: Se ve en el uso crónico y con la suspensión brusca del fármaco o con la administración de un antagonista, desencadenándose un
Síndrome de Abstinencia, caracterizado por una intensa sintomatolo gía central y vegetativa, mayoritariamente simpática, que demuestra la existencia de un estado
de dependencia física. Este estado se debe a una situación de hiperexitabilidad de varios núcleos cerebrales.
11.- Acciones inmunológicas: Causan inmunosupresión directa e indirecta, sobre todo con el uso prolongado, lo que favorece la aparición de infecciones
(esto explica porque los drogadictos son más propensos a las infecciones como hepatitis y al VIH/SIDA)
12.- Otros efectos: Rigidez muscular, hipotermia (por desequilibrio hipotalámico en el control de la temperatura).

RESUMEN PARCIAL
Hasta aquí hemos visto las generalidades del dolor y la clasificación de los medicamentos opioides, así como comenzamos el estudio del opioides mas
empleado en la práctica médica y que constituye el prototipo de este grupo farmacológico: la Morfina.
Mencione 3 acciones farmacológicas de este medicamento.
Farmacocinética
Absorción: Es un medicamento que se absorbe de manera variable en dependencia de la vía de administración: por vía oral se absorbe entre 1-2 horas,
por vía subcutánea ó IM, entre 30- 60 minutos. Por vía intratecal e intraespinal, la analgesia es más duradera (12-24 horas). Luego de su administración
oral, sufre un importante efecto de primer paso, lo que explica que las dosis por esta vía tengan que ser muy superiores a las empleadas por vía
parenteral. Su biodisponibilidad es de aproximadamente un 25%. La biodisponibilidad de la vía rectal, es similar a la oral.
Distribución: La Morfina es una sustancia altamente hidrofílica, de allí que se una poco a las proteínas plasmáticas, Se distribuye por todo el organismo,
especialmente en pulmones, hígado, bazo, riñones, atraviesa la barrera hematoencefálica, pero en menor proporción que otros opioides.
Metabolismo: Hepático por glucuroconjugación, dando lugar a dos metabolitos activos (Morfina-3-Glucuronido y Morfina-3-Glucuronido), con mayor
capacidad de atravesar la BHE, que el fármaco original y que son responsables de la duración de su acción, sobre todo en su uso crónico.
Excreción: Fundamentalmente por vía renal y solo una pequeña porción se elimina por las heces fecales.
Reacciones adversas
La mayoría de ellas son inevitables, pues se relacionan con sus acciones, pero es importante conocerlas, para poder tratarlas.
Las más frecuentes son: constipación (que empeora con el tiempo) y la sedación (se desarrolla tolerancia con el uso prolongado).
Efecto adverso más grave: depresión respiratoria (que aparece sobre todo con el uso parenteral)
Otros frecuentes: náuseas, vómitos, cólicos biliares, miosis, desorientación, prurito.
Dependencia y tolerancia, que no deben limitar su uso en el dolor por cáncer.
Menos frecuentes: Sudoraciones, euforia, temblor, convulsiones, rigidez muscular, alucinaciones, visión borrosa
Indicaciones
1.- Terapia analgésica: En los dolores de cualquier intensidad, pero sobre todo en los dolores intensos, incluye: dolores viscerales, por cáncer, traumáticos,
por fracturas, compresión nerviosa y del postoperatorio.
2.- Enfermedades cardiovasculares: Edema agudo del pulmón, Insuficiencia ventricular izquierda (alivio de la disnea), IMA (alivio del dolor).
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al medicamento - Traumatismos craneales y aumento de la presión intracraneal (hipertensión endocraneana)
- Insuficiencia respiratoria aguda y EPOC graves - Trastornos de la función hepática y renal
- Terapia con anticoagulantes y esteroides - Diátesis hemorrágica
- Alcoholismo - Íleo paralítico
- Feocromocitoma - Cólico Biliar
- Después de una cirugía de vías biliares o en las anastomosis quirúrgicas del TGI.
TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS: NALOXONA
PARTICULARIDADES DE OTROS OPOIDES
Codeína Es un derivado de la Morfina, con una potencia analgésica 10 veces menor que la de esta. Se metaboliza parcialmente y se convierte en
Morfina, pero causa menos depresión respiratoria y dependencia.
Mecanismo de acción: Tienen acción agonista de receptores µ
 Usos
- Antitusígeno (es su mayor utilización)
- Analgésico en dolores de intensidad moderada y generalmente es en combinación con AINES.
Meperidina Su potencia analgésica es 10 veces menor que la de la Morfina.
(Petidina) Mecanismo de acción: Agonista de receptores µ. Tiene además acciones anticolinérgicas (de allí que puede producir taquicardia,
hipotensión). A dosis elevadas es cardiotóxico. Su acción analgésica se inicia más rápidamente y dura menos.
No se aconseja su uso en el dolor crónico, por las interacciones que tiene con la mayoría de los adyuvantes, porque forma un metabolito
toxico (Normeperidina), que tiende a acumularse, por causar importantes efectos adversos: delirio, mioclonías y proconvulsivantes que
no revierten con Naloxona, lo que lo hace muy difícil de manejar en el uso prolongado.
Difenoxilato y Son derivados de la Meperidina,que no atraviesan la BHE, por lo que no tienen acciones centrales. Su principal acción es antiadiarreica,
Loperamida al modificar principalmente el tránsito intestinal, lo que motiva su principal indicación.
Fentanilo Es el primer miembro de una familia, que ya tiene varios miembros: Alfentanilo, Ramifentanilo, Sufentanilo. Está relacionado
estructuralmente con la Petidina, es un fármaco muy liposoluble.
Mecanismo de acción Son agonistas potentes de los receptores µ, con una potencia muy superior a la Morfina.
Usos: Su uso inicial y casi exclusivo, fue la analgesia quirúrgica, por la breve duración de su acción y la intensa depresión respiratoria
que causa. Pero el surgimiento de preparados que se absorben más lentamente por otras vías (transdérmica en forma de parches,
trociscos para la absorción submucosa), ha extendido su uso al dolor por cáncer.
Dextropropoxifen Es un enantiómero óptico de la Metadona, con menor actividad analgésica que esta, de allí que sea un analgésico menor, con una
o potencia 20 menor a la Morfina. Generalmente se utiliza en combinación con otros analgésicos. También origina un metabolito con una
elevada toxicidad.
Mecanismo de acción: Es un agonista poco selectivo sobre todo de receptores µ.
Tramadol Estructuralmente es un análogo de la Codeína, estructuralmente es una mezcla racémica de dos enantiómeros, cada uno con sus
propias particularidades y afinidad por los receptores opioides, pero que al unirse se potencian en la acción analgésica, pero se
contraponen en cuanto a la acción depresora respiratoria y sobre el TGI, lo que contrarresta estas acciones, minimizándolas.
Mecanismo de acción: agonista de receptores µ, κ y δ, pero se une a ellos con poca afinidad. Su efecto analgésico depende no solo se
su acción sobre los receptores opioides, ya que además inhibe la recaptación de Serotonina y de Noradrenalina, uniéndose s receptores
α2 adrenérgicos.
Usos: está indicado en los dolores leves y moderados, pues es poco eficaz en los dolores de mayor intensidad

MANEJO DEL DOLOR

En el manejo del dolor la OMS recomienda utilizar la escalera analgésica, propuesta en el año 1986 y validada en los años 1990 y 1996, un método que
tiene una probada eficacia en el alivio de este síntoma. Consta de tres peldaños, cada uno representado por un grupo farmacológico. Algunos hablan de
su uso solo en el dolor por cáncer, otros los recomiendan para el manejo de todos los tipos de dolor. El mismo se basa en un abordaje escalonado del
dolor, utilizando de manera racional, los medicamentos disponibles, basados en su eficacia en los distintos tipos de dolor.

Opioides Mayores
Opioides Menores + AINES Opioides menores: Codeína, Dihidrocodeína, Tramadol.
AINES + AINES + Adyuvantes Opioides mayores: Morfina, Metadona, Fentanilo,
+ Adyuvantes + Adyuvantes

- Los medicamentos AINES y los adyuvantes, se pueden mantener junto a los del resto de los escalones analgésicos.
- Los opioides mayores y menores, no deben mezclarse, o sea no dar a la misma vez opiáceos débiles con fuertes, pues pueden antagonizarse sus
efectos.
- Los opiáceos se dan a pautas fijas y no a demanda, teniendo en cuenta sus particularidades farmacocinéticas.
- Los AINES y opiáceos menores tienen techo analgésico, mientras que los opioides fuertes no lo tienen.
- Se prefiere la vía oral, así como la transdérmica y trasmucosa, sobre las parenterales, siempre que existan condiciones que lo permitan.
- El paso de un escalón a otro es por la ineficacia de los medicamentos del escalón anterior a sus dosis plenas.
RESUMEN FINAL
En la actividad de hoy, al estudiar los hipnoanalgésicos, culminamos de abordar los grupos farmacológicos que se emplean en el manejo del dolor,
profundizando fundamentalmente en las particularidades farmacológicas de la Morfina, el prototipo del grupo. Estudiamos su mecanismo de acción,
relacionado con el agonismo de los receptores opioides, los que se hayan ampliamente distribuidos en todo el organismo, que al activarse inhiben la
Adenilciclasa, disminuyen los niveles de AMPc, lo que provoca entre otras acciones el cierre de los canales de calcio y la apertura de los canales de
potasio, que en general inhiben la trasmisión de la información dolorosa, por diversos mecanismos. Esbozamos además como utilizarlos en la práctica
médica, para obtener su mayor eficacia analgésica. Mencione 3 acciones farmacológicas de la Morfina de las que pueden derivarse efectos adversos
ESTUDIO INDEPENDIENTE Interacciones de la Morfina con otros medicamentos
BIBLIOGRAFÍA
Libro de Texto Farmacología Clínica. Capitulo 4 Dolor. Página 74-90
Con esta actividad culminamos las actividades docentes de la asignatura, quedando pendiente el examen final la próxima semana.