HISTO

3er Ciclo de Estudios Semestre Académico 2020-II

EL PAPEL DE LA MITOCONDRIA EN EL DOLOR

DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA
INTEGRANTES

1. Castro Puelles Stephany Alexandra 71584552

2. Cedillo Muñoz Jerinson 75412760
3. Chale Sagástegui Evelyn Rossel 2015440316
4. Chafloque Sánchez Eduardo José 72952894

DOCENTE
Dra. Karina del Carmen Cabrejos Solano.
GRUPO
CABREJOS-04

PIMENTEL-PERÚ

2020
 TABLA DE CONTENIDOS

INTRODUCCIÓN......................................................................................................................4

CUESTIONARIO......................................................................................................................5

CONCLUSIONES......................................................................................................................8

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................9

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 OBJETIVOS

1. Conocer sobre la relación y los mecanismos involucrados

entre disfunción mitocondrial y neuropatía diabética

2. Establecer la relación entre Transporte axónico, mitocondria y

diabetes mellitus

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 INTRODUCCIÓN
La diabetes es una enfermedad causada por los niveles altos de azúcar en la
sangre. Se estima que alrededor de 300 millones de personas en el mundo
tienen esta enfermedad, de los que 30 millones sufren de neuropatía diabética
que es la complicación más frecuente en ambos tipos de diabetes (DM1, DM2).
La neuropatía diabética afecta mayormente y con frecuencia a los nervios de
las manos, piernas y de los pies, los síntomas que pueden abarcan son el dolor
y entumecimiento de las piernas y pies hasta problemas en el sistema
digestivo, tracto urinario, vasos sanguíneos y el corazón. En alguna personas,
la ND puede presentarse con síntomas leves, pero para otras puede ser muy
dolorosa e incapacitante.

Se cree que lo que causa el dolor está relacionado con el trastorno de vasos
sanguíneos que irrigan los nervios, la activación de las células glía por
fenómenos metabólicos y autoinmunitarios, etc. Algunos factores de riesgo que
son asociados con el dolor son el empeoramiento de la tolerancia a la glucosa,
la edad avanzada y el tiempo que la persona tiene la diabetes.

Esta enfermedad puede ser tratada con controles estrictos en los niveles de
azúcar y un estilo de vida saludable, como por ejemplo, dejar de consumir
alcohol, cesar el tabaquismo por completo; además de indicar farmacoterapia
(duloxetina, pregabalina y tapentadol.

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 CUESTIONARIO
1) Realice un mapa conceptual sobre la lectura propuesta 

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2) Cuáles son los efectos de las especies reactivas de oxígeno a nivel
estructural celular y su traducción morfológica. Investigue cuales son
los mecanismos causantes involucrados  

Los organismos vivos se desarrollan en condiciones aeróbicas y están

expuestos a diversos agentes oxidantes generados intencionalmente o
como subproductos. En general, estos oxidantes son de dos tipos: las
especies reactivas del oxígeno y las especies reactivas del nitrógeno.
Ambos tipos tienen funciones biológicas esenciales para el desarrollo
celular normal.

Especies reactivas

Los electrones dentro de los átomos ocupan regiones llamadas orbitales.

Cada orbital puede albergar un máximo de dos electrones. Un radical libre
es una especie que contiene uno o más electrones no apareados, es decir
un electrón que se encuentra solo en su orbital. Debido al hecho que los
electrones son más estables cuando están apareados en los orbitales, los
radicales libres son reactivos frente a otras especies. Los electrones no
apareados tienen una fuerte tendencia a formar pares de electrones para
llegar a una configuración más estable. Un radical puede donar su electrón
desapareado a otra molécula, o puede robar un electrón de otra molécula
para formar un par electrónico. No obstante, si un radical toma un electrón
de otra molécula o dona un electrón, la otra molécula se transforma en un
radical libre. Entonces, una característica de los radicales libres es su
tendencia a causar reacciones en cadena: un radical genera otro radical y
así sucesivamente.

Dentro de los seres vivos existen diversas sustancias reactivas (RS, del
inglés “reactive species”) que tienen la capacidad de reaccionar con
diferentes moléculas celulares. Hay tres clases de RS importantes a nivel
celular. Ellas son las especies reactivas del oxígeno (ROS, del inglés
“reactive oxigen species”), las especies reactivas del nitrógeno (RNS, del

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 inglés “reactive nitrogen species”), y las especies reactivas del cloruro. Una
especie reactiva puede ser un radical libre o no serlo.

Principales especies reactivas

del oxigeno

Estrés oxidativo y daño oxidativo:

Las diferentes especies reactivas (ROS, RNS) pueden originar un estado

conocido como estrés oxidativo, aunque normalmente cuando se habla de
este estado se refiere básicamente a los ROS.

El estrés oxidativo es definido convencionalmente como un desbalance

entre la generación de especies reactivas y la defensa antioxidante,
encargada de la remoción de dichas especies. En el EO el desbalance se
da a favor de un aumento significativo en la concentración de las sustancias
o especies oxidantes reactivas.

Schmidt y colegas indican que es también necesario que el concepto de EO

integre o incluya otras características de las RS como la localización
subcelular y tisular, naturaleza química, cinética de formación y de
degradación y tiempo de exposición

3) Cuáles son los mecanismos que involucran las mitocondrias, el calcio

y la diabetes mellitus 

La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia

con déficit de insulina o resistencia a la misma. La hiperglucemia crónica
afecta principalmente a la retina, el riñón, el nervio periférico y el sistema
cardiovascular. En la neuropatía se afectan los nervios sensitivos, motores y
autonómicos, tanto en sus porciones proximales como distales. Se puede
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manifestar con dolor de tipo neuropático, caracterizado por sensaciones
parestésicas y de descarga eléctrica, hormigueos, dolor quemante, y
lancinante de predominio distal y simétrico, acompañado de alodinia térmica
y mecánica; también puede producir alteraciones del tracto digestivo como

gastroparesia y seudo-obstrucción intestinal, disfunción eréctil, arritmia

cardiaca de predominio auricular; también puede originar úlceras de origen
neuropático en los pies que son causa de amputación.

Se estima que la prevalencia de la diabetes en la población mundial es de

300 millones de individuos. Actualmente, en los Estados Unidos el 6,2% de
la población tiene diabetes y cerca del 50% presenta algún tipo de
neuropatía. El riesgo de desarrollar neuropatía sintomática en el grupo de
pacientes diabéticos es aproximadamente del 4 al 10% a los 5 años del
diagnóstico y mayor del 15% a los 20 años.

Los mecanismos que conducen a la neuropatía diabética no están aún bien

definidos; se propone que son consecuencia de la hiperglucemia o de la
pérdida de la regulación dependiente de la insulina. Se han planteado
diferentes mecanismos fisiopatológicos. Uno de ellos es el que implica a la
vía de los polioles, en la que el incremento en la glucosa lleva a un aumento
en la actividad de la enzima aldosa reductasa y con ello a la producción de
polioles que ocasionan disminución de la actividad de la bomba
sodio/potasio (Na/K) y una depleción de los equivalentes reductores como
el NADPH (dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato, reducido) con un
descenso secundario de la producción de glutatión y, por consiguiente,
inducción de estrés oxidativo intracelular 5. Otro potencial mecanismo implica
a la glucosilación de las proteínas que ocasiona un funcionamiento anormal
en el nervio y la activación de los receptores de productos de glucosilación
final avanzada (AGE), que se relacionan con la expresión de mediadores
inflamatorios6. También se ha implicado la existencia de una reducción de
factores neurotróficos y de hormonas circulantes, como el factor de
crecimiento nervioso (NGF) y la neurotrofina-3 (NT-3), encargados de
mantener el fenotipo normal de las neuronas sensitivas 7. Además, se ha

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planteado que la disfunción mitocondrial puede ser un mediador central en
la neuropatía diabética. La mitocondria, organela encargada de la
fosforilación oxidativa, cuyo fin es la producción de adenosina trifosfato
(ATP), está implicada en diferentes vías para la generación de la neuropatía
periférica, principalmente, en relación con su papel en los axones de mayor
longitud y

de tipo sensitivo. El objetivo de este artículo es revisar estos mecanismos,

discutir y comprender cómo influyen en el desarrollo de la neuropatía, cómo
interactúan y sus posibles implicaciones terapéuticas.

Estructura y función mitocondrial

La mitocondria es una organela celular que, al parecer, se originó de una

relación simbiótica entre una bacteria y una célula eucariota hace
aproximadamente mil millones de años. Miden entre 0,5 y 10 micras, y su
ubicación en los distintos grupos celulares varía según las necesidades
energéticas, teniendo gran importancia en músculo, cerebro y nervio 10. Está
conformada por la membrana mitocondrial externa (permeable a moléculas
pequeñas), el espacio intermembranal, la membrana mitocondrial interna
(que solo es permeable a iones específicos), las crestas y la matriz
mitocondrial, en la que se encuentran iones, metabolitos y el ácido
desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial.

La mitocondria es altamente eficiente en la utilización del oxígeno y de los

sustratos principalmente derivados de la glucosa, para producir energía
celular en forma de ATP; de esta manera, los electrones provenientes de
los sustratos oxidados son transferidos al oxígeno, por una serie de
reacciones de reducción para generar agua. En este proceso, los protones
son bombeados desde la matriz mitocondrial para cruzar la membrana
mitocondrial interna por medio de los complejos respiratorios que componen
la cadena de la fosforilación oxidativa.

Estructura mitocondrial y diabetes mellitus

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Hay estudios que evidencian cambios en las mitocondrias de las células de
Schwann. En uno de ellos, en el nervio ciático y el nervio sural de ratas
mitocondrias aumentadas de tamaño, con disrupción de las crestas o
completa ausencia de las mismas; asimismo, en los nervios periféricos se
demostró acumulación de glucógeno en la membrana externa de las
mitocondrias.

Las anomalías ultra estructurales de la mitocondria son una parte

importante en la neuropatología autonómica simpática en humanos y en
una variedad de modelos en ratones; estas involucran incrementos en el
número de las mitocondrias y vacuolas autofágicas, mezcladas con
vesículas sinápticas en los ganglios simpáticos tanto en diabetes tipo 1
como en tipo 2.

Mitocondria, estrés oxidativo y diabetes mellitus

Las especies reactivas de oxígeno (EOR) son generadas por las

mitocondrias como productos normales de los procesos de oxidación, y son
eliminadas eficazmente por sistemas intrínsecos antioxidantes; estos
compuestos, al acumularse, se relacionan con incremento del estrés
oxidativo y con alteración en el funcionamiento mitocondrial. Asimismo, se
han visto involucradas como intermediarias de los procesos apoptóticos en
la lesión del DNA mitocondrial y en neurodegeneración. Actualmente se
postula esta vía como un mecanismo patogénico de la neuropatía diabética
sensitiva.

Todos los componentes del sistema nervioso periférico (nervios sensitivos,

motores y autonómicos) se afectan en la diabetes, pero la
neurodegeneración es más prominente en los axones de mayor longitud de
las neuronas sensitivas, en las que el estrés oxidativo se considera un
proceso patológico clave que ocasiona daño al nervio.

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4) Cuáles son los mecanismos que involucran la apoptosis y la
disfunción mitocondrial  

La muerte celular puede ser apropiada o inapropiada. Una muerte celular

apropiada en la mayoría de los casos es programada y ocurre por
apoptosis. El programa de apoptosis, incorporado en el material genético de
cada célula, sólo se activa en aquellas células destinadas a morir en cierto
punto. Lejos de ser dañina, la muerte celular apropiada es esencial para un
desarrollo adecuado. En contraste, la muerte celular inapropiada es la
destrucción no anticipada de una célula, la cual no estaba destinada a morir
en condiciones normales. La muerte celular inapropiada puede tener
múltiples formas, con características necróticas y apoptóticas. Aunque la
necrosis es la forma de

muerte celular inapropiada más característica, también el inicio erróneo de

la apoptosis en condiciones anormales o estresantes resulta en el
detrimento del organismo.

Las características morfológicas de la necrosis son muy distintas a las de la

apoptosis. Las células apoptóticas muestran compactación nuclear,
condensación de la cromatina, fragmentación el ADN, vesiculación de la
membrana celular y desintegración de la célula en múltiples vesículas. Los
restos celulares son fagocitados por las células cercanas. Típicamente se
produce un daño mínimo a las células vecinas, generalmente sin
inflamación acompañante. En contraste, las células necróticas muestran
tumefacción mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y vacuolación
del citoplasma; no hay vesiculación de la membrana celular, sino que las
células tumefactas eventualmente se lisan. A medida que la célula muere, el
citoplasma pierde definición y se pierde la tinción nuclear, llegando a la
cariolisis. El contenido celular es liberado al espacio intercelular, dañando a
las células vecinas y generando un proceso inflamatorio.

Mecanismos:

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Gatillantes de la muerte celular en el sistema nervioso .La muerte
celular puede ser iniciada por señales extrínsecas (ej. ambiente hostil) e
intrínsecas (ej. mutaciones génicas). La exposición a substancias tóxicas y
ambientes nocivos, como en el trauma, producen muerte celular. La
exposición a detergentes, ácidos y oxidantes, frío o calor extremos y daño
mecánico también tienen efectos nocivos sobre la viabilidad celular.

Alteraciones del metabolismo energético y excitotoxicidad. La

depleción energética aguda es una de las condiciones gatillantes de
necrosis más potente en las neuronas y se produce rápidamente durante
períodos de isquemia o hipoglicemia. Sin energía para mantener las
gradientes iónicas, el potencial de reposo de las neuronas colapsa. La
despolarización resultante produce la liberación masiva del neurotransmisor
excitatorio glutamato y la falta de energía dificulta su recaptura por los
transportadores específicos.

Este exceso de glutamato induce una sobreexcitación y eventualmente la

muerte necrótica neuronal, un fenómeno conocido como excitotoxicidad, y
que por ejemplo, participa en el daño secundario a episodios de
convulsiones prolongados.

Estrés oxidativo. La acumulación de radicales de oxígeno, generados

como productos de procesos metabólicos normales o aberrantes, puede
gatillar tanto necrosis como apoptosis. Estos factores generalmente causan
la muerte al sobrepasar los mecanismos regulatorios y homeostáticos, o al
comprometer la integridad estructural de la célula. Hay evidencia importante
sobre el papel potencial de los radicales de oxígeno en patologías
neurológicas agudas como la isquemia, y enfermedades crónicas
neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson y Esclerosis Lateral
Amiotrófica.

Incremento del calcio intracelular. Las alteraciones en la homeostasis del

calcio también inducen daño y muerte celular, asociándose también a la
muerte celular secundaria a excitotoxicidad e isquemia. De hecho, el calcio

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 intracelular participa en los mecanismos de apoptosis y es reconocido como
un efector central de la necrosis. El retículo endoplásmico es el
compartimiento principal para el almacenamiento del calcio en la célula, y
puede liberar grandes cantidades de calcio en condiciones extremas.

5) Explique en qué consiste el transporte axónico de mitocondrias. Para

que procesos puede ser importante?

Es un proceso celular responsable del movimiento de mitocondrias, lípidos,

vesículas sinápticas, proteínas y otros orgánulos hacia y desde un cuerpo
celular de neurona, a través del citoplasma de su axón llamado el
axoplasma. Dado que algunos axones pueden tener hasta metros de largo,
las neuronas no pueden depender de la difusión para llevar productos del
núcleo y de los orgánulos al final de sus axones. El transporte axonal
también es responsable de mover las moléculas destinadas a la
degradación desde el axón hasta el cuerpo celular, donde son
descompuestas por los lisosomas.

La gran mayoría de las proteínas axonales se sintetizan en el cuerpo celular

neuronal y se transportan a lo largo de los axones. Se ha demostrado cierta
traducción del ARNm dentro de los axones. El transporte axonal ocurre a lo
largo de la vida de una neurona y es esencial para su crecimiento y
supervivencia. Los microtúbulos (hechos de tubulina) corren a lo largo de la
longitud del axón y proporcionan las principales "pistas" citoesqueléticas
para el transporte. La quinesina y la dinaina son proteínas motoras que
mueven las cargas en dirección anterógrada (hacia delante desde el soma
hasta la punta del axón) y retrógrada (hacia atrás hasta el soma (cuerpo
celular)), respectivamente. Las proteínas motoras se unen y transportan
varias cargas diferentes, como las mitocondrias, los polímeros
citoesqueléticos, los autofagosomas y las vesículas sinápticas que
contienen neurotransmisores. El transporte axonal puede ser rápido o
lento, y anterógrado (alejándose del cuerpo celular) o retrógrado
(transportando materiales desde el axón hacia el cuerpo neuronal).

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El transporte axonal rápido, ocurre en las direcciones retrógrada y
anterógrada a una velocidad de 0.5-10 μm/seg e incluye: el transporte de
orgánulos unidos a la membrana, mitocondrias, neurotransmisores,
proteínas de canal, cuerpos multivesiculares y endosomas.

En contraste, el transporte axonal lento, ocurre en la dirección anterógrada

a una velocidad de 0.01-0.001 μm/seg, considerablemente más lento que el
transporte axonal rápido.

PROCESOS DE IMPORTANCIA BIOLOGICA:

Transporte anterógrado. El transporte anterógrado (también llamado

"ortogrado") es el movimiento de las moléculas/ organelos hacia afuera,
desde el cuerpo celular (también llamado soma) hasta la sinapsis o
membrana celular.

El movimiento anterógrado de cargas individuales (en las vesículas de

transporte) de componentes tanto rápidos como lentos a lo largo del
microtúbulo está mediado por Kinesina. Varias kinesinas están implicadas
en

el transporte lento, aunque el mecanismo para generar las "pausas" en el

tránsito de cargas de componentes lentos es todavía desconocido.

Transporte retrógrado. El transporte retrógrado aleja las

moléculas/organelas de la terminal de axón hacia el cuerpo celular. El
transporte retrógrado axonal está mediado por la dinaina citoplasmática, y
se usa por ejemplo para enviar mensajes químicos y productos de
endocitosis dirigidos a los endolisosomas desde el axón de vuelta a la
célula. Operando a velocidades promedio in vivo de aproximadamente
μm/seg, 1920 el transporte retrógrado rápido puede cubrir 10-20
centímetros por día.

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 CONCLUSIONES
1) Conocimos acerca de la relación y los mecanismos que están
involucrados entre la disfunción mitocondrial y la neuropatía diabética, el
cual demuestra una disfunción mitondrial con reducción en el nivel de
ATP y del transporte de proteínas por el axón, así como acúmulo de
mitocondrias en los cuerpos neuronales.
2) La alteración mitocondrial incluye aumento en la generación de EOR,
disminución en el potencial de membrana mitocondrial, disfunción en la
regulación intramitocondrial del calcio, depleción en la producción de
ATP y, en consecuencia, defectos en el transporte axónico y aumento de

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 productos que pueden conducir a la apoptosis, mecanismos que
sumados pueden llevar a la degeneración axónica.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 Carlos Carvajal. Especies reactivas del oxígeno. Scielo. [Citado el 23 de
octubre del 2020]. Disponible en: https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S1409-00152019000100091
 Natalia Hernández-Beltrán. El papel de la mitocondria en el dolor de la
neuropatía diabética. Elsevier. [Citado el 23 de octubre del 2020].
Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-
nutricion-12-articulo-el-papel-mitocondria-el-dolor-S157509221200126X

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