Q8 R2 Guideline - En.es

Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano
ICH H ARMONISED T RIPARTITE sol UIDELINE
PAG HARMACEUTICAL re DESARROLLO

Q8 (R2)
Corriente Etapa 4 versión fechada en

agosto de 2009
Esta guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos ICH apropiado y ha sido sometido a
consulta de las partes reguladoras, de acuerdo con el Proceso de ICH. En el Paso 4 del Proceso se
recomienda el borrador final para su aprobación a los organismos reguladores de la Unión Europea, Japón y
EE.UU..
Q8 (R2) Historial del
documento
primero
Historia Fecha
Codificación
Pauta de Padres: Desarrollo Farmacéutico
Q8 La aprobación de la Guía por el Comité Directivo, bajo 18 de de
Paso 2 y liberar a consulta pública. noviembre de
2004
Q8 La aprobación de la Guía por el Comité Directivo, bajo 10 de
Etapa 4 y la recomendación para su aprobación a los tres organismos reguladores de la noviembre de
ICH. 2005
Anexo a las Directrices para Padres: Desarrollo Farmacéutico
Anexo a la aprobación Q8 del anexo por el Comité Directivo, bajo Paso 1 de
2 y liberar a consulta pública. noviembre de
2007
Anexo a la aprobación Q8 del anexo por el Comité Directivo, bajo Paso 13 de
4 y la recomendación para su aprobación a los tres organismos reguladores de la noviembre de
ICH. 2008
Además del anexo a la Guía para Padres
Q8 (R1) La guía de los padres “Desarrollo Farmacéutico” fue recodificado Q8 (R1) después noviembre
de la adición del anexo de la guía de los padres. 2008
Corriente Etapa 4 versión
Q8 (R2) Corrección de errores de títulos de “Figura 2a” y “Figura 2b” de “Ejemplo 2” en de agosto de
la página 23. 2009

ICH tripartita armonizada Pauta
MESA DE CONTENIDO
PARTE I:
Desarrollo Farmacéutico
1. INTRODUCCIÓN................................................. ................................................. 1
1.1 Objetivo de la pauta .............................................. .......................................... 1
1.2 Ámbito ................................................. .................................................. ...................... 1
2. Desarrollo farmacéutico ................................................ ............ 1
2.1 Los componentes del producto medicinal ............................................. ................................ 3

2.1.1 Substancia de droga ................................................ ............................................ 3
2.1.2 Excipientes ................................................. .................................................. 3 ..
2.2 Producto de droga ................................................ .................................................. .......... 3

2.2.1 Desarrollo de la formulación ................................................ ............................ 3
2.2.2 Excesos ................................................. .................................................. 4 ....
2.2.3 Propiedades fisicoquímicas y biológicas .............................................. ... 4
2.3 Proceso de fabricación de Desarrollo ............................................... ....................... 5
2.4 Sistema de cierre del envase............................................... ......................................... 6
2.5 Atributos microbiológicos ................................................ ........................................ 6
2.6 Compatibilidad ................................................. .................................................. ......... 7
3. ................................................. GLOSARIO .................................................. ......... 7
PARTE II:
ANEXO A desarrollo farmacéutico
1. INTRODUCCIÓN................................................. ................................................. 9
2. ELEMENTOS DE FARMACÉUTICA DESARROLLO ............................ 10
2.1 Perfil de Calidad Producto de destino .............................................. ................................. 10
2.2 Calidad crítica Atributos ............................................... ...................................... 11
2.3 Evaluación del riesgo: Vinculación de material de atributos y parámetros de proceso a la droga CQAs producto
..................................... .................................................. .................. 11
yo
2.4 Espacio Diseño ................................................ .................................................. ......... 12
2.4.1 Selección de las Variables ............................................... .................................. 12
2.4.2 Al describir un espacio de diseño en una Presentación ........................................... ... 12
2.4.3 Unidad de Espacio Diseño Operación (s) ........................................... ...................... 12
2.4.4 Relación del espacio de diseño a escala y Equipo ............................. 12
2.4.5 Diseño del espacio Versus rangos aceptables probadas ....................................... 13
2.4.6 Espacio Diseño y Edge de la insuficiencia ............................................ ................. 13
2.5 Estrategia de control ................................................ .................................................. ... 13
2.6 Product Lifecycle Management y mejora continua ............................... 14
3. PRESENTACIÓN DE FARMACÉUTICA Y DESARROLLO información relacionada en DOCUMENTOS

TÉCNICOS COMUNES (CTD) ................................... FORMATO ..................................................
......................... 14
3.1 Gestión de riesgos de calidad y desarrollo de productos y procesos ...................... 15
3.2 Espacio Diseño ................................................ .................................................. .........15
3.3 Estrategia de control ................................................ .................................................. ...15
3.4 Sustancia de drogas Información relacionada .............................................. ......................15
4. ................................................. GLOSARIO .................................................. ....... dieciséis
Apéndice 1. Diferentes enfoques para el desarrollo farmacéutico ................................... 18
Apéndice 2. Ejemplos ilustrativos ................................................ ........................................ 19
ii
PARTE I:

Después de haber alcanzado Etapa 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité Directivo de la ICH
el 10 de noviembre de 2005, se recomienda esta guía para
adopción a las tres partes reguladoras a la ICH
1. INTRODUCCIÓN
1.1 Objetivo de la pauta

Esta guía describe los contenidos sugeridos para la sección (Desarrollo Farmacéutico) de una presentación del
registro en el formato ICH Documento Técnico Común M4 (CTD) sección 3.2.P.2.
La sección de Desarrollo Farmacéutico ofrece la oportunidad de presentar los conocimientos adquiridos a través de
la aplicación de métodos científicos y la gestión de riesgos de calidad (definición, véase la ICH Q9) para el desarrollo
de un producto y su proceso de fabricación. Se produjo por primera vez para la aplicación de marketing original y
puede ser actualizado para apoyar el nuevo conocimiento adquirido durante el ciclo de vida de un producto *. La
sección de Desarrollo Farmacéutico está destinado a proporcionar una comprensión global del proceso y fabricación
de productos para los revisores e inspectores. La guía también indica áreas donde la demostración de una mayor
comprensión de las ciencias farmacéuticas y de fabricación puede crear una base de enfoques reguladores flexibles.
1.2 Alcance
Esta guía está destinado a proporcionar una guía sobre los contenidos de la Sección sección 3.2.P.2 (Desarrollo
Farmacéutico) para los productos de drogas como se define en el ámbito de aplicación del módulo 3 del Documento
Técnico Común (directriz ICH M4). La directriz no se aplica al contenido de las presentaciones de los productos de
drogas durante las fases de investigación clínica de desarrollo de fármacos. Sin embargo, los principios de esta directriz
son importantes a considerar durante esas etapas también. Esta guía también podría ser apropiado para otros tipos de
productos. Para determinar la aplicabilidad de esta guía para un determinado tipo de producto, los solicitantes pueden
consultar con las autoridades reguladoras apropiadas.
2. Desarrollo Farmacéutico
El objetivo de desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad y su proceso de fabricación para entregar
constantemente el rendimiento previsto del producto. La información y los conocimientos obtenidos a partir de
estudios de desarrollo farmacéutico y experiencia en la fabricación proporcionan la comprensión científica para
apoyar la creación del espacio de diseño *, especificaciones y controles de fabricación.
Información de los estudios de desarrollo farmacéutico puede ser una base para la gestión de riesgos de calidad. Es
importante reconocer que la calidad * no pueden ser probados en productos;
* Ver Glosario para la definición
1
Desarrollo farmacéutico
es decir, la calidad debe ser construido en el diseño. Los cambios en los procesos de formulación y fabricación
durante el desarrollo y la gestión del ciclo de vida deben ser vistos como oportunidades para adquirir conocimientos
adicionales y establecer además el apoyo del espacio de diseño. Del mismo modo, la inclusión de los conocimientos
pertinentes obtuvo a partir de experimentos que dan resultados inesperados también puede ser útil. espacio de diseño
es propuesto por el solicitante y están sujetas a evaluación y aprobación regulatoria. Trabajando dentro del espacio de
diseño no se considera como un cambio. Movimiento por el espacio de diseño se considera que es un cambio y
normalmente iniciar un proceso de cambio posterior a la aprobación regulatoria.
La sección de Desarrollo Farmacéutico debe describir el conocimiento de que establece que el tipo de forma de
dosificación seleccionado y la formulación propuesta son adecuados para el uso previsto. Esta sección debe incluir
suficiente información en cada parte para proporcionar una comprensión del desarrollo del medicamento y su
proceso de fabricación. Las tablas de resumen y gráficos son animados donde se añaden claridad y facilitar la
revisión.
Como mínimo, los aspectos de sustancias de fármacos, excipientes, sistemas de cierre de recipiente, y procesos de
fabricación que son críticos para la calidad del producto se deben determinar y estrategias de control justificadas.
atributos críticos de formulación y parámetros del proceso se identifican generalmente mediante una evaluación de la
medida en que su variación puede tener un impacto en la calidad del producto farmacéutico.
Además, el solicitante puede optar por realizar estudios de desarrollo farmacéutico que pueden conducir a un mayor
conocimiento del desempeño del producto a través de una gama más amplia de los atributos materiales, opciones de
procesamiento y los parámetros del proceso. La inclusión de esta información adicional en esta sección proporciona
una oportunidad para demostrar un mayor grado de comprensión de los atributos materiales, procesos de fabricación
y sus controles. Esto facilita la comprensión científica establecimiento de un espacio de diseño ampliado. En estas
situaciones, existen oportunidades para desarrollar enfoques regulatorios más flexibles, por ejemplo, para facilitar:
• las decisiones regulatorias basadas en el riesgo (las revisiones e inspecciones);
• mejoras en los procesos de fabricación, en el espacio de diseño aprobado descrito en el expediente, sin
más revisión reguladora;
• reducción de las presentaciones posteriores a la aprobación;
• control de calidad en tiempo real, lo que lleva a una reducción de las pruebas de liberación del producto final.
Para llevar a cabo esta flexibilidad, el solicitante debe demostrar un mayor conocimiento del comportamiento del
producto en un rango de atributos materiales, opciones de proceso de fabricación y los parámetros del proceso. Esta
comprensión puede ser adquirida mediante la aplicación de, por ejemplo, los diseños experimentales formales *, la
tecnología analítica de procesos (PAT) *, y / o conocimiento previo. El uso apropiado de los principios de gestión de
riesgo de la calidad puede ser útil en la priorización de los estudios adicionales de desarrollo farmacéutico para recoger
tal conocimiento.
El diseño y la realización de estudios de desarrollo farmacéutico debe ser coherente con su propósito científico
previsto. Se debe reconocer que el nivel de
2
conocimientos adquiridos, y no el volumen de datos, proporciona la base para presentaciones basadas en la ciencia y su
evaluación reglamentaria.
2.1 Componentes del Producto Farmacológico
Sustancia 2.1.1 Drogas

Las propiedades fisicoquímicas y biológicas de la sustancia de fármaco que pueden influir en el rendimiento del
producto fármaco y su fabricación, o fueron diseñados específicamente en la sustancia fármaco (por ejemplo,
propiedades de estado sólido), deben ser identificadas y discutidas. Ejemplos de propiedades fisicoquímicas y
biológicas que podrían necesitar ser examinados incluyen solubilidad, contenido de agua, tamaño de partículas,
propiedades de los cristales, la actividad biológica, y la permeabilidad. Estas propiedades pueden ser relacionados
entre sí y que tenga que ser considerada en combinación.
Para evaluar el efecto potencial de la sustancia fármaco propiedades fisicoquímicas en el rendimiento del producto
farmacológico, los estudios sobre el producto fármaco podría estar justificada. Por ejemplo, el ICH Especificaciones: Q6a de
procedimientos de ensayo y criterios de aceptación para las sustancias de nuevos fármacos y nuevos productos de drogas:
Sustancias Químicas describe algunas de las circunstancias en las que se recomiendan estudios de productos fármaco (por
ejemplo, árbol de decisión # 3 y # 4 (Parte 2)). Este enfoque se aplica igualmente para la ICH Q6b Especificaciones: Métodos
de ensayo y criterios de aceptación para Biotecnología / Productos Biológicos. El conocimiento adquirido a partir de los
estudios que investigan el efecto potencial de propiedades de la sustancia fármaco en el rendimiento del producto de fármaco
se puede utilizar, según sea apropiado, para justificar elementos de la especificación sustancia de fármaco (3.2.S.4.5).
La compatibilidad de la sustancia de fármaco con excipientes incluidos en la 3.2.P.1 debe ser evaluada. Para los productos
que contienen más de una sustancia de fármaco, la compatibilidad de las sustancias medicamentosas con el uno al otro
también debe ser evaluada.
2.1.2 Los excipientes
Los excipientes elegidos, su concentración, y las características que pueden influir en el rendimiento del producto
fármaco (por ejemplo, la estabilidad, biodisponibilidad) o de fabricación debe ser discutido con relación a la función
respectiva de cada excipiente. Esto debe incluir todas las sustancias utilizadas en la fabricación del producto
farmacéutico, ya sea que aparecen en el producto terminado o no (por ejemplo, coadyuvantes de elaboración).
Compatibilidad de excipientes con otros excipientes, cuando sea pertinente (por ejemplo, combinación de
conservantes en un sistema conservante dual), se deben establecer. La capacidad de los excipientes (por ejemplo,
antioxidantes, potenciadores de la penetración, disgregantes,
lanzamiento
agentes de control) para proporcionar su funcionalidad prevista, y para llevar a cabo en todo el producto fármaco
destinado vida útil, también debe ser demostrada. La información sobre el rendimiento excipiente puede ser utilizado,
en su caso, para justificar la elección y la calidad de los atributos del excipiente, y para apoyar la justificación del
pliego de drogas (3.2.P.5.6).
Información de apoyo a la seguridad de los excipientes, en su caso, debe ser crossreferenced (3.2.P.4.6).
2.2 Producto Farmacológico
2.2.1 Desarrollo de la formulación

Un resumen debería proporcionarse describir el desarrollo de la formulación, incluyendo la identificación de aquellos
atributos que son críticos para la calidad de la droga
3
producto, teniendo en consideración el uso previsto y vía de administración. Información diseños experimentales
formales puede ser útil en la identificación de crítica o variables interactuantes que pueden ser importantes para
asegurar la calidad del producto farmacéutico.
El resumen debe destacar la evolución del diseño de la formulación del concepto inicial hasta el diseño final. Este
resumen también debe tener en cuenta la elección de los componentes de productos de drogas (por ejemplo, las
propiedades de la sustancia de fármaco, excipientes, sistema de cierre de envase, cualquier dispositivo de dosificación
correspondiente), el proceso de fabricación, y, en su caso, los conocimientos adquiridos en el desarrollo de producto
de fármaco similar (s).
Cualquier rangos excipientes incluidos en la fórmula de lote (3.2.P.3.2) deben estar justificados en esta sección de la
solicitud; esta justificación menudo puede basarse en la experiencia adquirida durante el desarrollo o fabricación.
Un resumen de las formulaciones utilizadas en la seguridad y la eficacia clínica y en los estudios de biodisponibilidad
o bioequivalencia pertinentes debe ser proporcionada. Cualquier cambio entre la formulación comercial propuesto y
aquellas formulaciones utilizadas en lotes clínicos fundamentales y los lotes de estabilidad primaria debe ser
claramente descrito y la razón de los cambios previstos.
Información estudios comparativos in vitro (por ejemplo, disolución) o estudios comparativos in vivo (por ejemplo,
bioequivalencia) que une formulaciones clínicas para la formulación propuesta comercial descrito en 3.2.P.1 debe ser
resumida y una referencia cruzada a los estudios (con números de estudio ) debería ser provisto. Cuando se han
hecho intentos de establecer una correlación in vitro / in vivo, los resultados de esos estudios, y una referencia
cruzada a los estudios (con números de estudio), debe ser proporcionado en esta sección. Una correlación exitosa
puede ayudar en la selección de los criterios de disolución de aceptación apropiados, y potencialmente puede reducir
la necesidad de estudios de bioequivalencia adicionales siguientes cambios en el producto o su proceso de
fabricación.
Cualquier características de diseño especiales del producto fármaco (por ejemplo, línea de corte de la tableta, de sobrellenado, medida
en que afecta el producto fármaco Anticounterfeiting) deben ser identificadas y una justificación proporcionada para su uso.
2.2.2 Excedentes
En general, el uso de un exceso de una sustancia fármaco para compensar la degradación durante la fabricación o la vida
útil de un producto, o para extender la vida útil, no se recomienda.
Cualquier sobredosificación en la fabricación del medicamento, ya sea que aparecen en el producto final formulado o
no, deberían justificarse teniendo en cuenta la seguridad y eficacia del producto. Se deberá proporcionar información
de la cantidad 1) de excedente, 2) el motivo de la exceso (por ejemplo, para compensar las pérdidas de fabricación
esperados y documentados), y 3) la justificación de la cantidad de exceso. El excedente debe ser incluido en la
cantidad de sustancia de fármaco que aparece en la fórmula de lote (3.2.P.3.2).
2.2.3 propiedades fisicoquímicas y biológicas

Las propiedades fisicoquímicas y biológicas relevantes para la seguridad, el rendimiento o capacidad de fabricación
del producto farmacéutico deben ser identificados y discutidos. Esto incluye las implicaciones fisiológicas de la
sustancia fármaco y los atributos de formulación. Estudios podría incluir, por ejemplo, el desarrollo de una prueba para
la fracción respirable de un producto inhalado. Del mismo modo, la información de apoyo a la selección de frente a la
disolución
4
las pruebas de desintegración, u otros medios para asegurar la liberación del fármaco, y el desarrollo y la idoneidad de la
prueba elegida, se podrían proporcionar en esta sección. Ver también la ICH Especificaciones Q6a: Métodos de ensayo y
criterios de aceptación para nuevas sustancias de drogas y de nuevo fármaco productos sustancias químicas; Árbol de
decisión # 4 (Parte 3) y el árbol de Decisión # 7 (Parte 1) o ICH Q6b Especificaciones: Métodos de ensayo y criterios de
aceptación para Biotecnología / Productos Biológicos. La discusión debe cruzar-referencia los datos de estabilidad
pertinentes en 3.2.P.8.3.
2.3 Desarrollo de procesos de fabricación

La selección, el control, y cualquier mejora del proceso de fabricación descrito en 3.2.P.3.3 (es decir, destinado a
lotes de producción comerciales) deberían ser explicados. Es importante tener en cuenta los atributos críticos de la
formulación, junto con las opciones de proceso de fabricación disponibles, con el fin de hacer frente a la selección del
proceso de fabricación y confirmar la idoneidad de los componentes. Adecuación de los equipos utilizados para los
productos destinados debe ser discutido. Los estudios de desarrollo de procesos deben servir de base para la mejora
de procesos, la validación del proceso, continuo proceso de verificación * (en su caso), y todos los requisitos de
control de procesos. En su caso, estos estudios deben abordar microbiológica, así como los atributos físicos y
químicos. El conocimiento obtenido de los estudios de desarrollo de procesos se puede utilizar,
El programa de mejora de programa de desarrollo de proceso de fabricación o proceso debe identificar cualquier
parámetros críticos del proceso que deben ser controlados o controlados (por ejemplo, el punto final de granulación)
para asegurar que el producto es de la calidad deseada.
Para los productos destinados a ser estéril un método apropiado de esterilización para el producto de fármaco y el
material de envase primario debe ser elegido y la elección justificado.
deben ser discutidos diferencias significativas entre los procesos de fabricación usados para producir lotes para
ensayos pivotales clínicos (seguridad, eficacia, biodisponibilidad, bioequivalencia) o estudios de estabilidad primarios
y el proceso descrito en 3.2.P.3.3. La discusión debe resumir la influencia de las diferencias en el rendimiento, la
fabricación y la calidad del producto. La información debe ser presentada en una forma que facilita la comparación de
los procesos y el lote correspondiente analiza la información (3.2.P.5.4). La información debe incluir, por ejemplo, (1)
la identidad (por ejemplo, número de lote) y el uso de los lotes producidos (por ejemplo, estudio de bioequivalencia
número de lote), (2) el lugar de fabricación, (3) el tamaño del lote, y ( 4) cualquier diferencia de equipos importantes
(por ejemplo, diseño diferente, principio de funcionamiento, tamaño).
Con el fin de proporcionar flexibilidad para la futura mejora de procesos, cuando se describe el desarrollo del proceso
de fabricación, es útil para describir los sistemas de medición que permiten el seguimiento de atributos críticos o de
proceso puntos finales. Recogida de datos de supervisión de procesos durante el desarrollo del proceso de
fabricación puede proporcionar información útil para mejorar la comprensión del proceso. Las estrategias de control
de procesos que proporcionan capacidad de ajuste de los procesos para asegurar el control de todos los atributos
críticos deben ser descritos.
5
Una evaluación de la capacidad del proceso para producir de manera fiable un producto de la calidad previsto (por
ejemplo, el rendimiento del proceso de fabricación bajo diferentes condiciones de funcionamiento, a diferentes
escalas, o con equipo diferente) puede ser proporcionada. Un entendimiento del proceso robustez * puede ser útil en
la evaluación de riesgos y reducción de riesgos (ver ICH Gestión de riesgos de calidad Q9 Glosario para la definición)
y para apoyar el futuro de fabricación y mejora de procesos, especialmente en combinación con el uso de
herramientas de gestión de riesgos (ver ICH Gestión de riesgos de calidad Q9).
2.4 Sistema de cierre del envase

La elección y la justificación de la selección del sistema de cierre del recipiente para el producto comercial (descrito
en 3.2.P.7) deben ser discutidos. Se debe considerar para el uso previsto del producto de drogas y la idoneidad del
sistema de cierre de envase para el almacenamiento y transporte (envío), incluyendo el contenedor de
almacenamiento y envío para el producto fármaco a granel, en su caso.
La elección de los materiales para el embalaje primario debe ser justificado. La discusión debe describir los estudios
realizados para demostrar la integridad del envase y el cierre. Una posible interacción entre el producto y el recipiente
o la etiqueta debe ser considerado.
La elección de los materiales de envase primario debe considerar, por ejemplo, la elección de materiales, la protección de la
humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con la forma de dosificación (incluyendo sorción a un
recipiente y la lixiviación), y la seguridad de los materiales de construcción. Justificación para materiales de embalaje
secundario debe ser incluido, cuando sea pertinente.
Si se utiliza un dispositivo de dosificación (por ejemplo, una pipeta cuentagotas, dispositivo de inyección de pluma,
inhalador de polvo seco), es importante demostrar que una dosis reproducible y precisa de la entrega del producto bajo
condiciones de prueba que, en la medida de lo posible, simular el uso del producto.
2.5 Atributos microbiológicos

En su caso, los atributos microbiológicas del producto de fármaco deben ser discutidos en esta sección (3.2.P.2.5).
La discusión debe incluir, por ejemplo:
• La razón para realizar o no realizar la prueba de límites microbiano para productos que no son drogas estéril (por
ejemplo, árbol de decisión # 8 en ICH Especificaciones: Q6a de procedimientos de ensayo y criterios de aceptación
para las sustancias de nuevos fármacos y nuevos productos de drogas: Sustancias Químicas e ICH Q6b
Especificaciones: Métodos de ensayo y criterios de aceptación para los productos / Biológicas Biotecnología);
• La selección y la eficacia de los sistemas conservantes en productos que contienen conservante

antimicrobiano o la eficacia antimicrobiana de los productos que son inherentemente antimicrobiano;
• Para los productos estériles, la integridad del sistema de cierre de envase que se refiere a la prevención de la
contaminación microbiana.
Aunque las pruebas de química para el contenido de conservante es el atributo normalmente se incluyen en la
especificación del producto fármaco, la eficacia conservante antimicrobiano debe ser demostrada durante el
desarrollo. La concentración más baja especificada de conservante antimicrobiano debe ser demostrado ser eficaz
en el control de micro-
6
organismos mediante el uso de una prueba de la eficacia conservante antimicrobiana. La concentración utilizada
debe ser justificada en términos de eficacia y seguridad, de manera que se usa la concentración mínima de
conservante que da el nivel requerido de eficacia durante toda la vida útil prevista del producto. Cuando sea
pertinente, las pruebas de desafío microbiano bajo condiciones de prueba que, en la medida de lo posible, simular el
uso paciente debe ser realizado durante el desarrollo y documentado en esta sección.
2.6 Compatibilidad
La compatibilidad del medicamento con diluyentes de reconstitución (por ejemplo, precipitación, estabilidad) debe ser dirigida a
proporcionar información apropiada y de apoyo para el etiquetado. Esta información debe cubrir el tiempo de conservación en
uso recomendado, a la temperatura recomendada de almacenamiento y en las probables condiciones extremas de
concentración. Del mismo modo, puede ser que necesite ser abordado mezcla o dilución de los productos anteriores a la
administración (por ejemplo, producto que se añade a grandes recipientes de infusión de volumen).
3. GLOSARIO
Proceso de verificación continua:

Un enfoque alternativo para el proceso de validación en el que el rendimiento del proceso de fabricación se controla y
evalúa continuamente.
Diseño del espacio:
La combinación multidimensional y la interacción de las variables de entrada (por ejemplo, atributos de materiales) y
parámetros de proceso que se han demostrado para ofrecer garantías de calidad. Trabajando dentro del espacio de
normalmente iniciar un proceso de cambio posterior a la aprobación regulatoria. espacio de diseño es propuesto por
el solicitante y están sujetas a evaluación y aprobación regulatoria.
Formal Diseño experimental:

Un método estructurado, organizado para determinar la relación entre los factores que afectan a un proceso y la
salida de ese proceso. También conocido como “Diseño de Experimentos”.
Ciclo vital:
Todas las fases de la vida de un producto desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la interrupción
del producto.
Process Analytical Technology (PAT):

Un sistema para el diseño, el análisis y el control de la fabricación a través de mediciones puntuales (es decir,
durante el procesamiento) de calidad y de rendimiento atributos críticos de las materias primas y en proceso y
procesos con el objetivo de garantizar la calidad del producto final.
Proceso Robustez:
La capacidad de un proceso de tolerar la variabilidad de los materiales y los cambios del proceso y equipo sin
impacto negativo en la calidad.
7
Calidad:
La idoneidad de cualquiera de una sustancia fármaco o producto farmacéutico para su uso previsto. Este término incluye
atributos tales como la identidad, la fuerza, y la pureza (de ICH Q6a Especificaciones: Métodos de ensayo y criterios de
aceptación para las sustancias de nuevos fármacos y productos de Nuevos Fármacos: Sustancias Químicas).
8
PARTE II:
PAG HARMACEUTICAL re DESARROLLO - UNA NEXO

Después de haber alcanzado Etapa 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité Directivo de la ICH
el 13 de noviembre de 2008, se recomienda esta guía para
adopción a las tres partes reguladoras a la ICH
1. INTRODUCCIÓN
Esta guía es un anexo de la ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico y proporciona una mayor clarificación de conceptos
fundamentales señalados en el lineamiento central. Además, en este anexo se describen los principios de la calidad
por diseño 1 ( QbD). El anexo no pretende establecer nuevas normas o introducir nuevos requisitos reglamentarios; sin
embargo, se muestra cómo los conceptos y herramientas (por ejemplo, espacio de diseño 1) se indica en el documento
Q8 padre puede ser puesto en práctica por el solicitante de todas las formas farmacéuticas. Cuando una empresa
decide aplicar la calidad en el diseño y gestión de riesgos de calidad (ICH Q9, Calidad de Gestión de Riesgos),
vinculado a un sistema de calidad farmacéutica apropiada, se presentan oportunidades para mejorar los enfoques
normativos de base científica y de riesgo (ver ICH Q10, Sistema de Calidad Farmacéutica ).
Enfoques para el Desarrollo Farmacéutico

En todos los casos, el producto debe ser diseñado para satisfacer las necesidades de los pacientes y con las
prestaciones del producto. Estrategias para el desarrollo de productos varían de empresa a empresa y de producto a
producto. El enfoque y alcance de, el desarrollo también pueden variar y deben ser esbozado en la presentación. Un
solicitante puede elegir entre un enfoque empírico o un enfoque más sistemático para el desarrollo de productos, o una
combinación de ambos. Una ilustración de los contrastes potenciales de estos enfoques se muestra en el Apéndice 1. Un
enfoque más sistemático de desarrollo (también definida como la calidad por diseño) puede incluir, por ejemplo, la
incorporación de los conocimientos previos, los resultados de los estudios que utilizan el diseño de experimentos, el uso
de la gestión de riesgos de calidad, y el uso de la gestión del conocimiento (ver ICH Q10) a lo largo del ciclo de vida 1 del
producto. un enfoque sistemático de este tipo puede mejorar el logro de la calidad deseada del producto y ayudar a los
reguladores a comprender mejor la estrategia de una empresa. Producto y comprensión de los procesos pueden ser
actualizados con los conocimientos adquiridos durante el ciclo de vida del producto.
Una mayor comprensión del producto y su proceso de fabricación pueden crear una base de enfoques reguladores
más flexibles. El grado de flexibilidad en la regulación se basa en el nivel de los conocimientos científicos pertinentes
presentadas con la solicitud de registro. Es el conocimiento adquirido y presentado a las autoridades, y no el volumen
de los datos recogidos, que forma la base para la presentación de base científica y las evaluaciones de riesgo y
regulatorios. Sin embargo, los datos pertinentes que demuestran que este conocimiento se basa en principios
científicos sólidos se deben presentar con cada aplicación.
desarrollo farmacéutico debe incluir, como mínimo, los siguientes elementos:
1 ver el glosario
9
• Definición de la calidad del perfil producto objetivo 1 ( QTPP) lo que se refiere a la calidad, seguridad y eficacia, teniendo
en cuenta por ejemplo, la vía de administración, forma de dosificación, la biodisponibilidad, la fuerza y la estabilidad;
• La identificación de posibles atributos de calidad crítica 1 ( CQAs) del producto fármaco, de modo que esas características
del producto que tienen un impacto en la calidad del producto pueden ser estudiados y controlados;
• La determinación de los atributos críticos de la calidad de la sustancia de fármaco, excipientes, etc., y la selección
del tipo y cantidad de excipientes para entregar producto de fármaco de la calidad deseada 1;
• Selección de un proceso de fabricación apropiado;
• La definición de una estrategia de control 1.
Un mejorado, la calidad de enfoque de diseño para el desarrollo de productos incluiría, además, los siguientes
elementos:
• Una evaluación sistemática, la comprensión y el refinado del proceso de formulación y fabricación,

incluyendo;
o Identificar, a través de por ejemplo, el conocimiento previo, la experimentación y el riesgo

evaluación, los atributos materiales y parámetros del proceso que pueden tener un efecto sobre
CQAs de productos;
o La determinación de las relaciones funcionales que enlazan los atributos materiales

y parámetros de proceso a CQAs de productos;
• Uso del producto mejorada y comprensión de los procesos en combinación con la gestión de riesgos de
calidad para establecer una estrategia de control apropiada que puede, por ejemplo, incluir una propuesta de
un espacio (s) o diseño y pruebas de liberación / en tiempo real 1.
Como resultado, este enfoque más sistemático podría facilitar la mejora continua y la innovación en todo el ciclo de
vida del producto (Ver ICH Q10).
2. ELEMENTOS DE desarrollo farmacéutico
La siguiente sección elabora sobre posibles enfoques para obtener una mejor comprensión más sistemática, del
producto y del proceso en fase de desarrollo. Los ejemplos dados son puramente ilustrativos y no están destinados a
crear nuevos requisitos reglamentarios.
Perfil 2.1 Calidad Producto de destino

El perfil del producto objetivo de calidad es la base de diseño para el desarrollo del producto. Consideraciones para el
perfil del producto objetivo de calidad podrían incluir:
• Finalidad de uso en entorno clínico, vía de administración, forma de dosificación, sistemas de entrega;
• fuerza (s) de dosificación;
• Sistema de cierre del envase;
1 ver el glosario
10
• están desarrollando liberación resto terapéutico o de entrega y atributos que afectan características
farmacocinéticas (por ejemplo, disolución, rendimiento aerodinámico) apropiadas para la forma de
dosificación de producto de drogas;
• criterios de producto de fármaco de calidad (por ejemplo, de esterilidad, pureza, estabilidad y liberación de fármaco) apropiado para
el producto comercializado previsto.
2.2 Atributos de Calidad críticos

A CQA es un físicos, químicos, biológicos, o la propiedad microbiológica o característica que debe estar dentro de una
apropiada límite, gama o distribución para asegurar la calidad deseada del producto. CQAs están generalmente
asociados con la sustancia de fármaco, excipientes, productos intermedios (materiales en proceso) y el producto del
fármaco.
CQAs de formas de dosificación orales sólidas son típicamente aquellos aspectos que afectan a la pureza del producto, la fuerza, la liberación
del fármaco y la estabilidad. CQAs para otros sistemas de suministro pueden incluir adicionalmente aspectos específicos de productos, tales
como propiedades aerodinámicas de los productos inhalados, esterilidad para administración parenteral, y las propiedades de adhesión para
parches transdérmicos. Para las sustancias de fármacos, materias primas y productos intermedios, los CQAs pueden incluir adicionalmente
las propiedades (por ejemplo, distribución de tamaño de partícula, densidad aparente) que afectan CQAs de productos de drogas.
CQAs de productos de fármacos potenciales derivados del perfil del producto objetivo de calidad y / o el conocimiento
previo se utilizan para guiar el desarrollo de productos y procesos. La lista de CQAs potenciales puede ser modificado
cuando el proceso de formulación y fabricación se seleccionan y como el conocimiento y el proceso de producto
comprensión de aumento. la gestión de riesgos de calidad puede ser utilizado para priorizar la lista de CQAs
potenciales para su posterior evaluación. CQAs relevantes pueden ser identificados por un proceso iterativo de gestión
de riesgos de calidad y la experimentación que evalúa el grado en que su variación puede tener un impacto en la
calidad del producto de fármaco.
Evaluación de Riesgos 2.3: Vinculación de material de atributos y parámetros de proceso a la droga CQAs
Producto
La evaluación de riesgos es un proceso basado en la ciencia valiosa utilizada en la gestión del riesgo de calidad (ver ICH
Q9) que puede ayudar en la identificación de los atributos materiales y parámetros de proceso potencialmente tienen un
efecto sobre CQAs de productos. La evaluación de riesgos se realiza normalmente al principio del proceso de desarrollo
farmacéutico y se repite a medida que más información esté disponible y se obtiene un mayor conocimiento.
herramientas de evaluación de riesgo pueden usarse para identificar y parámetros de rango (por ejemplo, proceso, equipo,
materiales de entrada) con potencial para tener un impacto en la calidad del producto, basado en el conocimiento previo y
los datos experimentales iniciales. Para un ejemplo ilustrativo, véase el Apéndice 2. La lista inicial de parámetros
potenciales puede ser muy extensa, pero puede ser modificado y priorizados por otros estudios (por ejemplo, a través de
una combinación de diseño de experimentos, modelos mecanicistas). La lista puede ser refinado adicionalmente a través de
experimentación para determinar la significación de variables individuales y las interacciones potenciales. Una vez que se
identifican los parámetros significativos, que pueden ser estudiados más (por ejemplo, mediante una combinación de diseño
de experimentos, modelos matemáticos, o estudios que conducen a la comprensión mecanicista) para lograr un mayor nivel
de comprensión de los procesos.
11
2.4 Espacio de Diseño

La relación entre las entradas del proceso (atributos materiales y parámetros de proceso) y los atributos críticos de
calidad se puede describir en el espacio de diseño (ver ejemplos en el Apéndice 2).
2.4.1 Selección de las Variables

Los experimentos de evaluación del riesgo y de desarrollo de procesos descritos en la sección 2.3 pueden conducir a una
comprensión de la vinculación y el efecto de los parámetros del proceso y material de atributos en CQAs de productos, y
también ayudar a identificar las variables y sus rangos dentro de los cuales se puede lograr una calidad consistente. Estos
parámetros del proceso y los atributos materiales de este modo se pueden seleccionar para su inclusión en el espacio de
diseño.
Una descripción debe ser proporcionado en la aplicación de los parámetros del proceso y los atributos materiales
considerados para el espacio de diseño, los que fueron incluidos, y su efecto en la calidad del producto. La razón
para su inclusión en el espacio de diseño debe ser presentado. En algunos casos, es útil proporcionar también la
razón de por qué se excluyeron algunos parámetros. El conocimiento obtenido de los estudios debe describirse en la
presentación. Los parámetros del proceso y los atributos materiales que no fueron variadas a través del desarrollo
deben ser resaltados.
2.4.2 Describir un espacio de diseño en una Presentación

Un espacio de diseño se puede describir en términos de los rangos de los atributos materiales y parámetros de proceso, o
a través de relaciones matemáticas más complejas. Es posible describir un espacio de diseño como una función
dependiente del tiempo (por ejemplo, temperatura y ciclo de presión de un ciclo de liofilización), o como una combinación
de variables, tales como componentes de un modelo multivariado. Los factores de escala también pueden ser incluidos si
el espacio de diseño está destinado a abarcar varias escalas operativas. El análisis de los datos históricos puede
contribuir a la creación de un espacio de diseño. Independientemente de cómo se desarrolla un espacio de diseño, se
espera que la operación dentro del espacio de diseño dará lugar a un producto que satisface la calidad definida.
Los ejemplos de diferentes enfoques potenciales para la presentación de un espacio de diseño se presentan en el
Apéndice 2.
2.4.3 Unidad de Espacio Diseño Operación (s)

El solicitante puede optar por establecer espacios de diseño independientes para una o más operaciones de la unidad, o de
establecer un único espacio de diseño que abarca varias operaciones. Mientras que un espacio de diseño separado para cada
operación de la unidad es a menudo más fácil de desarrollar, un espacio de diseño que se extiende por todo el proceso puede
proporcionar más flexibilidad operativa. Por ejemplo, en el caso de un producto de fármaco que se somete a la degradación en
solución antes de la liofilización, el espacio de diseño para controlar la extensión de la degradación (por ejemplo, concentración,
tiempo, temperatura) se podría expresar para cada operación unitaria o como una suma sobre todo unidad operaciones.
2.4.4 Relación del espacio de diseño a escala y Equipos

Al describir un espacio de diseño, el solicitante debe considerar el tipo de flexibilidad operativa deseada. Un espacio de
diseño se puede desarrollar a cualquier escala. El solicitante debe justificar la relevancia de un espacio de diseño
desarrollado a escala pequeña o piloto para el proceso de fabricación a escala de producción propuesto y discutir los
riesgos potenciales en la operación de aumento de escala.
12
Si el solicitante propone el espacio de diseño que sea aplicable a múltiples escalas operativas, el espacio de diseño debe
ser descrito en términos de parámetros relevantes independiente de la escala. Por ejemplo, si un producto se determinó
que era sensibles a la cizalladura en una operación de mezcla, el espacio de diseño podría incluir la velocidad de cizalla, en
lugar de la velocidad de agitación. números y / o modelos adimensionales de escalado pueden ser incluidos como parte de
la descripción espacio de diseño.
2.4.5 Diseño del espacio Versus rangos aceptables probadas
Una combinación de rangos aceptables probadas 1 no constituye un espacio de diseño. Sin embargo, los rangos
aceptables probados, basados en la experimentación univariado pueden proporcionar conocimiento útil sobre el proceso.
2.4.6 Diseño del espacio y el borde del fracaso

Puede ser útil para determinar el borde de la insuficiencia de los parámetros del proceso o atributos de materiales, más allá del
cual no se pueden cumplir los atributos de calidad relevantes. Sin embargo, determinar el borde de fallo o que demuestran los
modos de fallo no son partes esenciales de establecimiento de un espacio de diseño.
2.5 Estrategia de Control

Una estrategia de control está diseñado para asegurar que un producto de calidad requerida será producido
consistentemente. Los elementos de la estrategia de control analiza en la Sección P.2 del expediente debe describir
y justificar cómo en proceso controles y los controles de los materiales de entrada (sustancia fármaco y los
excipientes), intermedios (materiales en proceso), el sistema de cierre del envase, y los medicamentos contribuyen a
la calidad del producto final. Estos controles deben basarse en producto, formulación y proceso de comprensión y
deben incluir, como mínimo, el control de los parámetros de proceso críticos 1 y los atributos de material.
Un enfoque integral de desarrollo farmacéutico generará proceso y producto comprensión e identificar fuentes de
variabilidad. Fuentes de variabilidad que pueden afectar la calidad del producto deben ser identificados, entendida
apropiadamente, y posteriormente controlados. La comprensión de las fuentes de variabilidad y su impacto en los
procesos aguas abajo o materiales de procesamiento, en proceso, y la calidad del producto de fármaco puede
proporcionar una oportunidad para cambiar los controles aguas arriba y minimizar la necesidad de pruebas del
producto final. Producto y la comprensión del proceso, en combinación con la gestión de riesgos de calidad (ver ICH
Q9), apoyarán el control del proceso de tal manera que la variabilidad (por ejemplo, de las materias primas) puede ser
compensada de una manera adaptable para ofrecer una calidad constante del producto.
Este proceso de comprensión puede permitir a un paradigma de fabricación alternativa en la que la variabilidad de los
materiales de entrada podría ser menos fuertemente restringida. En su lugar, puede ser posible diseñar un paso de proceso
adaptativo (un paso que es sensible a los materiales de entrada) con control de proceso adecuado para asegurar la calidad
del producto consistente.
Una mejor comprensión del rendimiento del producto puede justificar el uso de enfoques alternativos para determinar que el
material está cumpliendo con sus atributos de calidad. El uso de estas alternativas podría apoyar pruebas de liberación en
tiempo real. Por ejemplo, la desintegración podría servir como un sustituto para la disolución para de desintegración rápida
formas sólidas con sustancias farmacológicas altamente solubles. dosis Unidad uniformidad realizó en proceso (por ejemplo,
usando
1 ver el glosario
13
la variación de peso junto con infrarrojo cercano de ensayo (NIR)) puede permitir pruebas de liberación en tiempo real y
proporcionar un mayor nivel de aseguramiento de la calidad en comparación con el ensayo tradicional del producto final
utilizando estándares de uniformidad de contenido compendio. pruebas de liberación en tiempo real puede sustituir la
comprobación del producto final, pero no sustituir a los pasos de revisión y control de calidad, solicitado en la GMP para liberar el
lote.
Una estrategia de control puede incluir, pero no se limita a, los siguientes:
• Control de los atributos de entrada de material (por ejemplo, sustancia de fármaco, excipientes, materiales de embalaje
primarios) en base a una comprensión de su impacto en la capacidad de procesamiento o la calidad del producto;
• Especificaciones del producto);
• Los controles para las operaciones unitarias que tienen un impacto en el procesamiento aguas abajo o la calidad del
producto (por ejemplo, el impacto de secado sobre la degradación, la distribución de tamaño de partícula del granulado en
disolución);
• En proceso o pruebas de liberación en tiempo real en lugar de ensayo del producto final (por ejemplo, medición y
control de CQAs durante el procesamiento);
• Un programa de supervisión (por ejemplo, pruebas de productos completo a intervalos regulares) para la verificación de los modelos
de predicción multivariadas.
Una estrategia de control puede incluir diferentes elementos. Por ejemplo, un elemento de la estrategia de control podría
depender de ensayo del producto final, mientras que otro podría depender de pruebas de liberación en tiempo real. La
justificación del uso de estos enfoques alternativos debe describirse en la presentación.
La adopción de los principios de esta directriz puede apoyar la justificación de enfoques alternativos a la
configuración de los atributos de especificaciones y los criterios de aceptación como se describe en Q6A y Q6B.
2.6 Ciclo de Vida del Producto Gestión y Mejora Continua

A lo largo del ciclo de vida del producto, las empresas tienen la oportunidad de evaluar enfoques innovadores para
mejorar la calidad del producto (ver ICH Q10).
El rendimiento del proceso puede ser monitoreado para asegurar que está funcionando como se esperaba para entregar los
atributos de calidad del producto según lo predicho por el espacio de diseño. Esta vigilancia podría incluir el análisis de
tendencias del proceso de fabricación como experiencia adicional se obtiene durante la fabricación de rutina. Para ciertos
espacios de diseño utilizando modelos matemáticos, el mantenimiento periódico podría ser útil para asegurar el rendimiento del
modelo. El mantenimiento modelo es un ejemplo de actividad que puede ser gestionado dentro del propio sistema de calidad
interno de la compañía proporciona el espacio de diseño no ha cambiado.
La expansión, reducción o redefinición del espacio de diseño podrían ser deseables en la obtención de un conocimiento
adicional de proceso. Cambio del espacio de diseño está sujeto a las necesidades regionales.
3. PRESENTACIÓN DE DESARROLLO FARMACÉUTICA Y la información relacionada en DOCUMENTOS

TÉCNICOS COMUNES (CTD) FORMATO
información sobre el desarrollo farmacéutico se presenta en la Sección P.2 del CTD. Otra información resultante de
los estudios de desarrollo farmacéutico podría ser acomodado por el formato CTD en un número de maneras
diferentes y algunos específicos
14
sugerencias se proporcionan a continuación. Sin embargo, el solicitante debe indicar claramente dónde se encuentra
la información diferente. Además de lo previsto en el ámbito de aplicación,
ciertos aspectos (por ejemplo, producto Gestión del ciclo de vida, continuo
mejora) de esta guía se manejan bajo sistema de calidad farmacéutica del solicitante (ver ICH Q10).
3.1 Gestión de Riesgos y Calidad del producto y proceso de desarrollo

la gestión de riesgos de calidad puede ser utilizado en diferentes etapas durante el proceso de desarrollo de productos
y la fabricación y aplicación. Las evaluaciones que se usan para guiar y justificar las decisiones de desarrollo pueden
ser incluidos en las secciones pertinentes de P.2. Por ejemplo, los análisis de riesgo y las relaciones funcionales
enlazan atributos materiales y parámetros de proceso para CQAs de productos se puede incluir en P.2.1, p.2.2, y P.2.3.
Los análisis de riesgo que une el diseño del proceso de fabricación para la calidad del producto puede ser incluido en
P.2.3.
3.2 Espacio de Diseño

Como un elemento del proceso de fabricación propuesto, el espacio (s) de diseño se puede describir en la sección de
la aplicación que contiene la descripción del proceso de fabricación y controles de proceso (P.3.3). Si es apropiado,
la información adicional puede ser proporcionado en la sección de la aplicación que se ocupa de los controles de
pasos críticos y los compuestos intermedios (P.3.4). Las secciones de desarrollo de procesos y fabricación de
productos de la aplicación (P.2.1, p.2.2 y P.2.3) son lugares apropiados para resumir y describir los estudios de
productos y desarrollo de procesos que proporcionan la base para el espacio (s) de diseño. La relación del espacio
(s) de diseño a la estrategia global de control puede ser discutido en la sección de la aplicación que incluye la
justificación de la especificación del producto del fármaco (P.5.6).
3.3 Estrategia de Control

La sección de la aplicación que incluye la justificación de la especificación del producto del fármaco (P.5.6) es un buen lugar de
resumir la estrategia global de control del producto de drogas. Sin embargo, la información detallada acerca de los controles de
material de entrada y controles de proceso todavía debe ser proporcionado en las secciones de formato CTD apropiados (por
ejemplo, la sección de sustancia de fármaco (S), control de excipientes (P.4), la descripción del proceso de fabricación y
controles de proceso (P. 3.3), los controles de pasos críticos y los compuestos intermedios (P.3.4)).
Sustancia Información Relacionada 3.4 de Drogas

Si CQAs sustancia fármaco tienen el potencial de afectar a la CQAs o proceso de fabricación del medicamento,
algunos discusión de CQAs sustancia fármaco puede ser apropiado en la sección de desarrollo farmacéutica de la
aplicación (por ejemplo, P.2.1).
15
4. GLOSARIO
Estrategia de control:
Un conjunto prevista de los controles, derivada de producto actual y la comprensión proceso que asegura el
rendimiento del proceso y calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con
sustancias de drogas y de productos de drogas materiales y componentes, instalaciones y condiciones de operación
del equipo, controles en proceso, especificaciones de productos terminados, y los métodos asociados y la frecuencia
de monitoreo y control. (ICH Q10)
Procesos Críticos de parámetros (CPP):

Un parámetro de proceso cuya variabilidad tiene un impacto en un atributo crítico de calidad y por lo tanto deben ser
controlados o controlados para asegurar el proceso produce la calidad deseada.
Atributo de calidad crítico (CQA):

A físicos, químicos, propiedad biológica o microbiológica o característica que debe estar dentro de una apropiada
límite, gama o distribución para asegurar la calidad deseada del producto.
Diseño del espacio:
La combinación multidimensional y la interacción de las variables de entrada (por ejemplo, atributos de materiales) y
parámetros de proceso que se han demostrado para ofrecer garantías de calidad. Trabajando dentro del espacio de
normalmente iniciar un proceso de cambio posterior a la aprobación regulatoria. espacio de diseño es propuesto por
el solicitante y están sujetas a evaluación y aprobación regulatoria (ICH Q8).
Ciclo vital:
Todas las fases de la vida de un producto desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la interrupción
del producto (ICH Q8).
Demostrado rango aceptable:

Una gama caracterizado de un parámetro de proceso para el cual el funcionamiento dentro de este intervalo, mientras se mantiene
constante otros parámetros, resultará en la producción de un material de reuniones criterios de calidad relevantes.
Calidad:
La idoneidad de cualquiera de una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico para su uso previsto. Esta expresión incluye
atributos tales como la identidad, concentración y pureza (ICH Q6A).
Calidad por Diseño (QbD):

Un enfoque sistemático para el desarrollo que comienza con unos objetivos definidos y hace hincapié en los productos y
procesos comprensión y control de procesos, basado en conocimientos científicos sólidos y la gestión de riesgos de calidad.
Calidad del Producto Objetivo (QTPP):

Un resumen prospectivo de las características de calidad de un producto farmacéutico que, idealmente, se lograrán
para asegurar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia del medicamento.
dieciséis
Tiempo real Prueba de lanzamiento:
La capacidad de evaluar y garantizar la calidad de en proceso y / o producto final basado en los datos de proceso, que
típicamente incluyen una combinación válida de atributos materiales medidos y los controles del proceso.
17
Apéndice 1. Diferentes enfoques para el desarrollo farmacéutico
La siguiente tabla se ha desarrollado para ilustrar algunos contrastes potenciales entre lo que podría considerarse
una aproximación mínima y una mejorada, la calidad de enfoque de diseño con respecto a diferentes aspectos del
desarrollo farmacéutico y la gestión del ciclo de vida. Las comparaciones se muestran meramente para ayudar en la
comprensión de una serie de enfoques potenciales para el desarrollo farmacéutico y no deben ser considerados
como lo abarca todo. La tabla no pretende definir específicamente el único enfoque de una empresa podría optar por
seguir. En el enfoque mejorado, el establecimiento de un espacio de diseño o el uso de pruebas de liberación en
tiempo real no se necesserily espera. Las prácticas actuales en la industria farmacéutica varían y por lo general se
encuentran entre los dos enfoques que se presentan en la tabla.
Aspecto Enfoques mínimos Mejorado, la calidad de los enfoques de diseño
En general
• principalmente empírica • Sistemática, relativa comprensión mecanicista de atributos
materiales y parámetros de proceso a CQAs de productos
Desarrollo farmacéutico • La investigación del desarrollo a menudo se
de drogas
realiza una variable a la vez
• experimentos multivariados para entender los productos
y procesos
• Establecimiento de espacio de diseño
• PAT herramientas utilizadas
Proceso de • Fijo • Ajustable dentro del espacio de diseño
manufactura • Validación basa principalmente en lotes • enfoque de ciclo de vida para la validación y, a ser posible, la
iniciales a escala real verificación proceso continuo
• Centrarse en la optimización y la • Centrarse en la estrategia de control y robustez

reproducibilidad
• El uso de métodos de control de proceso estadístico
Controles de
• En proceso de pruebas principalmente pasa / no • PAT herramientas utilizadas con alimentación adecuada hacia adelante y
pasa decisiones controles de retroalimentación

proceso
• Off-line análisis • las operaciones del proceso seguido y tendieron a apoyar los
esfuerzos de mejora continua posterior a la aprobación
Producto • medios primarios de control • Parte de la estrategia global de control de calidad
Presupuesto • Sobre la base de los datos del lote disponibles en el • Basado en el rendimiento del producto deseado con los datos de
momento de la inscripción apoyo pertinentes
Estrategia de control • la calidad del producto controlado de drogas

• la calidad del producto de Drogas asegurada por estrategia de control
principalmente por compuestos intermedios basado en el riesgo para el producto y el proceso bien entendido
(materiales durante el proceso) y pruebas del producto
final
• Los controles de calidad desplazan aguas arriba, con la posibilidad de
pruebas de liberación en tiempo real o análisis del producto final
reducida
Gestión del ciclo • Reactiva (es decir, resolución de problemas y la • Acción preventiva
acción correctiva)
de vida • La mejora continua facilitada
18
Apéndice 2. Ejemplos ilustrativos
A. El uso de una herramienta de evaluación de riesgos.
Por ejemplo, un equipo multifuncional de expertos podría trabajar juntos para desarrollar un diagrama de Ishikawa (espina de
pescado) que identifica las posibles variables que pueden tener un impacto en el atributo de calidad deseado. El equipo
podría entonces clasificar las variables basadas en la probabilidad, la gravedad y detectabilidad utilizando el análisis de los
efectos del modo de fallo (FMEA) o herramientas similares basados en el conocimiento previo y los datos experimentales
iniciales. Diseño de experimentos u otros enfoques experimentales a continuación, podría ser utilizado para evaluar el impacto
de las variables de mayor puntuación, para obtener una mayor comprensión del proceso, y para desarrollar una estrategia de
control apropiada.
Diagrama de Ishikawa
El secado Analítico
Temperatura
RH
Flujo de aire muestreo
Ciclo de choque método de
Contenido
Tableta
de agua
Substancia
precompresión de agua
de droga
Temp / RH principal Compresión Aglutinante Años
PD
Operador velocidad del alimentador Temperatura
Condiciones de proceso
LOD
Formación Penetración de prensa Caudal de Pulverización
diluyentes
Puñetazo Velocidad
Patrón de rociado
Profundidad
Estampación PD
Factores Marco de PS
alimentación
Raspe
de plantas LOD Otros
una velocidad de cuchillas
Apresamiento
mezclador de velocidad lubricante de agentes
de desintegración
punto final Materias
aglutinante
primas
Granulación
Poder
Hora
19
B. Representación de interacciones
La siguiente figura representa la presencia o ausencia de interacciones entre los tres parámetros de proceso en el nivel de
producto de degradación Y. La figura muestra una serie de gráficos bidimensionales que muestran el efecto de las
interacciones entre los tres parámetros de proceso (contenido inicial de humedad, temperatura, tamaño de partícula medio) de
la operación de secado de un granulado (producto intermedio de fármaco) en producto de degradación Y. las pendientes
relativas de las líneas o curvas dentro de una parcela indican si la interacción está presente. En este ejemplo, el contenido de
humedad inicial y la temperatura están interactuando; pero el contenido de humedad inicial y el tamaño medio de partícula no
son, ni son la temperatura y el tamaño medio de partícula.
30%
30%
1.5
contenido de
1.0 15%
humedad inicial
%Y
0.5 (IMC) 15%
0 (re 50 = 400 m) (Temp = 80 ° C)
100 ° C 100 ° C
1.5
60 ° C
1.0 60 ° C
Temperatura
%Y
0.5
0 (re 50 = 400 m) (IMC = 22,5%)
700 micras 700 micras

1.5
1.0 100 micras 100 micras Tamaño medio

% YY
de partícula
0.5
(re 50)
0 (Temp = 80 ° C) (IMC = 22,5%)
15 20 25 30 60 80 100 1234567
Contenido de humedad Temperatura (° C) Tamaño medio de

inicial (%) partícula (x100 m)
20
C. Presentaciones del espacio de diseño
Ejemplo 1: gráficos de respuesta de disolución se representan como un gráfico de superficie (Figura 1a) y un gráfico de contorno
(Figura 1b). Parámetros 1 y 2 son factores de una operación de granulación que afectan la velocidad de disolución de un
comprimido (por ejemplo, atributo excipiente, cantidad de agua, tamaño de los gránulos.)
Figura 1a: parcela de superficie de respuesta de la Figura 1b: Gráfico de contorno de disolución del
disolución como una función de dos ejemplo 1a.
parámetros de una operación de granulación. se desea la
disolución por encima de 80%.
Figura 1c: espacio de diseño para los parámetros de Figura 1d: espacio de diseño para los parámetros de
granulación, que se define por una combinación no lineal granulación, definida por una lineal
de sus rangos, que entrega disolución satisfactoria (es combinación de sus rangos, que entrega disolución
decir,> 80%). satisfactoria (es decir,> 80%).
Dos ejemplos se dan de espacios de diseño potenciales. En la figura 1c, el espacio de diseño está definido por una
combinación no lineal de intervalos de parámetros que entrega el atributo de calidad crítico disolución. En este
ejemplo, el espacio de diseño se expresa por la ecuación de superficie de respuesta resuelto en el límite para la
respuesta satisfactoria (es decir, 80% de disolución). La gama aceptable de un parámetro depende del valor de la
otra. Por ejemplo:
- Si el parámetro 1 tiene un valor de 46, entonces Parámetro 2 tiene un rango de 0 y 1,5

- Si el parámetro 2 tiene un valor de 0,8, a continuación, Parámetro 1 tiene un rango de 43 y 54
21
El enfoque en la Figura 1c permite que el alcance máximo de funcionamiento para lograr la velocidad de disolución
deseada. En la Figura 1d, el espacio de diseño se define como un rango menor, en base a una combinación lineal de los
parámetros.
- Parámetro 1 tiene un rango de 44 y 53

- Parámetro 2 tiene un rango de 0 y 1,1
Si bien el enfoque en la Figura 1d es más limitante, el solicitante puede prefieren por simplicidad operacional.
Este ejemplo discute sólo dos parámetros y por lo tanto puede ser fácilmente presentada gráficamente. Cuando
varios parámetros están involucrados, el espacio de diseño puede ser presentado por dos parámetros, de una
manera similar a los ejemplos mostrados anteriormente, a diferentes valores (por ejemplo, alto, medio, bajo) dentro
de la gama de la tercera parámetro, el cuarto parámetro, y así. Alternativamente, el espacio de diseño puede
explicarse matemáticamente a través de ecuaciones que describen las relaciones entre los parámetros para el
funcionamiento exitoso.
22
Ejemplo 2: espacio de diseño determinado a partir de la región común de los rangos de funcionamiento de éxito para múltiples
CQAs. Las relaciones de dos CQAs, es decir, la friabilidad del comprimido y disolución, a dos parámetros de proceso de una
operación de granulación se muestran en las Figuras 2a y 2b. Parámetros 1 y 2 son factores de una operación de granulación
que afectan la velocidad de disolución de un comprimido (por ejemplo, atributo excipiente, cantidad de agua, tamaño de los
gránulos). La Figura 2c muestra el solapamiento de estas regiones y los rangos máximos del espacio de diseño propuesto. El
solicitante puede elegir el uso de toda la región como el espacio de diseño, o algún subconjunto de los mismos.
4-5%
> 80% 3-4%
75-80% 2-3%
70-75% <2% 4-5%
65-70%
60-65%
Figura 2a: Gráfico de contorno de la disolución como una Figura 2b: Gráfico de contorno de la friabilidad como una
función de los parámetros 1 y 2. función de los parámetros 1 y 2.
Figura 2c: espacio de diseño propuesto, compuesto por

la región de solapamiento de los rangos
para friabilidad y o
disolución.
23
Ejemplo 3: El espacio de diseño para una operación de secado que es dependiente de la trayectoria de la temperatura y / o
presión en el tiempo. El punto final para el contenido de humedad es de 1-2%. De funcionamiento por encima del límite superior
del espacio de diseño puede causar la formación de impurezas excesiva, mientras se opera por debajo del límite inferior del
espacio de diseño puede resultar en desgaste de partículas excesiva.
35%
30% La formación
espacio de diseño límite excesiva de
superior impurezas
25%
Contenido de humedad
20%
15%
espacio de diseño
10%
límite inferior
desgaste
5% excesivo de
partículas
criterio de {
punto final 0%
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h)
24

Q8 R2 Guideline - En.es

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Q8 R2 Guideline - En.es

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Q8 R2 Guideline - En.es

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos

farmacéuticos para uso humano

ICH H ARMONISED T RIPARTITE sol UIDELINE

PAG HARMACEUTICAL re DESARROLLO

Corriente Etapa 4 versión fechada en

Pauta de Padres: Desarrollo Farmacéutico

Q8 La aprobación de la Guía por el Comité Directivo, bajo 18 de de

Paso 2 y liberar a consulta pública. noviembre de

Q8 La aprobación de la Guía por el Comité Directivo, bajo 10 de

Etapa 4 y la recomendación para su aprobación a los tres organismos reguladores de la noviembre de

Anexo a las Directrices para Padres: Desarrollo Farmacéutico

Anexo a la aprobación Q8 del anexo por el Comité Directivo, bajo Paso 1 de

2 y liberar a consulta pública. noviembre de

Anexo a la aprobación Q8 del anexo por el Comité Directivo, bajo Paso 13 de

4 y la recomendación para su aprobación a los tres organismos reguladores de la noviembre de

Además del anexo a la Guía para Padres

de la adición del anexo de la guía de los padres. 2008

Corriente Etapa 4 versión

la página 23. 2009

ICH tripartita armonizada Pauta

1.1 Objetivo de la pauta .............................................. .......................................... 1

1.2 Ámbito ................................................. .................................................. ...................... 1

2. Desarrollo farmacéutico ................................................ ............ 1

2.1 Los componentes del producto medicinal ............................................. ................................ 3

2.2 Producto de droga ................................................ .................................................. .......... 3

2.3 Proceso de fabricación de Desarrollo ............................................... ....................... 5

2.4 Sistema de cierre del envase............................................... ......................................... 6

2.5 Atributos microbiológicos ................................................ ........................................ 6

2.6 Compatibilidad ................................................. .................................................. ......... 7

3. ................................................. GLOSARIO .................................................. ......... 7

ANEXO A desarrollo farmacéutico

2. ELEMENTOS DE FARMACÉUTICA DESARROLLO ............................ 10

2.1 Perfil de Calidad Producto de destino .............................................. ................................. 10

2.2 Calidad crítica Atributos ............................................... ...................................... 11

2.5 Estrategia de control ................................................ .................................................. ... 13

2.6 Product Lifecycle Management y mejora continua ............................... 14

3. PRESENTACIÓN DE FARMACÉUTICA Y DESARROLLO información relacionada en DOCUMENTOS

3.1 Gestión de riesgos de calidad y desarrollo de productos y procesos ...................... 15

3.2 Espacio Diseño ................................................ .................................................. .........15

3.3 Estrategia de control ................................................ .................................................. ...15

3.4 Sustancia de drogas Información relacionada .............................................. ......................15

4. ................................................. GLOSARIO .................................................. ....... dieciséis

Apéndice 1. Diferentes enfoques para el desarrollo farmacéutico ................................... 18

Apéndice 2. Ejemplos ilustrativos ................................................ ........................................ 19

PAG HARMACEUTICAL re DESARROLLO

ICH tripartita armonizada Pauta

1.1 Objetivo de la pauta

* Ver Glosario para la definición

• las decisiones regulatorias basadas en el riesgo (las revisiones e inspecciones);

• reducción de las presentaciones posteriores a la aprobación;

* Ver Glosario para la definición

2.1 Componentes del Producto Farmacológico

Sustancia 2.1.1 Drogas

2.1.2 Los excipientes

2.2 Producto Farmacológico

2.2.1 Desarrollo de la formulación

2.2.3 propiedades fisicoquímicas y biológicas

2.3 Desarrollo de procesos de fabricación

* Ver Glosario para la definición