Teotico 1: RESPUESTA INMUNE INNATA

SISTEMA INMUNE es un sistema complejo que incluye numerosas moléculas,

células y órganos que forman una red profundamente interrelacionada e
imbricada (superpuesta) en un organismo, que proteje de la enfermedad al
identificar y matar organismos patógenos y células tumorales.
Desde este punto de vista, a las moleculas extrañas se las denomina
ANTIGENOS (antibodies generator) y se definen como sustancias que unen a
receptores específicos (ANTICUERPOS y RECEPTORES DE CELULAS T (TCR), y
generan la respuesta inmune

RECONOCIMIENTO: PAMPS y RRP

ACTIVACION; sintesis de citoquinas quemoquinas ,fagocitosis ,quimiotaxis
MECANISMO EFECTOR: INFLAMATORIO, HUMORAL (complemento) y no inflamatorio
(clulas NK)
ORGANOS DEL SISTEMA INMUNE:
Primarios: Medula ósea y timo :GENESIS
Secundarios: Baso, ganglios linfáticos y sistema inmune cutáneo y mucoso
:DISTRIBUIDOS EN LUGARES ESTRATEGICOS QUE ALOJAN LT Y LB (MEDULA OSEA)
CÉLULA FUNCIÓN

MACROFAGO -FAGOCITOSIS ,
- PRESENTACION ANTIGENICA
-,ACTIVACION DE MECANISMOS
BACTERICIDA
CELULA DENDRITICA -PRESENTACION ANTIGENICA EN
NODULOS LINFATICOS
-CAPTURA DE ANTIGENOS EN SITIOS
PERIFERICOS
NEUTROFILO -FAGOCITOSIS Y
-ACTIVACION DE MECANISMOS
BACTERICIDA
EOSINOFILO -MATAN PARASITOS A TRAVES DE
ANTICUERPOS ESPECIALMENTE IgE
BASOFILO DESCONOCIDA ,TIENE GRANULOS
CELULA MASTOCITO LIBERA GRANULOS QUE CONTIENEN
HISTAMINA Y OTROS AGENTES
ACTIVOS

INMUNIDAD INNATA :
RESPUESTA RAPIDA Y ES LA PRIMERA LINEA DE DEFENSA ,COMPUESTA POR
CELULAS Y MOLECULAS SOLUBLES
Sus principales componentes son :
1)Bareras fisicas y quimicas como epitelios y sustancias quimicas
antimicrobianas
2)celulas fagociticas como macrofagos y neutrofilos ,celulas dendriticas y
linfocitos citoliticos naturales o NK
3)proteinas sanguineas , complemento y mediadores de la inflamacion
4) y citoquinas que regulan y coordinan muchas de la actividades de las
celulas de la inmunidad innata
Rápida. Actúa inmediatamente
Discriminación inicial entre lo propio y lo no-propio
Limitada diversidad de reconocimiento
Reconoce en forma específica estructuras moleculares compartidas por los
diferentes microorganismos: Reconocimiento de :”Patrones Moleculares
Asociados a Patógenos (PAMP)” “Receptores de reconocimiento de PAMPs
denominados RRP”
No genera memoria inmunológica
El reconocimiento del patógeno es siempre el mismo
Producida por células y proteínas circulantes

INMUNIDAD ADAPTATIVA: RESPUESTA LENTA Y CON MAYOR ESPECIFICIDAD

DE RECONOCIMIENTO QUE LA INNATA , COMPUESTA POR LINFOCITOS Y
MOLECULAS SOLUBLES QUE SON LOS ANTICUERPOS
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Especificidad
Lenta
Se inicia como consecuencia de haberse instalado una respuesta innata
Amplia diversidad de reconocimientos
Especialización
Memoria inmunológica.
Auto-limitación
El reconocimiento del patógeno va progresando con el tiempo de exposición.
Producida por células especializadas
Componentes celulares : linfocitos , celulas presentadoras de antigenos y las
celulas efectoras

Macrofagos :
Ante la llegada de un microorganismo , lo reconocen y se
activan ,reaccionan :intervienen en la respuesta innata y adaptativa frente al ingreso
de un patogeno (bacteria especialmente) y liberan mediadores quimicos como
citoquinas y quemokinas como IL6,IL1,IL 12,IL23,TNF alfa, CXCL8 .
VER CUADRO DE QUE PRODUCE CADA UNA

La activacion de los macrofagos x reconocimiento de los pamps ademas de liberar

citoquinas y quemoquinas Tambien promuebe la Fagositosis de microorganismos
llevando a su destruccion x procesos intracelulares de lisis dependientes del oxigeno
como :anion superoxido ,acido hipocloroso, peroxido de hidrogeno,radicales
hidroxilados e independientes del oxigeno que son los intermediarios del nitrogeno
como oxido nitrico , acido nitroso y y dioxido de nitrogeno .Esto ocurre una vez que el
microorganismo se adhiere al Macrofago es fagositado ,entra al fagosoma
(vesiculas ), que luego se fusiona con el Lisosoma y se forma el fagolisosoma, se
produce la lisis del microorganismo , x digestion de las enzimas y se liberan al medio
extracelular, recien ahi se producen la liberacion de citoquinas y quemoquinas
Receptores TLR. Tolk like Ligando
Ver tabla
Celulas NK o Natural Killer
Monitorean (CMHI ) moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I de
las distintas celulas y cuando reconocen alguna que es anómala porque no expresa
CMHI adecuadamente gatillan señales estimulatorias se activa libera su contenido de
granulos e induce la muerte por apoptosis ,esto ocurre en las células que expresan un
menor nivel de CMHI en su superficie y lleva a la lisis de la celula infectada .Para los
microorganismo que expresen CMHI normal expuesta en su superficie gatillan señales
inhibitorias .
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO O CPA
Macrofagos ,celulas dendriticas (son las mas especializadas , atrapan antigenos
del medio externo los transportan hasta el organo linfatico secundario y se los
presentan al LT virgen para desencadenar la rta inmunitaria) y Linfocitos B
El inicio de la inmunidad adaptativa y su desarrollo requiere captacion de antigenos y
su presentacion a ciertos Leucocitos éstas celulas se llaman CPA
CELULAS EFECTORAS :Puesta en marcha de varios mecanismos para eliminar el
microorganismo .Las cel efectoras intervienen en las etpas finales son los Linfocitos T
activados , los fagocitos mononucleares y otros Leucocitos

SISTEMA DE COMPLEMENTO
Mecanismos efectores HUMORAL
GRUPO DE PROTEINAS PLASMATICAS QUE ACTUAN EN CONJUNTO X 3 MECANISMOS
1)OPSONIZACION Y PROMOVER SU FAGOSITOSIS
2)PROMOVER EL RECLUTAMIENTO DE CELULAS FAGOCITICAS AL SITIO DE INGRESO
DEL MICROBIO
3)MATAR DIRECTAMENTE AL MICROBIO PRODUCIENDO POROS EN LA PARED O
MEMBRANA CELULAR

Por estas VIAS DE ACTIVACIÓN:

A)VIA CLASICA X EL C1Q :anticuerpos
B)VIA DE LAS LECTINAS :QUE RECONOCE MANOSA Y OTROS
C)VIA ALTERNATIVA X EL C3
Las tres convergen en una misma via y dan C3 b a traves de la C3 convertasa , se
forma el complejo molecular en forma de poro o de ataque a la membrana ,C5 a C9 y
destruye ciertos patogenos y celulas : resultado formacion del PORO Y MUERTE
CELULAR POR LISIS

INFLAMACION
OBJETIVO :
-Evitar la propagación del agresor -
- Destruirlo
-Reparar el daño

El resultado de la Respuesta Inmune Innata es la produccion de la INFLAMACION

mediada por algunas citoquinas
IL-8,IL-6,IL-1,TNF alfa,PG, LTB, HISTAMINA, C3a/C5a
Tambien puede haber tumor ,enrojecimiento,hinchazon,edema y fiebre (sistemico)
Aumenta la permeabilidad capilar,vasodilatacion,dolor,migracion de celuls
inflamatorias en el tejido, liberacion de mediadores inflamatorio que causan dolor

INMUNIDAD ADAPTATIVA

1)HUMORAL : ANTICUERPOS
2)CELULAR : LINFOCITOS
LINFOCITOS B
LINFOCITOS T. A)HELPER : LT HELPER (CD4 )Th1, Th2 ,Th17 :secretan citoquinas
que estimulan la diferenciacion y proliferacion de los linfocitos T y activan otras
celulas como LB, macrofagos y otros Leucocitos
B)REGULADORES :LT reg. :Inhiben la respuestas inmunitarias,
pone freno
 C)CITOTOXICOS : LTc o CD8. :matan a las celulas que producen
antigenos extraños como las celulas infectadas x virus u otros microrganismos
intracelulares

Otros linfocitos de la I.Innata son los ILC son linfocitos citoliticos naturales dentro de
ellos tenemos las NK que participan de la inmunidad innata en virus o
microorganismos intracelulares Los ILC1 ILC2 e ILC3

LT O LB TIENEN RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS .EL LT PUEDEN

SER NAIVE O ACTIVADOS .EL LT NECESITA QUE LE PRESENTEN EL ANTIGENO
PROCESADO .EL LB CUANDO SE ACTIVA y diferencia en celula efectora SE CONVIERTE
EN UN PLASMOCITO Y PUEDE PRODUCIR Y SECRETAR UN ANTICUERPO pertenece a la
inmunidad humoral

FENOMENO DE PRESENTACION ANTIGENICA

LB TIENE COMO RECEPTOR UN ANTICUERPO SE LLAMA BCR reconoce antigenos
extracelulares
LT TIENE COMO RECEPTOR UN TCR DONDE LE PRESENTAN AL PEPTIDO,QUIEN SE LO
PRESENTA ? UN MACROFAGO O CELULA DENDRITICA Y SE LO PRESENTA COMO
PEPTIDO EN SU CMH MOLECULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD que puede ser de clase I o
II
Son las celulas de la inmunidad celular , reconocen antigenos de microorganismos
intracelulares , no producen Anticuerpos
CONCEPTO DE INMUNOGENO, ANTIGENO ,ANTICUERPO Y HAPTENO
Microbios extracelulares 1ra linea de defensa anticuerpos respuesta humoral ,
Microbios intracelulares como virus y algunas bacterias actua la respuesta celular

Inmunidad activa fue expuesto al microorganismo y desarrolla la respuesta inmune

o a traves de vacuna se inyectan o x via oral microorganismos atenuados o
inactivados y el propio individuo desarrolla anticuerpos

Inmunidad pasiva se le transfiere un suero como en el tetanos y picadura de

serpiente o de perro , o pasaje de anticuerpos en el embarazo de la mama al feto, o
transfusion de plasma con anticuerpos
Teorico 2 :Objetivos:
✓ Reconocer las distintas etapas de la respuesta inmune
innata:reconocimiento de patógeno, activación celular y mecanismo efector.
✓ Identificar los actores celulares y moleculares intervinientes en los diferentes
momentos de esta respuesta.
✓ Diferenciar el accionar de las células a lo largo de la respuesta innata y su relación
con los microorganismos inductores de la respuesta inmune.
✓ Identificar el rol de los elementos de esta respuesta en relación con su capacidad
para inducir una respuesta protectora y su potencial participación en el desarrollo de
terapias inmunológicas.

El sistema inmune es el responsable del control de la infección

La respuesta inmune:
✓ Inmunidad = Protección
✓ Se alcanza por la acción coordinada de un conjunto de células y factores solubles
✓ Etapa temprana y tardía que denominamos respuesta innata y adaptativa
respectivamente.
¿Cómo se logra la eliminación del agente patógeno?
En la rta Innata :
Patógeno
Reconocimiento vía Receptor
Transducción de señal - activación celular
Respuesta efectora Eliminación
La respuesta innata es :
✓  Rápida
✓  Limitada diversidad de reconocimiento
✓  Reconocimiento es a través de estructuras compartidas por los diferentes
microorganismos: “Pattern recognition” (PAMPs)
✓  Existe reconocimiento de lo propio y no propio
✓  No genera memoria inmunológica

ACCIONES DE LOS COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA

✓ Barreras epiteliales
✓ Fagocitos: neutrófilos,
monocitos y macrófagos. Células dendríticas.
✓  Linfocitos de la inmunidad innata (ILC) entre ellos NK
✓  Citoquinas que participan en la inmunidad innata
✓  El sistema complemento
✓  Otras proteínas plasmáticas que participan en la inmunidad innata

Linfocitos de la inmunidad innata

Células linfoides de la inmunidad innata

Interacción del patógeno con las células de la respuesta innata

RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO:
-COMPONENTES BIOQUIMICOS PRESENTES EN LOS PATOGENOS SE UTILIZAN
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES . Algunos reconocen restos
de hidratos de carbono como los receptores de manosa , otros reconocen
lipopolisacaridos u otros lipidos comos loa RECEPTORES SCAVENGER ,
OTROS N -FORMIL METIONIL RECEPTOR
-PUEDEN EXPRESAR 1 O MAS DE ESTOS RECEPTORES
-A TRAVES DE DISTINTOS RECEPTORES QUE NO SON ESPECIFICOS DE LOS
LINAJES CELULARES
-ESTOS RECEPTORES TIENEN GENES QUE ESTAN CODIFICADOS EN DISTIENTOS
GENES LA DISTRIBUCION ES AMPLIA PERO LIMITADA
LOS LT O LB RECONOCEN COMPONENTES PROTEICO UNA UNICA SECUENCIA
PROTEICA QUE SE LLAMA ” EPITOPE “ Y CADA LINFOCITO EXPRESA UN UNICO
RECEPTOR PARA ESE ANTIGENO , ESTO LE DA ESPECIFICIDAD ABSOLUTA A LA
RESPUESTA ADAPTATIVA
ETAPAS

MECANISMOD EFECTORES
Inflamación :
•Humorales
-Sistema de Complemento
-Sistema de la Coagulación
- Enzimas
-Citoquinas
•Celulares:
- Macrófagos
-Neutrófilos
-Basófilos
Otras células efectoras:
-Células NK
-ILC
-Eosinófilos
FASES DE RECONOCIMIENTO Y ACTIVACIÓN
Patrones moleculares presentes en los patógenos (PAMPs)
EXISTEN DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES (RRPs) Receptores asociados a
Patogenos PRESENTES EN LAS DISTINTAS
CELULAS QUE RECONOCEN DISTINTOS PAMPS Y EN BASE A ESO SE GENERAN
DISTINTAS RESPUESTAS

PATRON TIPO DE RECEPTOR DE RESPUESTA

MOLECULAR MICROORGANISMO RECONOCIMIENTO PRINCIPAL

Ds RNA Virus replicativos TLR 3 Producción de IFN I

LPS Bacterias Gram - TLR 4 Activación de
macrófagos
Nucleotidos CpG no DNA Bacteriano TLR 9 Activación de
metilados macrófagos
Peptidos N formyl Proteinas Bacterianas RECEPTOR para Activación de
metionyl Peptidos N Formil macrófagos y
derivados neutrofilos
Glicanos ricos en Glico proteínas y Receptores de Fagocitosis
Manosa glicolípidos de Manosa. Opsonización y
microorganismos activación de C´
Fosofrilcolina y Membranas Lectina unidora de Opsonización y
moleculas derivadas microbianas Manosa activación de C´
RECEPTORES
-EXTRACELULARES : EN LA MEMBRANA EXTERNA CELULAR COMO
“SCAVENGER “,”TOL LIKE RECEPTOR” , “RECEPTOR DE MANOSA”
RECONOCE VIRUS , HONGOS Y BACTERIAS LIBRES
-INTRACELULARES: ALGUNOS LIBRES Y OTROS UNIDOS A VESCICULAS
CELULARES ALGUNOS PATOGENOS INVADEN CELULAS Y LO RECONOCEMOS
EN ENDOSOMAS COMO LOS TLR 3 ,TLR 9 O EN CITOSOLICOS, EJEMPLOS SON
LA FLIA “NOD LIKE RECEPTOR “ QUE RECONOCEN “ RIG LIKE RECEPTOR,” O
RLR LIPIDOS DE LAS PAREDES INTRACELULARES O LAS” LIKE REED QUE
RECONOCEN RNA O SENSORES DE RNA LIBRE BACTERIANO, CYTOSOLIC DNA
SENSOR “CDS”

TLR es una flia amplia de receptores

Son moleculas o proteinas que se encuentran en la membraba celular o en el
endosoma y tienen una region de reconocimiento , una region
transmembrana que se inserta en la membrana externa o interna de la celula y
una region de dominio capaz de producir una asociacion entre ellas llamada
dominio TIR .La especificidad va a estar dada por el extremo amino terminal
que es caraccteristicas de cada uno de ellos
No se indentifica a cada Antigeno especificamente pero hay una baja
especificidad y depende de las combinaciones de los receptores que
reconocen esos Pamps que de acuerdo a como se convinen va a ser la
respuesta diferenciando virus de parasito de bacteria
Hay distinos tipos de celulas dentriticas y cada una reconoce a
otro tipo de Pamp
MONOCITO
CELULA DENDRITICA MIELOIDE. Reconoce IL-12 ,TNF, IL-6
CELULA DENDRITICA PLASMOCITOIDE interferones IFN alfa y beta
CD8alfa+. IL-12
CD 11b+. IL-10

Resumiendo.....
✓Los componentes de la respuesta inmune innata reconocen
estructuras compartidas por varios tipos de microorganismos que
no están presentes en las células del huésped. “Pamps”
✓ Los receptores de la inmunidad innata están codificados en la
línea germinal y no son producidos por recombinación somática de
genes.
✓ El sistema innato responde de la misma manera ante encuentros
repetitivos con el antígeno, a diferencia del sistema inmune
adaptativo que mejora su respuesta después de cada encuentro
con el microorganismo, posee memoria.
✓El sistema inmune innato no reacciona frente a las células propias
del huésped.

MENSAJEROS INTERCELULARES:
Luego de reconocer al patogeno y antes de efectuar la eliminacion final del
patogeno se requieren mensajeros quimicos y estas son las CITOQUINAS
Las citoquinas son proteinas o glicoproteinas y las producen mayoritariamente
las celulas inmunes aunque hay otras celulas qu las producen. ( ejemplo
celulas nerviosas) Se secretan en cantidades muy bajas porq sus efectos son
de corta duracion en el orden de picomolar y establecen mensajes entre las
diferentes celulas del sistema inmune
Citoquinas: Propiedades generales
➢ Citoquinas son proteínas o glicoproteínas que establecen mensajes
entre las diferentes células del sistema inmune.

Sus efectos son :

-pleiotropicos (el efecto que produce cada citoquina es diferente segun la
celula donde actue)) _redundante (muchas y diferentes celulas desde
dintinto lugar producen la misma citoquina en el mismo momento) mas de una
citoquina puede activar el mism efecto
-sinergismo (dos celulas producen distintas citoquinas que producen distinto
efecto pero juntas producen un efecto mayor )
-antagonismos (una citoquina que se contrapone a otra )
Hay muchas citoquinas 35 o mas distintas citoquinas denom Interleuquinas ,
interferones , quemoquinas
ILC producen citoquinas que producen acciones regulatorias
Los Macrofagos producen varias citoquinas
Algunas CITOQUINAS de la respuesta innata IL-1, IL-6,TNF alfa , son la triada
inflamatoria ,IL-8,IL12 ,IL 18
-IL-1 ,IL-6 ,IL-8 ,TNF alfa : Generan activacion del endotelio, generan
respuesta inflamatoria para producir migracion celular al sitio de infeccion y
para activar estas celulas
-Activan a la celula fagocitica
-Activan e inducen la produccion de radicales del oxigeno y nitrogeno
-Aumentan la secrecion de proteinas de fase aguda por el higado
-Estimulan la produccion de fiebre a nivel central efecto endocrino (sistemico)
-IL 6 activa Linfocitos y aumenta la produccion de anticuerpos
-TNF alfa activa el endotelio vascular y aumenta la permeabilidad vascular y
aumenta la entrada de IgG ,complemento y celulas desde los tejidos
-IL 1 activa el endotelio vascular , activa Linfocitos ,destruye el tejido local y
aumenta el accseso de celulas efectoras
-IL 8 es quimiotactica recluta neutrofilos ,basofilos y celulas T en el sitio de
infeccion
_ Los Macrofagos y celulas dendriticas secretan IL 12
La IL 12 activa cel NK y linfoicitos de la respuesta adaptativa ,este va a ser el
mensaje para iniciar la respuesta adaptativa , tambien induce diferenciacion
de celulas CD4+ en Th1.
-Tambien lo produce la IL18 (accion redundante) induce diferenciacion de
celulas CD4+ en Th1.
ACTIVACION DE CITOQUINAS :PROINFLAMATORIAS
Proteinas NLRP. ( pertenecen a las proteinas sensoras NOD)
Hay Citoquinas inflamatorias que se sintetizan de una manera inactiva y para
cumplir su accion deben ser clivadas .Pro interleuquina 1 o 18
Las NLRP 3 son proteinas que Tienen un dominio PYD, que en presencia de
pamp o damp y una proteina llamda ASC es capaz de formar un aglomerado
que deja unirse la Caspasa 1 luego , se activa la caspasa 1 que es la que va a
clivar y activar la pro IL -1 o IL18 y una vez activado se secretan IL1 que
produce accion inflamatoria
Esta estructura polimerica que se induce por la presencia del patogeno se
denomina Inflamasona y tambien se puede inducir por otras moleculas como
cristales de colesterol , etc
Efectos fisiologicos y patologicas de citoquinas proinflamatoria
Las citoquinas se producen en el sitio de la infeccion y en bajas
concentraciones producen :
-Inflamacion Local: activacion de leucocitos,a nivel de celulas endoteliales
aumento de la permeabilidad ,adhesion molecular,
-Efectos protectivos sistemico : en el cerebro fiebre ,en el riñon aumento
de proteinas en fase aguda y en medula osea produccion de leucocitos que
actuan en fase innata y adaptativa
-Efectos patologicos sistemicos :insulino resistencia en musculo
esqueletico, trombosis y aumento de la permeabilidad en vasos .
Especialmente en bacterias Gran - aunque tambien en Gram + cuando la
infeccion lleva a producir grandes cc de citoquinas actuan en el riñon,
cerebro ,corazon ,higado ,musculo esqueletico produciendo debilidad muscular
,coagulacion intravascular en vasos, en corazon altera capacidad de
contraccion de musc cardiaco generando hipotension con disminucion de la
funcion y falla en el intercambio de oxigeno y se puede producir falla
multiorganica y muerte por sepsis de agentes patogenos
QUEMOQUINAS :
SON PEPTIDOS QUE TIENEN ACCION LEUCOQUIMIOTACTICA
Hay distintas familias las alfa beta gamma delta y tienen distinta accion segun
donde actuen accion selectiva
Generan un gradiente quimico en el espacio subvascular donde esta la
inflamacion en esa zona del atrae Leucocitos , se enlentecen y sufren
adhesion al lecho vascular , se altera la permeabilidad del endotelio y las cel
trasvasan el lecho vascular y se concentran los leucocitos en la zona
Importantes IL-8 y Peptido Mig
INTERFERONES
Son producidos por todas las celulas del organismo . En respuesta a
los RIC .Se clasifican en Interferon 1 alfa o beta
La mayor parte de los Leucocitos producen interferon alfa .y los fibroblastos
producen interferon beta mayoritariamente.Cuando se secretan IFN se unen a
receptores que expresan todas las celulasdel organismo y actua sobre la
celula infectada y no infectada
Acciones biológicas:
-Inhibe la replicación viral
-Inhibe la proliferación celular
-Incrementa la expresiónde Ag. del CMH complejo mayor de
histocompatibilidad
-Aumenta la expresiónde de moléculas de adhesión claves para la interaccion
celula a celula
-Produce la activación de macrófagos y la liberación de citoquinas
proinflamatorias
-SE INDUCE ENTONCES UN ESTADO ANTIVIRAL Y UNA POTENCIACION DE LAS
CELULAS CON FUNCION FAGOCITICA

_ CITOQUINA IL-12
• Producida por el linaje monocítico Nunca la producen los Linfocitos !
• Induce la respuesta inmune adaptativa con perfil Th1 y es el nexo entre la
respuesta innata y adaptativa
• Favorece la respuesta celular citotoxica mediada por LTc, NK y la respuesta
mediada por macrófagos.
Secreción de citoquinas a lo largo de la respuesta innata
Ante la activacion de Macrofagos por LPS se secreta TNF que activa el
endotelio vascular genera la señal de migracion de las celulas inflamatorias
que van a ser conducidas al sitio inflamatorio por las quemoquinas ,luego se
va a activar la IL1 que activa a las celulas fagocticas y finalmente se activa la
IL 12 que activa a las celulas citotoxicas como las NK y LT que producen y
liberan IFN interferon gama del tipo 2 que producen la activacion de
Macrofagos .Aca se ve la interaccion entre respuesta innata y adptativa

CARACTERÍSTICAS COMPARATIVAS ENTRE LAS CITOQUINAS EN LA INMUNIDAD

INNATA Y ADAPTATIVA
 Cararteristicas Inmunidad innata Inmunidad adquirida
Ejemplos TNF alfa, IL6,IL1 ,IL12 IL IL 2,IL4,IL5, IFN gamma
18,IFN tipo 1
Celulas productoras Macrofagos,NK,ILC,endotelio LINFOCITOS T
Funcion fisiologica -MEDIADORES DE LA -REGULACION DEL
INMUNIDAD INNATA E CRECIMIENTO Y
INFLAMATORIA LOCAL Y DIFERENCIACION
SISTEMICA -ACTIVADOR DE CELULAS
EFECTORAS MACROFAGOS
EOSINOFILOS Y MASTOCITOS
Estimulo LPS,PEPTIDOGLICANO,RNA Antigenos proteicos
VIRAL,IFN gamma (distintos
Pamps)
Cantidad producida Alta detectable en suero Baja dificil de detectar en
suero
Efecto local o sistemica Ambos Generalmente local
Inhibidor de la sintesis Corticoides Ciclosporina o ciclofosfamida
Inmunosupresores
Roles patologicos Shock septico (sistemico) Inflamacion granulomatosa

FASE EFECTORA
Activación y funciones efectoras de las células fagocíticas:
Luego de la fase de reconocimiento, se inicia la activación celular por
señalización dependiente de NF kappa Beta y otros factores de transcripción.
Ejemplo :
Cuando hay Pamps provenientes de Bacterias Gram - (extracelular ) como LPS
se unen a un receptor que está en la membrana celular que es el TLR4 Tolk
Like Receptor tipo 4 (RRp) y tambien está presente y es necesario el
coreceptor CD 14 que es un claster de diferenciacion
La translocación nuclear activa genes específicos responsables de la
producción de citoquinas
Enzimas y moléculas de superficie esenciales para la acción efectora de las
células.
Cuando el NF kappa beta va hacia el nucleo y activa genes para producir
nuevas proteinas , luego de esa traslocacion nuclear se van a sintetizar
citoquinas como IL 1 ,TNF ,IL6 ,IL12 y otras proteinas que van a permitir la
muerte del patogeno intra o extracelular , este conjunto de proteinas que se
sintetizan pueden ser enzimas que producen daño al patogeno pero tambien
al tejido , como las metaloproteinasas o peptidasas o mediadores de la
cascada oxidativa que van a producir radicales libres y asi se montan las
distintas estrategias para eliminar al patogeno.
Reconocido el patógeno que llega por un proceso infecciosos , se reclutas las
celulas del sistema inmune , que en el lugar donde está el patogeno van a
producir una respuesta inflamatoria y esa rta inflamatoria mediada x la
secrecion de enzimas y por la secrecion de citoquinas va a generar los
mecanismos de destruccion y eliminacion.
Entonces una vez que ingresa la bacteria es rodeada por un fagocito
(Neutrofilo o Macrofago ) es fagocitado y envuelto en una vescicula que se
llama fagosoma, el fagosoma se va a unir a los lisosomas presentes en la
celula generando lo que se conoce como fagolisosoma .Éste fagolisosoma
permite que cambie el pH en el interior de la estructura y eso activa enzimas
que van a producir varios efectos :
1)Digestion de componentes o proteinas presentes en la membrana del
patogeno
2)Activacion de los mecanismos de oxidacion
Cuando se activa la oxidasa que esta en el fagocito ,esto va a permitir que se
generen intermediarios que resultan patogenicos como el anion superoxido ,
hipocloritos a partir de cloruros ,peroxido de hidrogeno a partir de la oxidacion
del agua y esto va a producir daño a la bacteria que ya está alterada por la
digestion enzimatica pero le va a producir un efecto toxico y tambien se va a
activar la sintasa del oxido nitrico para producir oxido nitroso que tambien da
un compuesto toxico
Si la bacteria fuera extracelular los productos gaseoso difusibles van a adquirir
el espacio extracelular , se van a secretar enzimas y la destruccion se va a
producir en el espacio extracelular con daño a los tejidos perifericos y esto va
a hacer que se activen los fibroblastos y va a dar lugar a la produccion de
colageno y al fenomeno fibrogenico de reparacion del tejido
Ver Diapo 6
MACROFAGOS

ACTIVACION Y FUNCION EFECTORA

Fagocitosis y eliminacion del microorganismo:
Mediadores de la actividad antimicrobiana de macrófagos y neutrófilos
Dependientes de Oxígeno
•Intermediarios reactivos del O2
Anión superóxido
Radicales hidroxilados
O2
H2O2
Ácido hipocloroso
Monocloramina
Intermediarios reactivos del N2
Óxido nítrico
Dióxido de N2
Acido nitroso
•Independiente de Oxígeno
Defensinas
TNF
Lisozima
Enzimas hidrolíticas

Macrofagos y Mastocitos y Eosinofilos

Neutrofilos basofilos

Enzimas hidroliticas Lisozimas ,colagenasa Triptasa ,quimasa, Colagenasa,

,gelatinasa ,elastasa , hidrolasas acidas arilsulfatasa,hidrolasa
catepsina ,G s acidas
hidrolasas acidas

Metabolitos del Mieloperoxidasa,oxido Peroxido de

oxigeno y otras nitrico, superoxido, hidrogeno
 Macrofagos y Mastocitos y Eosinofilos
Neutrofilos basofilos

enzimas peroxido de
hidrogeno, radicales
hidroxilo

metabolitos del acido Leucotrienos Leucotrienos Leucotrienos

araquidonico Prostaglandinas Prostaglandinas Prostaglandinas
(inflamatorios ) Tromboxanos Tromboxanos
SRS

Citoquinas y IL-1 ,6,8,12 IL-1,6,8,12

quimiocinas TNF alfa TNF alfa, GM-CFS
IFN alfa y beta Factores
quimiotacticos de
neutrofilos y
eosinofilos

Otras Complemento Factor agregador de Proteina Basica

plaquetas ,Histamina, Proteina Cationica
heparina Proteina x

Funciones FAGOCITOSIS INFLAMACION DEFENSA FRENTE A

Celulares INFLAMACION PARASITOS
PRESENTACION DE
ANTIGENOS

Estados de activación del macrófago

VIRUS : SON PATOGENOS INTRACELULARES QUE DEPENDEN DE LA CELULA
VIABLE PARA SU PROPAGACION Y SUPERVIVENCIA.
CELULAS NK
La deteccion de la alteracion de celulas infectadas por virus se alcanza por el
accionar de las celulas NK que son las celulas citotoxicas de la respuesta
innata.Estas son celulas granulares que estan caracterisadas por tener
proteinas que estan en la superficie y se llaman CD 16 y CD 56.
Las moleculas CD 56 estan presentes solo en las cel NK .Las CD16 es un
receptor que une Anticuerpos y participan de mecanismos dependientes de
anticuerpos y estan en las NK y en otras celulas tambien.
Las NK las podemos dividir en dos grandes familias CD56 Bride que expresan
mucha CD 56 y cuyo nivel de moleculas CD 16 es bajo y otro que se llama
DIN que expresa bajos niveles de CD 56 y alto de CD 16 son dos poblaciones
funcionales
ACCION DE LAS CELULAS NK
Bride: produccion de altos niveles de Citoquinas para manejar mecanismos de
activacion de otros tipos celulares o regulan la rta inmunitaria x las celulas
dendriticas
 Celulas CD56 Dyn: via CD 16 opsonizan el patogeno y destruyen celulas
infectadas o tumorales y ejercen accion citotoxica directa
Las cel NK tienen una accion centinela , revisan a las celulas para ver si estan
dañadas testeando moleculas de histocompatiblidad , todas las cel tienen
moleculas de CMH I, si la celula esta dañada o alterada tiene menor nivel de
CMH I cuando sucede esto la celula NK se prepara para atacar a esa celula
pero si es adecuado al testear se produce una señalizacion donde se inhibe la
activacion de la celula NK y la posibilidad de su ataque , (receptores
inhibitorios ) pero tambien existen otros receptores que son de activacion que
cuando sensa una celula dañada se estimula la liberacion de Granzinas y
perforinas y mata a la celula por apoptosis

Funciones de las células NK en la respuesta inmune

✓  Actividad anti-viral (lisis de células infectadas y secreción de Interferon
gamma IFN-γ)
✓  Regulación de la respuesta inmune e inicia la respuesta adaptativa a
través de un diálogo recíproco con Celulas Dendriticas y secreción de
citoquinas
✓  Inmunidad contra infecciones por bacterias y parásitos intracelulares
(secreción de IFN-γ) y activacion de Macrofagos
✓  Actividad de lisar celulas anti-tumorales (citotoxicidad y secreción de IFN-
γ)
✓  ADCC
A partir de la union de un Ac que se une al recptor tambien se puede inducir
el fenomenoe citotoxico
✓ La accion citotoxica se puede dar por un mecanismo “secretor “x el cual
la celula dendritica o LT citotoxica Secreta Granzina B y performinas ,
ingresan a la celula infectada , desestabiliza a la mitocondrias y genera un
grado de despolarizacion con proceso pro apoptotico con liberacion de PAF y
activacion de la caspasa 8 q act caspasa 3 y se produce en el nucleo la
alteracion de ADN y muere la celula por apoptosis ya sea que se infecto x
virus o tumor

SISTEMA DE COMPLEMENTO
Otro mecanismo de control esta dado por secrecion de sistema soluble , es un
mecanismo humoral compuesto por proteinas su activacion y ecsicion se
alcanza x tres vias
Es un mecanismo que se produce en cascada y se produce por tres vias
Via de las lectinas se inicia xq se reconoce y une manosa a traves de la
Lectina unidora de Manosa y une al C1 del complemento que es una unidad
formada por 3 proteinas que se autoensamblan y generan un producto activo
que es enzimatico y es capaz de romper a dos proteinas mas que son la C2 y
C4 y se forma un complejo enzimatico que es la convertasa C3 que es la que
inicia la cascada real de todo el complemento
via clasica se llega al a formacion de convertasa C3 por formacion de
anticuerpos , pertenence a lainmunidad adaptativa donde los anticuerpos se
unen al antigeno interactuan con el complejo trimolecular C1 y adquiere
propiedad serinproteasa clivava C2 y C4 y genera la conversion a C3
via alternativa forma espontanea que se cliva C3
Si logramos activar la fraccion C3 que es la fraccion clave del complemento va
a interaccionar con otras proteinas y va a dar lugar a la convertasa C5 que
luego va agenerar un complejo de ataque a la membrana
En estas acciones se van a generar Proteinas que tienen accion
Proinflamatoria como C3a C3b C5a y C4a, un complejo de ataque que
va a permitir que se ensamblen distintas proteinas en la membrana del
patogeno y formar un tunel de proteinas que va a permitir el intercambio de
sodio y potasio y va a llevar a la lisis de la bacteria y en paralelo se va a formar
un peptido derivado de C3 que se llama C3b que se puede unir a las
superficies de las bacterias y de esta manera dar una señal para que los
fagocitos la eliminen
Funciones del sistema de complemento: en la bacteria
1)media mec Inflamacion C3a y C5a
2)opzonizacion C3b
3)citotoxicidad C5 a C9 se genera el poro ,complejo de ataque a la
membrana que genera un desequilibrio osmotico y lisis de la bacteria
4)fagocitosis x macrofagos reconocen al microorganismo x el C3b

INDUCCION DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA

ROL DUAL DE LAS CELULAS DENDRITICAS Y MACROFAGOS SON CELULAS
FAGOCITICAS Y PRESENTADORAS DE ANTIGENO
LAS CELULAS DENDRITICAS INCORPORAN PEPTIDOS DEL PATOGENO ,LO
PROCESAN Y MIGRAN DESDE LA PERIFERIA POR LA LINFA HACIA LOS ORGANOS
SECUNDARIOS DONDE ACTIVAN A LOS LT Y ASI SE INICIA LA ACTIVACION DE
LA RESPUESTA ADAPTATIVA
Las celulas de la inmunidad innata son las responsables de la activacion de la
respuesta adaptativa fundamentalmente las celulas dendriticas para las
celulas T virgenes mediante la activacion celula celula por mensajes
producidos por las secrecion de citoquinas van a acompañar la diferenciacion
y activacion de las celulas linfaticas T permitiendo su diferenciacion y
amplificacion de manera tal que en la diferenciacion funcional van a producir
los mecanismos protectivos de la respuesta adaptativa que son altamennte
especificos y pueden estar dados directamente por las celulas T efectoras o a
traves de la activacion de las celulas B medinate la presencia de anticuerpos
especificos
Comunicación entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa

DAMPs
Señales de detección de injuria tisular (DAMPs)
Antigenos asociados a daño o peligro
Exiten señales de injuria de tejidos como cuando hay desarrollo de un tumor
cuando hay un proceso inflamatorio inducido por un alergeno que genera
señales de daño o peligro .A estas estructuras bioquimicas las denominamos
Damps
Pueden ser proteinas propias como las proteinas de shock termico y se puede
activar la respuesta innata sin que haya microorganismo pueden dar las
mismas señales que identificamos para los pamps y se desarrollara una
respuesta adptativa adecuada
✓ Diversos investigadores determinaron, hace unos años, que el SI era capaz
de detectar señales de peligro a través de moléculas propias hoy denominadas
damage associated molecular pattern molecules (DAMPs) derivadas de tejidos
propios.
✓ Estas señales fueron identificadas por los inmunólogos como señales que
pueden iniciar la respuesta innata y permitir el desarrollo de una posterior
respuesta adaptativa.
✓ El término fue descripto por primera vez por Seong and Matzinger in 2004 .

Adyuvantes
Cuando artificialmengte queremos desarrollar una respuesta adptativa
invocamos al proceso de llegada del antigeno por una vacuna ,cuando el
antigeno es una proteina hecha en laboratoriono tiene la fuerza para inducir
una buena respuesta adaptativa
-Los adyuvantes (término derivado del latín adjuvare = ayudar) , son
sustancias que cuando se mezclan e inyectan con un antígeno aumentan la
capacidad de respuesta hacia dicho antígeno.
-Refuerzan la respuesta inmunitaria por ejemplo las proteinas recombinantes
-Se utilizan para reforzar la respuesta inmunitaria cuando la sustancia tiene
baja inmunogenicidad o está en muy bajas concentraciones.

Acciones
✓ Permiten la persistencia del antígeno favoreciendo la estímulación del SI.
✓ Incrementan las señales co-estimulatorias
✓ Favorecen el desarrollo de la respuesta inflamatoria
✓ Estimulan la proliferación linfocitaria.
Las vacunas son más efectivas para generar una respuesta inmune cuando en
su composición presentan componentes relacionados con los PAMPs. O con los
DAMPs

Resumen :
El sistema inmune mantiene la homeostasis del organismo, ante la presencia
de un agente agresor desencadena mecanismos para su control y eliminación.
La respuesta temprana se denomina inmunidad innata y genera respuestas
inflamatorias o citotóxicas. Se produce en respuesta a patrones moleculares
compartidos por los patógenos (PAMPs), siendo los principales actores
celulares los fagocitos: CD, monocitos y neutrófilos junto con las células NK,
eosinófilos y mastocitos, cuya participación depende de las características del
patógeno.
El rol de la inmunidad innata en relación con la estimulación de la respuesta
adaptativa es que al principio que sienta las bases de la acción de los
adyuvantes, los que administrados junto con los inmunógenos generan el
máximo de la respuesta inmune dependiente de los linfocitos T.
La actividad de estos compuestos conduce a un aumento en la actividad de las
células presentadoras de antígenos (CPA) y de la producción de citoquinas que
promueven la colaboración T y la actividad celular.
Las vacunas son más efectivas para generar una respuesta inmune cuando en
su composición presentan componentes relacionados con los PAMPs.
Los adyuvantes de uso en humanos son diseñados para estimular la respuesta
innata con producción de una respuesta inflamatoria controlada, evitando
efectos nocivos colaterales.

Teorico 3
Anticuerpos

La Respuesta Inmune Adaptativa

Mediada por linfocitos:
LB: Productores de Acs -bloquean ag infecciosos-colaboran en la eliminacion de patogenos extracelulares
LTh: secreción gran variedad de citoquinas y colaboran con otros tipos celulares (Macrof., LB, etc.)
LTc: acción directa de toxicidad cellular (citotoxicidad) eliminan cel alteradas , x virus o bact intracel
Alta especificidad
Enorme variabilidad de reconocimiento gracias a sus RECEPTORES ESPECÍFICOS PARA ANTÍGENOS , cada
celul tiene receptores distintos .

Los Distintos receptores de los dist Ags reconocen distintos Ags o a un mismo Ag
DISTINTOS ANTÍGENOS PRESENTES EN DISTINTOS PÁTOGENOS.
Las Bacterias depende si son Gram + o - tienen distintos Ags en su superficie: pueden tener proteinas
ancladas en la bicapa lipidica de la membrana , polisacaridos ,lipopolisacaridos peptidoglicano,hay muchos
Ags.G+ acido teicoico y lipoteicoico G- lipopolisacaridos todas se comportan como Pamps pero tambien
pueden ser reconocidos por los LB.

Proteinas :pueden ser reconocidas x LT o LB tiene una estructura tridimencional cada region reconocida es
un epitope , una parte pequeña de la proteina x ej 3aa ya forma un epitope q puede ser reconocido x LB o
T.Tienen una estructura 1ria 2ria 3ria o 4ria.lineal ,conformacional .Puede sufrir clivaje o
desnaturalizacion .tambien hay neoepitopes aparecen x clivaje

¿Qué es un antígeno (Ag)?

-Antígeno: toda molécula capaz de unirse a Rcs de Linfocitos.

-Receptores de LB: capaces de unirse a antígenos de cualquier naturaleza
bioquímica.
-Receptores de LT: capaces de unirse a únicamente a antígenos derivados de
proteínas (péptidos antigénicos).
-Antígenos capaces de ser reconocidos por LB: Ags nativos; proteínas
desnaturalizadas.
-Antígenos capaces de ser reconocidos por LT: Son Ags proteicos procesados
transformados en peptidos por enzimas proteoliticas y presentados en CMH.
Por celulas especializadas
LT yLB :tienen receptores en la membrana y requiere moleculas accsesorias
para traducir señales

LT LB

Receptor TCR. BCR

(Alfa beta) Ig de superficie IgM/IgD
en LB virgen
 LT LB

IgA,IgG,IgE en LB de memoria
Antigenos Peptidos Todo tipo de macro
Reconocidos Solo Proteinas degradadas moleculas :proteinas ,
polisacaridos ,adn,acidos
nucleicos ,lipidos
Tipo de reconocimiento Presentado por CMH Directo: nativo :antigenos
solubles excretados por
patogenos o liberados x lisis y
antigenos de superficie

Maduracion de la No Si implica un cambio en el

Afinidad receptor que resulta en una >
afinidad
Funcion efectora principal -Liberacion de citoquinas -Produccion de Anticuerpos
-colaboran con otras celulas -bloquean ag infecciosos
Como LB o Macrofagos para -colaboran en la eliminacion de
que lleven a cabo dist patogenos extracelulares
funciones _LT cititoxicos
producen citotoxicidad en
celulas infectadas x virus y cel
intracelulares

Inmunogenos :antigeno capaz de inducir una rta inmune

Inmunogenicidad:
-Exogenicidad :Depende de que tan extraña es esa molecula para el S.I cuando
mas exraño mas inmunogenico
-Tamaño: molec pequeñas malas activadoras de S.I ejemplo los Haptenos
(hasta 3 aa) se unen a receptores Linfocitarios pero no genera Respuesta .Si
se une un Hapteno a una proteina Carrier aumento el tamaño y consigo activar
Linfocitos para reconocerlos
-Composicion:relacionado con el plegamiento :proteinas >polisacaridos
>lipidos acidos >nucleicos es relativo igual
-Estabilidad: mayor rigides >inmunogenicidad
-Degradacbilidad:muy > o < degradabilidad baja inmunogenicidad
Autoantigenos :Es cuando la R.I reconoce a un Ag aunque sea propio
Autoanticuerpos .Falta de reaccion del SI frente a Ags propios .Se pierde la
capacidad de reconocimiento de lo propio se activan clones de LT o LB rtas
autoinmunes
La inmunogenicidad se puede modificar
Factores que modifican la inmunogenicidad
• Propias del individuo desafiado::
• - Especie -Individuo particular (respondedores vs. no respondedores) ejemplo
vac hepatitas B. -Edad -Estado nutricional -Estado emocional
Relacionadas con la entrada del Antígeno:
• Cantidad de exposiciones (dosis). • Vía de entrada (subcutánea ≈
intramuscular > intravenosa) • Uso de adyuvantes
Fases de la Rrespuesta Inmune :1ºseleccionar los Linfocitos que son
especificos para es Ag y luego expandirse clonalmente para aumentar su
numero

2º Diferenciacion hacia una funcion efectora particular (hasta aca LT=LB).Los LT

colaboradores secretan Citoquinas e interaccionas con otras celulas y los LB se
diferencian a plasmocitos y secretan Acs. Estos efectos
promueven la eliminacion de los patogenos ya sea x inmunidad humoral (Acs)o celular (Lt
cito o macrofagos) Ahora decae la RI y se eliminan gran parte de las celulas que fueron
expandidas clonalmente, no todas algunas se selccionan y se transforman en celulas de
memoria.
CPA :hay tres CPA cel dendriticas ,LB y Macrofagos
CD:procesan el Ag proteico y Le presentan el peptido al LT naive en el contexto de CMH y
con moleculas coestimuladoras ,asi este LT se activa a LT efector:unics que activan LT
virgenes
Macrofagos: se unen al LT efector y aumentan su capacidad microbicida
LB: se unen al LT efector y promueben una correcta activacion y secrecion de Acs para Ag
T dependientes (colaboracion BT) LB requiere 2 señales de activacion la 1º es el encuentro
con el Ag señal antigenica y la 2º dadas x molec coestimulatorias
El LT efector solo requiere 1 señal antigenica no necesita moleculas coestimuladoras

ACTIVACION DE LINFOCITO T

La activación de LT vírgenes requiere de 2 señales de activación.

Un LT efector (activado) sólo necesita la señal antigénica para actuar.
Estructuras CMH II :tiene 4 dominios separados en 2 cadenas :1alfa y 1 betas
y en el alfa1 y beta 1 se forma un bolsillo donde se acomoda el peptido que
interacciona con residuos del el CMH para esatbilizar el peptido y la
presentacion Ag, por encima se va acomodar el TCR
CMH I:presenta una cadena alfa con 3 dominios anclado en la membrana
donde el bolsillo lo forma el dominio alfa1 y alfa 2 y presenta tambien una
microglobulina beta 2 que no esta anclado a la membrana esta asociada a la
molec alfa.El peptido antigenico es mas corto
Activacion de LB y produccion de Acs:
ACTIVACION DE LINFOCITO B :
Puede ser dependiente (colaboracion BT) o independiente de LT: La
activacion de LB equieren de 2 señales de activacion :que va a estar dada por el
reconocimiento Antigenico .Tiene un BCR que es un Ac de superficie incapaz de
generar traduccion de señales , requiere de moleculas acsesorias.El LB cuando
reconoce un Ag lo internaliza ,lo degrada y lo presenta en CMH II
Entonces 1ra activacion dada por la interaccion del antigeno con su BCR que
produce la internalización del antígeno ,procesamiento y presentacion en CMH II y
eso le permite al LB la presentacion del peptido al LT en su TCR .El LT activado
expresa en su membrana la molecula CD40L que le permite dar parte de la 2ºseñal
que requiere le LB ,el LB presenta una molec CD40 que recibe la señal del CD40L del
LT activado y ademas el LT activado libera ciertas citoquinas que impactan en el LB y
que promueven la activacion del LB y van a llevar a la expansion clonal y finalmente
a l a diferenciacion esa diferenciacion implica distintos procesos en los que
impactan en el LB : algunas cel produciran Acs del tipo IgM xq expresaba ese isotipo
en el receptor , otras cel sufriran cambio de isotipo que son cambios en las
secuencias del ADN de esa cel para fabricar otros isotipos de Igs x ej IgG, otras
sufriran cambios en ese receptor , en la secuencia de genetica que codifica para ese
receptor promoviendo un aumento de la afinidad por ese receptor y celulas de
memoria para enfrentarse a ese antigeno en un 2º re ingreso del mismo
Anticuerpo Caracteristicas
Isotipo

IgG -Inmunoglobulina más abundante. [IgG1]suero: 8.2 mg/ml

-Vida media en suero: 21 días
-4 subclases IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
-Atraviesan placenta (da inmunidad neonatal) unico isotipo
-Activación de C’: complemento IgG3>IgG2>IgG1.
IgG4 no activa C’ es antiflamat
-Median citotoxicidad (ADCC )por NK
-Opsonización: IgG1 e IgG3
 Anticuerpo Caracteristicas
Isotipo

IgM -Entre 5 y 10% de las Igs séricas. [IgM]suero: 0.9 mg/ml

-4 dominios CH
-Pentamérica (970 kDa) en suero en circulacion
-Monomérica como Rc de LB
-Es el Ac de Respuesta primaria
-Neutralizante
-Activa C’ (complemento)
-No media ADCC, no opsoniza

IgD -0.2% Igs totales.[IgD]suero: 0.3 mg/ml

-Vida media: 3 días muy corta
-Rc de LB virgenes ademas de la IgM
-Rica en hidratos de carbono
-No fija C’, no media ADCC, no opsoniza
-Función biológica en suero desconocida.

IgE -Muy Baja concentración en suero. [IgE]suero: 0.5 μg/ml No es detectable

por las tecnicas antiguas
-4 dominios CH (PM 188 kDa)
-No fija C’
-Media reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergia)
-Mediador de la respuesta contra helmintos (parasitos grandes)
-media el ataque por Eosinofilos

IgA en circulacion -[IgA1]suero: 1.7 mg/ml ( alta)

• Circula como monómero o como dímero
• No activa C’, no opsoniza, no media ADCC
• Isoti
po característico en mucosas
• Fun
cion de Neutralización,no inflamatorio
IgA en secreciones • Presente en lágrimas, secreciones pulmonares, genitourinarias,
intestinales, leche y calostro.
• Protección contra patógenos:
• Impide el ingreso al organismo en los epitelios
• Inhibe adhesión bacteriana
• Presenta un componente secretor que le otorga estabilidad que se
libera como un receptor en el intestino

Inmunoglobulinas - Anticuerpos
• Son Glicoproteínas de unión específica de alta afinidad.

• Son Producidas por células plasmáticas (LB activados y diferenciados)

• Com
puestos por cadenas pesadas (H) y livianas (L). Que son identicas entre si .

• Las
Dos cadenas pesadas y 2 livianas unidas x puentes disulfuro entre si y hay una region visagra que
presenta doble puente disulfuro y une a las dos hemimoleculas

• Pres
entan una zona de unión al Ag (paratope) que se une al epitope del Ag y esta dada x las zonas variables
de las dos cadenas un dominio de l acadena pesada y otro de la cadena liviana *CDR zona de
hipervariavilidad genetica y presentan una zona conservada donde existe un dominio para cadena
liviana y para la cadenas pesadas

• Disti
nto numero de cadenas pesadas y livianas que dependen del isotipo 3 o 4 dominios ctes

• Las
cadenas pesadas pueden ser alfa , mu ,epsilon ,delta ,gamma

• Las
cadenas livuanas pueden ser lamda o kappa

• La
capacidad de union del Acs esta dado por el paratope de cadenas pesadas y livianas

Inmunoglobulinas - Anticuerpos

• Dominios globulares variables (VH y VL) y constantes (CH1, CH2 y CH3 -cadena pesada- y CL). Con
carasteristicas particulares

• Fab:
región con complementariedad para el Ag formada por: VH VL CH1 CL : funcion capacidad de union al
AG • Fc: región mediadora de las
funciones efectoras: CH2 ,CH3: funcion capacidades efectoras de cada tipo de Acs ,unirse al sistema de
complemento o unirse a recptores particulares

• En el
dominio variable hay regiones especialmente variables son las zonas hipervariables o CDRs que tienen 3
loops que le permiten el reconocimiento antigenico es la zona de ,mayor variabilidad antigenica.

• Los
Acs se unen a los Ags por muchas uniones distintas uniones de alta fuerza molecular :covalentes ,ionicas
de hidrogeno etc y por su forma
ANTICUERPOS :presentan variaciones estructurales que pueden ser
1)ISOTIPOS
• Determinados por las secuencias de aa de las regiones constantes.
• 5 isotipos de inmunoglobulinas, según la cadena pesada (H) que la compone:
• IgG (γ): 4 subisotipos • IgM (μ)
• IgA (α): 2 subisotipos • IgD (δ)
• IgE (ε)
2)ALOTIPOS :Variaciones entre individuos
3)IDIOTIPOS : variaciones en la zonas de reconocimiento antigenico
Cambios de isotipo :reordenamiento particular entre los genes que codifican
para la region variable y los genes que codifican para la region constante
El dominio variable es el que presenta la capacidad de union x el Ag .Una vex
que el clon esta activado no sufre mas modificaciones y es lo que le da la
especificidad al Ac , osea va a ser siempre la misma ,pero para el dominio
constante si puede sufrir variaciones .Las variaciones de la cadena pesada
dependen de las citoquinas liberadas por ejemplo la IgM en presencia de
IFNgamma va a producir cambio a IgG la especificidad no cambia .Si el LTh
produce IL-4 se producira el cambio en los regiones contantes que llevan a a
IgE.En las Mucosas TGF beta hacia la produccion de IgA
Funciones efectores de los Anticuerpos :
Son Bifuncionales :una parte de la molecula tiene capacidad de union
especifica para los antigenicos (Fab) y en su otra porcion tienen la capacidad
de interactuar con otras proteinas como receptores o como moleculas solubles
como proteinas del complemento el Fc
1)Neutralización fundamental para la no diseminacion del virus a celulas
vecinas no infectadas .x la union al Ag neutralizan virus y toxinas
2)Opsonización (Rc de Igs, dependen de los receptores Fc gamma) favorecen
la fagocitosis y en las NK promueven la liberacion de granulos para probocar la
muerte celular por apoptosis de la celula blanco
3)Mediacion Citotoxicidad dependiente de Acs (ADCC) x Fc de NK
NK, Macrofagos ,Neutrofilos ,Eosinofilos (estos 2 ultimos tambien liberan
granulos)
4)Activación del sistema de complemento por la vía clásica:
-Lisis del microorganismo
-Opsonización (por moleculas del complemento , Macrofagos ,etc,Rc de C3b) -
Inflamación (quimiotaxis)
Haciendo T dependiente un Ag TI independiente
Para un LB :
Un AG T independiente del tipo T2 se puede transformar en T
dependiente.b)Se le une por una union covalente una proteina Carrier al
polisacarido de la bacteria .El LB endocita al polisacarido , lo degrada ,genera
hidratos de carbono que no puede presentar en CMH pero como esta unido a
una proteina Carrier va a internalizar todo: polisacarido mas proteina y va a
degradar ambos obteniendo H de C + Peptidos .Este Peptido que se obtubo
procesando la a proteina Carrier se lo puede presentar en el contexto de CMHII
con especificidad para ese Polisacarido al LT y esto va a promover la
colaboracion BT, el cambio de isotipo y la generacion de celulas de memoria.
a)Aunque haya cambio de isotitipo a IgG2 no va a haber generacion de celulas
de Memoria
Activación de LB por Ags TI-tipo 2
-Solo para polisacaridos de origen bacteriano encapsulados (presentan capsula
de polisacaridos )
-Respuesta rápida a bacterias extracelulares encapsuladas
(Neumococo y meningococo, Haemophilus influenzae)
-Son Antígenos muy parecidos con multiples epitopes repetidos
-No son activadores policlonales
-Solo Activan LB específicos
-Ese Ag Presentan multiples epitopes repetidos , recluta mas receptores ,esto
hace que el LB se active ,se diferencie a plasmocito y secrete IgM
-Promueven un Cambio de isotipo limitado ,solo en presencia de citoquinas
solubles en el medio :puede haber cambio de isotipo a IgG2 o IgA - Sin
colaboracion de contacto con el LT ya que No hay interaccion CMH/TCR ni
CD40 CD40L
Linfocitos B2 (mayoría Linfocitos B1 (y BZM) de LB maduros)

Respuestas independientes de LT
• Mediadas por LB1 y BZM: productores de “anticuerpos naturales” (Acs
polirreactivos de baja afinidad)
• No hay generación de células de memoria
• No hay switch de isotipo característico de respuesta T dependientes
• Los LB reconocen Ags T- independientes tipo 1 y tipo 2
• Ags TI-tipo 1: inducen producción de IgM (en respuesta primaria y
secundaria)
• Lipopolisacárido bacteriano
• Ags TI-tipo 2: inducen producción de IgM, pueden inducir cambio a IgG2 e IgA
• Polisacáridos de superficie bacteriana

Respuesta primaria y secundaria a nivel celular :

Existen en los organos secundarios una zona B , con foliculos y otra zona T
donde se acumulan los L virgenes que no tuvieron contacto con el Ag pero son
maduros.Cuando llega el Ag soluble puede interactuar con el BCR.El LT interac
con CD q le present al Ag con los cofac , se activa y migra hacia la zona B,
mientras el LB migra hacia la zona T.En el medio donde se unen ambas zonas
se genera la interaccion BT.La colaboracion BT lleva a la diferenciacion de
algunas celulas con la especificidad que se activo en LB y se forman ahi cel
plasmaticas de vida media corta ,estas cel expresan Ac IgM.Pero como estas
celulas sufren expansion clonal algunas seran plasmocitos de t1/2 corta y otras
se depositan en el centro Germinal ahi LB interact con LT folicular que le da
señales para cambiar de isotipo,esta rta es de intensidad baja y demora en el
tiempo y van a quedar celulas de memoria B y T,Frente a un re ingreso del Ag
el LB lo reconoce x su BCR ,éste es un LB de memoria e interactua con el LT de
memoria ,no hace falta la mediacion de la CD por eso la respuesta es mucho
mas rapida.El LB viene a su vez del centro germinal donde expresa IgG y no
IgM y estan listas para producir IgG necesitan menos niveles colaboracion
BT.Se transforman mas rapidamente en Plasmosito y la respuesta es mas
rapida mas potente y con otro isotipo IgG , tambien se generan centros
germinales donde se dan procesos de maduracion de la afinidad

Resumen de colaboracion BT:

El Ag soluble impacta en un clon de LB virgen,este se activa y migra a la zona T
donde se encuentra con un LT activado previamente x CD.Producto de esa
interaccion el LB con la especificidad por ese antigeno se multiplica algunas
cel se trans en b)cel de vida media corta IgM, c)otras se trans en cel que no
pasaron por el centro germinal , muy pocas y otras d)van al centro germinal alli
se va a dar la expansion clonal con esa especificidad , se produce el proceso de
maduracion de la afinidad donde pequeños cambios en los receptores , por
ejemplo de un solo aminoacido en los CDRs que le van a modificar la afinidad
por el antigeno.Alli existen unas celulas dendriticas foliculares que tienen unido
a su membrana el antigeno, no lo presentan ni lo degradan solo lo muestran y
ahi puede pasar que el LB quede retenido al Ag mucho tiempo ,eso significa
gran afinidad tambien hay un largo tiempo de interaccion entre el LB y CD
folicular que le da señales de sobrevida al LB esto se llama seleccion de la
afinidad.Si el cambio de aa genera un corto tiempo de encuentro esa afinidad
es leve el LB va a un proceso de muerte .Aca entonces se produjo el cambio y
maduracion de la afinidad.Tambien va a ocurrir el cambio de isotipo.Entonces
como resultado tengo celu con receptores mejorado y con isotipos con mayor
capacidades para generar una rta efectora contra ese patogenos .De esta
celula se genera las celulas de memoria y las cel plasm de t media larga q
gene Ac de mayor afinidad y con cambio de isotipo IgG

……Linfocitos B2 mayoria maduros

Estan los LB1 y BZM (zona marginal del bazo) que se activan
independientemente de toda colaboración
Respuestas independientes de LT
• Mediadas por LB1 y BZM: productores de “anticuerpos naturales” (Acs
polirreactivos de baja afinidad)
• No hay generación de células de memoria
• No hay switch de isotipo característico de respuesta T dependientes
• Los LB reconocen Ags T- independientes tipo 1 y tipo 2
• Ags TI-tipo 1: inducen producción solo de IgM (en respuesta primaria y
secundaria)
• Lipopolisacárido bacteriano
• Ags TI-tipo 2: inducen producción de IgM, pueden inducir cambio a IgG2 e IgA
Polisacáridos de superficie bacteriana
Activacion de LB por Ags TI tipo 1 y 2… Tipo 2:
Respuesta rápida a bacterias extracelulares encapsuladas (Streptococcus
pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae)
Antígenos (similares) con multiples epitopes repetidos
No son activadores policlonales
Activación de LB específicos
Cambio de isotipo en presencia de citoquinas :solo a IgG2 o IgA
NO HAY PRODUCCION DE CELULAS DE MEMORIA
SE PUEDE HACER UN LINFOCito DEPENDIENTE A UN LB O AG TI 2 :
SE CONJUGA A UN POLISACARIDO CON UNA PROTEINA CARRIER Y SE
PROMUEVE LA COLABORACION BT, SE OBTIENEN CELULAS DE MEMORIA Y
CAMBIO DE ISOTIPO con especificidad para ese polisacarido
RESPUETA INMUNE PRIMARIA Y SECUNDARIA

Teorico 4
BCR
Estructura y funciones :
Receptor antigenico de los LB es el BCR que se encuentra en la superficie de la
membrana
Funciones del BCR
El LB maduro presenta una IgD tambien además de la IgM de membrana ,se
desconoce su funcion
1-IgM :reconocimiento antigenico: en el paratope de la parte variable de cadena
livianas y pesadas se une al antigeno que esta unido al C3 del complemento
2- Heterodimero :Trasducción de señales: formado por una cadena alfa y otra beta
de la Igs que tienen una fraccion importante en el citoplasma
3-Co receptores: Porque se necesita una amplificacion de señales .Son 3 :CD81,CD21
y CD19
Hay 2dos mensajeros y modificaciones intracelulares

Agregación del BCR induce activación de tirosinquinasas que fosforilan ITAM de Igα Igβ
que llevan a la transducción de señales y activación de
factores de trascripción y a la expresión de genes.

Como consecuencia de 2 hay activación , con expansión clonal y posterior

diferenciacion

TCR.
SE ENCUENTRA EN LA SUPERFICIE DE LOS LT asociado a cadena alfa
(constante)y otra beta (altamente variable), es un heterodimero ,entre los dos
cadena se une al peptido asociado a la CPA y esta acoplado a dos CD3 que
tienen una cadena epsilon y otra mas que puede ser γ o δ
LT HAY DOS POBLACIONES PUEDEN SER ALFA/BETA O GAMMA/DELTA
-TCR alfa/beta pueden ser CD4( CMHII) o CD8 (CMHI)
-TCR γδ (preferentemente en piel y mucosas). Menor diversidad que TCR.

TCR:reconocimiento del antigeno o peptido procesado y presentado por CPA

celula presentadora de antigeno
CD3:trasduccion de señales
Co receptores :CD4 y CD8. Estabilizan la union entre el TCR y el CMH

SE FORMA EL COMPLEJO TCR-CD3

CD3 ES EL COFACTOR
LT no puede reconocer al Antigeno Nativo , se lo tiene que presenta una CPA
ya procesado que tienen CMHII que son macrofagos ,dendritas y LB
Diversidad del BCR o TCR
Aunque nunca haya visto a determinado antigeno tengo BCR y TCR que
reconocerian algunos Ags
Diversidad de BCR es hablar de diversidad de anticuerpos
Recombinacion somatica : es el reordenamiento del ADN en la porcion variable
de las inmunoglobulinas en ambas cadenas , los genes se reordenan
El TCR a diferencia del BCR no sufre hipermutaciones somaticas

ORIGEN DE LOS LINFOCITOS :

ONTOGENIA
MEDULA OSEA , LUEGO BAZO…LB
TIMO…LT
MADURACION DE LINFOCITOS
DIFERENCIACION DE LO PROPIO DE LO NO PROPIO
SITUACION PATOLOGICA AUTOINMUNIDAD PARA que no OCURRA ESTO
DEBE HABER TOLERANCIA
NO AUTOREACTIVO
TOLERANCIA CENTRAL

INDUCCION DE LA TOLERANCIA A NIVEL CENTRAL (EN MEDULA OSEA)

SE LO ENFRENTA AL LB A UN ANTIGENO PROPIO , QUEREMOS VER SI ESE BCR
RECONOCE O NO EL AG PROPIO.PARA VER SI DISTINGUE LO PROPIO DE LO NO
PROPIO (NO ES AUTORREACTIVO) SI NO LO HICIERA ESTAMOS ANTE UNA
PATOLOGIA QUE ES LA AUTOINMUNIDAD .
TOLERANTE ES NO REACTIVO ANTE ANTIGENOS PROPIOS
EXISTE TOLERANCIA A NIVEL CENTRAL Y PERIFERICO
LB MADURO QUE EXPRESA IgM DE SUPERFICIE EN MEDULA OSEA SE
ENFRENTA A UN ANTIGENO PROPIO PUEDE ABANDONAR LA MEDULA E IR AL
BAZO
SI NO RECONOCE EL BCR SE DA UNA 2DA OPORTUNIDAD DE REMPLAZAR EL
BCR EL BCR AUTORREACTIVA “EDICION DEL RECEPTOR” :QUE CAMBIE LA
PARTE VARIABLE DEL BCR
-LB inmaduros que reconozcan antígenos propios con alta afinidad se le da la
oportunidad de reemplazar el BCR autorreactivo por otro que no lo sea,
(edición del
receptor) a fin de evitar la muerte por apoptosis.

-Los linfocitos B inmaduros que no reciban señal a través de su BCR en la

médula ósea, continúan con el proceso de maduración en el bazo
-LB inmaduros que en la médula ósea reciban señales débiles a través
de su BCR, serán inactivados y entrarán en un estado permanente de
no- respuesta= ANERGIA , NO MUEREN
SI LA EDICION FRACASA LOS QUE RECIBEN UNA SEÑAL INTENSA A TRAVES DEL
BCR MORIRAN POR APOPTOSIS EN LA MEDULA OSEA

-LB maduro virgen, co-expresa en su membrana BCR de tipo IgM e IgD,

específicos para antígenos que aún no conoce.

-Los LB comienzan un tráfico linfocitario en busca del antígeno para el cual son
específicos y, aquellos que lo encuentren en los órganos linfoides secundarios,
podrán activarse, proliferar y diferenciarse a células productoras de
anticuerpos
No todos los LB pasan a activarse a Plasmocitos algunos pasan a ser celulas de
memoria

Maduración de la afinidad
Para que haya maduracion de la afinidad debe haber mutaciones somaticas en
los genes q codifican para regiones variables de Igs ,alteran la fuerza y avidez
de como reconocen los antigenos , solo para antigenos proteicos T
dependientes
-Consecuencia de la mutación somática de los genes que codifican para la
región V de las Igs
-Proceso que da lugar al aumento de afinidad de los Ac por su Ag a medida que
avanza la respuesta humoral a Ag T dependientes
-Supervivencia de los LB que producen Ac con mayor afinidad
-La hipermutación somática depende de la enzima AID(citidinadeaminasa
inducida por activación)

Desarrollo de LT en el TIMO
Los precursores de los LT llegan por vía arterial a la corteza del timo y
pasan por capilares a la médula de donde salen ya diferenciados como LT
CD4+ o LT CD8+. Maduros . Sólo el 2% sale como LT maduro, el 98% muere
por apoptosis .
PROCESOS DE SELECCION EN LA INDUCCION DE TOLERANCIA CENTRAL :
Al principio son dobles positivos CD4+ y CD8 + .Tambien ahi se ve si
reaccionan contra lo propio o no osea la Tolerancia .Doble seleccion . Puede ser
tambien doble negativo CD4- y CD8-
Seleccion positiva : si reconoce al CMH I es CD8+ si reconoce al CMH II se
trata de CD4 +
Rescate de la muerte celular programada convercion a timicito simple
positivo.Union de baja afinidad
Si no reconoce a ninguno y hay una falta de reconocimieto del CHM no va a
poder reconocer al peptido cuando se lo presenten y entonces va a ir a una
muerte celular por abandono : no va a ser funcional se llama :falta de
seleccion positiva :
Seleccion negativa : muerte celular programada Hay union de alta
afinidad

El timo está desarrollado al nacer e involuciona en la pubertad

Procesos de selección en el timo. Inducción de tolerancia central T

TOLERENCIA CENTRAL T
Las células del timo son capaces de presentar péptidos provenientes de
numerosas proteínas propias que comúnmente se expresan en otros tejidos
La tolerancia central controla la discriminación entre lo propio y lo no
propio
Luego de la selección negativa emigran timocitos simple positivos
AUTORESTRICTOS
SIN EMBARGO!!!!!
La eliminación clonal en el timo es INEFICIENTE
Células T autorreactivas escapan al compartimiento periférico

TOLERANCIA PERIFERICA-La ausencia de enfermedad autoinmune en la

mayoría de la población sugiere la existencia de mecanismos de control a nivel
periférico: Tolerancia periférica

ACTIVACION DE LT Y LB
PRIMERO MADURAN LOS LT Y B Y CUANDO EL LB RECONOCEN AL ANTIGENO
ESPECIFICO A TRAVES DE SUS RECEPTORES BCR ES CUANDO SE ACTIVAN
LUEGO GRACIAS A SU MHC II LE PRESENTA AL PEPTIDO AL LT HELPER CD4+
QUE LUEGO LIBERA CITOQUINAS .
POR OTRO LADO EL LB SE CONVIERTE EN PLASMOCITO QUE LIBERA
ANTICUERPOS CON LA MISMA ESPECIFICIDAD QUE TENIA EN SU BCR Y PIERDE
EL BCR Y POR OTRO LADO GENERA CELULAS DE MEMORIA .
-INHIBICION DE LOS LB VIRGENES POR ANTICUERPOS PREFORMADOS :
ESTO PASA EN LA RESPUESTA PRIMARIA .(SIN ANTICUERPOS PREFORMADOS
) INFECCION POR PRIMERA VEZ .
LB VIRGEN QUE RECONOCE A SU ANTIGENO Y PRODUCE ANTICUERPOS O
CELULAS DE MEMORIA. EL LB TIENE ADEMAS DE SU BCR UN RECEPECTOR PARA
FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS
RESPUESTA SECUNDARIA . SE EXPONEN AL ANTIGENO POR SEGUNDA
VEZ .TENGO LINFOCITOS DE MEMORIA QUE QUEDARON DE LA RESPUESTA
PRIMARIA QUE CONTIENEN ANTICUERPOS PREFORMADOS ,TAMBIEN PUDIERON
HABER QUEDADO CLONES CON ESPECIFICIDAD X ESE ANTIGENO ,SON CLONES
DE RESERVA .

Otros linfocitos , que son T independientes y se activan en las

primeras 96 horas
LB1
1-pueden expandirse sin contactar antígenos produciendo Acs naturales.
 2-Producen Acs contra Ags no proteicos.
3-Son polirreactivos, es decir reconocen epitopes antigénicos reconocidos por
diferentes moléculas.
4-Su BCR es menos diverso que el de los B2. Son activados por Ag T
independientes de tipo 2 (generalmente polisacáridos de las cápsulas
bacterianas).
Secretan predominantemente IgM, pero puede haber IgG e IgA.
LBZM
1- Se activan sin necesidad de interaccionar con un LT.
2-Se localizan en el bazo y necesitan de C3d par unirse al Ag.
3-Producen alta cantidad de Acs de isotipo IgM preferentemente en las
primeras 96 hs post infección.
4-Reconocen básicamente antígenos capsulares.
5-Su función es neutralizar los patógenos en torrente sanguíneo en las
primeras etapas de la infección

ACTIVACION DE LT :
EJEMPLO CD4+ Y CÉLULA DENDRITICA
REQUIERE DE 3 SEÑALES
PRIMERA SEÑAL: INTERACCION DEL TCR DEL LT CON EL MHC II DE LA
CELULAS DENDRITICA ESTABILIZADA POR CD4+ PARA QUE LE PRESENTE EL
PEPTIDO (PROCESADO EN EL CONTEXTO DEL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD DE CLASE 2)
SEGUNDA SEÑAL: LA DAN CO -ESTIMULACION DE MOLÉCULAS ,
INTERACCIONES ENTRE RECEPTORES Y LIGANDOS CD40 EN LA CELULA
DENDRITICA Y CD40 LIGANDO EN EL LT
TERCERA SEÑAL: SECRECION Y LIBERACION DE CITOQUINAS POR PARTE DE
LA CPA COMO IL-12 QUE SE UNE AL RECEPTOR PARA ESA CITOQUINA
PRESENTE EN EL LT.
SI SE DAN LAS TRES SEÑALES SE ACTIVA EL LT, SI NO SE DAN LAS TRES
SEÑALES SE PRODUCE LA ANERGIA

RESUMEN:
- LOS LT Y LB GENERAN RECEPTORES CAPACES DE RECONOCER
ESTRUCTURAS NO PROPIAS EN AUSENCIA TOTAL DE LAS MISMAS
-LA ESPECIFICIDAD DEL BCR Y TCR ES TOTALMENTE INDEPENDIENTE DE LA
PRESENCIA DEL ANTIGENO
-YA NACEMOS CON NUESTRO REPERTORIO DE ANTICUERPOS , Igs, BCR (GRAN
DIVERSIDAD ) Y TCR
-DURANTE LA ONTOGENIA DE LOS LB Y LT ESTOS RECEPTORES SE OPTIMIZAN
PARA EL RECONOCIMIENT Y HAY PUNTOS DE CONTROL PARA ASEGURARNOS
QUE NO HABRÁ RECONOCIMIENTO DE LO PROPIO , PERO NO ES 100%
EFICIENTE Y SE PUEDE GENERAR AUTOINMUNIDAD A LO LARGO DE LA VIDA

Teorico 5
MOLECULAS DEL CMH ,ESTRUCTURA Y FUNCIONES
PRESENTACION Y RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO

RESPUESTA INMUNE
PRIMERO SE NECESITA RECONOCER COMO EXTRAÑO A LA NOXA PORQUE TIENEN
ELEMENTOS QUE NO ESTAN PRESEN EN NOSOTROS , UTILIZAN RECEPTORES PARA
ESTOS
SISTEMA INNATO : RECEPTORES RRP PARA RECONOCER PAMPS COMO TLR , PARA
MANOSA ,SCAVENGER SON NO PROPIOS Y LOS RECONOCEN
SISTEMA ADQUIRIDO: LT Y LB CELULAS CON EL BCR Y TCR , CELULAS DENDRITICAS
QUE TIENEN RECEPTORES TAMBIEN
TCR. LT RECONOCE AL PEPTIDO PROCESADO
BCR LB RECONOCE AL PEPTIDO EN FORMA NATIVA

EL SISTEMA INMUNE DIFERENCIA AL PATOGENO Y ACTUA DISTINTO SI ES

INTRACELULAR (TIENEN UN CICLO ,ENTRA Y SALE DE LA CELULA Y SE COMPORTA
CUANDO SALE COMO EXTRACELULAR ) O EXTRACELULAR POR QUE USA DISTINTOS
MECANISMOS EFECTOR AUNQUE PUEDE HABER MECANISMOS COMPARTIDOS

Prácticamente todos los patógenos tienen una fase extracelular que los hace
vulnerables a los Ac y células circulantes.
❖ Los Ags y patógenos extracelulares son captados por las células por procesos
activos y pasivos

LAS CELULAS NK NO RECONOCEN ANTIGENOS EXTRAÑOS NO PROPIOS ,TIENEN

RECEPTORES QUE DETECTAN MOLECULAS PROPIAS ALTERADAS COMO
CONSECUENCIA DE UNA INFECCION Y AHI ACTUAN CON EL PROCESO DE MUERTE
CELULAR
LAS NK VAN SENSANDO DENSIDAD,CALIDAD Y CANTIDAD DE CMH DE CLASE I Y ÉSTA
ES LA SEÑAL QUE GATILLA EL PROCESO EFECTOR CITOTOXICO DE MUERTE CELULAR ,
ELIMINAN CEL INFECTADAS X VIRUS
LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO PROFESIONALES O CPA SON LAS QUE
POSEEN CMH II (HLA SE LLAMA ASI EN HUMANOS )
Y LE VAN A PRESENTAR EL PEPTIDO AL LT EN SU TCR a LT VIRGENES O EFECTORES
CASI TODAS LAS CELULAS TIENEN CMH I

Para la presentación las CPA disponen de 2 tipos de moléculas (antígenos del

Complejo Mayor de Histocompatibilidad-CMH)
El sistema inmune utiliza al CMH para diferenciar lo propio de lo no propio.
Todo lo que tenga un CMH diferente es no propio y por ende, es atacado.
El CMH se trasmite por herencia y hay enfermedades autoinmunes vinculadas
a él. Algunas enfermedades mediadas por CMH conducen a tipos de
cáncer.
CASI TODAS LAS CELULAS DE NUESTRO ORGANISMO SON CAPACES DE
PRESENTAR G EN EL CONTEXTO DE CMH I EXCEPTO GR ESO ES BUENO PARA
LAS TRASNFUSIONES Y ESPERMATOZOIDES BUENO PARA QUE SE UNA AL
OVULO
SOLO ALGUNOS TIPOS CELULARES PUEDEN PRESENTAR CMH II. SE DENOMINAN
APC PROFESIONALES SI EXPRESAN CHMII CONSTITUTIVAMENTE
LAS CELULAS DENDRITICAN SON LAS UNICAS QUE PUEDEN MIGRAR E IR A
BUSCAR A LOS LT EN EL ORGA LINF SECUNDARIO
CPA PROFESIONALES : LB , MACROFAGOS Y CEL DENDRITICAS .
CPA NO PROFESIONALES : EXPRESAN DE MANERA INDUCIBLE MHC-II Y
SEÑALES CO ESTIMULATORIAS DE LOS LT :LT EN CASOS EXCEPCIONALES Y
CELULAS EPITELIALES DEL TIMO,CELULAS ENDOTELIALES,CELULAS
MESENQUIMATOSAS
 CELULAS CELULA MACROFAGO LINFOCITO B
PRESENTADORA DENDRITICA
PROFESIONALES

CAPTURA MACROPINOCITOSIS FAGOCITOSIS RECEPTOR ANTIGENO

ANTIGENO FAGOCITOSIS ESPECIFICO

EXPRESION CMH II ELEVADA BAJA CONSTITIUTIVA

INDUCIDA POR AUMENTA POR IL-4
CITOQUINAS
IFN alfa

ANTIGENO PEPTIDOS ANTIGENOS DE ANTIGENOS

PRESENTADO ANTIGENOS VIRALES PATOGENOS EXTRA E SOLUBLES
ALERGENOS INTRACELULARES TOXINAS

IMPORTANCIA EN LA INICIACION DE LA RESPUESTA A PRODUCCION DE

RESPUESTA RESPUESTA BACTERIA Y ANTICUERPOS
INMUNE DEPENDIENTE DE LT PARASITOS

CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES

TIENEN DOS ESTADIOS :

1)MADURAS :-Baja capacidad endocítica -Rc de quemoquina CCR7 -Alta

expresión de moléculas de CMH II - Activan a los linfocitos T vírgenes

2)INMADURAS:-capturan y procesan antígenos en tejidos periféricos -

Receptores para C3, FcRγ, FcRε, Rc Scavenger, Rc para lectinas, TLR. -Alta
capacidad endocítica -Son sensores del proceso inflamatorio

PARTICIPA DE LA PRESENTACION DIRECTA

Los patogenos pueden ser extracelulares o intracelulares tanto sea en
vesiculas endociticas (trypanosoma cursi del Chagas ) o citosol
CMH CLASE II
Extracelular , proteina extraña , se altera la permeabilidad y el pH, se
almacena en la vesicula y se produce su degradacion , cadena tipo LI
Degradacion en Lisosoma , puede ser con peptidos propios como mitocondrias
, no patologica,o no .LosLTnunca reconocen esos peptidos a traves de su TCR
Ver COMPLETAR DIAPO 15
CADENA INVARIANTE (LI )Y PEPTIDO CLIP
MOLECULA DE CMH DE CLASE II. EN HUMANOS SE LLAMA :HLA
Cadena α de 34kDa codificada por MHC, y una cadena β de 29kDa
Cadenas α y β unidas a la membrana celular
α y β se sintetizan idependientemente, y se asocian por uniones no covalente
Dominios α2 y β2 pertenecen a la superfamilia de las Ig
Se expresan constitutivamente en las CPAs profesionales
Altamente polimórficos: 14 variantes de HLA- DR y 9 para HLA DQ, y 6 para
HLA DP
La mayoría de los individuos expresan 12 productos de clase II distintos.
FUNCION :PRESENTAR A LT CD4+
CMH CLASE I.
VIENEN DE UN VIRUS O PROTEINAS PROPIAS
UBIQUITINA : ZONA DE RECONOCIMIENTO

Moleculas del CMH de clase I

El péptido antigénico (9-10) aminoácidos) se encuentra en una hendidura
formada por un par de α-hélices sobre un piso de hojas β antiparalelas
Presentan péptidos derivado de proteínas provenientes de microorganismos
fagocitados o que se encuentran alojados en el compartimento endosomal de
la CPA
Presentan péptidos derivados de proteínas de membrana o de secreción de la
propia célula.
HLA clásicos en humanos (HLA-A, -B y -C) con cadenas α diferentes.
Función: presentar péptidos a LTCD8+ y actuar como ligandos de receptores
de células NK.
Se expresan en la superficie de todas las células nucleadas
Altamente polimórficos (numerosos alelos /locus):

PRESENTACION CRUZADA:

CARACTERISTICAS DE LA UNION PEPTIDO -CHM

Molécula de CMH se puede unir a varios péptidos diferentes, uno por vez.
Residuos de unión al CMH son diferentes a los de unión al TCR
Péptidos con características estructurales comunes que favorecen interacción
(longitud, residuos aminoácidos)
Asociación péptido – CMH de baja afinidad, baja velocidad de asociación ,
mayor estabilidad, varios días presentación
CMH no distingue entre péptidos extraños y propios

Genes HLA (CMH )son codominantes por lo que se expresan ambos

cromosomas (materno y paterno).
Cada individuo expresa unos 6 Ag de Clase I y 8 Ag de Clase II
CARACTERISTICAS VIA MHC-II VIA MHC-I

COMPOSICION DEL COMPLEJO CADENAS POLIMORFICAS alfa Cadena polimorfica alfa

ESTABLE PEPTIDO-MHC y beta ,peptidos unidos a plegada y microglobulina
ambas beta2 , peptido unido a
cadena alfa

TIPOS DE CPA DCs, FAGOCITOS Casi todas la scelulas

MONONUCLEARES ,LB, nucleadas
algunas celulas
endoteliales ,epitelio del timo

LINFOCITOS T CAPACES DE LT helper CD4+ Linfocitos CD8+

RESPONDER

ORIGEN DE LAS PROTEINAS Proteinas presentes en Proteinas citosolicas

ANTIGENICAS endosomas y lisosomas (En su mayoria sintetisada
( en su mayoria internalizadas por la celula o pueden entrar
del medio extracelular ) tambien del exterior
mediante fagosomas o
presentacion cruzada)

MOLECULAS IMPLICADAS Cadenas invariantes ,DM TAP

EN EL TRANSPORTE DE Transporte asociado con
LOS PEPTIDOS Y CARGA antigeno procesado
SOBRE LAS MOLECULAS
MHC
Hay poligenia

MHC I CD8+

LAS CPA prepsentan a los LT

El CD4 estabiliza al CMH II en el TCR y estabiliza a la alfa 3

EL CD8 estabiliza al CMH I en el TCR y estabiliza a la beta 2.

Para el CD8+

Una vez que hay reconocimiento del peptido por el LT CD8+ con
los cofactores B7 y CD28 y las dos primeras señales se ponen en
marcha , la celula presentadora libera citoquinas IL2 se produce
proliferacion y diferenciacion y luego se produce la funcion
efectora donde el Linfocito T citotoxico busca las celulas
infectadas para destruirlas

Para el CMH II CD4+

Tiene mas plasticidad y hay varias posibilidades de diferenciacion y

depende del microambiente de citoquinas que haya en ese
momento , del tipo de patogeno que esta infectando y de las
citoquinas que se liberaron en la inmunidad innata
1)Bacteria intracelulares o virus : liberan (IFN )interferon gamma y
IL-12 se diferencian a Th1 a traves de STAT 1 o STAT 4 por T-Bet
que van a la periferia a buscar Macrofagos que en el contexto de
CMH II expresan peptidos y dentro del macrofago se produce el
estallido respiratorio y muere labacteria intracelular

2).Por una infeccion por helmintos puedo tener IL-4 en el medio y

se va a diferencia a un LT de tipo Th2 a traves de STAT/. Y GATA
3 .puede haber liberacion de anticuerpos ,actuan sobre
eosinofilos ,mastocitos y basofilos y mueren los parasitos ,
helmintos

3)infeccion por bacterias extracelulares o por hongos va a haber

TGFbeta ,IL-6 ,IL-23 y los T Helper cero Th0 se diferencian a Th17
por STAT 3 y va a contribuir a matar a esos hongos . Actuan en
Neutrofilos

4)En presencia de IL-6. Se fomenta la diferenciacion a linfocitos T

foliculares que liberan IL21 y propician la interaccion con LB para la
cooperacion BT con activacion a plasmocito ,luego cambio de
isotipo, maduracion de la afinidad y memoria inunologica

Los LT son los responsables de la homeastasis de la respuesta

inmune y de ponerle un freno también

5)Si hay TGF beta o IL-2 inducen la diferenciacion a LT regulatorio

con liberacion de IL10 y TGF que son inhibitorias que son los que
frenan la respuesta inmune y LT reg inhiben a las celulas
dendriticas , inhiben los LT CD4

El TCR tiene un doble reconocimiento reconoce por un lado al

PEPTIDO alojado en el CMH y al CMH

El receptor del LT reconoce aminoácidos del péptido

antigénico unido a la molécula del CMH y a su vez reconoce
aminoácidos polimórficos de la molécula del CMH.
 Teorico 6 .Respuesta inmune mediada por LT.
Activación y diferenciación de linfocitos efectores y de
memoria. Acciones reguladoras e inductoras de la
respuesta inmune. LT reguladores.
TIMO: organo linfoide primario
-Los LT en timo estan inmaduros como LT CD3 - son dobles negativos
CD4- CD8- -Luego continiuan su Proceso de maduración en el timo y
salida a circulación por las venas como CD4+ o CD8+ simple
positivo
-Ocurre la Seleccion positiva donde reconocen a CMH I o II se
diferencia a CD8+ o CD 4 +
-Los Linfocitos naive pasan por un proceso de selccion positiva ,
negativa o Intermedia para Madurar luego salen como LT naive

-Cuando el LT reconoce al Peptido dentro del contexto de CMH I o II

con alta afinidad se convierte en un LT autorreactivo y muere por
apoptosis
-Cuando el LT reconoce al peptido con baja afinidad pasa a la
seleccion negativa y puede pasar a la circulacion como LT maduro
-Hay una tercera instancia donde el LT tiene un estado de afinidad
intermedio y se convierte en LT regulador
-Salen LT maduros y naive (pueden vivir varios años)
-Luego se produce la Migración de los LT naive y entrada al ganglio,
alli pueden encontrar al antigeno que provocan su activacion o si no
lo encuentra sigue difundiendo por el Linfa .Si el LT vuelve al ganglio x
la sangre llegan las CPA que traen al antigeno y van a activar al LT.Si
el LT a traves de su TCR reconoce al peptido presentado por la celula
dendritica a traves de su CMH y el TCR del LT y de señales co
estimulatorias puede activarse ,sufrir expansion clonal, proliferar y
diferenciarse en LT efector que vuelve a la periferia al sitio de
infeccion y produce la rta efectora para combatir la infeccion

Llega al ganglio el LT guiado x las moléculas de adhesion con el fin de

encontrar a su antigeno(que se sobreexpresan x la liberacion de
citoquinas en casos de infeccion )

El homing (alojamiento o retorno de Linfocitos T al ganglio) se da

debido a un patrón específico de moléculas de adhesión .Lo que
ocurre son varios procesos donde el LT a traves de sus receptores se
une a moleculas del endotelio y ocurre primero un proceso de
“amarre” donde se une L-selectina al ligando GlyCam1 luego “rueda”
a traves de CCR7 y se une a un ligando de quemoquinas CCL21 en el
endotelio y luego el “encadenado “ donde se unen LFA 1 y ICAM 1 ,se
produce una union fuerte que promueve el pasaje desde los vasos a
los ganglios y se llama Diaferesis

Una vez en el ganglio el LT va a ir a buscar al peptido especifico a

traves de una CPA .Si el TCR en el contexto de CMH reconoce a la CD
se estabiliza a traves del CD4 que es la Primer señal .Tienen que
darse tres señales en total , son moleculas de adhesion LFA1 se une
con ICAM 1 o 2 , el CD2 del LT se une CD 58 de CD e ICAM 3 con DC
SIGN estas uniones se dan cuando el TCR se une al CMH y se
estabilizan con todas las moleculas de adhesion tanto para el LT como
para CD

Activacion del LT : en el ganglio

1)1ra señal de activacion es el reconocimiento antigenico y

estabilizacion por el CD4.Las moleculas de adhesion aumentan la
estabilidad de la union para que dure en el tiempo

2)2da señal que esta dada x el CD28 en la cel T y el B7 o CD80 o 86

en la celula Dendritica

3)3ra señal liberacion de citoquinas por parte de la CPA como IL-4 IL-
12 que llevan a la diferenciacion del LT.

La diferenciacion esta dada por el micromabiente (citoquinas) que

esta relacionado con cada patogeno que causa la infeccion.Como
consecuencia de la tercera señal los LT se van a diferenciar en LT
efectores ya sea LT CD4 + O CD8+
Linfocitos CD4+ o LT helper:

El microambiente condiciona su diferenciacion. A partir del Th0 si su

microambiente es rico en IL-12 y IFN gamma con factores de
transcripcion T -bett va a diferenciarse a LT Helper 1 TH1. Esto es por
ejemplo en caso de bacteria intrcelular o virus

Si el medio es rico en IL-4 x ejemplo producido por basofilos que se

da en infecciones x helmintos con factores de transcripcion GATA-3 el
Linfocito va a diferenciarse en LTh2 que son muy importantes para
eliminar patogenos extracelulares tipo gusanos

Si el microambiente es rico en IL-6 y TGF beta a traves del ROR

gammaT se diferencia a LTh17 y liberan IL-6 ,IL-17 (neutrofilos ) en el
medio .y es importante para infecciones causadas por hongos y
bacterias extracelulares

En presencia de TGF y IL-2 el LT reg le ponen un freno a la respuesta

inmune ,la regulan y generan muchos mediadores quimicos TGF beta
IL-10.Cuando la noxa fue eliminada se frena la R.I.Hay muchos
mecanismos por los cuales la R.I se auto rregula uno lo hace los LT reg

En presencia de IL-6. Se fomenta la diferenciacion a linfocitos T

foliculares que liberan IL21 LT foliculares son muy importantes en la
colaboracion TB ya que son importante para la generacion de
memoria de largo plazo

Activación del LTCD8+

Si se activa un LT CD8+ tambien hay señales

1)la 1ra señal es el reconocimiento del peptido por el receptor TCR

de la cel T que le muestra la CD en el contexto de CMH I que ademas
está estabilizada x molec de adhesion

2) 2da señal la estabilizacion de la union a traves de los cofactores

B7 y CD28 Luego hay liberacion de IL-2 con efecto autócrino y
parácrino y luego de activarse se diferencia a LT citotoxico. La IL-2 tb
la pueden producir los LTh1. Luego el LT citotoxico va
a ejercer su efecto al sitio de la infeccion y produce apoptosis de
celula ,esto es importante en patogenos intracelulares. Como virus
Los LT cit reconocen todas las celulas que expresen CMH I infectadas
Existe un sinergismo entre los LT cit y TH1 .
El Th0 que se diferenció a Th1 en un microambiente con IL-12 e IFN
gamma reconoce CMH II del macrofago y potencia el mec de destruc
del Macrofago Etapas dela actibacion del
LT:1)Reconocimiento2)Proliferacion /diferenciacion3)Funcion Efectora
Factores de transcripción: FoxP3, RoRγT, T-bet y
GATA-3

CPA + LT con TCR especifico por el péptido que presenta en contexto

CMH
CMH-II

Tipos de CD8 CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD4 LT

Celula LT citotoxico regulatori folicular
efector CMH-I o

Funciones liberan las los proporciona activan suprimir las

principale granzinas y macrófagos n ayuda a Macrofagos respuestas
s en perforinas infectados las células y mejoran de las
respuesta matar la activados B para la la inmune
inmune célula proporciona producción respuesta
adaptativ infectada n ayuda a de de los
 Tipos de CD8 CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD4 LT
Celula LT citotoxico regulatori folicular
efector CMH-I o

a por el virus las células anticuerpos neutrófilos

u otro B para la ,
patog producción especialme
intracelular de nte
anticuerpos cambiando
a IgE.
Patogenos Virus Bacterias Parasitos Bacteria
Blancos Bacterias extracelular Helminios Extracelular
intracelular es Y hongos
es -
Microorgani
smo en
vescicula
de
patogeno

Fase efectora de RI Adaptativa

Los LT citotoxicos ,matan a la celula y generan apoptosis

Los LTh1 interaccionan con los Macrofagos de la periferia los activan

y llevan a la muerte de las bacterias intracelulares

Los LTh1 y LTh2 van a tener una interaccion con los LB y a traves de
la colaboracion TB se produciran Acs

Los LTh17 activan Macrofagos

Los LT reg interaccionan con CD inmaduras e inhiben la accion de

CD4
Fase efectora de la respuesta Respuesta Inmune adaptativa

CD8+ El reconocimiento Ag específico provoca una polarización

citoplasmática del LT y se forma la sinapsis inmunológica

Migración de LT efectores

Los LT efectores harán homing o se asentarán según las moléculas de

adhesión que presenten en endotelios y también se relacionarán con
el sitio en el que fueron activados, el lugar de la infeccion .
Así los LT activados en ganglios mesentéricos y placas de Peyer se
asentarán en tejido intestinal. Los que lo hagan en ganglios cutáneos
tendrán como asentamiento piel. Los que se activan en ganglios
cervicales, tendrán asentamiento en cerebro. Esto estará siempre
relacionado con el lugar de primoinfección.

Células T de memoria
A partir de la celula T virgen en el ganglio y luego ve a un peptido
presentado por a celula dendritica que le presenta un antigeno
proteico en un contexto de CMH I o II va a sufrir activacion y
expansion clonal , el clon se separa en varios clones :prolifera , se
diferencia , se convierte en una celula T efectora, esto para la mayoria
pero algunos de ellos que son especificos van a quedar gestado sen T
cero y van a pasar a ser , cel que nunca fueron diferenciadas a
efectoras ,celula T de memoria central y hay otras celula que ya son
efectoras que van a quedar en ciclo Gcero del ciclo celular y van a ser
celulas T de memoria efectora y estas celulas no necesitan ser
activadas por las cel dendriticas pueden ser presentadas x cualquier
CPA .Las celulas T de memoria van a actuar mucho mas rapido ante
una segunda infección.

Antigenos en ganglios para activaion del LB (en cortesa)

1)Los antígenos opsonizados que entran en los ganglios linfáticos

desde los linfáticos aferentes se unen a los receptores del
complemento en la superficie de los macrófagos presentes en el seno
subcapsular

2)La baja actividad endocítica y degradativa de los macrófagos

subcapsulares preserva los antígenos atrapados en sus superficies,
permitiendo que las células B se encuentren con ellos

3)La preservación del antígeno por parte de los macrófagos

subcapsulares también permite que el antígeno sea transportado al
interior del folículo para ser localizado en la superficie de las células
dendríticas foliculares

Resumiendo :las CD foliculares o Macrofagos captan y expresan el

Ag , dejan en su superficie al antigeno sin procesar para que lo
encuentre el LB y lo reconozca en su estado nativo y ahí se va a
activar
EL LT CD4 naive se encuetra con una CD le presenta al peptido y se
convierte en Th2 (x que hay IL-4) este se relaciona con un LB que ya
fue activado ,no es naive xq la CD folicular le mostró el antígeno sin
procesar y ahi comienza la colaboracion TB.Donde el LB le presenta al
antigeno al LT en el contexo de CMH de clase II primera señal luego
hay una union entre CD40 con CD40L o CD154 segunda señal y
luego el LTh2 libera distintas citoquinas IL-4 IL-5 IL-6 que va a hacer
que el LB prolifere y se transforme en una celula plasmatica secretora
de Acs .La IL que este en el microambiente determina que isotipo de
Ig va a predonimar Los LT foliculares
interaccionan con LB activados y hacen que proliferen y se diferencien
de distintas maneras A)por un lado se diferencian a cel plasmaticas
secretoras de Acs de vida media corta pero secretan muchos Acs
para actuar en esa infeccion .B) pueden ir a ser celulas de memoria B
que expresan su BCR y no son plasmocitos C)maduracion de la
afinidad:parte de los LB migran y son seleccionado x CD foliculares
que reconozcan un BCR con mayor afinidad (=especificidad) al Ag y
ademas se dá el swicht de isotipoD) tambien hay diferenciacion de LB
a celulas plasmaticas de memoria de larga vida y otra a cel B de
memoria que van a estar residentes en los ganglios
LB requieren de la colaboración de los LT

1)El reconocimiento de antígenos induce la expresión de moléculas

efectoras por la célula T con la activación de la célula B.
2)Proliferacion de celulas B 3)diferenciación a las células de
memoria en reposo y a las células plasmáticas secretoras de
anticuerpos

LT folicular :1)Cuando el LT interacciona con la CD en presencia de IL-

6 la CD expresa ICOS L que interacciona con ICOS del LT folic como
consecuencia de la presentacion del peptido en el contexto de CMH II
y el TCR del LT fol se activa el factor de transcripcion BCL6 que es el
que produce la diferenciacion a LT folicular ,luego el LT fol expresa
PD1 y CXCR5 2)LT fol migra a la zona del borde donde estan los LB y
luego 3) migra a la zona donde estan los foliculos secundarios

Citoquinas :son responsables del cambio de clase de las Ig

segun el microambiente que esta condicionado por el
patogeno va a haber distintas citoquinas

Mecanismos mediados por Ac:

-Neutralizacion de toxinas y microbios
-Cuando se unen a Ags y luego a receptor Fc A traves de la
Opsonizacion del Antigeno favorecen la fagocitosis
_Tambien se pueden unir a traves del receptor C3b del complemento
-Lisis del microorganismo
-Promueve la inflamacion
-Activacion del complemento x la via Clasica q destruye al patogeno
-ADCC importantes para erradicar helmintos grandes , a traves de cel
NK ,basofilo o eosinofilo, descarga sus granulos y x desequilibrio
muere

Regulación de la respuesta inmune (para evitar el shock y la

falla Multiorganica está la regulacion de la RI)
Existen dos formas de regular la rta inmune
1)por interaccion de moleculas en la superficie celular
2)secrecion de mediadores quimicos a traves de cel especialisadas
El LT reg presenta una molecula que es CTLA4 que presenta mayor
afinidad por el B7 dela CPA que está presentando al peptido
procesado y dispara una Rta inhibitoria ,la rta inhibitoria tienen
preporendancia sobre la Rta excitatoria
Hay otra molec inhibit que interviene en este proceso LAC3 que inhibe
LT
-LT salen del Timo con moderada afinidad x el peptido propio en CHM
maduran y son los LT reg naturales
_Existen LT reg inducibles por citoquinas son los LTreg 1 y LT reg 3
Los LT reg naturales son CD4+ y CD25+ FoxP3 + Secretan IL
inhibitorias como la IL-10 y TGF beta esto suprime la RTA inmune el
microambiente es supresor

Resumen
La migración de L desde el sistema vascular a los sitios
extravasculares es una cascada muy controlada de eventos.
Se inicia con las interacciones de amarrado y rodado de los LT sobre la
superficie endotelial, en las que participan las selectinas. Las
quimioquinas participan interactuando con sus receptores e inician la
activación de integrinas haciéndolas mas adhesivas, conduciendo a un
encadenado muy fuerte a la superficie y la transmigración endotelial.

Migración de LT efectores
Los LT efectores no entran en determinados tejidos porque vieron a su
Ag específico,
si no porque poseen una determinada combinación de receptores de
homing y de quimioquinas para unirse al endotelio en los tejidos
blanco.Se tiene que dar que haya ciertas citoquinas en el ambiente y
que haya determinadas moleculas de adhesion en el endotelio

LT regulatorios
LT reg mantienen la tolerancia y limitan la inmunopatología
Existen otros caminos de recirculación de LT distintos e independiente
del que hemos descripto.
Compartimentos del SI:
1- Organos linfoides encapsulados (tejidos y sangre)
2- Tejido linfoide difuso de mucosas ej lamina propia
3- Cavidades del cuerpo (peritoneo y pleura)
4- Piel
La RI iniciada en un compartimento permanece confinada
principalmente en el mismo

El sistema inmune de mucosas

MALT: Mucosal-associated lymphoid tissue
NALT: Nasal-associated lymphoid tissue
BALT: Bronchial-associated lymphoid tissue
GALT: Gut-associated lymphoid tissue
Los sitios de intercambio con el medio ambiente son la piel y todo el
sistema de mucosas, y por lo tanto, sitio de entrada de los patógenos
y Ag, cuando no hay herida.
Adenoides, amigdalas y bronquios por aspirar aire. Amigdalas, lamina
propia y placas de Peyer por alimentos.
Placas de Peyer en intestino delgado

Captacion de Antigenos del lumen intestinal

1)Células M
-Sin glicocalix
-Transporte de Ags sin procesamiento: transcitosis
Luego de atravesar la lamina propia con las celuas M el antigeno es
captado por la celula dendritica y ahi si es procesado
2)Células dendríticas
-Muestreo directo de la luz intestinal. La CD se escabulle y pasa entre
las celulas del endocito , entre la union estrecha
-Procesamiento y presentación de Ag a LT de Placas de Peyer dentro
de la lamina propia o en ganglio mesentéico .LLega directamente a la
celula Dendritica o pasa 1º por la celula M

Como recirculan y realizan homing los LT naive en mucosas? Los LT

naive circulan por la sangre y entran en las Placas de P.eyer.En la
placa de Peyer hay CD,LT y LB.Los L se activan en la PP. En el ganglio
mesenterico pueden llegar tambien CD y los LT se pueden activar en
las PP o en el ganglio
Van a circular por l acirculacion sistemica y Ahi realizan el homing
tanto en la lamina propia como en o en la zona epitelial
Los sitios inductores es donde se activan y los sitios efectores donde
hacen homing
Los LT naive circulan por la sangre y entran en las placas de peyer o
en el ganglio mesenterico a traves de las celuas M o cel Dendriticas
Esta migración esta controlada por las quimioquinas CCL21 y
CCL19,especificas que constituyen moleculas de adhesion que son
liberadas por los tejidos linfoides, y que unen el receptor CCR7 de los
LT naive.
Si dentro del tejido linfoide mucoso encuentran a su Ag presentado
por las CPA, se activarán y reprogramarán cambiando su
comportamiento migratorio y yendo a tejidos mucosos no linfoides.
El homimng depende tambien de las moleculas de adhesion
Los LT naive que no encuentran su Ag especifico en PP, continúan la
circulación general.
Los LT activados en tejido linfoide de las mucosas van a todos los
tejidos mucosos
Donde realizan homing?Las interacciones entre las moleculas de
expresion son las que determinan el homing, osea hacia donde van los
L efectores
LT que realizan homing en lamina propia de los intestinos expresan
L-selectina y la integrina α4:β7 que unen MadCAM-1 de células
endoteliales de los vasos
LT que realizan homing en epitelio intestinal (intraepiteliales) no
tienen la integrina que une MadCAM-1 pero tiene αe:β7 que une a E-
caderina de células epiteliales .

Además, los tejidos atraen a LT con quimioquinas específicas de

órgano, tal como las de intestino delgado: CCL25 que une CCR9 en LT,
o CCL28 de intestino grueso y glándulas salivales que une CCR10 en
LT
De este modo, una respuesta inmune que comienza al ingresar un Ag
a unas pocas placas de Peyer originará una respuesta inmune que
estará presente en el sistema de mucosas.
El isotipo de Ig dominante en mucosa es IgA
IgA es dimerica principalmente (en suero monomerica) IgA1/IgA2 =
3:2
Tiene la caracteristica de tener un componente que se llama
componente secretorio
Los LB precursores que van a mucosa expresan la integrina α4-β7 y el
receptor para quimioquinas CCR9 luego de activados secretan IgA
La IgA dimerica es capatada por la cel epitelial junto con el
componente secretorio que lo proteje de la degradacion y es
expulsada al lumen del intestino delgado y una vez allí va a cumplir
las funciones de Neutralizacion del antigeno
El componente secretorio une IgA e IgM poliméricas y sirve para
unirse al mucus y evita degradación enzimática de Ig.
Los LT que realizan homing a piel usan una combinación
especifica de integrinas y quimioquinas para dirigirse a ella .
Dependen de la expresion de las moleculas de adhesion para
ver donde hacen el homing .Esta dado por la E selectina que une a
una quemoquina en CCL 17 en el endotelio vascular .
Pero en keratinocitos expresan la quemoquina CCL 27 que une CCR10
en el LT de la cel efector
Porque estos LT teniendo CCR10 que une también CCL28, presente en
las células epiteliales del intestino grueso, no se dirigen allí, sino a
piel, y viceversa?
La especificidad estaría dada porque estos LT expresan CLA
que une E-selectina pero no MadCAM-1 y que α4:β7 integrinas
unen L-selectina, pero no E-selectina

Teorico 7
MECANISMOS REGULATORIOS Y MEMORIA INMUNOLOGICA:

-Microorgnaismo que entra en contacto con el hombre ,se monta la respuesta inmune
que depende de que tipo de microorganismo sea va a montarse distinta RI. Tambien
hay Distintas respuestas efectoras depende de que patogeno se trate para eliminarlo
mas eficientemente
-Regulacion del sistema inmune para no dañar al huesped al montarse una respuesta
inmune
-Ante el ingreso del microorganismo Primero hay unas barreras mecanicas pueden ser
fisicas y quimicas donde se detienen parte de los microorganismos que no tienen
capacidad de penetracion, luego para los que no fueron eliminados actua la respuesta
innata fundamentalmente asociada a procesos inflamatorios con activacion de
celulas fagociticas como los macrofagos y citotoxicas como NK pero cuando esto no
alcanza para disminuir la capacidad replicativa del agente biologico se establecen
relaciones con los linfocitos que se activan y generan una respuesta adaptativa
especifica cuyos mecanismo de accion tienen mas eficacia ya sea a traves de la
produccion de anticuerpos o por acciones mediadas por celulas
Fases de la respuesta inmune
Primero hay una fase de expansion clonal para La celulas CD4+ ,CD8+ y LB que luego
a partir de la instalacion de celulas efectoras logragaran su eliminacion.
Luego se produce una declinacion donde se llega a la homeostasis con generacion de
celulas de memoria .
FASES DE LA RESPUESTA INMUNE
FASE DE RECONOCIMIENTO ANTIGENICO el LT a traves de celulas presentadoras de
Antigeno
FASE DE ACTIVACION con previa Expansion Clonal y Diferenciacion de LT y LB
FASE EFECTORA :RESPUESTA HUMORAL CON LIBERACION DE ANTICUERPOS Y
MEDIADA POR CELUAS ,PERTINENTE A CADA PATOGENO
DECLINACION O HOMEOSTASIS
FORMACION DE CELULAS DE MEMORIA :LUEGO DE QUE LAS CELULAS EFECTORAS
MUEREN POR APOPTOSIS Y LAS CELULAS QUE NO SE DIFERENCIARON ANTES PUEDEN
HACERLO EN CELULAS DE MEMORIA PARA RECONOCER POSTERIORMEN AL ANTIGENO
YA SEA EN EL LINAJE B Y T DONDE NOS ASEGURAMOS QUE EL INDIVIDUO VA A ESTAR
PROTEGIDO FRENTE A UNA SEGUNDA EXPOSICION

A lo largo de la inmunidad innata según las caracteristicas del microambiente donde

entra el patogeno se generan distintas alternativas de respuestas.
En primera instancia actuan los neutrofilos y las celulas fagociticas ,pero tambien
estan los Linfocitos de la inmunidad innata que son los Linfocitos ILC que estan en
los distintos tejidos y hay de tres tipos segun el patogeno que ingrese y las citoquinas
que se liberen al medio .Estas son :ILC1 ILC 2 ILC 3 y estas celulas a su vez secretan
citoquinas (efectoras ) que condicionan el accionar de las celulas dependiendo del
microambiente que se encuentren
ILC 1 incluyen a las celulas ILC1 que producen citoquinas como : interferon
gamma y factor de necrosis tumoral que propician un ambiente
proinflamatorio y a las NK que liberan Granzinas, Perforinas y generan citotoxicidad
,las unicas que generan esto y actuan frente a celulas infectadas por Virus en las
primeras etapas .Tambien se Activan Macrofagos y Radicales del oxigeno
ILC 2 son los predominantes en Piel y Mucosas y condicionan la secrecion de IL 4 y
IL5 ,IL 13
Dan un microambiente optimo que favorece el accionar de Eosinofilos
principalmente para eliminacion de parasitos multicelulares, como helmintios

ILC 3 secretan IL 17 IL 22 responsable de la reparacion de los tejidos , LT alfa beta

y GM CSF que reclutan Neutrofilos y se dan fundamentalmente en presencia de
hongos y bacterias extracelulares

_NF kapa B ,La activacion de celulas fagociticas condicionan la liberacion de IL

5 ,6 ,1,8 ,12 y quemoquinas .IL 1 y 18 se clivan para activarse incluye fagosoma ?
Las células linfoides innatas (ILC) son linfocitos que a diferencia de los linfocitos T y B
no expresan receptores de antígeno ni sufren selección y expansión clonal
cuando se activan. En cambio, responden rápidamente frente a citoquinas y señales
de peligro en tejidos infectados o inflamados produciendo citoquinas que dirigen la
respuesta inmune hacia un tipo adecuado para controlar la noxa original.
Luego de la actividad fagocitica se reclutan celulas y se activan las vias oxidativas
mediadas x oxigeno y nitrogeno… que condiciona la muerte del patogeno luego de la
formacion de fagosoma y lisosoma
Una vez que los virus entraron a la celula o se unen a su blanco van a actura por dos
mecanismos
A traves de interferon gamma alteran la proteinas COMPLETAR
Y activan las celulas NK que luego de activarlas que secretan proteinas citotoxicas y
producen la apoptosis
Tambien las celulas NK secretan Interferon gamma y por accion de otras celulas
vuelven a actuar sobre la celulas macrofagicas activadas y eliminan el
microorganismos
Tambien hay sustancias que secreta el higado: y proteina C reactiva y … que ayudan
Y el sistema complemento que se activa y genera proteasas …y la C3 que estimula la
inflamacion, fagocitosis y el complejo de ataque de membrana

La activacion de los Linfocitos en la respuesta adaptativa :

Las interacciones de los patógenos con las células de la respuesta innata dirigen el
accionar de los LT colaboradores (LTh), esenciales para regular los mecanismos
efectores en la respuesta.

Celula dendritica + CD4 naive : hay 4 distintos caminos dependiente del

microambiente
Las celulas dendritas que son celulas fagociticas pueden migrar a organos linfoides
secundarios En la respuesta adaptativa la activacion celular depende del
reconocimiento del Antigenos.
Las celulas se activan en el organo linfoide secundario. Y ahi se generan la expansion
clonal .Se activan los Linfocitos especificos tanto B como T
Los LB se diferencian a plasmocitos secretores de anticuerpo o pueden sufrir
maduracion de la afinidad ,cambio de isotipo o celulas de memoria
Los LT ademas de expandirse se diferencian en distintas subpoblaciones funcionales
que cumplen su Roll por migracion a los sitios inflamatorios donde esta el foco
infeccioso
Linfocitos T efectores son las celulas migrantes , en la periferia deben volver a
activarse para cumplir su funcion efectora
Las caracteristicas de la respuesta adaptativa depende de como se inicio la respuesta
inmune innata
CD4 naive interacciona con celula dendritica y el microambiente determina su
funcion , La secrecion de citoquinas en la fase innata condicionan la accion de la CD4
IL12 IL18 interferon la celula expresa T bet IL 2 ,Interferon gama son
fundamentales para elimina de bacterias intracelulares y virus
Si hay abundancia de IL 4 se expresa un factor de transcipcion gata 3 con IL 4 IL5
IL13 IL 22 y estas celulas Pueden … para Parasitos
Hipersensibilidad inmediata que constituyen la alergias
Donde no se expresan IL 12 pero si IL6 IL21 y IL23 las celulas sufren diferenciacion
x el factor roo gamam T que condiciona la formacion de IL 22 y IL 17 que reclutan
Neutrofilos que se encargan de la elimacion x estallido respiratorio
4) Dentro del organo secundario GANA o tejido asociado a mucosa , se diferen a
celulas helper foliculares , no emigran se mantiene ahi y son responsables de la
colaboración de linfocitos TB
Regulacion Cruzada

Evasión inmune
✓ No siempre la respuesta inmune es efectiva.
✓ La falla depende tanto de la virulencia del agente agresor como del estado
inmune del portador.
Ejemplos
Variación antigénica,
Capacidad de inhibir al sistema complemento,
Contrarrestar la producción de ERO por Ez. ej catalasa.
Inhibir la fusión del fagolisosoma
Producción de citoquinas homólogas
Alteración de la presentación Ag.
Inducción de apoptosis de las células inmunes

Resumiendo...
El sistema inmune mantiene la homeostasis del organismo.
Ante la presencia de un agente agresor desencadena mecanismos efectivos
para su control y eliminación.
El proceso requiere de la diferenciación de linfocitos efectores que se
movilizarán para ejercer su acción.
La generación de los mecanismos adecuados para la eliminación del agente
agresor se logra a través de la acción dirigida por los LT CD4+ efectores.
Estas células junto con los LT CD8+ efectores y los anticuerpos que pueden
interaccionar con los macrófagos, células NK, eosinófilos y mastocitos,
desarrollan mecanismos selectivos y apropiados para la destrucción de cada
agente agresor.
La intensidad de la respuesta así como el control de la respuesta
contra lo propio a nivel periférico es controlada por los LTreg, los
cuales además mantienen la homeostasis de los tejidos.
La respuesta cursa con la diferenciación de células de larga vida, denominados
linfocitos de memoria T y B, quienes otorgan la posibilidad de producir, en un
segundo encuentro con el Ag, una respuesta de mayor intensidad en menor
tiempo. Esta propiedad sienta las bases para el desarrollo de respuestas
profilácticas a través del desarrollo de vacunas.

Teorico 8 VACUNAS :

Vacunas :Suspensión de microorganismos vivos inactivos , atenuados o muertos o

sus fracciones que al ser administradas inducen inmunidad y previenen infecciones o
sus secuelas

-Suero antiofidico:se usa suero de caballo por ejemplo ,para dar como antitoxina
cuando alguien es mordido por una serpiente venenosa , se usan venenos de cobras y
serpientes ,son sueros antiofidicos.Se inoculan en grandes animales como
caballos ,luego de desarrollar los anticuerpos se obtienen el suero y se usa como
antitoxina, tambien hay antiescorpiones y anti arañas .

¿Qué es la vacunación??
Vacunación, es el proceso de administrar un inmunógeno a un organismo con el
propósito de inducir una respuesta inmune (inmunidad activa).
Inmunizaciones con importancia en la salud pública. Las vacunas son, históricamente,
las herramientas de salud pública de mejor relación costo – beneficio.
Tiene como objetivo disminuir la mortalidad y morbilidad causadas por agentes
infecciosos.
MORBILIDAD: Es la proporción de personas que se enferman en un tiempo
determinado.
MORTALIDAD: Tasa de muertes producidas por una causa determinada en un tiempo
dado.

Objetivo de una vacunación:

Maduración de la afinidad de los ANTICUERPOS y generación de LB y LT citotóxicos de
memoria para que cuando haya una infeccion nuevamente se produzca la proteccion

¿Qué condiciones debe cumplir una vacuna idealmente?

Inmunidad Esterilizante → Erradicación de la Enfermedad
Fundamento inmunológico de la vacunación
La vacunación se basa en la característica del sistema inmune adaptativo de
generar memoria inmunológica
Componentes de las vacunas
INMUNÓGENO: Son componentes de cualquier naturaleza química y
estructural que inoculados en un ser vivo inducen una respuesta inmune
adaptativa
ADYUVANTE: Son compuestos que se administran junto con los inmunógenos
y colaboran, por distintos mecanismos, a generar una respuesta inmune más
potente
Conservadores, estabilizadores y antibióticos: Se pueden utilizar para
prevenir el crecimiento bacteriano o estabilizar un antígeno. Ej. neomicina,
sulfato de estreptomicina como antibióticos; timerosal. El timerosal se usa
principalmente en viales multidosis.

INMUNÓGENO
*Microorganismo Entero (Muerto o vivo atenuado)
*Fracciones subcelulares (Lisados, membranas)
*Proteínas, cadenas polipeptídicas (AntígenosT- Dependientes)
*Hidratos de Carbonos (AntígenosT-Independientes)

BASES INMUNITARIAS DE LA VACUNACION:

SE HACE UNA ESTIMULACION DEL SISTEMA INNMUNE INNATO
EN EL CASO DE LAS CELULAS NK SE ESPERA QUE SEAN CAPACES DE DETECTAR VIRUS
Y ACTUEN MATANDO A LAS CEL INFECTADA POR INDUCCION DE APOPTOSIS Y, Q SE
ESTIMULEN LOS LT A TRAVES DE LAS CEL DENDRITICAS QUE LE PRESENTAS EL
ANTIGENO QUE ES EL PEPTIDO PROCESADO ,EN EL CONTEXTO DE CMH I ,SEÑAL 1,AL
TCR DEL LT Y COMO COFACTORES ESTAN EL RECEPTOR B7 Y EL CD28 ,SEÑAL 2,
LUEGO QUE SE ACTIVA EL LT LIBERA CITOQUINA IL-2, SEÑAL 3 ,PROLIFERA, SE
DIFERENCIA Y ACTIVA LA FUNCION EFECTORA .
LAS CEL CD 8+ MATARAN A LAS CEL INFECTADAS , EN EL GANGLIO
O PARA LAS CD4+ QUE COLABORAN CON EL LB CUANDO EL LB EN SU RECEPTOR BCR
DE MEMBRANA QUE puede ser IgM o IgD CAPTA AL ANTIGENO LO
INTERNALIZA,DEGRADA Y PROCESA Y LO PRESENTA EN EL CONTEXTO DE CMH de
CLASE II AL LT HELPER CD4+ ,JUNTO CON LOS COFACTORES CD40 Y CD40
LIGANDO ,QUE LIBERAN CITOQUINAS Y SE ACTIVA EL LB Y SE TRANSFORMA EN
PLASMOCITO SECRETOR DE ANTICUERPOS CON SU RESPECTIVA MADURACION DE LA
AFINIDAD, SWCHIT DE ISOTIPO Y GENERACION DE CELULAS DE MEMORIA
ADYUVANTES Y VACUNAS
CARACTERISTICAS DE LAS VACUNAS :
-DEBE SER SEGURA , PROTECTIVA , DAR PREFERNTEMENTE PROTECCION POR LARGO
TIEMPO , QUE INDUZCA ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES Y PROTECTIVA DEL TIPO T ,
COSTO BAJO POR DOSIS ,QUE TENGA ESTABILIDAD BIOLOGICA , SER DE FACIL
ADMINISTRACION LO MEJOR ES POR BOCA ,QUE TENGAN POCOS EFECTOS
COLATERALES
NUEVOS DESARROLLOS PARA VACUNAS
ADYUVANTES :
DISTINTOS ADYUVANTES :
-LIPOSOMAS NEUTROS PERFIL TH SON DEPOSITO O CARRIER
-LIPOSOMAS ANIONICOS
-SALES MINERALES
--EMULSIONES :AGUA /ACEITE PERFIL TH1
ACEITE /AGUA PERFIL TH2
-AGONISTAS LIKE RECEPTOR
-SAPONINAS PUEDEN SER TH1 O TH2

-ODN CPG ,MALP-2,AMP CICLICO,NANOPARTICULAS

-ANTIGENOS SINTETICOS : PROTEINAS O PEPTIDOS MICROBIANOS SINTETIZADOS ,
VIRUS LIKE PARTICLES
-VACUNAS DE ADN Y ARN :PLASMIDOS CON ADN QUE CODIFICA UNO O VARIOS AGS
PROTEICOS
-VECTORES VIVOS : VIRUS O BACTERIAS MODIFICADOS RECOMBINANTES PARA EL
PATOGENO DESEADO CODIFICANDO AGS FORANEOS

ADYUVANTE :
COMPUESTO CON CAPACIDAD DE ACTIVAR O MODULAR LA RESP INMUNE
EVALUAR LA RELACION RIESGO BENEFICIO ANTES DE SU INCORPORACION EN UNA
VACUNA
- DEBEN SER SUSTANCIAS QUIMICAS Y BIOLOGICAMENTE DEFINIDAS
- -ESTABLES BIODEGRADABLES Y BIOCOMPATIBLES
- CUMPLIR CON LAS EXIGENCIAS DE PUREZA Y CALIDAD
- DEBEN REALIZARSE ESTUDIOS TOXICOLOGICOS
- LOS ADYUVANTES SOLOS NO SON PRODUCTOS CON LICENCIA, SE APRUEBA PARA
SU APLICACION UNA FORMULACION ADYUVANTE/ANTIGENO ESPECIFICO
- Como actuan los adyuvantes :como carrier /deposito , inmunoestimulante y
inmunomodulacion

RELEVANCIA DE UNA BUENA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA

LA RESPUESTA INMUNE INNATA MODULA LA MAGNITUD Y CALIDAD DE LA RESPUESTA
I.ADAPTATIVA
LOS ADYUVANTES PUEDEN ACTUAR EN ALGUNOS DE LOS SIGUIENTES PASOS
-SEÑAL O: ACTIVACION DE (CPA) CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO, SOBRE TLR
-SEÑAL 1;PRESENTACION DE AG A LT
-SEÑAL 2:COESTIMULACION

Los dos tipos de adyuvantes de aluminio comúnmente utilizados en las vacunas

autorizadas son el adyuvante de hidróxido de aluminio (AH) y el adyuvante de fosfato
de aluminio (AP).

SALES DE ALUMINIO
Mecanismos de acción de las Sales de Aluminio
*Efecto depot→Favorece la captación del inmunógeno por parte de las CPAs
* Activación del inflamasoma.,estimulacion de Macrofagos y activacion de LB
*Inflamación local (generación de DAMPs en el sito de inoculación)
*Favorece la producción de Acs neutralizante
-genera granuloma en el sitio de inoculacion
Pueden ocasionar alergia por produccion de IgE

-Las sales de aluminio se han utilizado con éxito en vacunas contra agentes patógenos
donde los anticuerpos proporcionan el mecanismo primario de protección. PERFIL TH2
INDUCEN REPUESTA HUMORAL,mec de accion poco conocido
-Las sales de aluminio ejercen poco efecto sobre las respuestas de LTc o de LTh1, que
son necesarias para las respuestas contra los patógenos intracelulares.
EMULSIONES :
a)AGUA EN ACEITE:
AIF :ADYUVANTE INCOMPLETO DE FREUND :SOLUCION EMULSIFICADA EN ACEITE
MINERAL CON SURFACTANTE MONOOLEATO. Produce respuesta de anticuerpos no se
usa en humanos
ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND:CONTIENE ADEMAS UN LISADO DE
MICOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Se usa solo en animales de experimentacion 1ro se da el ADF completo y luego el
incompleto

b)ACEITE EN AGUA
:MF 59:ACEITE DE ESCUALENO ,tiene TWENN 80 Y SPAN 85 COMO
SURFACTANTE ,componente de la vacuna de influenza en Europa
Saponinas :debe ser purificada son toxicas, tienen capacidad hemolitica , activa rta
Th1 y Th2
Iscom: son particulas formadas por fosfolipidos , colesterol y saponinas
Las saponinas pierden la capacidad hemolitoica y generan respuesta mixta Thelper 1
y 2. Humoral y celular
Liposomas y microparticulas :
Son esferan sinteticas compuestas por bicapa lipidica que pueden encapsular Ags o
pueden llevarlo unidos a su superficie por adsorcion o por union covalente.Pueden
incorporar otras moleculas
Nano BEADS .
Potente respuesta celular y humoral

OLIGODEOXINUCLEOTIDOS -CpG (ODN-CpG) TLR9

Bases de deoxinucleotidos ,acidos nucleicos
Son diferentes en bacteria que en humanos o vertebrados .Bacterias intracelulares
reconocidos por TLR9
-Inducen produccion de citoquinas de tipo Th1 y proinflamatorias y la maduracion
/activacion de CPA profesionales
-aumentas las funciones de CPAs
-Induccion de Microambiente citoquinas /quemoquinas adecuado para la inmunidad
antigeno especifica
-mejora la absorcion de antigeno mediada por receptor de union a DNA en las CPA

Búsqueda de nuevos adyuvantes → combinación de dos o más inmunoestimulantes

diferentes para lograr la respuesta deseada (Sistemas Adyuvantes [AS]).
A partir de numerosas familias de AS que se diseñaron mezclando y combinando
diferentes moléculas inmunoestimuladoras con adyuvantes o formulaciones clásicas,
tres familias de AS han obtenido licencia para vacunas profilácticas que contienen
antígenos recombinantes: AS04, AS03 y AS01.
AS04 (Glaxo SmithKline)
Adyuvante combinado: compuesto por sales de aluminio con el agonista de TLR4
monofosforil lípido A.
Mecanismos de acción de AS04
*MPL, ligando de TLR: se estimula fuertemente la respuesta innata
*Estimula la activación de las CPAs
*Estimula respuesta de Acs y LTh1
* Se suman acciones de las sales de Al.
La adsorción de MPL al adyuvante de aluminio limita su distribución sistémica
reduciendo el riesgo de efectos secundarios.
CERVARIX, una vacuna bivalente contra el virus del papiloma humano, fue la primera
vacuna con adyuvante AS04 aprobada por la FDA en 2009

-MF59 (Novartis) Vacuna para la gripe

-AS03 (Glaxo SmithKline) Influenza A (H5N1) Virus Monovalent Vaccine, Adjuvanted
Vacuna para la gripe,Influenza Vaccine, Adjuvanted FLUAD
Mecanismos de acción de MF59 y AS03
* Estimulan el reclutamiento de células. * Mejoran la captación antigénica.
* Aumentan la liberación de quimioquinas y citoquinas.
* Favorecen la migración de DC a ganglios drenantes.
* Favorecen la diferenciación tanto a LTh1 como a Th2.

VIROSOMAS
HA:hemoaglutinina : permite la adhesión y fusión del virosoma a la célula huésped
NA: neuroaminidasa: facilita la liberación del contenido virosomal
Hay 2 vacunas aprobadas:
* Vacuna trivalente contra la influenza (Inflexal1V). * Vacuna para la hepatitis A
(Epaxal1), donde el inmunógeno está dado por partículas inactivadas del virus de la
hepatitis A (VHA) adsorbidas en el virosoma
MECANISMO DE ACCION DE LOS VIROSOMAS
*Estimula la captación del inmunógeno por parte de las CPAs
*Estimula producción de Acs
*Estimula activación LTc

CpG ODN
* Activación de TLR9
* Activación de LB y células dendríticas plasmocitoides
* Activación LTh1 y LTc
-Poroduccion de citoquinas de tipo Th1 y proinflamatorias
-Maduracion/activacion de CPAs profesionales
-Estimulan las celulas NK , provable uso en tumores
-uso para combatir alergias xq est Th1 liberacion de IgG
-Los efectos adyuvantes son :
1)aumenta las funciones de las CPAS
2),induccion de un microambiente de citoquinas quemoquinas adecuado para l
ainmunidad antigeno especifica
3)mejora l aabsorcion del antigeno mediada por receptores de union a DNA en las CPA
RIESGO:
Estimulam la respuesta inmune , estimulan la IL-6 que pueden provocar la
autotoxicidad
Shock toxico :produccion de TNF y interferon gamma :tormenta de citoquinas
Por ser estimulante de IL6 puede producir autoinmunidad

BACTERIAS FANTASMAS RECOMBINANTES : PUEDEN EXPRESARSE MULTIPLES GENES

DE MANERA CONTROLADA
VACUNAS CELULARES
DNA DESNUDO
ANTIGENOS CONVINADOS A RECEPTORES FC
ADYUVANTE COMPOSICION EFECTO SOBRE EL
VACUNAS QUE LO SISTEMA INMUNE
CONTIENEN

SALES DE ALUMINIO Hidróxido de aluminio/ *Efecto depot→Favorece la

(Triple (sextuple) Fosfato de aluminio captación del inmunógeno
bacteriana, Hepatitis A y por parte de las CPAs
B, IPV, anti- meningococo, * Activación del inflamasoma
anti-neumococo) *Inflamación local
(generación de DAMPs en el
sito de inoculación)
*Favorece la producción de
Acs
*perfil Th2 inducen rta
humoral

MF59 (Novartis) (vacuna Emulsión aceite en agua: *Estimula la llegada de CPAs

antigripal) Escualeno al sitio de inoculación
Tween 80 *Favorece la captación del
= M.A que AS03 Span 85 inmunógeno por parte de las
DC y la migración a ganglios
*Favorece la producción de
Acs
Equilibrio Th1/Th2.
AS04 (GlaxoSmithKline) Hidróxido de aluminio y *MPL, ligando de TLR: se
(vacuna HPV y Hepatitis B) MPL (3-deacyl-monophosporyl estimula fuertemente la
lípido A derivado del LPS de S. respuesta innata *Estimula la
minessota) activación de las CPAs
*Estimula respuesta de Acs y
LTh1
* Se suman acciones de las
sales de Al.

VIROSOMAS (Berna Liposomas (Lípidos y *Estimula la captación del

Biotech) (Hepatitis A) hemaglutinina) inmunógeno por parte de las
CPAs
*Estimula producción de Acs
*Estimula activación LTc
*activan los LT CD4+ y CD8+
 V

VIROSOMAS MECANISMO DE ACCION

Activación de LT CD4+ y CD8+

Cuando la celula dendritica reconoce el antigeno ,lo procesa y se lo
presenta al Linfocito T naive hay varios escenarios que dependen del
ambiente :

1)si en el ambiente hay IL-4 va a haber una respuesta Th2 que va a

llevar a la produccion de Anticuerpos ,especialmente IgE en defensa
contra Helmintos u otros parsitos y presencia de Interleuquinas IL-4,IL-5
y IL-13

2)Si esta en presencia de IL-12 vamos a tener Th1 a llevar a la

activacion de Macrofagos,inflamacion, DEFENZA CONTRA bacterias
intracelulares y protozoos con presencia de Interferon gamma,IL-2,TNF
alfa y GM-CSF COLONIAS

3)Si el LT naive esta en presencia de TGF beta *factor de crecimiento

tumoral beta) Th reg con a presencia de IL -10 y TGF se produce
Regulacion de rta inmune

4)TGF beta y IL-6 :Si el LT naive esta en presencia de TGF beta (factor
de crecimiento tumoral beta) y IL-6 TENEMOS RTA Th17 con activacion
de Neutrofilos ,inflamacion y defensa ante bacterias intracelulares

Vacunación en mucosas :

Numerosos patogenos entran x mucosa

Las celulas dendriticas captan al antigeno o patogeno en el
lumen ,y se produce la presentacion ,etc .En mucosas hay IgA
VIAS DE ADMINISTRACION:

MUCOSA:
-Generan inmunidad de mucosas y sistémica
-No son invasivas.
-No generan malestar al paciente aumentando la adherencia al plan.
-Se pueden reconstituir en el momento.
-Facilitan vacunación masiva.
-Evitan colonización de mucosas.
ORAL Permite generar inmunidad de mucosa gastrointestinal.
-Vía de administración barata y sencilla.
-En caso de usar microorganismos atenuados: favorece la inmunidad de
rebaño. ¿Ventaja o desventaja?
INTRANASAL
- Permite generar inmunidad de mucosa respiratoria. • Caro.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA A LAS VACUNAS

• VACUNA
* Tipo o cepa de microorganismo
* Título del antígeno
* Proceso de atenuación o inactivación uso de Coadyuvantes (puede estar
ausentes ) y el solvente

• ACTO DE LA VACUNACION
* Manipulación de la vacuna * Antisepsia
* Dosis
• Via de administracion :oral,subcutánea,intramuscular

• VACUNADO
* Edad
* Sexo
* Estado de nutrición
* Enfermedad previa/concominante
* Inmundeficiencia

• INMUNIDADA: NATURAL (RESISTENCIA :DEPENDE DE QUE UNO HAYA

ESTADO EN PRESENCIA O NO ESTUVO EN PRESENCIA DE HIDRATOS DE
CARBONO DE BACTERIAS NO PATOGENAS ) O ADQUIRIDA

• LA INMUNIDAD ADQUIRIDA PUEDE SE PASIVA O ACTIVA Y AMBAS

ARTIFICIAL O NATURAL :

• NATURAL :

• TRANSFERENCIA PLACENTARIA DE IgG que pasa de la madre al bebe

• TRANSFERENCIA DE IgA POR CALOSTRO y LECHE

• LOS BEBES SE ALIMENTAN EN LA PANZA DE LA SANGRE DE LAS MAMAS

• ARTIFICIAL: ANTICUERPOS O INMUNOGLOBULINAS ,
ANTIVENENOS ,ANTITOXINA GAMMA GLOBULINA INMUNE

• ADMINISTRACION DE CELULAS INMUNES

EXISTEN INMUNOGLOBULINAS INESPECIFICAS :

SE ADMINISTRAN A PERSONAS QUE NO TIENEN VALORES NORMALES DE

IgG ,SE SACAN DE DONACIONES Y TIENEN UN POOL DE VARIAS IgS DE 1000 A
2000 DONANTES .NORMALIZA LOS NIVELES DE IgG EN PACIENTES CON
DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS

INMUNOGLOBULINA INESPECIFICA:

Solución estéril que contiene anticuerpos de la sangre humana. contiene 15-

18% de proteínas. El procedimiento que se ha utilizado para obtener las
inmunoglobulinas es tratar el plasma (2000-10000 donantes) con alcohol para
precipitar la fracción que contiene inmunoglobulinas y después se purifica. La
preparación estándar contiene aproximadamente 15 % de inmunoglobulinas,
de las cuales 85 % es IgG, 10 % es IgM y 5 % es IgA,aunque se encuentran
presentes otras proteínas del suero en cantidades trazas.

Extravascular:Contiene IgG con un amplio espectro de anticuerpos, presentes

en la población normal. Normaliza los niveles que se encuentran por debajo del
valor normal de IgG.

Intravenoso: suele haber reacciones adversas pero la dosis es mayor y muy

eficiente. La Ig IV es de valor en los pacientes con deficiencia de anticuerpos
primaria, aunque muchos otros usos han sido identificados incluido su uso en
deficiencias de anticuerpos secundaria, en enfermedades hematológicas e
inflamatorias, en trastornos neuromusculares y en ciertas infecciones.

Indicaciones terapéuticas:

DEFICIT DE INMUNOGLOBULINAS : Adultos y niños en s. de inmunodeficiencia

primaria: agamma e hipogammaglobulinemia congénitas, inmunodeficiencia
variable común, inmunodeficiencia combinada grave, deficiencias de subclases
IgG con infecciones recurrentes; en mieloma o en leucemia linfática crónica
con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes

No se ha reportado infeccion por HIV pero si de Hepatitis C. Los mejores

metodos de preparación lo han solucionado

INMUNIZACION PASIVA:

INMUNOGLOBULINA ESPECIFICA:

Solución estéril que contiene anticuerpos específicos obtenidos de un

pool de plasma humano preseleccionado por el alto contenido de
anticuerpos específicos. Ejemplo :Tetanos , se
obtiene de humanos que fueron inmunizados con toxoide humano o tuvieron la
enfermedad de Tetanos .Se usa el toxoide del tetanos que se obtiene de la
toxina. Se obtiene Suero tetanico
Otros ejemplos :varicela zoster (en inmunosuficiencia ) botulismo,gangrena
gaseosa, viboras ,escorpiones ,rabia (ante la mordedura de perro o gato se
aplican las dos! vacuna y suero ) hipogammaglobulinemia en general es
profilaxis o luego de la exposicion

Plasma de convalescientes :El tratamiento con el suero de convalecientes a

pacientes infectados con virus se utilizó en nuestro país, tempranamente en la
década de 1970 [Maiztegui 1979], para tratar pacientes infectados con el virus
de la Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA),
Esta práctica permitió evitar las muertes causadas por la virosis hemorrágica
de un 20-30% antes de la administración de plasma, a aproximadamente 1%
Una de las dificultades emergentes de usar tal tratamiento, es la necesidad de
conocer la concentración de anticuerpos neutralizantes para administrar el
volumen necesario de plasma para frenar la infección . Con buen titulo bastan
1-3 administraciones de 250 ml.
La técnica disponible para dicho fin es la titulación de los sueros de
convalecientes empleando cultivos celulares infectados por virus vivos, que es
una técnica compleja que requiere laboratorios de alta bioseguridad y al menos
4 días para conocer los resultados.
El plasma de convaleciente ha sido una opción terapéutica alternativa y rápida
en brotes de enfermedades infecciosas como el Síndrome Respiratorio del
Medio Oriente, el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS), Chikungunya,
Ébola y Zika.
En Argentina, el Ministerio de Salud esta implementando un Protocolo para el
tratamiento compasivo con plasma y se esta obteniendo de dadores
recuperados.

VENTAJAS DE INMUNIZACION PASIVA :

-Se adquiere proteccion inmediata-Neutraliza rapidamente

DESVENTAJAS DE INMUNIZACION PASIVA:

-No da proteccion en el tiempo solo dura lo que dura la vida media de la IgG ,a
los 25 dias tengo el 50% de la proteccion , a los 30 el 25% etc , es un tiempo
de vida finito y no tan extenso

-Enfermedad del suero : se trata de la Hipersensibilidad de tipo III por la

formacion de complejos Ag-Ac ,por ejemplo cuando alguien es mordido por una
serpiente y se da un antisuero de un caballo se pueden formar anticuerpos ,el
sistema inmune humano reconoce las proteinas o celulas de caballo y puede
reaccionar formando los complejos AgAc contra él que tapan el glomerulo
produciendo un problema en el riñon ,q no hay filtrac glom y falla renal ,
tambien puede ocurrir en vasos sangneos

-Riesgo de Hepatitis o HIV

INMUNIZACION ACTIVA PUEDE SER

-NATURAL: EXPOSICION SUBCLINICA O INFECCION CLINICA

-ARTIFICIAL: VACUNACION PUEDEN SER MICROORGANISMOS ATENUADOS ,

MUERTOS O FRAGMENTOS SUBCELULARES , TOXINAS , OTRAS :ADN ,ARN ,VLR
,VIROSOMAS,PLASMIDOS ,PROTEINAS DE FUSION
ATENUADAS : SON LA SABIN ORAL CONTRA LA POLIO. PAPERAS Y RUBIOLA,
VARICELA ZOSTER , HEPATITIS A, FIEBRE AMARILLA ,INFLUENZA ( 5 A 49AÑOS )
,CONTRA LA TUBERCULOSIS UNA SOLA DOSIS EN LA MATERNIDAD

-A VIRUS MUERTOS :LA POLIO SALK.INFLUENZA GENTE DE RIESGO Y ELEVADA

EDAD.RABIA POST EXPOCICION

-PARA BACTERIAS MUERTAS :FIEBRE Q, FIEBRE TIFOIDEA,COLERA,PLAGA O

PESTE BUBONICA, PERTUSIS O TOS CONVULSA HOY EN DIA SE REMPLAZA POR
LA ACELULAR

-QUE CONTIENEN FRAGMENTOS DE MICROORGANISMOS PUEDEN SER

BORDETELLA PERTUSIS, HAEMOFILUS INFLUENZAE B (PROTEINA Y
POLISACARIDO CONJUGADO), STREPTOCOCO PNEUMONAE POLISACARIDOS
MIXTOS, NEISSERIA MENINGITIDIS CON POLISACARIDOS

LAS VACUNAS CON POLISACARIDOS DEBEN ADMINISTRARSE MAS DE UNA VEZ

- CON TOXINAS O TOXOIDES (ES LA TOXINA INACTIVADA): COMO

TETANOS ,DIFTERIA ,COLERA ,BOTULISMO O BOTOX PARA ARRUGAS

- HEPATITIS B RECONVINANTE FUE CLONADA EN LEVADURAS Y FUE LA 1RA

VACUNA RECOMBINANTE

- TOXINA:PARTICULA CON UNA TOXICIDAD ESPECIAL, LO MAS PATOGENICO

DEL MICROORGANISMO QUE ENTRA A LA CELULA Y LA MATA

- TOXOIDE :POR MODIFICACIONES QUIMICAS COMO FORMOL O

CALENTAMENTO A PARTIR DE LA TOXINA SE OBTIENE EL TOXOIDE QUE ES
INACTIVA , ES IMPORTANTE QUE LOS DETERMINANTES ANTIGENICOS O
EPITOPES NO SE MODIFIQUEN. APLICO EL TOXOIDE EN LA VACUNA AL
INDIVIDUO QUE NO CAUSA DAÑO Y NEUTRALIZA A LA TOXINA

- ADYUVANTES COMUNES : SALES DE ALUMINIO FOSFATO Y DE CALCIO

HIDROXIDO DE ALUMINIO

- ACEITES MINERALES CON O SIN BACTERIAS SE USAN EN ANIMALES DE

EXPIREMENTACION ,NO EN HUMANOS , GENERAN RTA INMUNE IMPORTANTE
PERO MUCHOS EFECTOS ADVERSOS

- OTROS QUE SE USAN :

- BACTERIAS :BORDETELLA PERTUSIS , MYCOBACTERIUM BOVIS

- PRODUCTOS DE BACTERIAS

- Y POLIMEROS SINTETICOS

- POLINUCLEOTIDOS CPG

- CITOQUINAS IL-1 IL 2 IL12 IFN

EFECTOS ADVERSOS DE LAS VACUNAS A LAS 48HS : -

LOCALES :DOLOR EN EL SITIO DE INYECCION,ENROJECIMIENTO , HINCHAZON Y
DOLOR 1 CADA 3 -
SISTEMICOS :FIEBRE, VOMITOS , ANOREXIA ,CONVULSIONES , ENCEFALOPATIA
AGUDA,

-CALENDARIO DE VACUNACIÓN :HAY 20 VACUNAS O MAS , HAY VACUNAS

HASTA SEXTUPLE. ES BUENO APLICAR VARIAS VACUNAS JUNTAS POR LOS
PAMPS Y ADJUVANTES AUMENTA EL EFECTO Y DISMINUYE LA CANTIDAD DE
INYECCIONES

Pregunta de examen

Que mecanismos inmunológicos básicos justifican la introducción de vacunas

conjugadas (hidratos de carbono de bacterias unidos a proteínas
inmunogénicas). Detalle todos los eventos moleculares (CMH, receptores de
antígenos, moléculas de adhesión) y celulares (tipos y características de las
células intervinientes) secuenciales desde el procesado del antígeno vacunal
hasta la generación de memoria inmunológica.

SEMINARIO VACUNAS

QUE SE CONTROLA A LAS VACUNAS ?

• Control de esterilidad o ausencia de contaminación

• Crecimiento en medios de cultivo adecuados

• Control de identidad del antígeno
Puede ser por técnicas inmunológicas según el caso: ELISA, Ouchterlony, IEF.
También por biología molecular. Técnicas microbiológicas.

• Ausencia de pirógenos Método LAL o inoculación en conejos

A TODAS:

• Determinación de aluminio (vacunas adsorbidas). Nivel inferior a 1.25

mg/dosis de vacuna.
Método químico

• Estabilidad
Estabilidad térmica, estabilidad de conjugación PS- proteína, etc

• Control de restos de formaldehído. Menor a 0,02 g/L de formaldehído libre

A TODAS:
• Control de potencia o actividad biológica

Según el caso:
1) Capacidad de proteger in vivo frente a desafíos letales
2) Capacidad de generar Acs en una especie animal inmunizada
3) Ensayos de seroneutralización

CONTROL DE POTENCIA :DESAFIO LETAL

-GRUPO CON LA Vacuna -GRUPO CON VACUNA DE Referencia

-Se aplican distintas diluciones (1/4) de cada una a cada grupo de vacunas en
coballos

-X días después se hace desafía con la toxina o el patógeno (50 y 100 DL50)

Evaluación de la sobrevida
(número de coballos sobrevivientes a los x días del desafío)

Ejemplos: vacuna antitetánica, antidiftérica, antipertúsica

CONTROL DE POTENCIA :CAPACIDAD DE GENERAR ANTICUERPOS

-GRUPO CON Vacuna -GRUPO Referencia

-Se aplican distintas diluciones de cada una a diferentes grupos de ratones

-X días después se toma muestra de sangre

-Evaluación de Anticuerpos especificos x Elisa directo

Ejemplos: vacuna anti-hepatitis B

CONTROL DE POTENCIA :SERONEUTRALIZACION

-GRUPO CON LA Vacuna -GRUPO DE Referencia

-Se aplican distintas diluciones de cada vacuna a diferentes grupos de ratones

-Evaluación de capacidad neutralizante de los sueros in vitro

-X días después se toma muestra de sangre

DIFERENTES DILUCIONES DEL SUERO MAS CANTIDAD FIJA DE TOXINA , PRE

INCUBACION =CULTIVO CELULAR SUECPTIBLE A LA TOXINA

SE EVALUA LA MUERTE CELULAR CON MTT

A medida que se diluye el suero disminuyen los Acs capaces de neutralizar a la

toxina y aumenta la muerte celular

Control de vacunas a microorganismos inactivados

Inactivación viral : Falta de infectividad en líneas celulares

AMPLIFICACION /INCAPACIDAD INFECTIVA

Control de vacunas a toxoides

Ausencia de toxina e irreversibilidad del toxoide)

Se selecciona o Aisla la toxina de la bacteria por ejemplo difteria o tetanos y

se modifica para obtener e toxoide que es la toxina modificada para sacarle la
toxicidad luego se aplica ese toxoide ratones y se evalua de la
sobrevida :ningún animal debe morir o mostrar signos de toxemia

Control de vacunas a microorganismos atenuados

Control de atenuación :Ausencia de virulencia en especies animales.

Se aplica la Vacuna a un grupo de ratones , Alto número de dosis humanas se

espera X días y se evalua :Evaluación de la sobrevida
Evaluación de signos y síntomas de la enfermedad

Inmunidad de rebaño : Si alrededor del 80% de la poblacion esta inmunizada

con la vacuna puede darse la inmunidad de masas-La inmunidad de rebaño,
colectiva o de grupo es la protección de una determinada infección debido a la
presencia, en una población, ante una elevado porcentaje de individuos
inmunes en la misma -
Disminuye la probabilidad de contacto entre un susceptible y un infectado,
hasta que llega un momento en el que se bloquea la transmisión del agente
infeccioso. -La capacidad replicativa de los
microorganismos atenuados posibilita la “vacunación” de manera indirecta a
partir de una persona recientemente inmunizada, favoreciendo el efecto
rebaño.
Vacunas basadas en Microorganismos Enteros

Ventajas y desventajas respecto a usar sólo una porción del microorganismo

Los microorganismos atenuados conservan la capacidad de replicación en el

individuo vacunado

Vacunas a microorganismos atenuados

-Atenuación: implica disminuir la virulencia pero conservando la
inmunogenicidad.
-El microorganismo conserva la capacidad de replicarse.
-Inmunidad de larga duración y muy intensa, similar a la originada por la
afección natural.
-La respuesta tiene lugar principalmente en el sitio de la infección natural.
-Suele ser suficiente una o pocas dosis (porque tienen capacidad de replicar).
-Por lo general no necesitan adyuvantes.
-Respuesta mixta mediada por Acs como mediada por células.
-La inmunización puede ser diseminada al entorno: se favorece la dispersión de
la infección por el virus atenuado en lugar del virus salvaje. Ojo! Puede ser un
riesgo si el individuo vacunado convive con personas inmunosuprimidas.

• Ej. Vacuna anti-polio (Sabin), BCG, triple viral:anti-rubéola/anti-

sarampión/anti-varicela, etc

¿Cómo se atenúa un microorganismo?

Método tradicional por pasajes sucesivos

* Se realizan pasajes sucesivos por células o por medios de cultivo.

* Estos pasajes producen mutaciones espontáneas→disminución de la

virulencia (no causan enfermedad), pero mantienen la inmunogenicidad
Método de atenuación por mutagénesis dirigida

* Se realizan alteraciones al genoma del microorganismo.

* Puede realizarse la mutagénesis de genes que codifiquen para factores de

virulencia, o se realiza la deleción de los mismos.

El virus resultante es viable e inmunonogenico pero no virulento

Riesgo de la atenuacion:-Luego de la atenuacion puede haber revercion de la

virulencia puede aumentar la patogenicidad y aumentar la trasmicibilidad

Vacunas ( muerto) inactivadas

* Inactivación por medios físicos (calor) o químicos (formol, b-propiolactona).

* Imposibilidad de replicación del microorganismo→pérdida de capacidad
infectiva. * Inoculación en varias dosis debido a la
incapacidad de autoreplicación.
* Respuesta humoral más fuertemente desarrollada.
* Son útiles para infecciones donde el agente agresor posee un estadio
circulatorio.
* Muy a menudo requieren adyuvantes.
* De administración por vía parenteral, generalmente.
* No es posible la difusión de la infección a individuos no vacunados.
Ej. Vacuna anti-polio (Salk); anti-hepatitis A, antigripal, anticoqueluche, etc.

VACUNAS A MICROORGANISMOS ENTEROS :VIVO ATENUADO O MUERTO INACTIVADO

VACUNAS A SUBUNIDADES : PURIFICADAS O RECOMBINANTES

Vacunas a subunidades : purificadas o recombinantes

Preparaciones obtenidas a partir de Ags purificados de los microorganismos,
como toxinas inactivadas, o mediante la producción de proteínas
recombinantes:ventajas y desventajas

Vacunas a Ags purificados

Se obtienen mediante procesos de purificación a partir del microorganismo.

Ejemplos: vacuna anti-tetánica, vacuna anti-diftérica, vacuna anti-pertussis
Vacunas conjugadas

* Polisacáridos o antígenos capsulares conjugados a una proteína

transportadora.

* Este mecanismo de acción es idóneo para proteger a los organismos cuyo

sistema inmunológico no ha madurado totalmente, como el caso de los
neonatos, o para los inmunocomprometidos.

Ej. anti-haemophilus, anti-neumocóccica.

Vacunas a proteínas recombinantes
Se obtienen por técnicas de biología molecular e ingeniería genética
(Recombinantes)
Ej. Vacuna para Hepatitis B

Vacunas a subunidades empleando vectores virales

Se emplean virus genéticamente modificados para que puedan producir las
proteínas en el cuerpo.
Virus debilitados incapaces de causar enfermedad. Hay de 2 tipos: replicativos
y no replicativos.
VIRUS DEL SARAMPIÓN ATENUADO Y ADENOVIRUS

Vacunas a subunidades empleando Partículas tipo virales

VLP (virus like particles): se forman por el autoensamblado de proteínas
estructurales del virus mimetizando su morfología.
No presentan material genético, por lo que no son infectivas ni replicativas.

Dependiendo de la naturaleza del virus (envuelto o no envuelto es el diseño)

Vacunas atenuadas vs Vacunas inactivadas o a subunidades

CARACTERISTICAS VACUNA ATENUADA *vivo VACUNAS INACTIVADAS
*muerto O A
SUBUNIDADES

OBTENCION Pasajes sucesivos por medios Métodos físicos (calor, formol,

de cultivo o células radiación) o químicos

NUMERO DE DOSIS UNA O POCAS VARIAS

INMUNOGENICIDAD ALTA BAJA
ADYUVANTES NO SI
REFUERZOS MENOR MAYOR
REACTOGENICIDAD MAYOR MENOR
RESPUESTA DIRIGIDA A múltiples Ags. Puede Selección de respuesta a un
dirigirse a epitopes único Ag (subunidades)
dominantes no protectivos

REACTIVIDAD CRUZADA MAYOR PROBABILIDAD Limitada probabilidad

ENTRE ESPECIES (depende del Ag)

VACUNAS BASADAS EN ADN O ARN.: VER!

VACUNOLOGIA REVERSA :Define el proceso de descubrimiento de antígenos
que podrían constituir candidatos a vacuna a partir de la información del
genoma
: FORTALEZA :Permite obtener vacunas para microorganismos difíciles de
cultivar o para microorganismos que presentan alta variabilidad antigénica y la
vacuna protege sólo para el microorgansimso que se empleó en ella
LIMITACIONES : No se pueden identificar y obtener vacunas dirigidas a
polisacáridos
EJEMPLO:Bexero
COMPARACION ENTRE LA VACUNOLOGIA CONVENCIONAL Y REVERSA
VACUNOLOGIA VACUNOLOGIA REVERSA
CONVENCIONAL

IDENTIFICACION DEL Comienza con la Comienza con la secuencia

ANTIGENO identificación de los Ags más de ADN del Genoma del
abundantes durante una microorganismo
infección

Solo pueden emplearse Los microorganismos no

microorganismos cultivables necesitan ser cultivados para
obtener la secuencia del
genoma
 VACUNOLOGIA VACUNOLOGIA REVERSA
CONVENCIONAL
Se identifican pocos Ags Potencialmente todos los Ags
codificados por el genoma
PROPIEDADES DE LOS Proteínas, Sólo se identifican Ags
ANTIGENOS polisacáridos,lipopolisacáridos proteicos
, glicolípidos

¿Qué mecanismo efector de la respuesta inmune está involucrado en la

protección? Anticuerpos
Correlato de protección (Predictor de Protección)
Parámetro inmunológico medible que se correlaciona directamente o
indirectamente con la protección conferida por la vacuna.
Podría utilizarse como predictor del éxito de una vacuna

VACUNA
Marcador inmunológico I
Título de Acs neutralizantes … PROTECCIÓN
El marcador inmunológico I es correlato de protección MECANÍSTICO
(responsable directo, es decir, causa la protección).
El marcador inmunológico II
Linfocitos T Ags específicos productores de IFN-γ
Es correlato de protección NO MECANÍSTICO (suele verse modificado luego del
proceso de vacunación pero no es responsable directo de la protección).

Marcador inmunológico II
Linfocitos T Ags específicos productores de IFN-γ
Correlato de Proteccion (predictor de proteccion)
-Vacuna Meningocóccica
Título de Acs: marcador no mecanístico Acs bactericidas: marcador mecanístico
…suele medirse
-Vacuna Varicela
Título de Acs: marcador no mecanístico Respuesta celular: marcador
mecanístico …suele medirse

Teorico 9
Reacciones de Hipersensibilidad
Que es la Hipersensibilidad?
Hipersensibilidad: respuesta inmune adaptativa exagerada o inadecuada que
lleva a reacciones inflamatorias intensas y a daño de los tejidos.

Hipersensibilidad de tipo I
Reactivo inmunitario :IgE
•Muy baja concentración en circulación sanguínea (0.05 mg%)
•PM 188 kDa
•No fija complemento
•No atraviesa placenta
•Media reacciones de hipersensibilidad inmediata
•Media ADCC
•Mediador de la respuesta inmune contra helmintos
Hipersensibilidad de tipo I
-Alergenos
•Antígenos desencadenantes de alergias
•Alergenos más comunes:
•Si la alergia es mediada por IgE.mediador inmunologico
¿qué características tienen los alergenos?
Alergenos: características moleculares
•Proteínas o péptidos•Altamente solubles
•Suelen ingresar al organismo en muy bajas concentraciones •Muy estables

Reacciones alergicas
1)contacto cutaneo : plantas venenosas , rasguños de animal tipo
gato, polen,Latex
2)inyeccion: picadura de insectos .ejemplo : abeja , avispa
Tienen Componentes alergicos en el veneno
como :hialuronidasa y fosfolipasa A2
3)ingestion : medicamentos, alimentos como nueces , mani , pescados
,mariscos , frutillas
4)inhalacion: polen ,polvo (celulas muertas +acaros +caca de
acaros ),moho,caspa animal
Ejemplos rinitis alergica , Asma .Anafilaxia generalizada

Grados de gravedad:
Mecanismos :
1)•Fase de sensibilización con el alergeno
a)Presentación antigénica
b)Diferenciación de LT vírgenes a LTh2
c)Activación de LB
d)Cambio de isotipo a IgE (por IL-4)
2)•Fase temprana o inmediata:
Respuesta inmediata frente a la re-exposición al alergeno (minutos)
a)Degranulación de mastocitos sensibilizados
b)Liberación de histamina
c) Producción de PGD2
*Efectos de los mediadores de la hipersensibilidad inmediata : x activacion de
Basofilos (cel mastocitos ) o Eosinofilos
Broncoconstriccion pulmonar ,vasodilatacion, aumento de la permeabilidad
vascular, inflamacion, daño tisular , hipermotilidad intestinal, inflamacion
3)•Fase tardía:
Respuesta más demorada luego de la re-exposición al alergeno (horas)
a)Reclutamiento celular (eosinófilos, LTh2)
b)Transcripción de genes (TNF-a, proteína básica, IL-13)
4)•Fase crónica de la reaccion alergica:
Frente a exposiciones multiples al alergeno (sostenidas en el tiempo)

Terapia anti-alérgica
•Prevenir el contacto con el alérgeno
•Terapia farmacológica:
1)Inhibidores de los mediadores liberados: anti-histamínicos, antagonistas
del Rc de leucotrienos, inhibidor de lipooxigenasa.
2)Inhibidores de la liberación de mediadores por el mastocito:
Cromoglicato de sodio (Cromolyn)
3)Reversión de la respuesta inflamatoria: glucocorticoides,
anticolinérgicos, adrenalina (shock
anafiláctico)
4) •Inmunoterapia:
Omalizumab: anticuerpo monoclonal anti-IgE. Impide la unión del
anticuerpo a sus receptores en mastocitos y otras células. Aprobado para su
uso en asma bronquial
Pascolizumab: anticuerpo monoclonal anti-IL4 en fase II de evaluación
clínica. Interfiere con la generación de IgE y otros efectos mediados por LTh2.

Detección de especificidad en alergias

 Pruebas de laboratorio :
Elisa de captura
Pruebas cutaneas
Terapia alergeno específica (desensibilización)

Hipersensibilidad de tipo II
Importante !
Mediador inmunologico: Anticuerpos IgG
Blanco molecular:sobre superficies celulares:
_en celulas sanguineas GLOBULOS ROJOS O PLAQUETAS ocurre A)
_en Tejidos
_Moleculas fijadas a la superficie (ejemplo Pénfigo) (estructuras
grandes q no pueden ser fagocitadas , ocurre B), receptores

Mecanismos de las reacciones de Hipersensibilidad :

A)Opsonizacion y Fagocitosis:
B)Activacion de Neutrofilos que liberan granulos ,
activacion de Complemento con productos C5a y C3a X VIA CLASICA
C)ADCC

Reactivo inmunitario :IgG

•Mediada por Anticuerpos (IgG)
•Blancos sobre superficies celulares:
_ En células sanguíneas
_En tejidos
_Moléculas fijadas a la superficie de células
•Destrucción celular mediada por:
• Activación del complemento (via clásica)
• Fagocitosis
• ADCC
Patologías:
_Anemia hemolítica inducida por fármacos (ej.:
penicilina)
_Anemia hemolítica autoinmune
_Enfermedad post-transfusional
_Enfermedad hemolítica del recién nacido
_Reacciones autoinmunes contra antígenos tisulares:
_Sindrome de Goodpasture
_Pénfigo vulgaris
_Púrpura trombocitopénica autoinmune
-Urticaria
_Alergia a medicamnetos tipo Penicilina

Hipersensibilidad de Tipo III

ENFERMEDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS INSOLUBLES
Hipersensibilidad de Tipo III
El mediador es la IgG tambien ,
El antigeno es distinto ,es soluble e induce la produccion de IgG y se forman
inmunocomplejos insolubles
Mecanismos efectores :
Producen activacion del complemento, activacion de Neutrofilos con liberacion
de de granulos ,quimiotaxis y fuerte reaccion inflamatoria donde se produzcan
los inmunocomplejos
Las distintas enfermedades dependen de la localizacion de los
inmunocomplejos , donde se depositan , vasos sanguineos ,glomerulo renal ,
en arterias
Ruta de ingreso del Enfermedad Sitio de deposito del
Antigeno (IC) Inmunocomplejo
Que activa la reaccion
inflamatoria

Intravenosa (altas dosis) Vasculitis Paredes de los vasos

Nefritis Glomérulo renal
Artritis Articulaciones

Subcutanea Enfermedad de Arthus Áreas perivasculares de la

(Rn adversa rara luego de la dermis, dentro de la piel
vacunación tetanos o
difteria )

Inhalados (inhalacion de Enfermedad del granjero Interfase alveolar/capilar

hongos)

Terapeutica :Evitar exponerse a esos antigenos

Patologia Antigeno implicado Manifestaciones Clinicas

Lupus eritematoso sistemico ADN, nucleoproteinas, otros Nefritis, artritis, vasculitis

Panarteritis nudosa Ag de superficie VHB Vasculitis

Glomerulonefritis post Ags de pared celular del Nefritis

estreptococcica estreptococo
Enfermedad del suero Varias proteinas Nefritis, artritis, vasculitis

Hipersensibilidad de Tipo IV

MEDIADA POR CÉLULAS: Linfocitos T (LT) HIPERSENSIBILIDAD RETAR-

DADA
Hipersensibilidad de Tipo IV o Retardada (tiempo mas largo) del tipo LTh1 ,
LTh2 o LTC (LT citotoxico)
- Cutáneas
•Reacciones frente a Ags proteicos: hipersensibilidad retardada (DTH,
delayed-type hypersensitivity)
•Reacciones frente a haptenos: (moleculas pequeñas que se unen a un
carrier adecuado y pueden generar la rta)
hipersensibilidad de contacto (CHS, contact hypersensitivity)

1)•Etapa de sensibilización: primer encuentro con el agente extraño.

Puede ser cutáneo o sistémico (ej.: vacunación).
2)•Etapa de desafío: siguientes encuentros con el agente extraño.
Desarrollo de inflamación cutánea (se puede medir!!)por eso se puede usar
para estudiar la rta LT.

A)Hipersensibilidad de contacto (CHS)

Patologia o usado para cuantificar ejemplos: henna, cosmeticos , tintura,
shampoo,cremas, perfumes (pre-haptenos que se oxidan antes de tener
contacto con la piel), pro-haptenos se oxidan en la piel por el mismo
individuo,o haptenos como DNFB Dinitro fluorobenceno que genera reacciones
inflamatorias (de hipersensibilidad ) en todos los individuos que sean
expuestos no importan las sensibilidad individual
Son dependientes del individuos y los productos “hipoalergenicos” tienen
menor cantidad de moleculas que podrian producir esta alergia
Haptenos :Caracteristicas :
1)Particular capacidad lipofilica para atravesar el estrato corneo de la piel
2)Alta reactividad, luego de ingresar se unen a proteinas propias del
individuo y esas proteinas propias modificadas va a ser el antigeno que va a
ser captado x celulas dendriticas , transportado a org linf sec y activa L
virgenes volcados a rtas tipo Th1 , los LT reconocen al agente extraño o
hapteno y montan la respuesta inmune donde sintetizan citoquinas
inflamatoria , y especies reactivas del oxigeno como : IL1, TNF alfa, oxido
nitrico y se produce la inflamacion.
-Es retardada porque depende del reclutamiento de celulas y la liberacion de
nuevas citoquinas x eso es retardada

B)Hipersensibilidad de contacto fotoinducida

•El hapteno reacciona sólo en presencia de radiaciones solares (generalmente
rUV)
•La radiacion UV empeora el cuadro de hipersensibilidad de contacto
Existen drogas que cuando son expuestas a luz solar inducen reacciones de
hipersensibilidad ,no son alergias ejemplo:” Ketotifeno “. Por lo tanto hay que
limitar la exposicion solar
Otro ejemplo es la alergia al niquel, por aros o joyeria de baja calidad alta en
niquel que genera mec inmunologicas
Diagnostico :
observacion directa el caso del niquel o se hacen pruebas con parches desafio
a multiples moleculas y posterior visualizacion de las reaccioines positivas
entres 24 y 48 hs luego del desafio
Tratamiento:
• Esperar la resolución del cuadro agudo (pican mucho)
• Evitar al sensibilizante (es necesario conocerlo!!). Esto puede ser muy
complejo, sobre todo en cosméticos.
En algunos casos, cremas hidratantes (para favorecer la recuperación del
epitelio)
• En casos severos, corticoides tópicos

• C)Hipersensibilidad retardada (DTH)

-Forma facil de evaluar la respuesta celular ,se puede hacer en animales o
humanos
-Prueba de tuberculina (reacción de Mantoux) en humanos
Se inyecta la proteina intradermica para hacer el desafio y luego se espera 24
o 48 hs para ver la reaccion que se generó, ésta reaccion se llama Induracion y
puede tener distintos tamaños .Esta reaccion evalua linfocitos de memoria ,
esto es xq hubo una 1ra exposicion ejemplo xq recibieron la vacuna BCG o x
porque estan cursando la infeccion y van a dar una respuesta mas intensa.
-Pruebas en animales: Ratones
Se administra la sustancia a evaluar ( desafio antigenico)en la almoadilla
plantar del animal y se mide el grosor con un calibre (la inflamacion ) antes de
inyectar (control basal) y luego de 24hs .Si hay LT efectores de Memoria va a
generar una inflamacion medible.
El desafio en el caso de las vacunas se hace con el antigeno sin adyuvante xq
con el adyuvante se genera la respuesta innata y solo queremos ver los LT de
memoria , respuesta especifico

-Macrofagos o celulas dendriticas que presentan antigenos en la piel a celulas

efectoras , requiere activacion previa de Linfocitos , se genera la liberacion de
citoquinas , el reclutamiento de neutrofilos y mastocitos, llegada de liquido ,
inflamacion
La proteina llega x inyeccion en la piel , intradermica
Los Haptenos
Uso de DTH para evaluar la inmunidad celular (si hay LTh específicos, hay
hipersensibilidad
Uso de CHS para evaluar la inmunidad celular (frente a ciertos haptenos,
TODOS los individuos responden)
Enfermedades Mediadas por LT Th1
Activan Macrofagos salen de tejido periferico liberan mediadores inflamatorios
citoquinas y quemoquinas : IFN gamma,TNF alfa y beta ,IL3 que promueven
reclutamiento de mas macrofagos

Enfermedad Especificidad de los Principales Mecanismos

linfocitos T del daño tisular

Artritis reumatoidea Colageno o proteinas propias Inflamacion mediada por

citrulinadas citoquinas Th17
Esclerosis Multiple Proteinas de la vaina de Inflamacion mediada por
Mielina citoquinas Th1 y Th 17
Activacion de Macrofagos
Diabetes <mellitus tipo I Ags de las células beta del Inflamación mediada por LT
islote pancreático Citotoxicidad por LTc
Enfermedad Inflamatoria Bacterias entéricas ¿Ags Inflamación mediada por
Intestinal propios? citoquinas Th1 y Th17
Miocarditis Autoinmune Cadena pesada de la miosina Citotoxicidad por LTc
Inflamación mediada por LTh1

Teorico 10
TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD.
Tolerancia central y periferica

RESPUESTA INMUNOLOGICA NORMAL

TOLERANCIA
AG EN CONTACTO CON LT O LB QUE NO GENERA RESPUESTA VISIBLE
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
TOLERANCIA A LO PROPIO
INJERTO DE PIEL : RECHAZO O ACEPTACION
TOLERANCIA INMUNOLOGICA ADQUIRIDA ,SELECCION CLONAL

EXPERIMENTO EN RATONES
Conclusiones:
1- La tolerancia al injerto es un fenómeno específico.
2- La exposición de linfocitos en desarrollo a antígenos extraños induce tolerancia a
estos antígenos

Tolerancia inmunológica
Es la falta de respuesta frente a un antígeno inducida por la exposición
previa a ese antígeno.

La tolerancia frente a lo propio es una propiedad fundamental del sistema inmune

-La tolerancia puede ser inducida por antígenos propios o extraños.
- Los individuos normales presentan AUTOTOLERANCIA.
- En condiciones patologicos se dara una rta a componentes normales que da lugar a
enfermedas autoinmunes
-Un mismo antígeno puede actuar como tolerógeno ó inmunógeno. Los
antígenos que inducen tolerancia se denominan TOLERÓGENOS. (Falta de respuesta )

Factores que determinan la inmunogenia y tolerogenia de los antígenos

proteínicos

Factores que favorecen la Factores que favorecen la

estimulación de las tolerancia inmunológica
respuestas inmunitarias (Ags propios)

CANTIDAD Dosis óptima para cada Ag DOSIS ELEVADAS

PERSISTENCIA CORTA PROLONGADA

(ENTRADA DISRUPTIVA )
VIAS DE ENTRADA SUBCUTANEA INTRAVENOSA
INTRADERMICA MUCOSAS
INTRAMUSCULAR
PRESENCIA EN ORGANOS NO SI (X SELECCION CLONAL)
GENERADORES linfoides 1º
(LT TIMO O LB
MEDULA OSEA )
ADYUVANTES CON SIN
EXPRESION DE ALTA BAJA
 Factores que favorecen la Factores que favorecen la
estimulación de las tolerancia inmunológica
respuestas inmunitarias (Ags propios)
COESTIMULADORES EN CPA
(X ADYUVANTE O X
INFECCION QUE ACTIVAN CEL
PRESENTADORAS )

LA TOLERANCIA SE LLEVA A CABO EN DOS LUGARES ‘CENTRAL Y PERIFERICA

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS GENERALES
ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS TEJIDOS

La recombinación aleatoria de los segmentos génicos que codifican para las regiones
variables del BCR y TCR generan una amplia diversidad en el repertorio y
consecuentemente generarán clones auto-reactivos.
Los mecanimos de tolerancia inmunitaria impedirán que estos linfocitos
reacciones con células y tejidos propios y produzcan daño y enfermedad
autoinmune.

PROCESOS DE SELECCION EN EL TIMO (corteza y medula)

TCR :Timocitos CD4+ y CD8+ reconocen

CD4+ simple reconocimento CMH II

CD8+simple “ CMH I

1)TOLERANCIA CENTRAL T

Mecanismos para adquisicion de tolerancia central T:

a)delecion de clones autorreactivos :son los que reconocen con una afinidad
alta a los complejos peptido CMH

b)y la generacion de celulas reguladoras : LT reguladores que salen Del timo

a periferia

2)TOLERANCIA PERIFERICA T:

Mecanismos de tolerancia periferica

1)ANERGIA. 2)SUPRESION 3)DELECION CLONAL POR APOPTOSIS

El gen regulador de autoinmunidad (“AIRE”) promueve la expresión de algunos

antígenos órgano-específicos en mCET del timo, causando la deleción de los
timocitos inmaduros específicos

-Entre 2001 y 2003 se caracterizaron en el timo células que expresan el fenotipo

CD4+CD25+ y el factor de transcripción FOXP3 (“forkhead box P3”). Su depleción
induce manifestaciones autoinmunes y exacerbación de la respuesta inmunitaria.

-Tanto CD25 como FoxP3 son esenciales para la generación, mantenimiento y

función supresora de las células Treg (ratones FoxP3 -/-: Scurfy e IPEX en humanos).
- Se generarían por el reconocimiento de antígenos propios en el timo con relativa alta
afinidad en la médula tímica. No está definida la gama de especificidades en
individuos normales ni tampoco la contribución relativa de mCET y CD.
- Su generación y supervivencia dependen de TGF-β2 e IL-2. No está claro las
funciones de estas señales.
- Expresan constitutivamente CD152 (CTLA-4). Presentan baja o nula expresión de
CD127 (rec. IL-7)

1)ANERGIA :Es cuando se induce el reconocimiento especifico de un Antigeno

pero hay Ausencia de reactividad funcional con muy baja o nula expresion
de señales coestimulatorias … (no hay reaccion con el Ag ,no hay señales de
coestimulacion y se llama anergia)

-Los linfocitos anérgicos son refractarios a estímulos activadores posteriores. Sin

embargo, infecciones ó inflamación persistente pueden causar la activación de las CD
residentes y la reactivación de clones anérgicos con consecuencias patológicas

-Va a facilitar la via de señales inhibitorias en vez de exitatorios y envia señales

inhibitorias al LT . El B7 se une al CTLA-4 con mas afinidad que el CD28 al
B7.Entonces al no producirse la co estimulacion no hay funcion efectora

-Inhibición de la señalización por el TCR y CD28, y por ende la proliferación y síntesis

de citoquinas.
-Dismnución de la sobrevida del LT
-El CTLA-4 compite x la union con B7

-PD1( muerte programada 1) se une a PDL 1 y produce señal inhibitoria PD-1 tendría
mayor participación en limitar a linfocitos efectores

-Celula dendritica tolerogenica

Tiene PLASTICIDAD : capacidad responder al microentorno , adaptarse y cambiar su

funcionalidad

Plasticidad de las celulas dendriticas :pueden ser tolerogenica :es una CD

inmadura que no expresa los cofactores .No expresan o expresan baja
cantidad: “ down regulation” de B7 ,TNF alfa IL-12 ,IL-6,CD40

Expresan alta cantidad o “up regulation “de :PDL1 ,PDL2 ,FAS Ligando ,TGF
beta ,IL10 que son inhibitorios ,genera anergia

Las IL10 y TGF son antiinflamatorias y favorecen el desarrollo de cel

reguladoras inducibles

Las celulas dendriticas puede obtener un equilibrio entre la tolerancia

inmunologica y la respuesta inmunologica

2) Supresion por celulas reguladoras .(puede o no ser especifica)

LT reguladores :existen naturales o inducibles

Naturales :CD4 ,CD25 ,FoxP3.reconocimiento de antigenos propios en el Timo. En

Timo.

Inducidos :reconocimiento de antigenos propios o extraños en periferia .enfrentandose

a cd tolerogenicas en s.i asoc a mucosas
Linfocitos T reguladores

Supresión la union antígeno-específica y supresión “bystander”

Acceden a órganos linfáticos secundarios donde se activan de manera específica

LT ,Cd +LT reg+ LT activado cuando hay un antigeno extraño o propio Liberan IL-2
importante para las cel regulatorias xq se une al receptor de IL2 de alta afinidad

Siguiendo patrones de “homing” similares a otros LT efectores, los Treg acceden a

tejidos inflamados donde el efecto supresor puede ejercerse sobre T efectoras con
especificidades diferentes.

IDO: al disminuir el triftofano inhibe la activacion y proliferacion de L

Mecanismos de acción de los linfocitos T reguladores:

3) Delecion clonal por apoptosis

-Celulas reguladoras naturales : en el TIMO

_Genes presentados en el timo:Gen regulador de autoinmunidad “AIRE”

promueve expresion de antigenos organo especifico en el timo causando delecion de
timocitos inmaduros especificos
Delecion clonal por apoptosis

Unión Fas-Fasl en la misma célula o en células adyacentes.

La mutación de las vías Bcl-2 o Fas conduce a autoinmunidad espontánea. Esto
demuestra que las células autoreactivas se generan normalmente y que el
mecanismo de apoptosis las controla.

Toleracia central B
-Si el LB inmaduro reconoce al Ag propio en medula osea puede ocurrir1) que
haya señal + y es delecionado el clon por apoptosis o puede haber una re
edicion del BCR o 2)tambien puede ocurrir que haya señal - y el LB sale a
circulacion y continue la maduracion en el Bazo o haya una señal debil y da
anergia , sale a la circulacion como un LB anergico sin capacidad de rta

Tolerancia periferica B: mecanismos

A- Los LB maduros que reconocen antígenos propios sin la cooperación T (por
deleción clonal o por ser anérgico) y sin otra fuente de señales de sobrevida
(BAFF). Van a morir
B- Los LB inmaduros que reconocen antígenos propios.
C- LB maduros que reconocen con baja intensidad a antígenos propios
Entonces Las posibilidades son 1)delecion 2)inactivacion funcional y anergia
3)regulacion por inhibicion de receptores

Tolerancia oral:La via oral predomina para la adquisicion de tolerancia

-Ausencia de respuesta inmune específica (tanto humoral y celular) hacia un

antígeno proteico como consecuencia a su administración oral

-La supresión de respuesta inmune sistémica persiste aún después de desafiar

al huésped con ese antígeno por una ruta no mucosa.

-La respuesta es específica hacia el antígeno que generó la tolerancia oral. La

respuesta a otros antígenos proteicos no se ve afectada.

Tolerancia a antígenos dietarios:

• Anergia :Ausencia de reactividad funcional inducida por el reconocimiento

específico de antígeno con baja o nula expresión de señales
coestimulatorias.

• Deleción clonal (por apoptosis)

• Formacion de celulas reguladoras y un entorno supresor en TGI

Tolerancia a bacterias comensales
-Las bacterias comensales presentan baja virulencia.
-Producción local de IgA que impide la adherencia de bacteria -Entorno
favorable de enterocitos donde se producen IL IDO, PG y con Celulas
dendriticas y Macrofagos tolerogenicos
Enterocitos ademas de sus funciones de absorcion de nutrientess tienen
funciones inmunologicas van a liberar Citoquinas antiinflamatorias de IL-
10 y TGF beta ,IDO( indolamino 2,3 dioxigenasa ),PGE2 ,ac retinoico ,todo
ese entorno es tolerogenico y favorece que las celulas dendriticas y
macrofagos que esten ahi esten en un modo tolerogénico y homeostatico.El
entorno es favorable para las bacterias y no quieren infectar .A su vez hay
un entorno favorable para las celulas T regulatorias inducibles .

-Hay Sitios inmunológicamente privilegiados

:Cerebro ,Ojos ,Testículos Ovario Interfase Materno Feta
-Se evitan reacciones inflamatorias deletéreas
-No se generó tolerancia central o periférica:No se encontraron
Antígenos propios Características generales: -Barreras físicas que
previene paso indicriminado de leucocitos (BHE. Placenta , barrera entre
la Sangre y ojo) son uniones estrechas que restrinje el paso
indiscriminados de celulas
-Drenaje linfático mínimo o nulo en estos organos
-Predomina un Microambiente supresor y anti-inflamatorio
 Enfermedades
Autoinmunes

Predisposición genética :
-Estas asociaciones estarían relacionadas con la
capacidad de un alelo de HLA (CMH) y
susceptibilidad para presentar Enfermedades
autoinmunes monogénicas
- Relacion entre la Genetica y las Enfermedades
Autoinmunes
-Asociación entre alelos de HLA y susceptibilidad
a sufrir enfermedades autoinmunes
ENFERMEDADES AUTOINMUNES MONOGENICAS
Existen en algunos casos defectos o Alteraciones
geneticas :
AIRE, C2C4 CTLA-4 y PD1, FAS y FAS Ligando,FoxP3 que
dan ciertas enfermedades o infecciones que pueden
despertar enfermedades
FACTORES AMBIENTALES
A)ROL DE LAS INFECCIONES:
Ejemplos de Reactividad Cruzada entre antigenos de
patógenos y moleculas propias :que Reconocen y
atacan el componente propio
Se forman epitopes donde se unen un agente patogeno
mas una molecula propia Ejemplo:
B)Traumatismos: Un traumatismo puede inducir
reconocimiento de autoantígenos en sitios
inmunológicamente privilegiados
Ejemplos :Testiculos :se puede producir infertilidad ,
Ojo:puede producir ceguera :oftalmia simpatica
C) Factores hormonales:
Enfermedades de Tiroides: incluye Tiroiditis de
Hashimoto y Enfermedad de Graves): 3% de mujeres
adultas
Artritis Reumatoidea: 1% de población general, pero
referentemente mujeres .Síndrome de Sjögren primario:
0,6-2% de mujeres adultas
Lupus Eritematoso Sistémico: 0,1% de la población
general, pero preferentemente mujeres
Diabetes tipo I: 0,1% de los niños
Miastenia Gravis: 0,01% de la población, pero
preferentemente mujeres
D)- Factores físicos: luz UV
E)- Factores químicos: Algunos fármacos pueden
modificar moléculas propias evocando respuestas
autoinmunes.
Ej: Alfametildopa: puede alterar antígenos eritrocitarios
induciendo una anemia hemolítica autoinmune.
Hidralazina y procainamida: pueden inducir la aparición
de anticuerpos anti-nucleares, produciendo un cuadro
similar al LES.
El hábito de fumar: puede empeorar los cuadros de AR.
F)- Neoplasias: pueden generar respuestas
autoinmunes y los efectores pueden afectar otras
células del organismo, generalmente del SNC.
Clasificación de las enfermedades autoinmunes:
1- Según su etiología :
primarias: existe una falla intrínseca del sistema
inmune por déficit genético.
secundarias: por fármacos, por infecciones, por enf
neoplásicas
idiopáticas: incluye a la mayoría de las enfermedades
autoinmunes en las que se sospecha una compleja base
genética asociada a factores ambientales.
autoinflamatorias: falla en los mecanismos de control
de la inmunidad innata por déficit genético
(enfermedad inflamatoria intestinal y gen NOD2)
2- según la distribución de los tejidos afectados: órgano
específicas sistémicas
3- Según el órgano o sistema afectado
4- Según el mecanismo patogénico involucrado:
preponderante
-mediadas por Acs contra proteínas de membrana o
contra receptores -mediadas por depósito tisular de CI
-mediadas por LT
Caracteristica de todas las enfermedades
Autoinmune
Se reconocen Antigenos propios por anticuerpos o
celulas y depende el mecanismo va a haber un daño
que expone nuevos antigenos
Diseminacion de Epitopes :A medida que progresa la
Enfermedad Autoinmune quedan expuestos nuevos
epitopes y son mas los antigenos ,celulas y anticuerpos
involucrados y mas complejo el tratamiento
Enfermedades sistemicas Lupus Eritematosos y Artritis
Reumatoidea
Cuadro de Clasificacion de las enfermedades
autoinmunes en base a los mecanismos
inmunopatogenico involucrado
Hipersensibilida Mediadores Mecanismo de Ejemplos
d inmunopatogeni injuria celular
cos
I inmediata IgE Mastocitos y sus Asma
mediadores
II Acs IgG/IgM Opsonizacion y Miastenia gravis
fagocitosis Anemia hemolitica
Fijacion del autoinmune
complemento Anemia perniciosa
Alteracion de la Enf de Graves
funcion celular (tiroides)
III Formacion de Opsonizacion y Lupus eritematoso
complejos fagocitosis sistemico
insolubles ..IgG Fijacion del
complemento

IV LTCD4+. LTCD8+ Reclutamineto y Artritis

activacion de reumatoidea
Leucocitos por Esclerosis multiple
citoquinas ,citotox Diabetes mellitus
icidad ,citoquinas t1
Psoriasis
Enfermedades Autoinmunes :
Enfermedades Mecanismo Tipo de Hipersensibilid Consecuencia
inmunologico enfermedad ad clinica
involucrado

Artritis Células Th1 y Enfermedad Tipo IV Enfermedad

reumatoidea Th17 infiltran la Autoinmune neurodegenerati
membrana Sistemica va con
sinovial Destruccion de
generando una cartilago y hueso
reacción
inflamatoria local Diagnostico:Acs
con anti proteínas
reclutamiento de citrulinadas
otras células y
amplificación de
la inflamación.
Las células
sinoviales
activadas
producen
enzimas
hidrolíticas que
destruyen
cartílago y luego
erosionan el
hueso.
Los LT activados
colaboran con los
LB autorreactivos
generándose
autoAcs contra
colágeno,
proteoglicanos y
proteínas de
cartilago.

Esclerosis LTh1 y Th17 Enfermedad Tipo IV Deficiencias

multiple específicas para organo Neurologicas y
la mielina especifica Anomalias en la
atraviesan la conduccion
barrera hemato- nerviosa
encefálica y se
une a las fibras
nerviosas.
Hay Destrucción
de la mielina por
macrófagos
activados

Diabetes Antígenos de Enfermedad Tipo IV No tiene Insulina

mellitus tipo I células β de organo se debe
páncreas especifica administrar de
CTL manera exogena
Linfocitos T Hiperglucemia
Citotoxicos , no
tiene Insulina
Enfermedades Mecanismo Tipo de Hipersensibilid Consecuencia
inmunologico enfermedad ad clinica
involucrado
Ver q mas

Enfermedades Flora intestinal Tipo IV

inflamatorias Th17 y Th1
intestinales

Psoriasis Th 17 epidermis Enfermedad Tipo IV Enfermedad que

Autoinmune afecta en 1er
Sistemica lugar la piel
epidermis y
mucosas
Placas
engrosadas ,
enrojecidas y
escamosas
Anemia Auto anticuerpo Enfermedad Tipo II Anemia
Hemolitica x sus propios organo
Autoinmune globulos rojos especifica
que son
Fagocitados x
Macrofagos o
fijan
complemento
Purpura Acs Enfermedad Tipo II Hemorragias
Trombocitopen antiplaquetas organo Consec en la
ia Idiopatica (Destruccion de especifica coagulacion
plaquetas )

Anemia Auto Acs contra Enfermedad Tipo II Anemia x deficit

perniciosa el factor organo de vit B12
Estomago intrinseco y especifica Gastritis Atrofica
contra las celulas Autoinmune
parietales
gastricas
Fagocitados x
Macrofagos o
fijan
complemento
Enfermedad de Auto Acs Enfermedad Tipo II Sobre secrecion
Graves estimulantes organo de T3 y T4
Tiroides contra el especifica Hipertiroidismo
receptor TSH y
produce
Hipertiroidismo
Sindrome de Auto Acs contra Enfermedad Tipo II
Goodpasture el Colageno que organo
Afecta riñon y está en la especifica
pilmon mambrana basal
x fijacion de
complemento
seguido de
inflamacion q
Enfermedades Mecanismo Tipo de Hipersensibilid Consecuencia
inmunologico enfermedad ad clinica
involucrado
destruye
alveolos y
glomerulo
Miastenia Auto Acs Enfermedad Tipo II Debilidad
Gravis Bloqueantes organo muscular
Contra especifica progresiva
receptores de
Acetilcolina en
terminaciones
neuromusculares
Activacion de
complemento
Enfermedad de definen los Enfermedad Tipo II
Cushing criterios para organo
diagnóstico especifica
Enfermedad de Autoanticuerpos Enfermedad Tipo II
Addison BLOQUEANTES organo
(Glandula contra especifica
Adrenal) receptores de
ACTH. Los
síntomas incluye
debilidad, baja
presión,
pigmentación
oscura de la piel.
Lupus Múltiples autoAcs Enfermedades Hipersensibilidad La generación de
Eritematoso dirigidos contra autoinmunes tipo III altos niveles de
sistemico Ags en núcleo, sistémicas Formacion de CI excede la
citoplasma o complejos capacidad de
superficie hiperinmunes depuración del
celular. Los ANA organismo y se
o FAN, anti ds depositan en piel
ADN, anti Sm/Ro/ (eritema en
La y los forma de
anticuerpos mariposa),
antifosfolipidicos. serosas, vasos
Los anticuerpos sanguíneos,
adicionales que glomérulos
aparecen renales y plexos
incluyen: anti- coroideos donde
ARN, anti generan lesiones
histonas, inflamatorias
glóbulos rojos,
plaquetas,
mitocondrias,
ribosoma,
lisosoma,
tromboplastina,
trombina.

Enfermedades Fallas en los Inflamaciones

Inflamatorias mecanismos de Intestinales
Enfermedades Mecanismo Tipo de Hipersensibilid Consecuencia
inmunologico enfermedad ad clinica
involucrado
Intestinales :en tolerancia oral
f de Crohn y Mecanismo
Colitis ulcerosa desconocido
Bacterias de la
flora intestinal
involucradas
Th1 y Th17
Celiaquismo El proceso Intolerncia a las
inflamatorio ocasiona
proteinas del
atrofia de las
vellosidades gluten.
intestinales y deficits Es una
nutricionales por enfermedad
malaabsorción de
inflamatoria que
nutrientes.
El principal rol afecta a la
patogénico está mucosa del
asociado a LTCD4+ intestine delgado
específicos para
gliadina.
causada por una
Participan en el daño respuesta
intestinal LTc. Los immune contra
pacientes producen proteínas del
Acs IgA e IgG
específicos para
gluten.
gluten y para la Tratamiento
enzima :Suspención de
transglutaminase 2A la dieta de
(marcadores
diagnósticos)
proteinas que
contengan gluten
que no son
escenciales.Caus
a
Atrofia de
vellosidades y
malnutricion
Alergias La reingestión Inflamacion Frente a re
Alimentarias del alergeno en Aguda y exposicion del
una personal Sistemica Antigeno
predispuesta y inflamacion
sensibilizada, aguda a nivel
que haya local y efecto
montado una sistemico
respuesta Th2 y
generado
anticuerpos IgE
específicos hacia
él ocasionará la
activación de
mastocitos
presents en el
intestine con
inflamación
aguda local y
manifestaciones
sistémicas.
Fallas en los mecanismos de tolerancia oral

Enfermedades inflamatorias intestinales (Enf. De Crohn y Colitis ulcerosa).

Probablemente son generadas por defectos en la tolerancia hacia bacterias

comensales del intestine.

Fallas en la inmunidad innata

Exageradas respuestas Th17 y Th1
Defectos en la funcionalidad de Treg
Celiaquismo: Es una enfermedad inflamatoria que afecta a la mucosa del
intestine delgado causada por una respuesta immune contra proteínas del
gluten.
El proceso inflamatorio ocasiona atrofia de las vellosidades intestinales y
deficits nutricionales por malaabsorción de nutrients.
El principal rol patogénico está asociado a LTCD4+ específicos para
gliadina. Participan en el daño intestinal LTc. Los pacientes producen Acs IgA e
IgG específicos para gluten y para la enzima transglutaminase 2A (marcadores
diagnósticos).
Alergias alimentarias: La reingestión del alergeno en una personal predispuesta
y sensibilizada, que haya montado una respuesta Th2 y generado anticuerpos
IgE específicos hacia él ocasionará la activación de mastocitos presents en el
intestine con inflamación aguda local y manifestaciones sistémicas.

Mecanismo de acción de los LT reguladores :

Pueden ser por

1)CONTACTO CELULAR DIRECTO:VIA CTLA 4 INTERACIONA CON EL B7 DE LA CPA Y

DISMINUYE LA GENERACION DE LA RTA INMUNE, DISM LAS MOLEC COESTIMULADORES
iNHIBE ACTIVAC Y PROLIFER DE IDO Y ESTIMULA LA APOPTOSIS DE CD

2)FACTORES SOLUBLES :

CONSUME IL2 Y SUPRIME LA EXPANSION CLONAL

SECRETAN TGF BETA E IL10

Teorico 11
INMUNOMODULADORES. : inmunosuprimir , inmunoestimular ,o inmunomodular

Los inmunomoduladores los doy en Circunstancias patologicas o no

1)ENFERMEDADES AUTOINMUNES :PADECEN UNA DISFUNCION ORGANICA luego
de un proceso inmunologico instalado CON MEMORIA INMUNOLOGICA INSTALADA con
diseminacion de epitopes y daño tisular .queremos que el paciente pueda convivir con
eso de manera cronica
Ejemplos :artritis reumatoidea , lupus eritematoso sistemico ,artritis
psoriasica ,sindrome de reite ,esclerosis multiple,enfermedad de CROHN

2)TRASPLANTE O INJERTO : SU SISTEMA INMUNE ESTA INTACTO ,reconoce

Antigenos extraños ,no hay memoria . ES UN TRATAMIENTO PROFILACTICO , DE UNA
SITUACION QUE VA A OCURRIR , AUN NO OCURRIO .Inmunosuprecion para recibir un
injerto.

CORTICOISTEROIDES : Glucocorticoides
-CORTISOL ,CORTISONA Y CORTICOSTERONA SON LOS NATURALES , sintetizados a
Partir del colesterol
-DEXAMETASONA , TRIAMCINOLONA ARTICFICIALES
Los corticoides atraviezan la membrana , se unen a receptores y traslocan al nucleo y
se unene a promotores del adn y permiten la sintesis de distintas moleculas
REGULAN LA TRANSCRIPCION DEL 20 % DE LOS GENES DE LOS LEUCOCITOS SON MUY
INESPECIFICOS

FUNCIONES:
ANTIINFLAMATORIOS:INHIBEN LA SINTESIS DE LEUCOTRIENOS Y
PROSTAGLANDINAS que son PROINFLAMATORIAS, INHIBEN LA CICLOOXIGENASA Y
FOSFOLIPASA
INMUNOSUPRESORES: INHIBEN LAS FUNCIONES EFECTORAS DE MACROFAGOS Y
NEUTROFILO , YA QUE INHIBEN LA SINTESIS DE CITOQUINAS Y LA SINTESIS DE
PROTEINAS RELACIONADA CON LA ACTIVIDAD FAGOCITICA Y EXPRESION DE RFc Y RC3
DISMINUYEN LAS SINTESIS DE CITOQUINAS PRO INFLAMATORIAS COMO:
IL-1 beta ,TNF alfa,IL-6 ,IL-12 y quemoquina CXCL8 , que activan endotelio ,promueven
activac de celulas

ESTALLIDO RESPIRATORIO : POTENCIAL DE MACROFAGOS

-MECANISMOS DEPENDIENTES DEL OXIGENO:
ANION SUPEROXIDO, RADICALES HIDROXILADOS,O2,H2O2,ACIDO HIPOCLOROSO,,
MONOCLORAMINA
-MECANISMO INDEPENDIENTE DEL O2:
LISOZIMA,ENZIMAS HIDROLITICAS,DEFENSINAS,TNF alfa,PROTEINA CATIONICA
-INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL N2:
OXIDO NITRICO,DIOXIDO DE N2, ACIDO NITROSO

TODOS ESTOS PROCESOS ESTAN DISMINUIDOS EN LOS PACIENTES QUE RECIBEN

TERAPIA CON CORTICOIDES
Acciones sobre células del sistema inmune:
• Neutrófilos
–  Disminuye la migración (dism. La expresión de moléculas de adhesión)
–  Dism fagocitosis
–  Dism liberación enzimas proteolíticas
• Macrófagos
–  Dism. diferenciación y número
–  Dism expresión de CMH (II), reduciendo su rol como CPA
–  Dism. expresión de RFc y FC3, reduciendo fagocitosis
–  Dismi. Mediadores de fagocitosis
–  Dism la migración
–  Dism la secreción de citoquinas
• Linfocitos
– Dism síntesis y secreción de IL-2 e inhibe su unión al receptor: inhibiendo la
proliferación
y actividad citotóxica.
– Aumenta la apoptosis
IL2 mitogeno que se requiere para la expancion clonal inicial cuando el L es activado

LOS CORTICOIDES INHIBEN todo los sintomas relacionado a la inflamacion como el :

• Edema • Vasodilatación
• Migración de leucocitos al área de inflamación
• Actividad fagocítica
Corticosteroides:
Se usan siempre Para mejorar regímenes inmunosupresoras en receptores de
transplantes de órganos, como droga Base tratamiento de enfermedad GVH, en
enfermedades autoinmunes, tratamiento de alergias y se les agregan otras drogas

Efectos metabólicos: de los corticoides

Metabolismo de carbohidratos
–  Impide la captación de glucosa y su utilización por tejidos periféricosy pérdida de
potasio independiente
–  Incrementa la gluconeogénesis y depósito de glucosa en el hígado
Metabolismo de lípidos
–  Estimula la lipólisis e incrementa los valores de ácidos grasos libres,efecto
contrarrestado por por incrementar la liberación de insulina y gluconeogénesis
–  Incrementa el depósito de grasas en áreas del tronco y faciales
Metabolismo de proteínas
–  Inhibe la síntesis e incrementa la degradación de proteínas en muchos tejidos y
provoca un balance nitrogenado negativo
–  Incrementa los valores de aminoácidos libres en plasma
Metabolismo de ácidos nucleicos
–  Estimula síntesis de RNA en hígado. Inhibe en otros tejidos..
–  Inhibe la síntesis de DNA en la mayor parte de los tejidos
Metabolismo de líquidos y electrolitos
–  Puede incrementar la retención de sodio y pérdida de potasio independiente de la
acción de los mineralocorticoides.
–  Icrementa la tasa de filtración glomerular
Metabolismo de hueso y calcio
-–  Disminuye la absorción intestinal de calcio
–  Disminuye la reabsorición renal de calcio y fosfato resultando en hipercalciuria
– Inhibe la funcion de los osteoblastos

Efectos adversos: regular la dosis para controlar efetos efectos

• Balance negativo del calcio que conduce a osteoporosis
• Incremento en el apetito
• Retraso en cicatrización de heridas
• Incremento en el riesgo de infecciones
• Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
• Detención del crecimiento en niños
• Hipertensión
• Edema secundario a la retención de sodio y agua
• Hiperlipidemia
• Deterioro a la tolerancia a la glucosa y diabetes
• Amenorrea

-Los Corticosteroides se usan si o si SIEMPRE en terapia de trasplantes junto con

otros farmacos

Otros Inmunosupresores que interfieren con vías de activación en LT

-CICLOSPORINA A :
-TACROLIMUS o FK 506:
Ambas bloquean y disminuyen la síntesis de IL-2 en LT principlamente .Todos los
efectos son inespecificos .
Se inhibe asi la expansion clonal de LT mediada x IL-2

Ambos Se unen a inmunofilinas : La ciclosporina A a la ciclofilina y el Tacrolimus al

factor FKBP proteina unida al factor K
Estos complejos inhiben la activacion de calcineurina inhibiendo la fosforilacion del
factor de transcripcion NFAT este se desfoforila x el complejo formado por
calcineurina ,calcio y calmodulina, cuando el LT se activa y asi media la transcripcion
de distintos genes
Los LT presentan menores niveles de calcineurina y por ende son más susceptibles

RAPAMICINA: Evita la acción de la IL-2. Inhibe la respuesta a IL-2

De esta manera se inhibe la expansión clonal de los LT

Rapamicina se une a un complejo :FKBP: e inhibe una de las vias de activacion del LT
via involucrada en la proliferacion celular y la produccion de proteinas x la via MTOR
•inhibe parcialmente la vía mTOR, inhibiendo proliferación LT e induciendo apoptosis.
•También recude la población de LT efectores y aumenta la polación de Tregs

CICLOSPORINA A
Droga de eleccion para trasplantes junto con los corticoides
Ciclosporina A:
APLICACIONES: Es la droga de elección para el tratamiento de receptores de
transplante de órganos en combinación con prednisona para sostenar transplantes
renales, hepáticos y cardíacos principalmente.

Para transplante de médula ósea se usa en combinación con metotrexate.

También se emplea para gran variedad de enfermedades autoinmunes
EFECTOS TÓXICOS:
-Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, neurotoxicidad.
-Hipertensión
-Aumenta incidencia de enfermedades neoplásicas y de infecciones oportunistas

Una vez establecido el injerto se opta por mantener una dosis baja por largo tiempo

Fingolimod
Es un análogo de SP-1: genera la activación crónica de SP1R, lo que conduce a su
inactivación y disminución en su expresión.
También aumentaría las unions estrechas en endotelio.
Causa LINFOPENIA, con RETENCIÓN de LT vírgenes y LT efectores en los órganos
linfoides secundarios, evitando su acción en tejidos blanco.
Aplicaiones : uso para esclerosis multiples

Inhibidores de las vías de señalización JAK (Janus kinases) ( de algunas

citoquinas )
En general se convinan con otros inmunosupresores
JAKINIBS

Tofacitinib : inhibeJAK3m interfiriendo con la señalización de IL-2 e IL-4, y en menor

grado interfiere con JAK1, afectando la vía de señalización de IL-6.
Se aprobó para el tratamiento de artritis reumatoidea.

Ruxolitinib inhibe JAK1 y JAK2 y fue aprobado para el tratamiento de mielofibrosis,

una proliferación anormal de células progenitorias de médula ósea.
.
CITOTOXICOS
Son un grupo de sustancias químicas con la propiedad de matar células capaces de
autoreplicarse.
Por lo tanto tienen propiedades anticancerígenas e inmunosupresoras.
No son selectivamente tóxicos para los linfocitos.
Precursores hematopoyéticos, células de la mucosa gastrointestinal y células
germinales de las gónadas también se ven afectadas.
Toxicidad: Depresión de la médula ósea, Irritación gastrointestinal, infertilidad ,
Infecciones, Cáncer. : ORGANOS BLANCOS
SE USAN EN CANCER Y EN CIERTAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES AGRESIVAS

MECANISMOS DE ACCION
1)• INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ADN
–  Azatioprina (Imurán®)
–  Metotrexate (Folex ®, Mexate®): profilaxis transplante médula
–  Mofetilmicofenolato –MMF- uso para prevenir el rechazo agudo de injertos
-  Hidroxiurea
-  5-fluorouracilo
• 2)ALQUILANTES
–  -Ciclofosfamida (Citoxán ®)
–  -Clorambucil (Leukerán ®)

Indicaciones: Cáncer, Rechazo de transplante, Reacción crónica GvH, Enf.

autoinmunes

AZATIOPRINA
Mecanismo de acción: toxina de fase S. Inhibe la síntesis de novo de las purinas.
También interfiere con la costimulación de CD28 en LT.
Indicaciones: reacciones de rechazo de transplante, reacción crónica de GvH, algunas
enf autoinmunes (AR, LES (?), miastenia gravis (?), esclerosis múltiple (?)
Toxicidad.
–Depresión de la médula ósea.
-Irritación gastrointestinal
-Infecciones
-Cáncer

MOFETILMICOFENOLATO O MMP
Mecanismo de acción:
Inhibe la enzima IMP dehidrogenasa bloqueando la síntesis de novo de guanosina
monofosfato.
Indicaciones:
En combinación con CsA y Prednisolona para prevenir el rechazo agudo de injertos
Toxicidad:Menos mielotóxico que al azatriopina

METOTREXATO
•Mecanismo de acción: Agente específico de fase S. Inhibe competitivamente la DHFR
restringiendo la síntesis de THF, interfiriendo en la síntesis de dTMP.
•Indicaciones: Artritis Reumatoidea, psoriasis y artritis psoriásica, profilaxis de GvH en
transplante de médula osea
•Toxicidad: gastrointestinal, médula ósea, infertilidad, fibrosis hepática.

CICLOFOSFAMIDA
-Mecanismo de acción: Agente específico de ciclo; actúa en todas sus fases. Une y
entrecruza hebras de ADN. Agente alquilante
Indicaciones: AR, LES, glomerulonefritis mediada por rta inmune.
Toxicidad: depresión de médula ósea, irritación gastrointestinal, alopecia, infertilidad,
infecciones oportunistas, neoplasias

CLORAMBUCIL
Administración oral. Se metaboliza a ácido fenil acético activo. Mecanismo de acción:
similar a ciclofosfamida. Menos potente y tóxico.
INMUNOTERAPIA SUPRESORA CON ANTICUERPOS:
-ANTICUERPOS POLICLONALES HETEROLOGOS
-ANTICUERPOS MONOCLONALES
Historia:
Empleo de fracción gamma-globulina inmune de caballos anti toxina diftérica y
tetánica / Empleo de fracción gamma-globulina inmune de caballos anti venenos.
Empleo de la fracción gamma globulina de caballo o conejo anti linfocitos
humanos para el tratamiento de rechazo agudo de injerto,
Toxicidad:
1- Al ser sueros heterológos provocaban enfermedad del suero y otras
manifestaciones tipo alérgicas.
2- Bioseguridad: Transmisión de enfermedades infecciosas.
3- No constituían un tratamiento inmunosupresor específico.

TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES CON AcMo MURINOS

• Aplicaciones:
Tratamiento inmunosupresor empleado para evitar rechazo de injertos
y en el tratamiento de enfermedades neoplásicas

• Especificidades:
• -CD3 (1986) Muromomab
• -CD25
-B7
-CD19/CD20
• Ventajas:
.Mayor selectividad -Dosificación
• Desventajas:
-Alta inmunogenicidad (HAMA)
-Rápida depuración
-Pobre reclutamiento de mecanismos
efectores humanos

NOMENCLATURA ANTICUERPOS
MONOCLONALES Tositumomab (Bexxar ®):
mAc. de ratón anti CD20.
Cetuximab (Erbitux ®) mAc quimérico
anti un Ag tumoral (EGFR
Bevacizuma b (Avastin ®):
mAc humanizado anti
un Ag del
sistemacirculatorio (VEGF-A)
Trastuzumab (Herceptin ®): mAc humanizado anti antígeno tumoral (HER-2).
Ipilimumab (Yervoy ®): mAc humano anti un Ag del sistema inmune (CTLA-
4)
En la actualidad coexisten anticuerpos quiméricos, humanizados y humanos
con igual especificidad *Infliximab -quimerico / Certolizumab-humanisado
mAb quiméricos anti TNF-alfa
Administración: ev cada 2 meses
Indicaciones: Enfermedad de Crohn, psoriasis, AR..

*Adalimumab (Humira ® Pen) AcMo humano

mAb humano anti TNFalfa/ Golimumab Administración: sc con jeringa
precargada

*Basiliximab (Simulect®, Novartis)(mAb quimérico anti-CD25) Inhibe la

activación de linfocitos T mediada por CD25. uso:Prevención del rechazo agudo
en trasplante de riñón.

*Daclizumab (Zinbryta®, Biogen) mAc humanizado anti-CD25, aprobado

para esclerosis múltiple. En la actualidad coexisten anticuerpos quiméricos,
humanizados y humanos con igual especificidad

*Rituximab -Mabthera ®, de Roche (mAb quimérico anti CD20

Indicaciones: Linfoma no Hodgkin.

*Ofatumumab -Arzerra®, de GlaxoSmithKline- (mAb humano anti CD20).

Indicaciones: leucemia linfática crónica refractaria y está en estudio para
leucemia linfática crónica y linfoma no Hodgkin folicular.

-Coexistencia de distintas formas del mismo AcMo

quimerico/humanizado/humano

AcMo Tipo Ac Mecanismo accion Uso

Infliximab Quimerico Anti TNF alfa Enfermedad de Crohn

Psoriasis
Artritis Reumatoidea
Certolizumab Humanisado Anti TNF alfa Enfermedad de Crohn
Psoriasis
Artritis Reumatoidea
Adalimumab Humano Anti TNF alfa Enfermedad de Crohn
Golimumab Psoriasis
Artritis Reumatoidea
Basiliximab Quimerico Anti CD 25. Prevención del
Inhibe la activacion rechazo agudo en
de LT mediada x CD
25
trasplante de
riñón.

Daclizumab Humanisado Anti CD 25 Esclerosis multiple

Rituximab Quimerico Anti CD 20 Linfoma no Hodgkin.

mecanismos ADCC, Artritis Reumatoidea
CDC e Induccion
directa deApoptosis
Ofatumumab Humano Anti CD 20 leucemia linfática
crónica refractaria y
está en estudio para
leucemia linfática
crónica y linfoma no
 AcMo Tipo Ac Mecanismo accion Uso

Hodgkin folicular.

COMO ACTUAN LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES : Funciones de AcMo

terapeuticos

A- Neutralización de factores solubles

(citocinas, factores de crecimiento, factores angiogénicos)

B- Bloqueo de la función de la proteína blanco sin destruir la célula que la

porta.

Generando la lisis de la celula Blanco por :

C. Activación de complemento

D. Inducción de citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpo (ACCD) para

cel NK y fagocitosis Macrofagos

E. Inducción de apoptosis

Los AcMo pueden actuar por un solo mecanismo o por varios ejemplo:

*Bevacizumab inhibe la señalizacion al _ VEFG

*Rituximab actua por 3 mecanismos ADCC, CDC e Induccion directa

deApoptosis

La IgG1 es la subclase más utilizada en el desarrollo de anticuerpos

por su T 1/2 alta y media las funciones efectoras por su
Fc :ADCC ,activacion del complemento y opsonizacion

Se usa IgG 2 cuando lo que quiero obtener es solo Neutralizacion

El aumento del T 1/2 es por la union a receptores de Ig

neonatales ,cuando es captada es endocitada y guardada y luego
se vuelve a liberar a circulacion

terapéuticos,
Vida media 3sem 3sem 7días 3sem
ADCC ++ - ++ -
Complemento ++ + +++ -
Opsonización +++ - ++ +
 Anticuerpos Mecanismo Uso TIPO DE MAB
monoclonales Accion

CANAKINUMAB ANTI IL-1 Sindromes inflamatorios

Humano

USTEKINUMAB ANTI IL-12 /23 Psoriasis Humano

NATALIZUMAB ANTI IL-4 integrina Esclerosis multiple Humanisado

Anti alfa 4 y beta1de las Enfermedad de Crohn
integrinas ( VLA-4) Se dejo de usar x
Se une al VCAM-1 del infecciones oportunistas
endotelio del SNC graves
Se une a VLA-4 y atenua la
llegada de monocitos
macrofagos y L efectores a
los organos

OMALIZUMAB ANTI IgE Asma cronico Humanisado

RAXIBACUMAB ANTI Bacilus anthacis Infeccion x Antrax Humano

ANTICUERPOS Blanco Uso

MONOCLONALES
USADOS EN ONCOLOGIA

BEVACIZUMAB Anti VEGF CANCER COLO RECTAL

CANCER PULMON

CETUXIMAB Anti EGF-R CANCER COLO RECTAL

Quimerico CANCER CABEZA Y CUELLO

PANITUMUMAB Anti EGF-R CANCER COLO RECTAL

ALEMTUZUMAB Anti CD 52 LINFOMAS LT Y LB

TRASTUZUMAB Anti HER /NEU CANCER DE MAMA

RITUXIMAB Anti CD 20 LINFOMA B Linfoma no-Hodgkin

Quimerico ARTRITIS REUMATOIDEA
JUNTO CON METROTEXATO

TOCILIZUMAB Anti IL 6 Artritis Reumatoide moderada o grave

Humanizado refractarios a otros farmacos.
También cuando no se toleren los
tratamientos habituales en otras
enfermedades autoinmunes, mieloma
múltiple y cáncer de próstata.

IPILIMUMAB Anti CTLA-4 INMUNOESTIMULANTES

humano -compite con CD 28 x la union a B7 Bloquea la inhibicion
-Exacerbacion de rta T especifica y posible MELANOMA
eliminacion de LT reg

PEMBROLIMUMAB Anti PD1 MELANOMA

NIVOLUMAB Anti PD1 CANCER RENAL

ATEZOLIZUMAB ANTI PDL-1 CARCINOMA UROTELIAL

AVELUMAB ANTI PDL-1 CANCER RAROS Y D EPIEL

LOS TUMORES EXPRESAN PD1 T PDL 1 LIGANDO INHIBEN SEÑALES INHIBITORIS

ANTICUERPOS MONOCLONALES COMO INMUNOESTIMULANTES EN ONCOLOGIA

ANAKINRA: PROTEINA RECOMBINANTE QUE BLOQUEA EL RECEPTOR IL1 beta

OTRAS FORMAS DE USO DE AcMo
ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS a moleculas efectoras
El anticuerpo monoclonal otorga la especificidad a la celula blanco y el
conjugado le otorga la citotoxicidad o actividad efectora
Ésta ultima puede estar a cargo de :
1- toxinas diftérica/ricina: inhiben síntesis proteica.
2- radioisótopos:Terapia o diagnóstico.
3- fármacos antineoplásicos o enzima que catalice al farmaco activo

-Se obtienen Ac localizados y con mayor eficacia

-Toxinas conjugadas a anticuerpos nativos no fueron exitosas en el tratamiento de
cancer, pero sí los conjugados con fragmentos de anticuerpos. Por la baja penetracion
en el tejido tumoral

ANTICUERPOS BIESPECIFICOS
Una variedad de células efectoras inmunes como CTLs, NK, neutrófilos, monocitos/macrófagos, o
drogas, toxinas, enzimas, pro-drogas, citoquinas, vectores virales y radionucleídos pueden ser
direccionados usando Acs biespecíficos. Cada epitope es distinto y esta dirigido a otro paratope.
La idea es acercar los LT o cel NK (cel efectora ) a la celula tumoral ,hacia un Ag asociado al
Tumor x ej HER2 para la cel tumoral y un CD 3(LT) o CD16 (NK)

-Se obtienen por ingenieria genetica -

Los Ac naturales son monoespecificos , bivalentes ,dos Fab con la misma especificidad

Ejemplos de bi especificos

Blinatumomab :CD19 x CD3 uso : Cancer

Emicizumab :Factor IXa x factor X uso:hemofilia

AFM13 (tandiabody) :CD30 (tumoral )x CD16 (NK) uso:Cancer

Vanucizumab :Ang-2 x VEGF moleculas relacionadas con angiogenesis o metastasis

uso :Cancer

ANTICUERPOS TRIFUNCIONAL
Catumaxomab:
Se une a tres celulas distintas donde el Fc se une al Macrofago, un paratope
se une al CD3 y otro a la celula del tumor EpCAM
(Producido en un quadroma rata/ratón)
EMA: 2009 – 2017 discontinuado.

USO TERAPEUTICO DE FAB

Ventajas sobre las moléculas enteras o nativas :

1- Mayor rapidez y menores costos de producción . 2- Mayor penetrabilidad

Desventajas:

1- Menor T1/2 (Por ausencia de Fc, menor estabilidad y ausencia de reciclado FcR).
Alternativas: conjugación con albúmina o pegilación
2- Mayor agregación y aumento de inmunogenicidad.
3- No serán activos por funciones mediadas por el Fc.

Ejemplos :

AcMo FRAGMENTO Fab USO

Fab quimérico anti-

GPIIb/iiia Prevención de trombosis en
ABCIXIMAB
angioplastía
Anticuerpo Antiplaquta

Fab humanizado anti-

RANIBIZUMAB Degeneración macular:Oftalmologia
VEGF A

CERTOLIZUMAB PEGOL Fab humanizado pegilado Enf. de Crohn moderada a severa.

anti TNFα Artritis reumatoidea
PROTEINAS DE FUSION con FRAGMENTO FC
-Son construcciones quimicas ,no son proteinas naturales parecido a Ig :peptidos
activo unidos a un Fc a traves de una zona bisagra diseñada
-Terminacion “CEPT”
Propiedades que confiere el fragmento Fc:
1)-Aumento de la vida media (y de la actividad terapéutica) debido a su unión al FcRn
y a la disminución del clearence renal por su mayor PM.
2)-Interacción con FcR en células inmunes (importante para el uso en terapias
oncológicas).
3)-Mejora la solubilidad y estabilidad de la molécula asociada.
4)-Provee ventajas tecnológicas para su purificación.
5)-Posibilita la polimerización,incrementando la avidez y la potencia respecto del
monómero. (Simil IgM)
NOTA: Las P.F. no unen C1q y por lo tanto no inducen CDC.

USO

BELATACEPT (Nulojix) INMUNOSUPRESOR PARA

CTLA-4 unido a Fc (IgG1) RECHAZO DE INJERTOS
2011

ABATACEPT (Orencia) Mutated CTLA-4 fused to ARTRITIS REUMATOIDEA

2005 the Fc of human IgG1

AFLIBERCEPT (Eylea) VEGFR1/VEGFR2 -Fc Degeneracion macular

2011 ( IgG1) relacionado con la edad

TNFR - Fc (IgG1):Ligando
ETANERCEPT
TNF y FC molecula ARTRITIS REUMATOIDEA
(etanercept) 1998
efectora

ALEFACEPT (Amevive) CD58 (LFA-#3)-Fc (IgG1) psoriasis

Infliximab: indicado para enfermedad de Crohn (se une a linfocitos

activados, induce apoptosis).
Etanercept no resultó efectivo.

PROTEINAS DE FUSION UNIDOS A FC :TERAPEUTICOS

Variantes de anticuerpo de menor tamaño de uso terapéutico :

scFv :fragmentos variables de cadena unica. Son hechos en laboratorio no naturales

-Se usan peptidos de 10 a 25 aa .de union para unir dominios variables de la cadena
liviana con dominios variables de la cadena pesada, son monovalentes
-Retienen la especificidad de la inmunoglobulina original.
-Son MONOVALENTES
-Dímeros de scFv, usan pequeños linkers
-Son BIVALENTES (aumento de la afinidad) O BIESPECÍFICOS

Ejemplos:
-Pexelizumab, scFv anti C5 uso :post cirugía cardíaca -C6.5 :diabody anti HER2
*anticuerpo antitumoral/neu (cancer de mama)
-Brolucizumab, scFV anti VEGF-A (degeneración macular).El scFv en mas chico que el
Fab y tiene mas penetracion
- AFM13, diabody en tandem, biespecífico CD30 x CD16 (cáncer)
Inmunotoxinas :
-La baja capacidad de penetración y eliminación de células tumorales fue superado
con Fv conjugados con un agente citotóxico
Ejemplos
-CAT-3888 es una molécula de fusion entre scFv anti CD22 murino (expresado en
LB normales y tumorales) y la exotoxina PE38 de Pseudomonas.
-CAT-8015 tiene 3 aminácidos diferentes en el Fv que incrementaron la afinidad por el
CD22.
-Aplicación: tratamiento de leucemia y linfomas B

CITOQUINAS TERAPEUTICAS :
son moleculas recombinantes
-INTERFERONES : rh INF-alfa ,rh INF beta, IFN gamma
-rhu G-CSF
- rh IL-2

Farmaco Obtencion Mecanismo USO

INTERFERON PRODUCIDOS EN E.COLI -Inhiben la replicacion viral Leucemias

ALFA -inducen expresion de HLA-I Sarcoma de Kaposi
Rh INF alfa -Activan a las celulas NK Cancer de ovario, vejiga,otros
2a y 2b Papilomavirus
Virus hepatitis B
HIV
virus Herpes

INTERFERON IFN beta 1b -Inhiben la replicacion viral Además de su acción antiviral,

BETA Obtenido en E.coli -inducen expresion de HLA-I ha probado ser eficaz en el
Rh INFbeta IFN beta 1a -Activan a las celulas NK tratamiento de la esclerosis
1a y 1b Obtenido en celulas de múltiple asociado a la
mamifero disminución en la producción
de IL-1 por inhibición de
inflamasomas NLRP

INTERFERON -Incrementa CMH (I) y (II) - Lepra lepromatosa

GAMMA Activación de macrófagos Leishmaniasis
-Activación de LTc y NK Encefalitis toxoplásmica
(incrementan actividad anti Cancer de ovario
tumoral y anti viral de manera
autócrina)

rHuG-CSF -Lenograstim :Obtenido en Estimula células precursoras de Indicaciones:

Factores estimulantes de células Ovario de Hamster los neutrófilos induciendo Como co-adyuvante en
colonias granulociticas y chino. aumento pronunciado del aplasia medular, secundaria a
Granulociticas -Filgrastim :Obtenido en E. coli número de neutrófilos en la tratamientos citotóxicos.
macrofagicas -Leukine® (sargramostim) sangre periférica.
Obtenido en levaduras

IL2 Activación y proliferación de LT carcinoma renal. Melanomas.

Aldesleukina y células NK. uso:Inmunoestimulante en
incologia

INTERFERON
-Son producidos por las celulas NK y por los LTh1 y por los LTCD8+
-Su función fundamental es activar a los macrofagos y estos ejercen sus funciones
que son:
.produccion de especies reactivas del oxigeno y del nitrogeno la secrecion de enzimas
lisosomales
.aumenta la liberacion de citoquinas TNF,IL12,IL1 y quemoquinas
.aumenta la expresion de moleculas coestimulatorias como B7 y moleculas
relacionadas a la presentacion antigenica como CMH
-aumenta LTcitotoxico y NK
-aumenta la actividad antitumoral y antiviral
Se utilizan en infecciones intracitoplasmaticas y en cancer
Indicaciones :
Lepra lepromatosa
Leishmaniasis
Encefalitis toxoplásmica
Cancer de ovario
Mecanismo de aacion:
Incrementa CMH (I) y (II) Activación de macrófagos
Activación de LTc y NK (incrementan actividad anti tumoral y anti viral de manera
autócrina)

Teorico 12
TEMAS
A)Inmunologias de trasplante de organos y tejidos
B)Inmunidad de los tumores

Mecanismos Efectores y roles del bioquimico y farmaceutico en el rechaso de

trasplantes ,diagnostico de mecanismos involucrados
TRASPLANTE DE ORGANOS :
TRASPLANTES AUTOLOGOS :EJEMPLO DE PIEL
TRASPLANTES

¿TRASPLANTE?
Proceso en el cuál células, tejidos u órganos (injerto) se toman de un individuo
“donante” y se ubican generalmente en otro “receptor”

¿CUÁNDO?
-Daño irreversible-Mal funcionamiento
Tratamiento de enfermedades oncológicas -LINFOMAS
Tratamiento de inmunodeficiencias -ANEMIAS

¿QUÉ SE TRASPLANTA?
- Órganos sólidos: Riñón-corazón-hígado-pulmón- páncreas- intestino
-Células hematopoyéticas (HCT)
-Células sanguíneas o plasma (Transfusiones)

EL RECHAZO DE INJERTOS
EXISTE :
-MEMORIA ,PRODUCTO DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
-ESPECIFICIDAD
-Y LA TOLERANCIA A LO PROPIO

El reconocimiento de las células transplantadas como propias o extrañas está

determinado por polimorfismos heredados de ambos padres, expresados
codominantemente
MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD :CMH
SON LOS ANTIGENOS QUE PRODUCEN EL RECHAZO, LAS RESPONSABLES
El reconocimiento de las células transplantadas como propias o extrañas está
determinado por polimorfismos heredados de ambos padres, expresados
codominantemente
PARA SELECCIONAR EL DADOR EN UN TRASPLANTE SE HACE UNA TIPIFICACION DE COMPLEJO
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HAY DOS TIPOS DE ANALISIS :
SE ANALISAN LOS ALOTIPOS O HAPLOTIPOS DEL DONANTE Y LOS DEL RECEPTOR
O SE PUEDE RELAIZAR TRASPLANTE HAPLOIDENTICO
PARIENTE CERCANO ,PADRE O MADRE COMPARTEN 1 HAPLOTIPO PUEDEN DONAR O DE
HERMANOS HAY QUE VER SI ES COMPATIBLE ALGUNOS LO SERAN Y OTROS NO
LA HISTOCOMPATIBILIDAD ES LA QUE VA A DETERMINAR EL RECHAZO O NO DEL INJERTO

COMPATIBILIDAD ENTRE CMH

-TRASPLANTE AL MISMO INDIVIDUO AUTOLOGO :EL DONANTE ES EL MISMO QUE EL
RECEPTOR ,SON ACEPTADOS , NO HAY RECHAZO
-TRASPLANTE EN INDIVIDUOS GENETICAMENTE IDENTICOS ISOGÉNICO SON
ACEPTADOS EN GEMELOS
-MISMA ESPECIE :ALOGENEICO ENTRE INDIVIDUOS DE LA MISMA ESPECIE
INCLUYENDO A LOS HERMANOS , RECHAZO SI NO LOGRO TENER UNA ALTA
HISTOCOMPATIVILIDAD ENTRE LOS ALELOS .TAMBIEN PUEDE HABER
HISTOCOMPATIBILIDAD PERO que HAYA RECHAZO POR OTROS ANTIGENOS
MENORES QUE NO ESTOY TESTEANDO
-DISTINTA ESPECIE XENOGENEICO RECHAZO
SE APLICAN TERAPIAS DE INMUNOSUPRESION PARA QUE LOS TRASPLANTES SEAN
ACEPTADOS

RECONOCIMIENTO DE LOS ANTÍGENOS DE TRASPLANTE POR EL SISTEMA INMUNE :

HAY 2 MANERAS QUE RECONOCEN COMO EXTRAÑO A ESTAS CELULAS (TEJIDOS U
ORGANOS )
-ALORECONOCIMIENTO DIRECTO:
ES MUY POTENTE Y SE MANIFIESTA A LOS POCOS DIAS 24 O 48HS SE VE
PROLIFERACION ( EN INJERTO MIXTO IN VITRO)
EL TCR DE LT ALOREACTIVO DEL HUESPED RECONOCE AL Ag de
Histocompatibilidad del DONANTE :CPA (CELULA DENDRITICA ) QUE ESTA EN EL
INJERTO INDEPENDIENTEMENTE DEL AG QUE ESTA SIENDO PRESENTADO .

ESTA RELACIONADO CON LA GENERACION DE TOLERANCIA

SELECCION POSITIVA .LOS LT QUE NO RECONOCEN CMH MUEREN .LOS QUE SI LOS
RECONOCEN SE SELECCIONAN COMO POSITIVOS .LOS QUE RECONOZCAN A LOS CHM
CON ALTA AFINIDAD VAN A MORIR , SELECCION NEGATIVA . LOS QUE RECONOCEN
AL CMH CON BAJA AFINIDAD PASAN A LA PERIFERIA .TAMBIEN EXISTEN LT QUE
PUEDAN RECONOCER AL CMH CON ALTA O RELATIVA AFINIDAD.HAY MUCHOS MAS LT
CAPACES DE RECONOCER CMH EXTRAÑOS QUE PROPIOS

-ALORECONOCIMIENTO INDIRECTO:
SIMILAR AL RECONOCIMIENTO A UN ANTIGENO EXTRAÑO
LA CD EN EL RECEPTOR , PROPIA , PUEDE FAGOCITAR CELULAS DE INJERTO E
INCORPORA AG CMH DEL DONANTE , LO PROCESA Y PRESENTA PEPTIDOS
PROVENIENTES DEL ANTIGENO DE CMH EXTRAÑO EN EL CONTEXTO DE AG CMH
PROPIO ,DEL RECEPTOR
POR PRESENTACION CRUZADA PUEDE PRESENTARLO A LT COLABORADOR O LT
CITOTOXICO EN EL CONTEXTO CHM CLASE II O I Y GENERAR RESPUESTAS
ALOREEACTIVAS TANTO COLABORADORAS COMO TOXICAS CONTRA LOS AG CMH DEL
DONANTE
-ACTIVACION DE LINFOCITOS ALORREACTIVOS : DEPENDE DE COMO FUE
GENERADO EL LT
RECONOCIMIENTO DIRECTO O INDIRECTO:
-DIRECTO:
CD4+ RECONOCEN A LA CPA DEL DONANTE (MACROFAGO O DENDRITICA )QUE LE
PRESENTA EL ANTIGENO Y LIBERA CITOQUINAS
CD8+. RECONOCE CELULAS DEL INJERTO QUE EXPRESAN AG , Y SE PRODUCE
APOPTOSIS
-INDIRECTO:
CD8+ NO PUEDE EJERCER SU ACCION CITOTOXICA PORQUE NO ENCUENTRA CEL DEL
INJERTO QUE EXPRESE AG PROPIO
CD4+ ES LA CPA PROPIA DEL RECEPTOR LA QUE LE PRESENTE EL ANTIGENOY VA A
LIBERAR LAS CITOQUINAS
TAMBIEN PUEDEN INTERVENIR ANTICUERPOS Y ADEMAS LOS CD4+ LIBERAN
QUEMOQUINAS Y CITOQUINAS QUE ACTIVAN MACROFAGOS, CELULAS CITOTOXICAS
Y NK
LOS CD8+ TAMBIEN PUEDEN ACTUAR LIBERANDO CITOQUINAS O EJERCIENDO SU
ACCION CITOTOXICA
-PARA QUE SE PUEDAN ACTIVAR LAS CEL DENDRITICAS ,ROL DE LA RESPUESTA
INNATA, SE GENERAN LOS DAMPS QUE SON CELULAS DE DAÑO O PELIGRO
(DISNTINTAS A LOS PAMPS) LA INJURIA E ISQUEMIA DEL ORGANO TRASPLANTADO
PRODUCE DAÑO Y SE EXPRESAN MOLECULAS QUE PUEDEN SER RECONOCIDAS
TANTO DEL DONANTE COMO DEL RECEPTOR Y AUMENTAN LAS CMH Y LOS
COESTIMULANTES Y CITOQUINAS PARA ACTIVAR LA RESPUESTA EFECTORA

-TIPOS DE RECHAZO DE INJERTO: MECANISMOS

-MEDIADOS POR ANTICUERPOS , CD4 , CD8 Y CELULAS DE LA RESPUESTA INNATA

-LOS RECHAZOS SE DIVIDEN EN RECHAZOS HIPER AGUDOS ,AGUDOS O CRONICOS:SE
BASA EN CUANTO TARDA EN PRODUCIRSE
HIPERAGUDOS :
LOS ANTICUERPOS ESTAN PREFORMADOS :ANTI ABO, HLA ,TROMBOSIS
- OCURREN RAPIDAMENTE LUEGO DEL TRASPLANTE , A LAS POCAS HORAS Y
PARTICIPAN LOS ANTICUERPOS QUE PUEDEN ESTAR PREFORMADOS , EXISTE UNA
MEMORIA ,YA SEA ,DEL GRUPO SANGUINEO ISOAGLUTININAS EJEMPLO: GRUPO A
TIENEN AGLUTININAS CONTRA EL GRUPO B O DEL CMH ,SI DIFIEREN EN EL GRUPO
SANGUINEO SE VAN A FORMAR LOS AC, TAMBIEN DIFIEREN EN CELULAS
ENDOTELIALES Y VAN A PRODUCIR ACTIVACION DEL COMPLEMENTO CON
PRODUCCION DEL COMPLEJO DE ATAQUE A MEMBRANA Y PRODUCIR INFLAMACION
ADEMAS DEL DAÑO ENDOTELIAL
LLEGAN NEUTROFILOS QUE PRODUCEN DAÑO EN EL ENDOTELIO SE ACTIVAS
PROCESOS DE COAGULACION Y SE PRODUCE TROMBOSIS
NO ES ALTAMENTE FRECUENTE , PUEDE OCURRIR EN PERONAS EMBARAZADAS DE
DISTINTO PROGENITORES O QUE FUERON TRANSFUNDIDOS CON ANTERIORIDAD, SE
EVITA SI EL DONANTE TIENE GRUPO SANGUINEO COMPATIBLE EN EL CASO DE AC
ANTI ABO

AGUDOS: NO ES PREFORMADA , NECESITA QUE SE GENERA DE NOVO ,OCURRE MAS

TARDIAMENTE SE GENERE LUEGO DE UN TIEMPO MESES O SEMANAS LUEGO DEL
INJERTO
TANTO LOS LT CD8 Y CD4 PUEDEN ACTUAR EN ESTA ETAPA DE RECHAZO
CD8 PUEDEN PRODUCIR DAÑO ENDOTELIAL O INSTERTICIAL O A TRAVES DE LA
APOPTOSIS O POR LA LIBERACION DE CITOQUINAS :Y SE PUEDE ACTIVAR TAMBIEN LA
TROMBOSIS PORQUE AFECTA LOS FACTORES DE COAGULACION , ADEMAS DE LA
ENDOTELITIS Y LESION DEL PARENQUIMA
TH1 O TH17 PUEDEN CONTRIBUIR A LA INFLAMACION
TAMBIEN PUEDEN PARTIPAR ANTICUERPOS X EJEMPLO MEDIADOS X CEL
INFLAMATORIAS HLA , INTERACCIONANA X SU FC CON MACROFAGOS O NEUTROFILOS
QUE LIBERAN GRANULOCITOS Y TAMBIEN PUEDE O NO ACTIVAR COMPLEMENTO

CRONICOS:
OCURREN MUY TARDIAMENTE , LUEGO DE AÑOS DEL TRASPLANTE ,SON LENTAS EN EL
TIEMPO EN GRAL SON INDUCIDOS POR AG MENORES DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y
ESTAN MEDIADOS X CELULAS EFECTORAS MEDIADO SC ALORECONOCIMIENTO
INDIRECTO
SON MEDIADOS POR LT CD4 ,TH1 O TH17 , QUE LIBERAN CITOQUINAS
INFLAMATORIAS TNF E INTERFERON GAMMA QUE CONTRIBUYEN A ACTIVAR
MACROFAGOS QUE A SU VE LIBERAN CITOQUINAS
SE PRODUCE ENGROSAMIENTO O ESTENOSIS DEL VASO SANGUINEO, OCLUCION Y
EL RECHAZO SE PRODUCE X ISQUEMIA Y ATROFIA TUBULAR .TAMBIEN PUEDEN
ACTUAR LOS ANTICUERPOS DE DONANTES ESPECIFICOS Y PRODUCIR RECHAZOS
CRONICOS
SE PRODUCE TAMBIEN INFLAMACION Y FIBROSIS INSTERTICIAL

ROL DEL COMPLEMENTO EN EL RECHAZO DE INJERTOS

Se activa el complemento por las tres vias :clasica , alternativa y de las lectinas
-via clasica:Los anticuerpos activan complemento x la via clasica , producen C3 y
C5a , se forma el complejo de ataque de membrana con Lisis de celulas endoteliales
y activan Macrofagos y Neutrofilos que contribuyen al daño y rechazo
-via de las lectinas :Se exponen en las membranas hidratos de Carbono que pueden
unirse a las Lectinas de union a Manosa y activar el complemento
-via alternativa :Los factores D , activador P presentes en los NETS liberados por
neutrofilos atraidos por la injuria endotelial y activa la cascada del complemento que
contribuye al daño y rechazo
Tambien los LT y CD pueden activarse y madurar por accion del C3 y C5 del
complemento y contribuir al rechazo
El complemento participa en tres mecanismos que favorecen el rechazo:
• Injuria por isquemia-reperfusión (IRI)
• Potenciación de la respuesta celular T aloespecífica (TCMR)
• Efector final de la respuesta aloespecífica mediada por anticuerpos (AMR)
• EL ROL DEL LINFOCITO NK EN EL TRASPLANTE
NK SE ACTIVA cuando hay desequilibrio entre la activacion y la inhibicion
Explicacion :

TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS

TRASPLANTE DE CELEULAS MADRE Y DE MEDULA OSEA
Cuando no funcionan éstas celulas Se usa para tratamiento
de :Leucemias ,Linfomas ,inmunodeficiencias primarias (IDPs ),Anemias
Regeeneracion de tejidos y reconstitucion de tejidos
Se trasplantan celulas madres CD 34+ , celulas stern
Existen distintos tipos
Isogeneico : ejemplo los gemelos son compatibles e iguales geneticamente
Alogeneico: misma especie , pero no emparentados o familiares
Autologo: trasplante a uno mismo ejemplo,trasplante de piel o celulas de la
medula osea, se eliminan del individuo las celulas malignas y se seleccionan
las celulas sanas y luego se vuelven a transfundir .
Se usa para Leucemias o Linfomas .Se puede tomar celulas de la medula osea
o precursoras ,celulas sterm, para ablacion,etc

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUESPED (GVHD)

El tejido trasplantado “ rechaza” al tejido del huesped
Se manifiesta cuando el órgano transplantado contiene un número importante
de células T maduras alogénicamente reactivas, y se desencadena por los
tratamientos inmunosupresores aplicados al receptor para que acepte el
injerto.
Puede ocurrir en organos con muchas celulas T maduras en Trasplante de
Medula osea, Intestino delgado, hígado, pulmón. En trasplante de medula osea
se puede disminuir si trasplanto solo cel CD34, celulas Sterm
-Se produce un daño en los tejidos de piel e intestino se activa la respuesta
innata donde se activan las CPA interaccionan con cel virgenes del donante ,
las activan y las presentan a las celulas del receptor y generan IL 12 , se
generas CD4+ con perfil Th1 y IL2 y IFN gamma ,CTL y NK que producen
Apoptosis .Tambien hay daño intestinal con liberacion de LPS de las bacterias
intestinales, tambien hay acción proinflamatorio que contribuyen al
reclutamiento. Los organos mas afectados son higado ,pulmon,
piel e intestino. Y puede ser de tipo agudo o cronico.

Rechazo agudo: Muerte células epiteliales. Desorden inflamatorio grave con

falla multiorganica Puede ser mortal
Rechazo crónico: se desencadena mas tardiamente y lo que lleva a la
Fibrosis de los tejidos trasplantados y atrofia de los órganos.
En piel, intestino, hígado, pulmón
Riesgo de rechazo:
-Para prevenir el rechazo hay que buscar donantes que sean lo mas
histocompatible que se pueda para disminuir la inmunogenicidad del injerto
-Disminuir la respuesta innata.Evitar injuria isquemica y reperfusion , tratando
de que el paciente este lo mejor posible clinicamente.relevancia de regimenes
de condicionamiento
-Inmunosupresion del receptor para que no se active el sistema inmune pero
tiene como consecuencia la suceptibilidad de infecciones y suceptibilidad de
desarrollar tumores
-Induccion de tolerancia donante especifica para ese trasplante

PRUEBAS PARA SELECCIONAR EL DONANTE para evitar el rechazo por injerto

1)-TIPIFICACION DEL ABO por hemoaglutinacion directa

2)-DETECCION DE ANTICUERPOS PREFORMADOS
-Detección de Acs preformados en el receptor
Detección sistemática: contra panel lecucocitario
reacción frente a single HLA beads con perlas de HLA
Pruebas Cruzadas: Cross match-(DSA) especifico entre el donante y el receptor

3)-Tipificación HLA ,se hace por PCR

4)-Cultivo mixto Linfocitario. Costoso y complejo .Se mezclan Linfocitos del
donante y del recepto con Mitomicina y se determina la proliferacion

INMUNOSUPRESIÓN
SE USAN DISTINTAS DROGAS
Ciclosporina , Tacrolimus o FK506 son inhiboidores de Calcineurina que
impide transcripcion de IL-2 que impiden la prolif de LT
Tambien se pueden usar Anticuerpos anti IL-2R que se inhibe la proliferacion
linfocitaria
SIRULIMUS
AZATHIOPRINA /MICOFENOLATO MOFETIL
ANTI TCR O CD3 INDUCEN APOPTOSIS O MUERTE DEL OKT3 ,
THYMOGLOBULINAS
INHIBICION DE COESTIMULACION ATACEPT SE UNE AL B7 E IMPIDE QUE SE
UNA CON CD28
CLUCOCRTICOIDES , MUCHOS EFECTOS ADVERSOS , SE TRATA DE DISMINUIR
LAS DOSIS
OTRAS DIANAS :CITOQUINAS PROINFLMATORIAS . ANTI CD20 ,BlOQUEANTE DE
BAFF, MOLECULAS DEL COMPLEMENTO

OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS

-Citoquinas proinflamatorias (TNFalfa e IL-1): glucocorticoides.
-Linfocito B: anti-CD20 (rituximab), bloqueantes de BAFF
-Moléculas del complemento: eculizumab (moAb anti C5).
En ensayos clínicos trials: C1R soluble (mirococept), CR2-Crry fusion protein,
bloqueantes de receptores de C3a y C5a. Berinert: C1 esterase inhibitor
-Otras moléculas co-estimulatorias: hu5C8 (moAb anti CD40L efectos
colaterales protrombóticos).
-Moléculas de adhesión: LFA-1, E y P selectinas endoteliales (muchos efectos
no deseados)
-Desventaja o consecuencia :Susceptibilidad a infecciones graves y desarrollo
tumoral

PREVENCIÓN
-TRATAMIENTO DEL RECHAZO Y DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED EN TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
- Emparejamento alto de los alelos de HLA (10/10; HLA-A, -B, -C, - DRB1, and -
DQB1 loci ), o donante haploidéntico (hermano, madre, padre, como segunda
alternativa).
-Inmunosupresión fuerte: CsA-tacrolimus-sirolimus/Metotrexato/
metilprednisolona
-Eliminación de LT maduros del injerto (trasplante de precursores CD34+)
Problemática:
- Repoblamiento más lento de la Medula Osea
- Menos efectividad anti-tumoral
-Mayor frecuencia de infecciones porque esta mas tiempo inmunosuprimido
- TOLERANCIA DONANTE ESPECÍFICA
- El receptor tolerante no requerira un tratamiento inmunosupresor para
evitar el rechazo del trasplante.Tolerancia espontánea luego del retiro de
InmunoSupresor en: Hígado > riñón/corazón/páncreas > Pulmón/intestino
Quimerismo mixto. De células troncales. (Tolerencia Central)
Bloqueo de la coestimulación
Inducción de células reguladoras.
- LT regs Amplificación ex-vivo. Manipulación de DC (tolerogénicas) para
generar LT regs in vivo.
MDSC (arginasa-1 +). Depleción de Arginina. Supresión de LT.
MSC potente acción supresora. Inducción LT regs y CD tolerogénicas.
- iNKT resistentes a la inmunosuprecion , se amplifican. Son marcadores de
protección frente a GvHD. Mecanismo dep IL- 4-> secreción IL-10 x LT reg y
DC
- No efectivas frente a células de memoria efectoras pre- existentes

INMUNOLOGIA DEL CANCER

-Inmunovigilancia :Son los Mecanismos que se activan para evitar el
desarrollo de Neoplasia
-Existen estrategias que desarrollan los Tumores para evadir la
respuesta inmune estas son llamadas EDICIÓN y consisten en distintas
estrategias que son la EVASIÓN e INMUNOSUBVERSION de la respuesta
Inmune
_La terapia para el CANCER se denomina INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL
Clasificacion de Tumores :
*Benignos : no tienen capacidad de crecimiento ilimitada y no invaden en
gran medida el tejido sano circundante
*Malignos: Tienen capacidad de crecimiento ilimitada y muy invasivo.
Capacidad de formar metástasis

En estadios de Displasias o Adenomas las celulas pierden sus caracteriscas

normales y proliferan de manera normal pero no adquieren carateristicas
invasivas todavia ,cuando sufren diferenciación y otras caracteristicas que se
tornan invasivas,carcinoma in situ,luego si se desencadena un carcinoma
invasivo que se denominan micromestátasis que invaden vasos sanguineos y
así pueden invadir otros tejidos en forma de macrometastasis y generan un
foco de la enfermedad

El sistema inmune ejerce dos funciones durante este proceso de neoplasia :

1)INMUNOVIGILANCIA :PREVIENE LA FORMACION DE TUMORES
Tiene distintos mecanismos para eliminar los tumores que se vayan formando
2)INMUNOSELECCION E INMUNOSUBVERSION ( cuando los tumores logran
evadir la respuesta inmune ) :selecciona variantes con inmunogenicidad
reducida que tienen una informacion genetica determinada
Equilibrio y desbalance entre la respuesta inmune y el avance del tumos:
Distintas etapas del proceso llamado INMUNOEDICION :
1) Eliminacion : en una primera etapa es la etapa de la inmunovigilancia ,
donde hay celulas inmunes especificas , se diferencias algunas celulas que
son las pre malignas y son Eliminadas por el SI y se evita que se desarrolle
el cancer
2) Equilibrio: segunda etapa de duracion variable que se trata de una etapa
de equilibrio donde la respuesta inmune trata de eliminar a la lesion x el
mec de inmunovigilancia y los tumores que por su inestabilidad genetica
van generando variantes ,ademas el sistema inmune trata de seleccionar
aquellas variantes que logren escapar de estas respuesta (igual q las
infecciones ): se llama INMUNOSELECCION :aparicion de variantes
resistentes al SI
3) Escape o inmunosuberción:Las celulas tumorales que logran evadir las
respuestas del SI ,son las que van a proliferar y se a va a enriquecer la
masa tumoral. Predominan las celulas que tienen
estrategias para dominar al sistema inmune, cuando el tumor avanza se
habla de inmunosuvercion o escape donde el sistema inmune ya no es
capaz de comtrolar esta situacion: INMUNOEVASION

Existen Antigenos tumorales asociados a tumores que el SI podria

reconocer y son usados como diana para terapeutica o diagnostico :son
reconocidos por el SI para eliminar el Tumor o como expresion de daño o
peligro .Ejemplo MIC A o B
Participa la inmunidad innata NK Macrofagos ,o adaptativa : CD4 y CD8 y AC

Ejemplos HER2 para cancer de mama , se usa como metodo de diagnostico o

como Diana para la investigacion y creacion de nuevos farmacos antitumorales
. Es una proteina celular normal de
expresion aberrante
Otro ejemplo es el HPV virus de papiloma humano son codificados para
genomas de virus oncogenicos

INMUNOVIGILANCIA
Celulas NK muy importantes en la respuesta innata celular frente a Tumores
(muy eficaces tambien contra patogenos intracelulares especialmente
virus ,por otra parte tambien importantes en rechazo de injertos )
Poseen un equilibrio entre receptores inhibitorios y activadores
Receptores de las celulas NK involucrados en la interaccion tumoral:
CD16 que se une al fragmento Fc de la IgG y se generaría mecanismo de
ADCC que produciria la muerte de la celula Tumoral ,KIRs que se unen a CHM I
(ligando de cel tumoral),checkpoints son receptores inhibitorios(-) ,MIC Ay B o
ULBP se une a NKG2D.
Existen otros receptores inhibitorios como el NKG2A que se une a HLA-E.
Tambien se activan los mecanismos mediados por citoquinas como interferon
gamma
Tambien hay moleculas que son co estimultorias como CD27 para CD 70 de la
cel tumoral y y otras que son moleculas inhibitorias que se llaman
CHECKPOINTS como el KIRs y NKG2A que se unen el KIRs con CMH claseI
Ligando y el NKG2A al HLA -E y no se activan.
MIC Ay B o NK2D son receptores estimulatorios .Todos los demas receptores
son estimulatorios.
Existen moleculas que hacen que aumenten la expresion de celulas
activadoras.
Las IL-12 ,IL-15 ,IL 18.Liberada por Macrofagos ,Neutrofilos y dendriticas y
Linfocitos que liberan IL-2 q contribuyen al efecto toxico de las NK tambien
el mecanismo es por ADCC y conduce a la Apoptosis Celular.
Tambien frente a las celulas Tumorales hay Liberación de granzimas y
perforinas.
Secreción de IFN: que tiene varias funciones en la respuesta antitumoral :
Favorece expresión de CMH-I en el tumor que hace que pueda presentar
antigenos a un LT CD8 + y estas puedan ejercer sus acciones citotoxicas sobre
las celulas , tambien participan en la activación de Macrofagos en la
primera etapa de eliminacion :Macrofagos M1 con su rol antitumoral

Macrófagos (M1):que liberan enzimas lisosomales, intermediarios reactivos

del oxígeno y nitrógeno, liberación de TNF-que pueden participar en la
apoptosis de celulas tumorales y la necrosis trombótica
Respuesta Innata :
NK ,Macrofagos M1 y NKT que liberan mediadores y especies reactivas del O y
N moleculas proinflamatorias y participan en mecanismos de ADCC x
reconocimiento del receptor Fc y liberan granzinas y perforinas
Respuesta Adaptativa :
_LT CD4+ Th1 y puede ser Th 17 ,a traves de la secrecion de citoquinas IL-2,
TNF alfa, IFN gamma colaboran con la activacion de LT Citotoxicos ,NK y
Macrófagos
_Los mas importantes son LT CD8+ ya que una vez activados pueden inducir
la apoptosis de la celula tumoral, actividad citotoxica y liberan granzinas
y perforinas y por fas /fas Ligando
también puede liberar citoquinas como TNF alfa, IFN gamma
Macrofagos:
NK: liberan granzinas y perforinas
El Tumor : no es muy inmunogenico, no es celula presentadora para LT
virgenes , no tiene antigenos CMH II, no tiene moleculas
coestimulatorias necesarias para la activación de LT virgenes
Las celulas dendriticas presentadoras en este caso ( CPA) fagocitan o
endocitan Ag tumorales de modo de procesarlos y presentarlos por
presentacion cruzada en el contexto de CMH I Y II para activar LT CD8+ o
CD4 + y generar respuestas citotoxicas que induzcan la apoptosis del tumor o
Respuestas colaboradores que a travez de la liberacion de Citoquinas como
IL2 ,INF gamma colaboren con la respuesta citotoxica de NK o Macrogfagos

RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL

Respuesta Adaptativa Humoral :Anticuerpos

-Inducen Muerte de Células tumorales por ADCC, células NK y macrófagos
portadores de receptor FcR
-Contribuyen a la Lisis de las células mediadas por complemento
-Poca evidencia clínica de su eficacia en la respuesta antitumoral inducida por
el tumor
-Rol importante en la inmunoterapia anti-tumoral , ejemplo cuando damos
vacunas o los usamos como inmunidad pasiva en terapia antitumoral dirigida

MECANISMOS DE LA RESPUESTA INMUNE:

INMUNIDAD INNATA :NK, MACROFAGOS ,NKT ,LCD8 GAMMA DELTA
INMUNIDAD ADAPTATIVA: ANTICUERPOS , CD8 CITOTOXICO ,CD4

EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE

•Disminución de la expresión de moléculas CMH-I, donde las subunidades del
proteosoma hacen que se exprese inadecuadamente el CMH I o los péptidos
que presentan a la superficie y evita ser reconocidas por celulas CD8 +
citotoxicas y es un mecanismo de escape o evasion
•Pérdida de la expresión de proteínas antigénicas y enmascaramiento de Ags .
•Falta de expresión de moléculas coestimuladoras, no es un adecuada celula
presentador para LT naive
•Hay varios Productos tumorales que liberan moleculas solubles que suprimen
al sistema inmune o inducen tolerancia. Ejemplos : Gal-1/3, IDO, TGF beta ,
PD1- L

Las galectinas son lectinas que unen hidratos de carbono y se encuentran en

la superficies celulares tanto de las celulas tumorales como de las celulas del
sistema inmune e inhiben la respuesta de los linfocitos T, libera
indolaminadeoxigenasa que es una enzima que participa en el metabolismo del
triptofano , nutriente necesario para el LT que al no estar induce la apoptosis y
su muerte , las citoquinas regulatorias :TGF beta inhibe proliferacion de LT,
PD1-L1checkpoint inhibitorio
Algunos de estos mediadores que se liberan,generan, dependiendo del
microambiente (presencia de distintas citoquinas) un sistema inhibitorio o
estimulatorio de la respuesta efectora
•Inducción de tolerancia inmune específica:
-Por un mayor nivel de celulas dendriticas (DCs )tolerogénicas, hacen que
no expresen cofactores como B7 o que liberen IL10 o que no liberen IL 12
-a su vez las celulas dendriticas inducen aumento en LT regs x las IL-10
tolerogenicas , inducidas por TGF beta , por las galactinas
-Las CD expresan bajos niveles de B7 que tiene mas afinidad x el CTLA4 que x
el CD28 que induce rta inhibitoria
-MDSC (reclutada x citoquinas pro-inflam.IL 6 y luego tienen rol
inmunosupresor mediados x IL10 , liberacion de radicales )
-Macrófagos se diferencias a (M2) asociados a tumor con rol regulatorio o
inhibidor de la rta

EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

Galectinas
Galectina 1 y 3. Tienen un Papel importante en la evasion de celulas
•Promueven resistencia a drogas (quimioterápicos). A traves de la Inducción
de unas proteinas MDR-1
Existe la galectina 9 tambien que interviene en mecanismos evasores
Galectina 1 interviene en la
•Polarización respuesta T hacia Th2
•Inhibición proliferación e Induccen la apoptosis de linfocitos T activados
•Inhibición de respuestas Th1 (inhibición de TNF-alfa e IFN γ) y CD8 CTLs
•Inhibición de respuestas Th17
•Inducción de CDs tolerogénicas productoras de IL-27

Existen varias terapias antitumorales ademas de la cirugia :

TERAPIA ANTITUMORAL
TERAPIA CONVENCIONAL: QUIMIOTERAPIA y RADIOTERAPIA
• Ataca células en división celular o detienen el ciclo celular
• No es específicas para el tumor: produce citotoxicidad en celulas
tumorales y otras celulas que tienen un proceso proliferativo.
• Mecanismo de accion de quimioterapicos :Sobre la celula tumoral la
quimioterapia 1) impide el crecimiento de vasos sanguineos que
necesita para alimentarse el tumor , 2)detiene la division celular,
3)al alterar la estructura de la celula impide la division celular
4)produce muerte celular espontanea
• La alta toxicidad de este método hace que se busquen nuevas alternativas
para potenciar la respuesta inmune en su función de eliminar los tumores

TERAPIA BIOLÓGICA: INMUNOTERAPIA

•Dirigida hacia el tumor o a modular la respuesta inmune
•Tratamiento con menor citotoxicidad

OBJETIVOS DE LA INMUNOTERAPIA
• Aumentar las respuesta débiles frente a tumores: porque los Tumores no son
buenos inmunogenos ,tratan de potenciar la respuesta activa inmune para que
reconozca mejor al tumor y lo ataque
• Administrar Ac o células T específicas de tumor: Inmunidada
Pasiva :administro farmacos que ataquen al tumor x mec
inmunologico :Anticuerpos o celulares
-Para potenciar la Inmunidad activa se cuenta con vacunas
Vacunación con células y Ag tumorales
Potenciación de la inmunidad activa con citoquinas y co- estimuladores
-Inmunidad pasiva
Terapia celular adoptiva o Terapia con Anticuerpos
ESTRATEGIAS :VACUNACIÓN CON CÉLULAS TUMORALES MUERTAS Y
ANTIGENOS TUMORALES usados como inmunogenos
SE ADMINISTRA IN VIVO
• Células tumorales muertas, Ag tumorales purificados o codificados en
plásmidos; o virus atenuados (HBV, HPV. Vacunas preventivas)
•CPA (CD) incubadas in vitro con Ag tumorales o transfectadas con genes
codificantes para estas CD
Ejemplo :Sipuleucel es vacuna terapeutica para cancer de prostata
refractario a hormanas .Solo se dan in individuos que tienen esta
patologia no en individuos sanos

VACUNA TERAPEUTICAS:
Son vacunas preventivas de microorganismos oncogenicos o llamadas
vacunas antitumorales previenen la infeccion x patogenos oncogenicos
como papiloma o hepatitis B e impiden la infeccion por este microorganismos ,
son virus oncogenicos que inducen cancer de cuello de utero y otros canceres
y hepatico respectivamente, disminuye el riesgo de adquirir cancer al
disminuir el ingreso del virus oncogenico
-Desventaja del uso de las vacunas es que debo conocer al antigeno y otra es
que al ser una terapia personalizada como ejemplo cuando uso las celulas
dendriticas del paciente se torna cara
*Vacuna para HPV
Vacuna para el HPV: Virus del Papiloma Humano
HPV serotipos 16 y 18 que causan 70% de los casos de cáncer cervical.
También causan cáncer vaginal, vulvar, anal, peneano y de orofarínge
El inmunogeno es capsides virales vacias
Vacuna recombinante (VLP) preventiva
Comercialmente: Gardasil (Merck) y Cervivax (Glaxo)

OTROS MICRORGANISMOS ASOCIADOS A LA APARICIÓN DE CÁNCER:

*Vacuna para hepatitis B
HBV: Carcinoma hepatocelular
1er. Vacuna preventiva aprobada por FDA en 1981

-No hay vacunas para estos virus y otros patogenos que también son
oncogénicos :
HCV: Carcinoma hepatocelular
EBV: Linfomas (Burkitt, No-Hodgkin, Hodgkin); Carcinoma Nasofaríngeo
HTLV-1: Leucemia Linfocítica aguda
Helicobacter pylori: Carcinoma de estómago Schistosomas: Cáncer de vejiga
Opisthorchis viverrini: Colangiocarcinoma (Hígado)

Otra estrategia para potenciar la inmunidad Activa

POTENCIACIÓN DE LA INMUNIDAD con CITOQUINAS Y COESTIMULADORES
CÉLULA TUMORAL es una molécula poco inmunogenica porque no expresan
moleculas coestimuldoras entonces tratamos de estimular o potenciar la
respuesta inmune , se potencia la INMUNIDAD ACTIVA con moleculas co
estimulatorias o citoquinas
En Respuestas Inmunologica DÉBIL hay Ausencia de moléculas
coestimuladoras y Ausencia de moléculas CMH-II
 POTENCIACION DE LA INMUNIDAD:TERAPIA GENICA
ACTIVACION DEL LT
ACTIVACION DE LA CPA
-La producción local de citoquinas puede potenciar la respuesta de las células T
a los Ags tumorales
-Tumores que expresen citoquinas pueden actuar como vacunas efectivas

Estrategias terapéuticas: para diseñar vacunas antitumorales

-Activacion de LT:-Transfectar al tumor con plasmidos de moleculas co
estimulatorias con B7 y plasmidos codificante de IL-2 y sin necesidad de
celulas presentadoras de antigeno ella puede presentar al antigeno a la celula
CD8 virgen y realizar la accion efectora
-Activacion de CPA:-Transfectar con plasmidos de GM-CSF a celulas
tumorales ,se va a producir reclutamiento y maduracion de celulas dendriticas
de manera que puedan expresar moleculas co- estimulatorias que puedan
presentar los antigenos tumorales a un LCD8 virgen e inducir la rta efectora
citotoxica
-Provocar artificialmente la coestimulación de las células específicas de tumor:
con terapia génica-vacunas
-Proporcionar citoquinas exógenamente, potenciando la activación de células
efectoras, sustituyendo así la función de las células colaboradoras, y
generando respuestas inflamatorias inespecíficas con efecto antitumoral

POTENCIACIÓN DE LA INMUNIDAD -
ejemplo vacuna para Melanoma metastasico recurrente no quirurgico
-Consiste en la inoculación al paciente de un virus oncolítico (modificado
genéticamente para que exprese GM- CSF)que replica sólo en el tumor, lisa la
célula tumoral, liberándose Ags tumorales que inducen una RI específica de
tumor .

VACUNAS TERAPÉUTICAS

POTENCIACIÓN DE LA INMUNIDAD (vacuna + potenciacion de la inmunidad) por

modificacion genetica de celulas dendriticas
Aprobada por FDA para el tratamiento de Cancer de Próstata Metastásico
-Consiste el la extracción de DC del paciente, su transfección ex vivo con un
plásmido de expresión de una Proteina de fusión entre GM-CSF/PAP,( factor de
crecimiento de colonias granulociticas y antigeno prostatico especifico ) y
luego su reinoculación al paciente
Se realizan 3 inoculaciones a intervalos de 15 días
Combina dos estrategias: administración de un Ag tumoral (PAP) y
potenciación de la RI (GM-CSF)

-Vacunas celulares diseñadas par inducir respuestas Th17 mejoraron la

sobrevida en un modelo murino de cáncer de ovario
-Tambien hay produccion de Anticuerpos que esas celulas tumorales no
progresaban

ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES
Es Un Mecanismo de tolerancia por Checkpoints Inmunológicos .
Ejemplos : Ipilimumab anticuerpo a CTLA4,
Nivolumab anticuerpo a PD-1
Aprobados para Cancer de piel, pulmon ,higado,vejiga , cuello y cabeza ,
riñon ,estomago ,cancer metastasico colorectal,linfoma de hodkin
La Terapia que utiliza son anticuerpos Neutralizantes de Checkpoint
inmunologicos se denomina Terapia Anti inmunogenica :se llama de bloqueo
de checkpoints inmunologicos
-Lo que ocurre es que en el contexto de una molecula de CMH I una celuala
CPA le presenta un antigeno al LT en su TCR con las moleculas
coestimuladoras B7 y CD28 y por otro lado hay otro receptor que es el CTLA
4 que es un checkpoint inmunologico que tambien se une al B7 de la CPA ,
cuando los niveles de B7 son bajos no alcanza para interaccionar con el CD28
pero si alcanza para interaccionar con el CTLA 4 que tiene mas afinidad x esta
molecula que el CD28 entonces esto manda una señal inhibitoria a los LT que
hacen que no se activen las respuestas efectoras .Se descubrió que si yo
bloqueo con un anticuerpo como el Ipilimumab que se une al CTLA4 y al B7
y fuerzo la interaccion B7 con CD28 e impido la down regulacion de la
respuesta efectora y se inhiben las respuestas efectoras.
Otro mecanismo de checkpoint es el PD1 con PD1 Ligando ( el ligando PD1 se
expresa en celulas presentadoras y tumorales ) cuya interaccion manda una
señal inhibitoria al LT impidiendo la generacion de la respuesta efectora e
inhibiendo la funcion efectora , osea LT mas cel tumoral impide la Funcion de la
celula efectora , pero en presencia de un AcMo como el Nivolumab que es anti
PD1 L interfiere en la union entre la dendritica o cel tumoral con el LT a nivel
del PD1 y PD1L se pueden generar los efectores linfocitarios tanto a nivel de
Th1 como citotoxicos y si lo bloqueo y es una cel tumoral impido el bloqueo de
esa funcion efectora en la celula

Existen en ensayos clínicos estudios para determinar eficacia de checkpoints

inmunológicos en NKs como dianas terapéuticas anti-tumorales: NKG2A
reconocen el HLA -E, KIRS reconocen CMH I
Si bloqueo estos receptores , bloqueo las señales inhibitorias y favorezco la
activacion de celulas NK
-Terapia combinada de vacunación con neoantígenos tumorales
(multipeptídica) y bloqueantes de checkpoints donde se redujo el tamaño del
tumor e incrementó la sobrevida luego de un desafío tumoral en un modelo
murino de cáncer de mama .Recombinantes

En estudio protocolos con neoantigenos (mutados, o aberrantemente

expresados) en distintas plataformas:
Plasmidos+ adyuvantes (GM-CSF) Expresados en virus atenuados (vaccinia)

CITOQUINAS
- ADMINISTRACION SISTEMICA DE CITOQUINAS COMO INMUNOTERAPICOS PARA POTENCIAR LA
INMUNIDAD
-IL 2 :_Aumenta la activacion de la respuesta inmune
-Aumenta la activacion y proliferacion de los Linfocitos
-Aumenta la activacion de las celulas NK y potencia su actividad
-Aumenta la liberacion de TNF ,IL1 y IFN gamma y LT
Uso : Melanoma y cancer Renal
Como aumenta las citoquinas inflamatorias tiene muchos efectos adversos y
tiene que estar monitoreado
Efectos Adversos: Toxicidad, fiebre, edema pulmonar y shock vascular por
aumento de TNF e IFN-gamma
-IL-1 tiene efectos adversos
-IFN I. Interferon (rol antiviral )
-Efectos antiproliferativos
-Aumento Actividad citotóxica de las NK
-Aumento de la Expresion de moleculas CMHI y de adhesion
-Estimula Macrofagos
-Efecto Anti angiogenico util para evitar el crecimiento del tumor
Uso: Carcinomas renales ,Melanomas ,Sarcoma de Kaposi
,Linfomas,Tricoleucemia

-IL -12
-Aumenta la Inducción de rtas Th1
-Aumenta Actividad citotóxica de las NK y LT ,IL-15 IL-18

TNF -alfa y IFN- gamma

Eficaces en modelos animales pero con grandes efectos toxicos
GM-CSF. Y G-CSF. Se emplean para acortar los períodos de neutropenia y
trombocitopenia post quimioterapia o transplante de médula ósea

POTENCIACIÓN DE LA INMUNIDAD
VACUNAS A MICROORGANISMOS QUE ESTIMULAN INESPECÍFICAMENTE LA
INMUNIDAD ANTI-TUMORAL:
Micobacterias : Vacuna BCG vacuna a microorganismos atenuados o
muertos
1)Activan macrófagos con destrucción de células tumorales, estimulan la R.I
INNATA
2) Actuan como adyuvantes estimulan la respuesta de células T a Ags
tumorales
-Aprobada para el tratamiento del cáncer de vejiga post ablación quirúrgica del
tumor, por si quedo alguna celula dando vuelta ,se induce una respuesta
efectora especifica de tumor de vejiga gracias a la activacion inespecifica de la
innmunidad innata que originan estas micobacterias
Se llama entrenamiento de la inmunidad innata

INMUNIDAD PASIVA :TERAPIA CELULAR ADOPTIVA

-Transferencia de células inmunitarias cultivadas, con actividad antitumoral a
un hospedador portador de un tumor
Consiste en sacar primero el tumor ,luego le extraigo los LT , los expando, ex
vivo con IL-2 y lo vuelvo a transferir al individuo con LTh1, L NK ,L citotox y
ayuda a reducir el tamaño del tumor
- Para Tratamiento de Linfoma No Hodgkin se hace una terapia genica ex vivo
que consiste en transfectar con CAR-T incluye una secuencia de proteina
codificante de la región variable de cadena pesada y liviana con TCR
especifico para Ag tumoral asociada a la CD28 .
TCR quimerico especifico del individuo que se tranfecta y se vuelven a inocular
en el mismo paciente

INMUNIDAD PASIVA: TERAPIA CON ANTICUERPOS

-Dirigidos contra Ags específicos/Asociados a tumor, VGF factores de
crecimiento
-Los Ac deben tener inmunogenicidad reducida: Ac humanizados o Quimericos,
no de raton
Puede conjugarse a ellos Ac con toxinas, radioisótopos o quimioterápicos
inmunoterapia mas especifica y con menos toxicidad
Mecanismos de los Anticuerpos :
MECANISMOS DIRECTOS
-Inducen apoptosis por bloqueo de receptores de factores de crecimiento o
bien al resto de la proliferación de células tumorales x la Neutralizacion y
bloquean receptores
MECANISMOS INDIRECTOS
-Reclutan células con actividad citotóxica como monocitos y macrófagos y
producen (ADCC). -Activan complemento mediados x cel NK o Macrofagos y
pueden Mediar Lisis por Complemento
AcMo UTILIZADOS EN TRATAMIENTOS ONCOLOGICOS

Bevacizumab VEGF Humanizado

Sunitinib VEGFR Quimérico
Rituximab. CD -20. Linfoma B
Trastuzumab HER -2. Cancer de Mama

INMUNIDAD PASIVA :AcMo UTILIZADO EN TRATAMIENTOS ONCOLOGICOS

CD33 Gentuzumab (humanizado) tb conjugados con drogas con
quimioterapicos q lo dirijan al sitio especifico . Leucemia Mieloide Aguda

INMUNIDAD PASIVA
Mabs utilizados en tratamientos oncológicos :
-Anticuerpos conjugados con fármacos anti tumorales
ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), que es absorbido y mata las células
cancerigenas que expresan HER2 en su superficie
brentuximab vedotin (Adcetris®),que es absorbido y mata las células de
linfoma que expresan CD30 en su superficie.
-Anticuerpos bifuncionales :tienen dos especificidades por un lado un antigeno
con especificidad tumoral y por otro lado contra alguna celula de la inmunidad
LT. o LB se une a CD19 marcador del tumor o CD3 cel efectora marcador de LB
blinatumomab (Blincyto®) se une tanto a CD19, un antígeno asociado al
tumor que se sobreexpresa en la superficie de las células de leucemia, como a
CD3, en la superficie de las células T que es parte del receptor de las células T.
Hace que las células de leucemia entren en contacto con las células T, lo que
resulta en la activación de las células T y en una respuesta asesina de las
células T contra las células de leucemia que expresan
INMUNIDAD PASIVA
Mabs utilizados en tratamientos oncológicos
Anticuerpos inhibidores de checkpoints en LT
-pembrolizumab anti CTLA4
-Nivolumab anti PD1
Anticuerpos inhibidores de checkpoints en NK (en FaseI/II)
lirilumab (aKIR) en fase clínica para mieloma multiple.
En combinación con ipilimumab+/- nivolumab para tratamientos de tumores
sólidos avanzados
IPH2201 (aNKG2A) en fase clínica para tratamiento de carcinoma de células
escamosas de cavidad oral.
Anticuerpos agonistas de moléculas co estimuladoras en NK (en
FaseI/II) :aCD27, aCD137, aOX40

Teorico 13
-INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (ERRORES INNATOS ) o IDPs
-INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (SIDA ,VIH. Inmunodeficiencia adquirida y
originada como consecuencia de la infección por el VIRUS VIH)

Contenido:
-Características generales de las inmunodeficiencias
-Inmunodeficiencias Primarias o Errores Innatos :
Definición Clasificación según componente de la inmunidad que se encuentra
afectado.
Ejemplos
-Pruebas de laboratorio para asistir al diagnóstico de IDP
-Inmunomoduladores y terapia celular usados en IDPs
-Inmunodeficiencias Secundarias o adquiridas:
Causas. Infección por VIH. Respuesta Inmune efectora. Mecanismos de escape del
virus.
El Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
Diagnóstico. Terapia antiretroviral combinada (cART). Vacunas.
INMUNODEFICIENCIAS : Tienen Características generales comunes
-Elevada predisposición a padecer infecciones
- Susceptibilidad a desarrollar neoplasias
-Susceptibilidad a manifestaciones de alergia y autoinmunidad (+ en IDPs)

INMUNODEFICIENCIAS
a) PRIMARIAS o CONGÉNITAS
b) SECUNDARIAS o ADQUIRIDAS
-Malnutrición
-Patologías: infecciones crónicas ,infecciones por HIV,infecciones Cancer
-Iatrogénicas: Medicamentosas

Definicion Inmunodeficiencia:
Conjunto heterogéneo de fallas genéticas, mayoritariamente monogénicas, que
provocan fallas en los mecanismos de defensa, que pueden afectar tanto a la
inmunidad innata como a la adaptativa
Los mecanismos de defensa son tanto contra la infeccion como contra el cancer que
en este caso es el mecanismo de Inmunovigilancia

Inmunodeficiencias Primarias o Errores Innatos de la Inmunidad

-Ausencia total o parcial de componentes celulares del sistema inmune (SI)
-Malfuncionamiento celular
-Fallas en el reconocimiento antigénico
-Fallas en el diálogo entre los células que componen el SI
-Inadecuadas o ausentes respuestas efectoras
-Fallas en los mecanismos regulatorios de la respuesta inmune : esto explica q
algunos vayan acompañados de procesos de hipersensibilidad o de autoinmunidad

Inmunodeficiencias Primarias o Errores Innatos de la Inmunidad :

Cuando hablamos de las falla en la inmunidad que provoca Infecciones hablamos
de :
-Infecciones recidivantes o crónicas en vías respiratorias.
-Infecciones por bacterias piógenas y encapsuladas que provocan Otitis, sinusitis,
conjuntivitis, neumonía, piodermitis (Haemophylus influenzae, Staphylococcus,
Streptococcus pneumoiae)
-Infecciones virales diseminadas (herpes, varicela, citomegalovirus, epstein bar),
bacterias intracelulares (micobacterias) y hongos (cándidas, pneumocystis).
-Recidivas de infecciones virales: Varicela, Sarampión

Herencia de las IDPs Inmunodeficiencias Primarias

-Asociada al cromosoma X
-Autosómico Recesivo
Los hombres si heredaron el cromosoma X tienen la enfermedad , las mujeres son
trasmisoras portadores sanos .Con mucha menor frecuencia La autosomica dominante

Clasificación IUIS
(Según el efector de la RI que se encuentra afectado)
- Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad humoral y celular .Mixtas
- Inmunodeficiencias combinadas asociadas a otros síndromes
-Inmunodeficiencias principalmente de anticuerpos
-Enfermedades por defectos en la regulación
-Deficiencias congénitas del número y/o función fagocítica
- Deficiencias de la inmunidad innata
- Desórdenes autoinflamatorios
- Deficiencias de complemento
-Fenocopias de IDPs inmunodeficiencias primarias : son nuevas mutaciones ,
semejantes a otras ya descriptas

1)Inmunodeficiencias asociadas a defectos en el desarrollo de células

linfoides y mieloides :
Ya sea celulas Linfoides LT o LB o mieloides
Existen distintas mutaciones en las distintas proteinas por perdida o ganancia de
funcion que originan una inmunodeficiencia
:Defectos en la maduracion :puede estar afectado el linaje de Linfocito B o T que
se traduce para LB en Agammaglobulinemia donde estan afectados los Acs
Si afectan al LT indirectamente va a estar afectada la colaboracion BT y la formacion
de Acs.

2)Inmunodeficiencias combinadas severas (o grave IDCG)IDCG:

POR DEFECTO EN SEÑALES DE CITOQUINAS
- El defecto está en la cadena gamma del receptor de IL-2 que causa una forma
de IDCG (ligada a X)
-La cadena gamma del receptor de IL-2 es comun a los receptores de IL-15,IL-4,IL-9,IL-
7 ,IL-21
-Ausencia de LT-,NK- y presencia de LB+ pero no puede ejercer adecuadamente su
funcion
-  La IL-7 es necesaria para la maduración de células precursoras T (Pre-T)
-  La IL-15 es necesaria para la maduración de NKs
 - La IL-4 es necesaria para la proliferación y produccion de Acs por LB
-Otras IDCG ligadas al gen X :Mutación en Jak3 y Mutación en la cadena alfa del
receptor IL-7α
Caracterizadas por sepsis, meningitis, neumonías

3)Por defecto en la recombinacion V (D) J

Formas de IDCG autosomicas recesivas , LT-, LB-, NK+
Mutaciones en RAD1/2, Artemisa ,ADN -PKs, cerunnos, etc
Afecta el desarrollo de LB y LT y la producción de Acs.
Afecta al desarrollo de los LB y LT los detiene ,pero no a los NK porque no presenta
BCR ni TCR

4)INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS MENOS GRAVES QUE IDCGs

Si afecta solo al LT (PNP) pero combinada xq afecta la colaboracion TB y no se forman
Acs
Inmunodeficiencias Combinadas grave afecta a LT, LB Y NK

a)Por defecto en vías de rescate de nucleótidos

-Las formas de herencia AR de IDCG por mutaciones en ADA y PNP afectan a LT, LB y
NK (ADA), sólo LT (PNP).
-ADA y PNP son enzimas que participan en la vía de rescate de purinas para la síntesis
de ácidos nucleicos en células linfoides.
-La ausencia de estas enzimas provoca la acumulación de metabolitos Tóxicos en
estas células.

b)Disgenesia Reticular.Defecto en celulas madre.

Maduración defectiva de progenie linfoide y mieloide. Series eritroide y
megacariocíticas normales. Mutación en AK2 adenilatociclasa . Septicemia mortal
Disgenesia Reticular : defecto en celulas Madre
Muy grave ,se hace trasplante de medula osea rapido para combatirla
 INMUNODEFIENCIAS COMBINADAS menos graves que IDCGs
- Defecto en factores promotores de la transcripción génica moléculas de CMH de
clase II : RFX5 o CIITA
-Síndrome del linfocito desnudo tipo II :defectos en factores de transcripcion de CMHII
-Falla en la presentación antigénica en el TIMO: reducción de LT CD4 maduros
periféricos. -Deficiencias en DTH y en rtas humorales a Ags T deps.
-afecta LT y no se desarrolla la colaboracion TB

5)INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS NO IDCGS

-Síndrome de Deficiencia de las proteinas TAP .mutacion de TAP1,2 y
TAPASIN
-Ausencia de expresión en membrana de moléculas del CMH clase I
--Síndrome del linfocito desnudo tipo I :defectos en factores de transcripcion de
CMHI
-Graves infecciones bacterianas en tracto respiratorio x micobacterias o pagones
intracelulares
-Mayor prevalencia o predisposicion a tumores
-Granulomas y lesiones crónicas en piel debido a un aumento de actividad LT gamma
delta y celulas NK que se hiperactivan para compensar
-Niveles afectados de CD8 y Niveles normales de LT CD4+ pero hipoproliferatifos en
rta a mitogenos o Ags
-Mutaciones en ZAP70, CD8.No afecta expresion de CMH I
Falla de señalisacion del TCR.Onfecciuones recurrentes en 1er año de vida por
bacterias Virus y Hongos . Requiere HSCT para sobrevivir.Se administra
gammaglobulinas para aumentar el sistema inmune hasta que puedan recibir el
trasplante IVIG
Se afecta l amaduracion de LT CD8+alfa beta.En ZAP70def CD4 con deficiente
activacion

6)INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS NO IDCGS

SINDROME HIPER IgM
-Defecto de la superficie de la célula T (CD40 L se hereda en la forma ligada
al cromosoma X) que se traduce en un deficit de la colboracion BT y la
produccion de Igs con cambio de isotipo
-El CD40 que se une al CD40 Ligando del LT y LB, en el caso de la colaboracion TB es
muy importante para el cambio de isotipo y la maduracion de la afinidad .Tambien es
importante el CD40L tambien en la colaboracion de los LTh1 con los Macrofagos en las
rtas celulares de la rta intracelulares y el estallido respiratorio entonces hay una
mator suseptibilidad por patogenos intracelulares y cancer
—Niveles muy bajos de IgG, IgA e IgE
-Niveles elevados de IgM (hasta 10 mg/ml – VN 1,5 mg/ml)
-infecciones recurrentes de vías respiratorias
-Inmunodeficiencia combinada según OMS 1997.
-No hay cambio de clase ni LB de memoria
-Ausencia de centros germinales. Ausencia LTfhelper foliculares
-Defecto de la activación de macrófagos
-Susceptibilidad a patógenos intracelulares y cancer
Existen otras mutaciones de CD40 para otras Hiper IgM y otras que afectan solo Acs y
no la inmunidad celular

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS asociadas a otros sindromes

SINDROME DE DiGeorge: alteracion q se ve afectado el desarrollo del Timo , se
desarrolla inadecuadamente o no se desarrolla
-Origen embrionario: síndrome del tercero y cuarto saco faríngeo
-Defecto embrionario en el desarrollo del timo que afecta todas las poblaciones de
células T: CD4 y CD8
-Está afectada especialmente la inmunidad a hongos, bacterias intracelulares y virus
Está acompañado de :
*-Anormalidades faciales características * Hipoparatiroidismo *  Cardiopatía congénita
*  Niveles muy bajos de células T con falta de reacción a mitógenos
*Niveles normales de células B
*Producción alterada de Acs
-Otro: Síndrome de Nezelhoff: hipoplasia Timica
-Deleción en el cromosoma 22q11.2 mutación de TBX1
-El Timo tiene mucha relevancia en las primeras etapas de la vida

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS ASOCIADAS A OTROS SINDROMES (no esta

afectado solo el S.I)
-Sindromes Hiper IgE (autosomica dominante y autosomica recesiva ) Altas cc de
IgE y bajas cc de otras IGs
-Mutaciones (LOF) en STAT3 (AD), quinasa TYK2, otras
-Generalmente defecto en proliferación de LT, relación CD4/CD8 invertida, aumento de
Th2/Th1 o Th2/Th17 (bajo IL-12 e IFN gamma , altas IL-4, IL-5, IL-13). Baja IL-17 por
falta de IL 6 e IL-23 -por la Baja Rta Th1 y Th17 hay Eosinofilia y elevada IgE :alergias
atopias y autoinmunidad

-Caracterizadas por infecciones recurrentes en piel y pulmón causadas por

Staphylococcus.
Atopía, autoinmunidad, defectos neurocognitivos, renales y hepáticos, retraso
madurativo y psicomotor, anomalías tejido conectivo y esquelético.

7)DEFICIENCIA PRINCIPALMENTE DE ANTICUERPOS

-Afectan la maduracion de LB o pueden producir fallas en otros Linfocitos que afectan
la produccion de los anticuerpos
-AGAMAGLOBULINEMIA DE BRUTON se hereda ligada al cromosoma X
-Niveles muy bajos de IgG y ausencia de otras Igs
-No tienen células B periféricas y sufren infecciones bacterianas recurrentes a partir
de los 9 meses de edad. Antes tienen la inmunidad que le trasmite la mamá .Células
en estado pre-B
Puede verse afectada la Inmunidad Celular , defecto de la kinasa Btk
Btk participa en señalización TLR8 activando NF kappaB y produccion de IL-6 y TNF
alfa
Existen formas autosómicas recesivas. Características clínicas similares
Tratamiento se administras Igs

8)Hipogamaglobulinemias Inmunodeficiencia Variable Común (IDVC)

- Presentación variable en los distinos pacientes : deficit de Igs, séricas, infecciones
con bacterias piógenas: H. Influenzae, S Pneumoniae
-Susceptibilidad a patógenos no comunes: Pneumocistis, micobacterias, hongos,
enterovirus
- Enfermedades autoinmunes asociadas
- Presencia de LB maduros pero ausencia de plasmocitos y LB memoria
-Defectos intrínsecos en el LB, defectos en la colaboración T-B, disminución y menos
funcionalidad de Tregs.
- Mutaciones en ICOS (AR)autosomica recesiva : afecta activación de LT foliculares h y
LT reg
TACI y BAFFR (Rc de APRIL y BAFF) en LB
CD19/CD21 marcadores de LB, deficiencia en señales intracelulares del LB .
Afectan a los anticuerpos
ID principalmente de Abs
-Diagnóstico por exclusión de otras IDP
9)DEFICIT SELECTIVO DE IgA
- La más frecuente de las IDP (1:700 en individuos de raza blanca)
-De aparición esporádica aunque también de herencia autosómica (dominante o
recesiva)
- Formas asintomáticas o con diarreas e infecciones respiratorias recurrentes
(asociado a inmunidad de . mucosas). En ocasiones lesiones permanentes intestinales
y respiratorias
-Falla en la diferenciación del LB a plasmocitos secretores de IgA sin alteración en
cadenas o expresión de IgA de mb en LB
-En algunos casos mutaciones de genes TACI y APRIL (relac. con proliferación)

10)DEFICIT SELECTIVO DE IgGs

-de IgG3 la más frecuente en adultos y de IgG2 (con y sin IgA) en niños
-Generalmente falla en la diferenciación de LB a plasmocito productor de IgGs
-Raramente por deleciones de varios genes de regiones C gamma

11)ENFERMEDADES POR DEFECTOS EN LA REGULACION que se manifiesta

CON AUTOINMUNIDAD
1) -Síndrome autoimmune de poliendocrinopatía, candidiasis y displasia
ectodérmica (APECED). Mutaciones del Gen AIRE. Falta de selección negativa en timo.
No se produce la induccion de la tolerancia
-Se caracteriza por candidiasis cutáneo-mucosa crónica, hipoparatiroidismo y
enfermedad de Addison. Otras manifestaciones incluyen hipotiroidismo,
hipogonadismo, diabetes mellitus tipo 1, hepatitis autoinmune, anemia perniciosa,
vitiligo, alopecia, cirrosis biliar primaria y displasia ectodérmica. Tratamiento de los
síntomas
-Enfermedad muy grave se necesita trasplante

2)• Síndrome proliferativo autoinmune (ALPS). Mutaciones de los genes Fas o

Fas L. O caspasa 8 o 10 que participan en el proceso de apoptosis de celulas
autoreactivas que causa autoinmunidad : Deficit de apoptosis de células
autoreactivas.
-Se caracteriza por esplenomegalia, linfadenopatía, hipergammaglobulinemia,
autoinmunidad,
linfocitosis B y la expansión de una población inusual de células T. También citopenias
autoinmunes, la anemia hemolítica autoinmune, la púrpura trombocitopénica
idiopática y la neutropenia autoinmune.
Tratamiento: inmunosupresores como Rapamicina, Rituximab que produce
Apoptosis de LB disminuye los autoanticuerpos Corticoides. MMF.(femolato de
mofetilo ) ,Igs.
-También x mutaciones en caspasa 8 y caspasa 10. No se forma DISC
-Todos los pacientes presentan al menos tres de 4 las principales manifestaciones:
autoinmunidad, hipergamaglobulinemia (IgG+IgA), linfoproliferación y aumento de T
alfa beta dobles negativos

3)Síndrome de inmunodesregulación inmunológica, poliendocrinopatía y

enteropatía ligado al cromosoma X (IPEX).
-Se produce Mutación del gen FoxP3 caracteristico del recptor regulatorio necesario
para la rta efectora y para controlar la activacion del LT.La autoinmunidad se genera
xq no se generan LT reg que controlen los LYT autoreactivos ,se afectan los
mecanismos de tolerancia perifericos
-Se caracteriza por enteritis autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 durante los primeros
meses
de vida, eczema, hipotiroidismo, anemia hemolítica autoinmune, nefropatía
membranosa e infecciones recurrentes.Es muy Grave : Tratamiento: Trasplante de
precursores hematopoyéticos e Inmunosupresión. Sin transplante mueren gralmente
antes de los 2 años de edad.

12)DEFECTOS CONGÉNITOS DEL FAGOCITO (para Neutrofilos y Macrofagos)

-Alteraciones cuantitativas: Neutropenias
Infecciones de piel y tracto respiratorio por bacterias y hongos
-Agranulocitosis congenita severa o Enfermedad de Kostman (AR))
-Neutropenias congénitas severas (CSN)
Defectos en las dos isoformas de la proteína antiapoptótica HAX-1.
Apoptosis aumentada del PCM
-Mutación de gen ELA-2 (elastasa del neutrófilo-ELANE) (AD)
50% de las neutropenia congénita severas y neutropenias cíclicas
-Defectos en la división celula r que afectan el desarrollo del neutrofilo
-Tratamiento farmacológico: G-CSF
Los Pacientes se hacen resistentes y tienen que hacerse trasplante ademas que son
susceptibles a desarrollar leucemias

Defectos congénitos del fagocito: Defectos funcionales

Deficiencia de la Adhesión Leucocitaria
-Se afectan los procesos en el que participan moléculas de adhesión: Afectan a
ciertas moleculas como a las integrinas o selectinas e impiden la adhesion adecuada
de los Leucocitos especialmente los Linfocitos al endotelio y afectan los mec de acti
cel ,opsoni ADCC y CItotoxicidad x NK
Presentan Neutrofilia y ausencia de produccion de pus contra las infecciones
Quimiotaxis, adherencia al endotelio, interacción celula-célula (ej T-B), activación
celular, opsonización (deficit CR3 que une C3bi), ADCC, actividad de CTL y NK

-Infecciones bacterianas graves recurrentes

Dependiendo de la Mutacion que se ve alterada se caracterizan en
-LAD1: Deficit en β2 integrinas
-LAD2: Deficit en en ligandos de selectinas endoteliales E y P (Sialil Lewis X:
Mutaciones en el transportador de fucosa)
-LAD3: Defecto en las señales dentro-fuera: activación de integrinas inducida por
quemocinas para adhesión firme al endotelio. Mutación KINDLIN-3
Caracteristico del LAD 3 al bebe tarda en caerse el cordon umbilical puede ser
indicativo de esta afeccion
Diagnóstico: Signos Clínicos- Neutrofilia- Confirmación genética de la mutación

El tratamiento se centra en el control de las infecciones e incluye la toma de

antibióticos y, en ciertos casos, el trasplante de médula ósea. Sin un trasplante los
pacientes afectados de DAL-1 y DAL-3 mueren durante los dos primeros años de vida.

Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC)

-Ligada a cromosoma X – 70% de los casos
-Defecto de la vía oxidativa – formación compejo NADPH oxidasa que
participa en el estallido respiratorio luego de fagocitados los patogeno
intracelulares que involucra a Macrofagos y neutrofilos (Defecto en complejo
citocromo b558)
-Al haber una mutacion en proteinas ,no se reclutan y se altera la funcion del fagocito
-Se reclutan Macrofagos pero no pueden ejercer su funcion y las Citoquinas Liberadas
atraen Linfocitos que forman un granuloma
-Deficit en producción de anión superóxido
-Alteración de la función del fagocito
-Respuesta inflamatoria excesiva
- Granulomas subcutáneos
-IFN gamma restaura la función del fagocito en casos de mutaciones hipomorfas
-manifestaciones subcutanea que Afectan e intestino y pulmon .SGran suseptibilidad
a infecciones
-IFN gamma mjora el cuadro en algunos pacientes

Síndrome de CHEDIAK-HIGASHI
-Clasificado como enfermedad inmunodisregulatoria con linfohistiocitosis
hemo fagocitosis e hipopigmentacion: se produce fagocitosis de globulos
rojos con activacion de celulas x mecanismos compensatorios que hacen
que se activen los Macrofagos
-Fagocitos con gránulos gigantes que no pueden liberarlos
-Incapaces de destruir bacterias
-Defection de una proteína que regula la formación, fusión y tránsito de vesículas
lisosomales: proteina LYST
-Afecta la función de fagocitos y células NK pero no de los linfocitos CD8 CTL
_Producen inmunedeficiencia y suceptibilidad a infecciones ademas
de :Manifestaciones clínicas :
Albinismo
Hipersensibilidad al sol- Fotofobia
Infecciones en la piel, mucosas, tracto respiratorio
Frecuentemente neuropatías

NO va !
Inmunodeficiencias de la Inmunidad Innata
-Defectos en las vias de señalizacion de TLRs,NF-kappaB.e IFN-I
Susceptibilidad a bacterias piogenas encapsuladas, micobacterias , hongos e
infecciones virales severas
-Defectos en el eje IFNgamma/IL-12tienen solo Susceptibilidad a micobacterias
-Deficiencias de los linfocitos NK (disminuidos o ausentes)con Infecciones virales
severas ,principakmente Herpes y Pailoma Virus
DESORDENES AUTOINFLAMATORIOS
-Inflamacion recurrente , defectos asociados a TNFR
-Inflamacion sistemica con urticaria defectos en proteinas del inflamasoma
-Inflamacion Esteril -
Interferonopatías

13)DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

-Deficiencia en la formacion del complejo de ataque a membrana o deficiencia en la
via clasica
Estan Asociadas frecuentemente con Autoinmunidad o sensibilidad porque fallan lo
smecanismos de depuracion de complejos inmunes .Si falla la via clasica disminuyen
los efectos de depuracion.Tambien hay otras deficiencias de las proteinas regulatorias
del complemento que estan involucradas con el desarrollo de hipersensibilidad de
autoinmunidad
Ataque en angioedema hereditario
-Defectos de proteínas regulatorias: DAF: relacionado Hemoglobinuria paroxística
nocturna.con destruccion de globulos Rojos
Tratamiento: Trasplante MO, Eculizumab.
C1-INH: Angioedema hereditario. Tratamiento rC1-INH
Tambien hay deficiencias en la via del C3 , de la via alternativa , en la formacion del
complejo
DIAGNOSTICO: deteccion de patogeno involucrado, infecciones para ver que
patologia tiene
Laboratorio:
-Ensayos de respuesta celular in vivo e in vitro
-Tipificaciones por citometria de las distintas poblaciones y subpoblaciones celulares
que incluye Lt de memoria , virgenes ,analisi de respuestas celulares por estimulacion
in vitro, pruebas de hipersensibilidad retardada frente a Antigenos vacunales
-Analisis de rutas de señalizaciuon por citometria
_Medicion del complemento: complementemia y proteinas
-Dosaje de inmunoglobulinas sericas .Clases y subclases .Niveles de Acs post
vacunacion
-Estudios de IHC de organos Linfoides secundarios GC
-diagnostico molecular de la mutacion

TRATAMIENTO
-Existe profilaxis antimicrobiana con ATB y TMS *bactrim
-Inmunoglobulinas. Administración EV mensual, SC o IM semanal. Para hipo o
agammaglobulinemias. También como inmunoregulador
-Aporte enzimático (transfusiones de eritrocitos y administración de ADA bovina) en
deficits de ADA y PNP
-administracion de Citoquinas y Factores de Crecimiento como IFN gamma para EGC
GM-CSF para neutropenias primarias y secundarias.
-Inmunosupresores para IDPs asociadas a Autoinmunidad, síndromes
disregulatorios y autoinflamatorios: Ej sirolimus, tacrolimus, belatacept,
anakinra, esteroides. Jakinhibs. Inhibidores de la via Jack
-Trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT). Para IDCG, WAS
(Sindrome Wiscott Aldrich), LAD(deficiencia de adhesion Leucocitaria), IPEX(por deficit
de fox D3, otras.
-Terapia génica: es la mas adecuada , poco difundida , en fases clinicas ,
sustitución del gen defectuoso en precursores de MO (exito parcial en IDCG por deficit
de gamma c, en EGC (enfermedad granulos acronica )y en WAS).

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIA Y HIV

Inmunodeficiencias secundarias o adquiridas :se adquieren por distintos motivos ,
como consecuencias de distintas terapias u otros aspectos -ejemplos
-Tratamientos con fármacos anti inflamatorios o inmunosupresores (corticoides,
ciclosporina)
-Radioterapia
-Malnutrición
-Tumores: que producen inmunosupresión. Ej Linfoma de Hodgkin
-Esplenectomía: Deficiencias en el control de infecciones causadas por bacterias
encapsuladas
-Infecciones bacterianas y parasitarias crónicas (tuberculosis, paludismo)
-Infecciones virales HIV. Virus del sida ,HTLV-1 virus linfotrofico humano

SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA -SIDA

VIRUS HIV-
Es un retrovirus , compuesto por hebras de RNA , que luego de infectar la celula
huesped se incorpora al genoma de ella. Este virus tiene glicoproteinas de membranas
que son altamente infectivas y se unen al receptor CD4 (receptor de quimiocinas )de
la celula huesped ,es indispensable para la infeccion.Tiene una capside y un core con
material genetico y proteinas fundamentalmente transcriptasa reversa ,proteasa
viral,integrasa viral , proteinas P24 de la capside que se utiliza para el diagnostico de
la infeccion junto con la detección de Acs
-El CD4 del linfocito T ( que es la celula diana ) y los receptores de quimiocinas CXCR4
y CCR5 actúan como receptores del VIH
-Especialmente los LT de memoria
 -CCR5: Virus CON TROPISMO EN R5 .EN INFECCION RECIENTE
- CXCR4 Virus CON TROPISMO EN X4.EN INFECCION AVANZADA MENOS FRECUENTE
-CCR5/CXCR4: VIRUS CON TROPISMO DUAL En infección avanzada. Menos frecuente

Mecanismo de infección del VIH

El Virus entra a la celula huesped y se une a traves de la proteina gp 120.
Las celulas huesped expresan receptores de quimiocinas .La celula diana son los LT
de memoria
El virus es reconocido por la celula CD4 a traves de la GP 120, se forma una union que
promueve un cambio conformacional para que otras regiones de esta proteinas
pueden ser reconocida por la quemiocinas , esto produce la dimerizacion de la
proteina gp 41 y se forma el complejo gp120 gp 41 y se expone el peptido de fusion
de la gp41 en la membrana y se fusionan ambas membranas del virus y cel huesped
y luego se inyecta el material genetico del virus al genoma de la celula infectada

El ciclo lítico del VIH :

Luego de inyectado el material genetico gracias a la retrotranscriptasa viral el RNA es
retrotranscripto a DNA y luego se forman 2 hebras que ingresan al nucleo de la celula
y se incorpora al genoma de la cel huesped gracias a la integrasa que tiene el
virus .Asi puede quedarse sin replicarse hasta que lo haga la celula huesped ,cuando
se active la celula huesped a traves de citoquinas o receptores se activan ambas
replicaciones .El RNA transcripto del virus se traducen a proteinas virales , luego se
instalan en un core que brota en la membrana plasmatica , primero se transforma en
virion que no es infectivo pero luego madura al clivarse sus proteinas , adquiere la
madures y la infectividad y sale de la celula con sus proteina gp120 y gp 40 para
infectar otras celulas
El virus requiere una etapa de maduración para adquirir infectividad
Otras celulas pueden ser infectadas como las celulas dendriticas o los macrofagos
Las células dendríticas ejercer un doble papel en la infección por VIH
1)Pueden ser infectadas x el virus y transportarlo a organos linfoides secundarios y
diseminar el virus y la infeccion y 2)por otro lado activan la respuesta inmune
procesando las proteinas del virus que ingresa y presentandoselo a los LT virgenes
Las celulas dendriticas maduras de organos linfoides secundarios se unen al virus a
traves de distintos receptores que son el CD4 para gp120 del virus y CXCR4 o CCR5
Las celulas dendriticas inmaduras que estan en la periferia presentas otro tipo de
receptores como los receptores de Lectinas que decoran las membranas que
reconocen moleculas de hidratos de carbono del gp120 por ejemplo o gliosidos de la
envoltura y median el ingreso del virus a la celula por endocitosis y luego de esto
puede seguir dos rutas por un lado ingresar a la celula y ser transportada a los
organos linfoides y ser luego liberado por exocitosis de modo de infectar a los LT o
por medio de presentacion cruzada presentar Ag LT CD4 y CD8 contribuyendo a la
activacion de las respuestas efectoras
Las CD (igual que los Macrofagos que no son replicativos ) no son tan suceptibles
como los LT y presentan moleculas que son factores de restriccion SAM HD1 y
otros ,que deplecionan la celula de oxinucleotidos trifosfato , el virus ingresa pero no
se replica , especialmente en tejidos perifericos , funcionan como Carrier del virus
para llevarlos a organos linfoides secundarios especialmente a LT CD4 + y
promueven la difusion del virus
Resumiendo Hay tres opciones :
1)virus infecta CD sigue su ciclo viral e infecta CD4, se esparse la infeccion
En tejidos perifericos se reconoce al virus x sus receptores de lectinas y puede
seguir dos rutas
2)exocitosis a traves de exosomas
3)fusionarse con lisosomas y expresarse como antigeno en el contexto de CMH tanto
de clase I como II y activan las respuestas efectoras por parte de los LT
Las respuestas efectoras se activas a traves de las CD por la presentacion antigenica
Las celulas Dendriticas plasmocitoides (TLR 7) en tej periferico a traves del la
liberacion por un lado IL-12 y IL-18 y por otro lado de Interferon I que favorecen las
rtas antivirales y favorecen tambien las respuestas mediadas por los linfocitos NK (de
rta innata) que a traves de produccion de citoquinas o de los mecanismos citotoxicos
de apoptosis contribuyen a la respuesta efectora antiviral .Tambien contribuyen a la
activ LTh1 que produce Interferon gamma que contribuyen la formacion de
Linfocitos T citotoxicos CD8+ (rol relevante) que ejrcen su accion a traves de la
liberacion de citoquinas y por la apoptosis de las celulas infectadas y por otro lado a la
produccion de anticuerpos especialment IgG que colaboran en la rta antiviral (no son
Acs Neutralizante, estos se producen mas tardiamente )

-Distintos receptores en las CDs permiten el reconocimiento/ingreso del virus

-CD4: Infección convencional
-DC -SIGN: Trans -infección
Presentación Ag
-Las CDs son menos suseptibles a la infeccion por VIH que los LT CD4+
Solo un 1% de las CDs se infectan Principalmente en pDC
-Las CD y otras celulas no replicativas como Macrofagos expresan distintos factores de
restriccion como Sam HD1 que deplecionan la celula de dNTPs impidiendo la
retrotranscripcion viral

LA RESPUESTA INMUNE EN LA INFECCION POR VIH

Progresion de la infeccion cinetica de la respuesta inmune
PROGRESO DE LA INFECCION -CINETICA DE LA RESPUESTA INMUNE
Disminuye bruscamente los LT CD4+ mientras aumenta la infeccion viral en un
momento aumenta lel nivel de CD4 al mismo tiempo que disminuye la rta viral
porque hay una rta efectora de la Rta inmune que controla lai nfeccion ,pero luego de
la recuperacion temporal La viremia en pacientes no tratados va a ir a umentando con
la consecuente disminucion de CD4+, por debajo de 200 aparcen infecciones
oportunistas , que activan el sistema inmune que esta debilitado y aumenta la
replicacion del virus que termina con la muerte del paciente
El virus destruyen las cel T de memoria y a traves de la CD ejerce su doble rol
presenta al LT virgen y disemina el virus por todo el organismo .Cuando lo presenta a
los CD 8+ ejerce su accion citotoxica y cuando lo presebta a los CD4+ colaboradores
que activen rta humoral se puede activar y con la colaboracion de LB tambien
activado a plasmocito generar anticuerpos esto conduce al control de la enfermedad
que se convierte en una latencia clinica , la enfermedad asi puede durar 10 años .
Lo sCD4+ disminuyen y tambien disminuyen los CD8+ y ahi aumenta la replicacion
viral con la muerte del paciente

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN EL ESCAPE Y LA INMUNODEFICIENCIA

Existe un estado de latencia cronico que hace que el virus este latente evadiendo
la rta innmune mientras este no se active al activarse la RI ,antes de que desarrolle
el sindrome de inmunodeficiencia adquirida SIDA que ocurre cuando aparecen los
sintomas de la nefermedad
-Como muchos Retrovirus el HIV-1 puede permanecer en fase de latencia evadiendo la
respuesta inmune
- Su elevada capacidad mutagenica y variabilidad es un mecanismo de escape
- El reconocimiento del virus por el virus por TLR7 en CD plasmocifoides induce la
liberacion de quimiocinas como CCL5 que recluta celulas CCR5 (LT CD4+ efectoras
que son Target del Virus)
- La activacion Linfocitaria x ejemplo IFN-I favorece la infeccion productiva en las
celulas Target del Virus como lo sLT CD4+ x eso induce inmunodeficiencias
ppcalmente en cel CD4 aunque tambien en CD Y Macrofagos
- El Virus infecta celulas de la inmunidad y puede producir su destruccion por
mecanismos citopaticos .La infeccion crónica por el Virus y liberacion sostenida de
IFN-I induce Apoptosis de LT CD4 y CD8 (por mecanismos de agotamiento qu
efavorece la inmunodeficiencia ,aumento de PD-1 y CD95)
- Celulas no proliferativas como celulas dendriticas /Macrofagos y Linfocitos virgenes
y memoria central no generan infecciones productivas si no son activadas pero
sirven como reservorio del Virus en los tejidos linfoides o actuan como caballo de
Troya (CD) transportando Virus a estos organos
Todo esto contribuye a la inmunodeficiencia en el paciente infectado
Por la caida de la respuesta inmune sostenida a lo largo del tiempo da lugar
a los infecciones oportunistas y neoplasias asociadas

- PATÓGENOS OPORTUNISTAS Y NEOPLASIAS ASOCIADOS A LA MORBILIDAD

INFECCIONES
de paracitos, bacterias intracelulares,hongos y virus ejemplos :como herpes zoster
varicela ,citomegalovirus Y canceres malignos ejemplos : sarcoma de kaposi Linfoma
no hotkins, linfoma primario de cerebro

:Diagnostico en Laboratorio de Analisis Clinicos

Algoritmo:
Se utilizan los inmunoenzimo ensayos como el Elisa
EIA de 4ta generacion : detectan antigenos : HIV1-p24 y anticuerpos : HIV 1 anti gp41
y HIV 2 antigp 36
Los que dan positivo con el Elisa se hace una deteccion de carga viral por qPCR que si
no es detectable se hace un WESTERN BLOT y puede ser + - o indeterminado
Luego se hace tratamineto y seguimiento de CD4

—En fase solida.:-Ags Env-Pol (HIV-1 y 2) y péptido 0 (HIV-1)

-Monoclonal anti p24
—Conjugados HRP : Ags Env-Pol (HIV-1 y 2) Monoclonal anti p24/26
—Alta sensibilidad
—Menor período de ventana

Tratamiento de la Infección por VIH

—ANTIRRETROVIRALES
Tratamiento de la Infección por VIH
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554533/

GRUPOS DE ANTIRRETROVIRALES
1)-Inhibidores de la transcriptasa:Análogos de nucleósidos ej:
abacavir/tenofovir
2)-Inhibidores de la transcriptasa:No Análogos de nucleósidos inhiben a la
DNApolimerasa por mec estericos ej: delavirdina/nevirapine
-Inhibidores de la Proteasa de nueva generacion ej:darunavir/indinavir
-Inhibidores de la Fusión ej. enfuvirtide
-Inhibidores del receptor de Chemoquinas (CCR5 )Maraviroc
3)-Inhibidores de la HIV integrasa ej:raltegravir/elvitegravir

TERAPIA CLASICA :1,2 Y3 , el médico controla la carga viral Los LT CD4 y la relacion
CD4/CD8 si esta alterados los valores se cambia algun antiretroviral y se agrega otro

La terapia AntiRetroviral combinada Cart o terapia antiretroviral altamente activa

(HAART) involucra la combinacion de 3 o + drogas :dos inhibidores de la transcriptasa
analogas de nucleosido mas inhibidor de integrasa /inhibidor de transcriptasa no
hanaloga de nc.
-Existen en el Mercado combinaciones en una misma tableta capsula
Mecanismo de accion de los ART. Antiretrovirales

Los Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI)

-NRTIs requieren fosforilación intracelular a través de las enzimas del huésped antes
de que puedan inhibir la replicación viral.
Estos agentes son análogos de nucleósidos o nucleótidos con un hidroxilo ausente en
el extremo 3' que se incorporan a la creciente cadena de ADN viral. Se unen
competitivamente para revertir la transcriptasa y causan una terminación prematura
de la cadena de ADN, ya que inhiben la formación de enlaces fosfodiesteres de 3' a 5'.

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

-Los INNTR se unen a la transcriptasa inversa del VIH en un sitio alostérico e
hidrofóbico. Estos agentes causan un cambio estereoquímico dentro de la
transcriptasa inversa, inhibiendo así la unión de nucleósidos y la inhibición de la ADN
polimerasa.
Inhibidores de la proteasa (IP)
-Los IPI inhiben competitivamente la división proteolítica de las poliproteínas gag/pol
en las células infectadas por el VIH. Estos agentes resultan en viriones inmaduros y no
infecciosos.
-Los inhibidores de la proteasa se usan generalmente en pacientes que no están
cumpliendo con su régimen inicial de terapia antirretroviral y deben ser administrados
con agentes potenciadores como el ritonavir o el cobicistat.
Inhibidores de la integrasa (INSTI)
-Inhibidores de la integrasa se unen a la integrasa viral e impiden que el ADN viral se
incorpore al cromosoma de la célula anfitriona.
Inhibidores de la fusión (IF)
-Los inhibidores de fusión se unen a la glicoproteína gp41 de la envoltura y evitan la
fusión viral con las células T CD4.
Antagonistas de los receptores de quimiocinas (antagonistas CCR5)
-Los antagonistas del CCR5 bloquean selectiva y reversiblemente la entrada en las
células T CD4, impidiendo la interacción entre las células CD4 y la subunidad gp120
de la glicoproteína de la envoltura viral.

Vacunas
No hay todavias vacunas ,existen distintas estrategias , se estan
evaluando ,Hay distintos estudios con distintos inmunogenos en varios paises

Cuadro vacunas

Vacunas Proteje Inmunógeno Proteinas de superficie Adyuvante Dosis y Informacion Correlato de Calendario
contra cruciales para infeccion administraci importante proteccion nacional
on

VACUNA Sarampion: Virus H Y F hemaglutina y fusion No requiere IM 2 dosis 1 y El hombre es Anticuerpos Si

TRIPLE VIRAL (97% eficacia) atenuado HN Y F 6 años el unico neutralizantes
Paperas (88%) Por sucesivos Glicoproteinas E1 y E2 reservorio
Rubeola pasajes en Virus envuelto
(MMR) (97%) cultivos Sindrome de
celulares rubeola
congenito

BCG Tuberculosis Bacterias no requiere 1 dosis en Perfil de Perfil Mas Si

vivas recien nacido respuesta celular que
atenuadas intradermica celular humoral
mayoritariame
Mycobacteriu nte ,pero
m bovis tambien
humoral

HPV Cancer cuello Vacuna a L1 subunidades Sales de Intramuscular Bivalente Si

Uterino ,pene, subunidad Subtipod 16 , 18 ,6 ,11 Aluminio 2 dosis tetravalente y
bucofaringeo,a proteina de la ASO4 separadas x 6 nonavalente
no,etc capside meses
L1 ,VLP
Vacunas Proteje Inmunógeno Proteinas de superficie Adyuvante Dosis y Informacion Correlato de Calendario
contra cruciales para infeccion administraci importante proteccion nacional
on

Se da
alrededor de
los 11 años ,
se sugiere
antes de tener
relaciones
sexuales

Menveo meningococo Vacuna Fosfato de Intramuscular Medicion de Si

de los conjugada aluminio Varias dosis anticuerpos
serogrupos contra Respuesta
A,C, W-135 e Y meningococo humoral
Solución de los
inyectable serogrupos
A,C, W-135

Bexero meningococo 3 proteínas Hidroxido de intramuscular Medicion de No

B recombinant aluminio 3/ 4 dosis anticuerpos
es de Respuesta
superficie de humoral
Neisseria
meningitidis
grupo B
(NHBA, NadA,
fHbp) y
Vesículas de la
membrana
externa (OMV)
PorA P1.4 2 .

Sabin Poliomelitis Poliovirus Serotipos 1 y 3 no lleva Oral multidosis Reversion Inmunidad Retitada del
Atenuado 6,18 meses 6 Inmunosupresi sistemica de mercado junio
años ion mucosas 2020

Salk Poliomelitis Poliovirus Serotipos 1,2 y 3 No lleva intramuscular No posee Inmunidad Si

inactivado 2 y 4 meses contraindicaci sistemica
con ones ni efectos
formaldehido adveros

Cuadruple 1)Tetanos 1)Toxoide Hidroxido de 2,4,6 meses 3 Haydisponible Si

tetánico aluminio dosis s vacunas
(formolizado) Intramuscular combinadas
2)Tos convulsa del cultivo que incluyen
de Clostridium la vacuna
3)Difteria tetanis  (cepa antihaemophil
altamente us:
toxigénica).
4)Influenza 2)Suspensión
tipo B de Bordetella DTP + Hib +
Pertussis Hepatitis B
inactivada (vacuna
3)Toxoide Quíntuple o
diftérico “pentavalente
(formolizado) ”)DTP + Hib
4)Polisacárid (Cuádruple)
o (fosfato DTPa + Hib +
poliribosilribito Salk (vacuna
l, PRP) Quíntuple)
DTPa + Hib +
Salk +
Hepatitis B
(vacuna
Séxtuple)

Hepatitis B hepatitis B Virus de la HBsAg: Antígeno de superficie Hidroxido y 4 dosis La infeccion Si

hepatitis B localizado en la envoltura viral fosfato de O,2,4,6 meses puede ser
VHB HBcAg: Antígeno core ubicado en aluminio Intramuscular aguda o
antígeno de la cápside viral cronica
superficie de HBeAg: Antígeno e ubicado entre
hepatitis B la cápside viral y la envoltura
(HBsAg)

Hepatitis A Hepatitis A virus existencia de un único serotipo Hidroxido y 1 dosis -Control de Si

inactivado de virus de Hepatitis A (HAV) fosfato de despues del inactivacion
garantiza que las vacunas aluminio año de vida x Control de
desarrolladas (a partir de una via potencia o
sola cepa del virus) protegen al intramuscular actividad
individuo de la infección en biologica
cualquier parte del mundo.