Inmunología de la malaria y su participación infecciosa en diferentes procesos en el

humano.

Por: Álvaro David Bolaños García, Juan Diego López Restrepo, Valentina Obregón López,
Juliana Andrea Riaño González, Juan David Toro Osuna.

Introducción
La malaria es una de las enfermedades que a lo largo de los años ha causado calamidades
amenazando casi a la mitad de la población mundial y generando a la vez, miles de muertes
en zonas endémicas como las zonas tropicales, dado que los mosquitos Anopheles hembra
transmitenel Plasmodium Vivax y Plasmodium Falciparum que son las especies más
prevalentes de parásitos; estos generan una parasitemia (presencia de parásitos en sangre)
en sus huéspedes, provocando sintomatologías como fiebre, cefalea, escalofríos y
patologías externas como trombocitopenia (conteo bajo de plaquetas), linfopenia (conteo
bajo de linfocitos) y anemia (conteo bajo de eritrocitos). Al no ser tratadas de manera
oportuna pueden provocar la muerte o problemas neurológicos; siendo esto la consecuencia
de las respuestas inmunológicas expresando los linfocitos T encargándose de la producción
de citocinas proinflamatorias que gracias a estas se logra diferenciar los linfocitos B en las
células productoras de anticuerpos construyéndose de esta manera la inmunidad innata.
(Silvie et al., 2017)

Aspectos principales del agente infeccioso:

Es importante tener en cuenta que la malaria se divide en dos tipos; la malaria “no
complicada” que se presenta mediante fiebres intermitentes y escalofríos con la temperatura
corporal mayor a 37,5ºC y hasta con más de 2,500 parásitos que al no ser tratada
rápidamente puede complicarse y convertirse en “malaria grave” y hasta llegar a producir
una peligrosa enfermedad neurológica o incluso el fallecimiento de la persona. (Tran &
Crompton, 2020)
Al hablar de Malaria se debe nombrar los principales agentes infecciosos como el
Plasmodium Vivax (Pv), plasmodium falciparum (Pf), plasmodium yoelii (Py) y plasmodium
berghei (Pb); siendo Pv el causante del mayor número de casos totales y Pf el causante del
mayor número de casos mortales. (Dobbs et al., 2020)
Por otro lado, para comprender la respuesta inmune del huésped a la infección por malaria,
se debe tener en cuenta los diversos fenotipos clínicos en las múltiples formas de parásitos,
cuando cada uno expresa un conjunto potencialmente único de antígenos polimórficos(Tran
& Crompton, 2020)

Aspectos fisiopatológicos:
El Plasmodium es el patógeno intracelular que invade las células del hígado (hepatocitos) y
los glóbulos rojos (eritrocitos) que infectan a los individuos con esporozoitos por medio de
la picadura de un mosquito o por inoculación venosa directa, de manera que los parásitos
inician su etapa hepática de infección al invadir a los hepatocitos donde comienzan su
desarrollo y su replicación durante 7 días sin presentar algún tipo de sintomatología (Tran &
Crompton, 2020). La infección más recurrente es la de P. Falciparum los cuales lo poseen
los mosquitos Anopheles, esta clase de mosquito es la encargada de esparcir esta
infección, con la picada de este comienza un ciclo donde los esporozoitos entran en la
dermis y logran migrar hasta el hígado donde este se replica en los hepatocitos, para luego
los merozoitos salir al torrente sanguíneo en los eritrocitos, para proceder a su maduración
en trofozoítos y luego en esquizontes, que finalmente se rompen de los eritrocitos para
liberar merozoitos frescos que rápidamente infectan nuevos glóbulos rojos e invaden los
eritrocitos de manera casi que instantánea. (Kariuki & Williams, 2020)

Al interior de los eritrocitos, el parásito comienza su desarrollo y su replicación durante 48

horas antes de romperse como merozoitos hijos y desde ese momento cada uno invadirá un
eritrocito nuevo; a causa de la infección en estado sanguíneo que inicia como parasitemia
asintomática, puede pasar a ser un paludismo leve o grave y hasta permanecer como una
infección asintomática crónica y todo esto es debido al posible equilibrio entre las
respuestas inmunes y patológicas del huésped de manera que Plasmodium puede afectar
varios órganos y tejidos como lo son el hígado, el bazo, la médula ósea y el endotelio
vascular. (Tran & Crompton, 2020)

Fig1. En la dermis pasan los esporozoitos inyectados por el mosquito al vaso sanguíneo
donde llega al hígado y se convierte en merozoito, luego este sale al torrente sanguíneo
donde madura a trofozoíto seguido a esquizonte donde rompe el eritrocito y salen nuevos
merozoitos a invadir más glóbulos rojos.

Aspectos inmunológicos:
Los esporozoitos migran por diferentes tipos de células durante su viaje desde la piel hasta
el hígado. En este recorrido celular los esporozoitos van a arrojar antígenos en el citosol de
la célula huésped, para que pueda procesarse y presentarse directamente. Con este inicio
de la migración de los esporozoitos se va a inducir una cascada de señalización in vitro en
hepatocitos primarios murinos con la activación de NF-KB (factor nuclear potenciador de
las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) que son mediadas por MyD88,
aunque se sabe que el desarrollo de EFF clínicamente es silencioso, durante este desarrollo
de EFF el parásito explota diversas vías celulares y modula varios factores inmunes del
huésped incluidos Bcl-2, p53, IL-6, hemo oxigenasa y la maquinaria de autofagia. Sin
embargo, aún no se ha demostrado relaciones entre la modulación de los factores de la
célula huésped, el sistema inmune innato y el desarrollo de células T CD8 + protectoras
contra las etapas preeritrocíticas.
una evidencia acumulada sugiere que a medida que los parásitos se van replicando en el
hígado, se van a desencadenar respuestas inmunitarias innatas funcionales que van a
depender de los IFN de tipo I y II. Tras la inoculación de Py la señalización de GAP, el IFN
tipo I es esencial para el reclutamiento o la expansión de las células CD49b + CD3 + Natural
killer, estas células NK van a reducir la infección hepática, por medio de esta señalización
de IFN tipo I no afecta en nada el crecimiento de EFF después de un Pb o Py infección por
esporozoitos. Asimismo, informes anteriores que utilizan Pb y Py sugieren que las células
NK no van a tener un papel contra las etapas preeritrocíticas de la malaria, se observó una
respuesta de IFN tipo I en una magnitud mucho menor cuando se transmitieron dosis bajas
de parásitos por medio de las picaduras de mosquitos. En consecuencia, la importancia de
esta respuesta y su prevalencia en los seres humanos sigue siendo incierta. (Silvie et al.,
2017)
También en la malaria se ha podido evidenciar un importante papel que tiene la IL-10 al
presentarse esta infección ya que esta lo que haces es aumentar la producción de
anticuerpos y la maduración de las células B, se ha logrado también identificar el papel
que tiene en el control de las respuestas inflamatorias y en la prevención del daño tisular,
además de que ejerce un papel bastante importante en la regulación de ciertos efectos
patogénicos del TNF (factor de necrosis tumoral) durante la malaria, pero al tener esta
importante función la IL-10 puede entonces iniciar infecciones de alta densidad que pueden
resultar en distintas complicaciones de la malaria, incluida entonces la acumulación de los
pRBC (glóbulos rojos empacados) en tejido que puede ocasionar hipoxia y un daño
inmediato a la vasculatura. La IL-10 suprime la producción de IL-12, que es indispensable
para el progreso de la inmunidad protectora contra la malaria y también resulta demasiado
importante en la producción de IFNγ (Interferón Gamma), por lo tanto, los niveles bajos de
IL-12 posiblemente alteran a la hematopoyesis durante la malaria. Las células Tr1 son un
importante subconjunto de células TCD4+ inmunorreguladoras que lo que hacen no es solo
prevenir la patología inmunitaria durante la infección por Plasmodium, sino que también
pueden iniciar la infección al suprimir la inmunidad antiparasitaria intermediada por las
células Th1, la rápida creación que hay de las células Tr1 cuando se presenta la malaria
pueden desempeñar un papel importante en la determinación del resultado de la infección.
(Kumar et al., 2019)

Innato:
Después de pasar por el hígado los parásitos se diseminan en el torrente sanguíneo,
realizan su replicación en los eritrocitos circulantes de la sangre periférica donde tienen la
capacidad de interactuar con las células y moléculas inmunitarias del huésped, así mismo
permitiendo el interrogatorio de las respuestas inmunológicas. (Tran & Crompton, 2020).
En este punto ya se puede ver la acción de la respuesta de la inmunidad innata frente a la
malaria, ya que los parásitos y sus componentes son detectados por receptores inmunes
innatos de monocitos; dichos receptores utilizan PRR (receptores de reconocimiento de
patrones) como los receptores de lectina tipo C, receptores tipo NOD, TLR II que reconoce
glicofosfatidilinositol del merozoito, TLR 9 que reconoce el ADN de los merozoitos y el TLR
11 que reconoce protozoarios y otros para poder detectar los PAMP. Además de esto
también existen factores endógenos liberados durante la malaria que pueden activar PRR, a
estos factores se les conoce como DAMP.
Tras el reconocimiento de los parásitos los monocitos producen citocinas proinflamatorias y
quimiocinas tales como: IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-12 y TNF; la IL-12 activa las NK que son la
fuente de INF Gamma e INF alfa, ambas citoquinas junto a la IL-12 favorecen a la secreción
de un mayor número de citocinas. Además, la Citotoxicidad de las NK se ve aumentada por
los receptores FC (receptores específicos para anticuerpos) de los eritrocitos y se aumenta
la fagocitosis por parte de los macrófagos. Todo lo anterior se da con el fin de reducir la
carga parasitaria a través de la fagocitosis ayudando a la eliminación de eritrocitos
parasitados, pero esto no evita el incremento de la parasitemia y al no haber una
disminución de la parasitemia los macrófagos generan una respuesta inmune excesiva que
acaban favoreciendo la patogénesis de la enfermedad ya que se producen una serie de
citoquinas proinflamatorias que terminan siendo dañinas para el cuerpo (IL-12) porque
generan una inflamación sistémica y una disfunción vascular; además de esto, se continúa
fagocitando eritrocitos parasitados produciendo una anemia, trombocitopenia y/o una
linfopenia. (Dobbs et al., 2020)

Fig 2. Inmunidad de la malaria.

Vacunación

La vacunación tiene como objetivo determinar las respuestas moleculares y celulares

inducidas por dicha vacunación y al ser detectables en sangre periférica son productivas en
la inmunogenicidad de la vacuna como protección inducida.
Estudios de la malaria han logrado evidenciar que la infección ha tenido reacciones
positivas en los genes que codifican los receptores de reconocimiento tipo Toll 1, TLR2,
TLR4; la glicoproteína CD36; y el correceptor de lipopolisacáridos CD14, sin embargo, la
regulación baja en TLR3 y TLR5.
Durante la investigación, justo en la etapa de la infección de temprana, los sujetos pre
sintomáticos demostraron una regulación positiva en los genes que codifican IFN-y y los
miembros de la vía de señalización como lo es la citocina antiinflamatoria IL-1b y caspasa-1,
que divide y activa IL-1b para así iniciar las respuestas antiinflamatorias. Se realiza un
análisis de RNA que muestra unos módulos relacionados con el interferón que logra dar
unos genes que generan respuestas inflamatorias y también señalización del interferón tipo
I y tipo II; del mismo modo se realiza un análisis de citometría demostrando que al tener una
previa exposición a la malaria estaría relacionado con las células T, células B CD11+, CD4,
CD8, células T y por último las células dendríticas. (Tran & Crompton, 2020)

Además, debido a que es posible que estas células Tr1 se generen antes de la vacunación
en áreas endémicas de malaria, también es probable que alteren la eficacia de las vacunas
contra la malaria y su presencia y función puede ser posiblemente un determinado factor
importante que contribuya al fracaso que han tenido las vacunas hasta la fecha. (Kumar et
al., 2019)
Las cuatro especies utilizadas en estos estudios son causantes de parasitemia agudas,
pero estas puede ser controladas naturalmente por hospedadores no vacunados, lo que va
indicar una menor rigurosidad para el control inmunológico de esta infección en etapa
sanguínea en comparación con el Pb, Pv y Pf que son unas cepas letales. No hay que
olvidar que hasta el momento no se ha logrado tener una total eficacia en las vacunas
debido a que se encuentran diferentes polimorfismos los cuales no permiten la correcta
orientación para contrarrestar un blanco. (Silvie et al., 2017)

Otros aspectos importantes de la enfermedad

Los glóbulos rojos tienen un receptor de quimiocinas en sus membranas llamado Duffy, el
parásito de la malaria invade el glóbulo rojo por medio de este, surgió entonces FY*ES que
es un alelo del gen que codifica el receptor Duffy, este alelo lo que hace es que no se
exprese este receptor, este alelo se encuentra en lugares endémicos de la enfermedad,
siendo casi nulo fuera de ahí.
Se han realizado estudios de Asociación del genoma completo en las partes endémicas de
la malaria, es decir, en la población africana donde se encontró que una variante en
ATP2B4 la cual codifica PMCA4 que es el principal transportador de calcio en los glóbulos
rojos, se estaría reduciendo su producción en esta variante, teniendo como resultado
entonces una alteración de la homeostasis del calcio en el glóbulo rojo, afectando
directamente la maduración del parásito intraeritrocítico.
Esto confiere una protección del 40% a la malaria. (Kariuki & Williams, 2020)

Conclusión:
De acuerdo a todo lo expuesto en este estudio podemos concluir que los casos de malaria
se presentan en zonas tropicales porque las condiciones climáticas favorecen la
reproducción del mosquito transmisor.
En la mayor parte de los casos de malaria la respuesta inmune favorece a la patogénesis de
la enfermedad, dado que el Pf o el Pv inducen la producción de citocinas proinflamatorias
por parte de los monocitos; y a pesar de que algunas de estas pueden contribuir a la
eliminación de parásitos (IL-12), otras pueden favorecer a la progresión de la enfermedad,
generando inflamación sistémica y disfunción vascular (TNF). Además de esto, por acción
de los monocitos ocurre una eliminación de moléculas parasitadas, esta respuesta excesiva
acaba con un gran número eritrocitos, plaquetas y linfocitos, dando lugar a una anemia,
trombocitopenia y/o una linfopenia. Todo lo anterior trae como consecuencia la muerte, que
en el caso de la malaria cerebral se da de forma rápida y tiene una mortalidad de entre el
15% y 20%, inclusive en las personas que se les suministró el tratamiento idóneo.(Dobbs et
al., 2020)

BIBLIOGRAFIA
Dobbs, K. R., Crabtree, J. N., & Dent, A. E. (2020). Innate immunity to malaria—The role of
monocytes. Immunological Reviews, 293(1), 8–24. https://doi.org/10.1111/imr.12830
Kariuki, S. N., & Williams, T. N. (2020). Human genetics and malaria resistance. Human
Genetics, 139(6–7), 801–811. https://doi.org/10.1007/s00439-020-02142-6
Kumar, R., Ng, S., & Engwerda, C. (2019). The role of IL-10 in malaria: A double edged
sword. Frontiers in Immunology, 10(FEB), 1–10.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00229
Silvie, O., Amino, R., & Hafalla, J. C. (2017). Tissue-specific cellular immune responses to
malaria pre-erythrocytic stages. Current Opinion in Microbiology, 40, 160–167.
https://doi.org/10.1016/j.mib.2017.12.001
Tran, T. M., & Crompton, P. D. (2020). Decoding the complexities of human malaria through
systems immunology. Immunological Reviews, 293(1), 144–162.
https://doi.org/10.1111/imr.12817