Toxicologia

Unidad I
INTRODUCCIÓN
La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definición más precisa, la identificación y
cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición a agentes físicos, sustancias
químicas y otras situaciones. En ese sentido, la toxicología es tributaria, en materia de información,
diseños de la investigación y métodos, de la mayoría de las ciencias biológicas básicas y
disciplinas médicas, de la epidemiología y de determinadas esferas de la química y la física. La
toxicología abarca desde estudios de investigación básica sobre el mecanismo de acción de los
agentes tóxicos hasta la elaboración e interpretación de pruebas normalizadas para determinar las
propiedades tóxicas de los agentes. 
Aporta una importante información tanto a la medicina como a la epidemiología de cara a
comprender la etiología de las enfermedades, así como sobre la plausibilidad de las asociaciones
que se observan entre éstas y las exposiciones, incluidas las exposiciones profesionales. Cabe
dividir  la  toxicología en disciplinas normalizadas, como la toxicología clínica, la forense, la de
investigación y la reguladora, la medio ambiente, la de medicamentos; otra clasificación hace
referencia a los sistemas o procesos orgánicos que se ven afectados, y tenemos entonces la
inmunotoxicología o la toxicología genética; puede presentarse también desde el punto de vista de
sus funciones, y entonces se habla de investigación, realización de ensayos y evaluación de los
riesgos. 
La presentación completa de la toxicología no es una tarea fácil. El presente capítulo no contiene
un compendio de información sobre la toxicología o sobre los efectos adversos de determinados
agentes concretos. Esta última información es más fácil obtenerla en las bases de datos que se
están actualizando continuamente y a las que se hace referencia en la última sección de este
capítulo. 
Tampoco se pretende situar la toxicología en el contexto de sus subdisciplinas específicas, como la
toxicología forense. Se ha pretendido más bien ofrecer una información que sea de interés para
todos los tipos de actividades toxicológicas y para la utilización de la toxicología en diversas
especialidades y esferas de la medicina. Los temas que se tratan en este capítulo se han enfocado
de una manera esencialmente práctica y con miras a integrarlos en los fines generales de la
Enciclopedia en su conjunto. 
Al elegir los temas se ha procurado asimismo facilitar las referencias cruzadas dentro de la obra.
En la sociedad moderna, la toxicología es ya un elemento importante de la salud ambiental y de la
salud en el trabajo. Ello es así porque muchas organizaciones, tanto gubernamentales como no
gubernamentales, utilizan la información toxicológica para evaluar y regular los peligros presentes
tanto en el lugar de trabajo como en el medio ambiente general. La toxicología es un componente
crucial de las estrategias de prevención, pues proporciona información sobre peligros potenciales
en los casos en que no hay una exposición humana amplia. 
Los métodos de la toxicología son asimismo muy utilizados por la industria en el desarrollo de
productos, pues permiten obtener una información valiosa para el diseño de determinadas
moléculas o formulaciones. El capítulo se inicia con cinco artículos sobre los principios generales
de la toxicología, principios que es importante tener en cuenta al abordar la mayoría de los temas
de esta disciplina. Los primeros principios generales se refieren a la comprensión de las relaciones
entre la exposición externa y la dosis interna. En la terminología moderna, con “exposición” se hace
referencia a las concentraciones o cantidad de una sustancia con que están en contacto los
individuos o las poblaciones –las cantidades presentes en un determinado volumen de aire o de
agua, o en una determinada masa de suelo. El término “dosis” se refiere a la concentración o
cantidad de una sustancia que hay en el interior de una persona u organismo expuesto. En el
ámbito de la salud laboral, las normas y directrices suelen expresarse en términos de exposición, o
de concentraciones límite permisibles en situaciones concretas, como por ejemplo en el aire del
lugar de trabajo. Esos límites de exposición se basan en hipótesis o informaciones sobre la relación
entre la exposición y la dosis; no obstante, es frecuente que no se pueda obtener información
sobre la dosis interna. 
Objetivo. 

 Conocer los principios generales de la Toxicología. 

Material de Estudio de la Unidad I

Toxicología
Así, en muchos estudios sobre salud laboral, sólo cabe establecer asociaciones entre la exposición
y la respuesta o efecto. En algunos casos se han establecido normas basadas en la dosis (por
ejemplo, niveles permisibles de plomo en sangre o de mercurio en orina). Aunque estas medidas
presentan una correlación más directa con la toxicidad, sigue siendo no obstante necesario, a
efectos de controlar los riesgos, calcular retrospectivamente los niveles de exposición asociados
con esos efectos. El siguiente artículo trata de los factores y hechos que determinan las relaciones
entre la exposición, la dosis y la respuesta. Los primeros factores tienen que ver con la captación,
la absorción y la distribución —los procesos que determinan el transporte efectivo de las sustancias
desde el medio externo hasta el cuerpo, por vías de entrada como la piel, los pulmones o el
aparato digestivo. Esos procesos se sitúan en la interfase entre los seres humanos y su medio
ambiente. 
En el caso de los segundos factores, los del metabolismo, se trata de comprender la forma en que
el cuerpo hace frente a las sustancias que ha absorbido. Algunas sustancias se transforman
mediante procesos metabólicos de la célula, que pueden incrementar o reducir su actividad
biológica. Para mejorar la interpretación de los datos toxicológicos se han elaborado los conceptos
de órgano diana y efecto crítico. 
Dependiendo de la dosis, la duración y la ruta de exposición, y también de factores del huésped
como la edad, muchos agentes tóxicos pueden inducir diversos efectos en los órganos y
organismos. Una de las misiones principales de la toxicología es identificar el efecto o grupos de
efectos importantes con miras a prevenir enfermedades irreversibles o debilitadoras. Una parte
destacada de esa tarea es la identificación del órgano que se ve afectado en primer lugar o que se
ve más afectado por un agente tóxico: es lo que se denomina el “órgano diana”. 
Una vez en el órgano diana es necesario identificar el hecho o hechos importantes que indican la
intoxicación o daño, a fin de comprobar que el órgano se ha visto afectado más allá de su
variabilidad normal. Es lo que se denomina el “efecto crítico”; puede ser el primer hecho en una
sucesión de fases fisiopatológicas (como la excreción de proteínas de bajo peso molecular como
efecto crítico en la toxicidad renal), o puede ser el efecto primero y potencialmente irreversible de
un proceso patológico (como la formación de un aducto de ADN en la carcinogénesis). 
Estos conceptos son importantes en el ámbito de la salud en el trabajo porque definen los tipos de
toxicidad y la enfermedad clínica asociados con determinadas exposiciones, y en la mayoría de los
casos la reducción de la exposición está orientada a prevenir no tanto cualquier tipo de efecto en
cualquier órgano cuanto los efectos críticos en los órganos diana. En los dos artículos siguientes se
estudian importantes factores del huésped que afectan a muchos tipos de respuestas a muchos
tipos de agentes tóxicos. Se trata de los determinantes genéticos, o factores heredados de
susceptibilidad/resistencia, y de la edad, el sexo y otros factores como la dieta o la existencia
simultánea de una enfermedad infecciosa. 
Esos factores pueden afectar también a la exposición y la dosis modificando la captación, la
absorción, la distribución y el metabolismo. Como muchos de estos factores presentan variaciones
en las poblaciones de trabajadores de todo el mundo, es esencial que los especialistas en salud en
el trabajo y los encargados de formular las políticas comprendan la forma en que esos factores
pueden contribuir a la variabilidad de las respuestas entre unas poblaciones y otras y entre
individuos de una misma población. 
Estas consideraciones son especialmente importantes en las sociedades con poblaciones
heterogéneas. La variabilidad de las poblaciones humanas es un elemento que hay que tener en
cuenta al evaluar los riesgos de las exposiciones profesionales y al extraer conclusiones racionales
del estudio de organismos no humanos en las investigaciones o ensayos toxicológicos. 
En la sección siguiente se ofrecen dos panoramas generales de la toxicología desde el punto de
vista de sus mecanismos. Desde la óptica mecanicista, los toxicólogos modernos estiman que
todos los efectos tóxicos se manifiestan en primer lugar a nivel celular; por consiguiente, las
respuestas celulares son las primeras indicaciones del contacto del cuerpo con un agente tóxico.
Se considera además que esas respuestas comprenden toda una serie de hechos, desde la lesión
hasta la muerte. 
Se denomina lesión celular a unos procesos específicos que utilizan las células, que es la unidad
mínima de organización biológica dentro de los órganos, para responder al problema que se les
plantea. Entre esas respuestas figuran cambios en la función de procesos celulares, como los de la
membrana y su capacidad de captar, liberar o excluir sustancias, la síntesis dirigida de proteínas a
partir de aminoácidos y el recambio de componentes celulares. Esas respuestas pueden ser
comunes a todas las células lesionadas, o pueden ser específicas de determinados tipos de células
pertenecientes a determinados sistemas orgánicos. La muerte celular es la destrucción de células
de un sistema orgánico como consecuencia de una lesión celular irreversible o no compensada. 
Los agentes tóxicos pueden causar la muerte celular como un proceso agudo que se revela de
varias maneras, como perjudicando la transferencia de oxígeno, pero otras veces la muerte celular
es consecuencia de una intoxicación crónica. Después de la muerte celular puede producirse una
sustitución en algunos sistemas orgánicos pero no en todos, aunque en algunas circunstancias la
proliferación de células inducida por la muerte celular puede considerarse una respuesta tóxica.
Aun cuando no hay muerte celular, las lesiones celulares reiteradas pueden inducir una tensión en
los órganos que pone en peligro su función y que afecta a su descendencia. Se examinan después
en el capítulo varios temas más específicos, que se agrupan en las categorías siguientes:
mecanismos, métodos de ensayo, regulación y evaluación del riesgo. 
En la mayoría de los artículos sobre los mecanismos se analizan más los sistemas diana que los
órganos diana. Esto refleja la práctica habitual de la toxicología y la medicina modernas, que no
estudian tanto órganos aislados como sistemas orgánicos. Así, por ejemplo, la sección de
toxicología genética no se centra en los efectos tóxicos de los agentes sobre un órgano específico,
sino más bien en el material genético como diana de la acción tóxica. Análogamente, en el artículo
sobre inmunotoxicología se examinan los diversos órganos y células del sistema inmunitario como
dianas de los agentes tóxicos. En los artículos sobre los métodos de la toxicología se ha adoptado
un punto de vista eminentemente práctico: se describen los métodos de identificación de los
peligros que se utilizan en la actualidad en muchos países, es decir, los métodos para obtener
información relacionada con las propiedades biológicas de los agentes. 
Figuran a continuación cinco artículos sobre la aplicación de la toxicología en el establecimiento de
normas y la formulación de políticas, desde la identificación de los peligros hasta la evaluación de
los riesgos. Se presenta la práctica habitual en varios países, así como la de la IARC. En estos
artículos el lector entenderá cómo se integra la información obtenida en los ensayos toxicológicos
con inferencias básicas y mecanicistas para obtener la información cuantitativa que se utiliza para
establecer los niveles de exposición o adoptar otras medidas de control de los peligros en el lugar
de trabajo y en el medio ambiente general. 
El lector interesado en información detallada sobre determinados agentes tóxicos y sus
exposiciones puede consultar el resumen de las bases de datos toxicológicos existentes que figura
en el Volumen III (véase “Bases de datos de toxicología” en el capítulo Manejo seguro de las
sustancias químicas, que contiene información sobre muchas de estas bases de datos, sus fuentes
de información, métodos de evaluación e interpretación y formas de acceso). Junto con la
Enciclopedia, esas bases de datos ofrecen a los especialistas en salud en el trabajo, a los
trabajadores y a las empresas la posibilidad de obtener y utilizar información toxicológica
actualizada, así como la evaluación de los agentes tóxicos efectuada por organismos nacionales e
internacionales. 
En este capítulo se estudian sobre todo los aspectos de la toxicología que tienen que ver con la
salud y la seguridad en el trabajo. Por esa razón no se abordan específicamente las subdisciplinas
de la toxicología clínica y la toxicología forense. En esas subdisciplinas, y también en el campo de
la salud ambiental, se utilizan muchos de los mismos principios y enfoques que aquí se describen.
Esos principios y enfoques son igualmente aplicables a la evaluación de los efectos de los agentes
tóxicos sobre poblaciones no humanas, cuestión que ocupa un lugar importante en las políticas
ambientales de muchos países.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TOXICOLOGIA

Exposición, dosis y respuesta Toxicidad. La capacidad intrínseca que posee un agente químico de
producir efectos adversos sobre un órgano. Xenobióticos. “Sustancias extrañas”, es decir, extrañas
al organismo. Lo contrario son los compuestos endógenos. 
Entre los xenobióticos figuran los fármacos, las sustancias químicas industriales, los venenos
presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente. Peligro. La posibilidad de que
la toxicidad sea efectiva en un contexto o situación determinados. Riesgo. La probabilidad de que
se produzca un efecto adverso específico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una
población dada durante un determinado período de tiempo. La estimación del riesgo puede
basarse en casos reales o en una proyección de casos futuros a partir de extrapolaciones.
Las expresiones categorías de toxicidad y clasificación de la toxicidad se utilizan a veces en el
ámbito de las actividades de regulación. Las categorías de toxicidad se refieren a una calificación
arbitraria de las dosis o niveles de exposición que causan efectos tóxicos. Se habla así de
“sumamente tóxico”, “muy tóxico”, “moderadamente tóxico”, etc. Lo más frecuente es que estas
expresiones se apliquen a la toxicidad aguda. La clasificación de la toxicidad se refiere a la
agrupación de las sustancias químicas en categorías generales conforme a su efecto tóxico
principal. Se habla así de sustancias alergénicas, neurotóxicas, carcinógenas, etc. Esta
clasificación puede ser útil en el ámbito administrativo como advertencia y como información. La
relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el efecto a nivel individual. 
Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede
obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la molécula
diana. Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen grados, sino que
son efectos “de todo o nada”. La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el
porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal
es que aumente el número de individuos afectados en la población expuesta. El establecimiento de
las relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta es esencial en toxicología. En los estudios médicos
(epidemiológicos) suele utilizarse como criterio para aceptar una relación causal entre un agente y
una enfermedad el hecho de que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la dosis.
 Pueden establecerse varias curvas de dosis-respuesta respecto de una misma sustancia química
—una curva para cada tipo de efecto. En la mayoría de los efectos tóxicos (cuando se estudian en
poblaciones grandes), la curva de dosis-respuesta tiene una forma sigmoidea. Hay por lo general
un intervalo de dosis bajas en el que no se detecta respuesta alguna; al aumentar la dosis, la
respuesta sigue una curva ascendente que normalmente llega a una meseta cuando la respuesta
es del 100 %. La curva de dosis-respuesta refleja las variaciones entre individuos de una misma
población. La pendiente de la curva varía según la sustancia química de que se trate y también
entre los diferentes tipos de efectos. 
En el caso de algunas sustancias que tienen efectos específicos (carcinógenos, iniciadores,
mutágenos) la curva de dosis-respuesta podría ser lineal desde la dosis cero dentro de un
determinado intervalo de dosis. Esto significa que no hay un umbral y que hasta las dosis
pequeñas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el riesgo puede
incrementarse a una tasa superior a la lineal. La variación de la exposición a lo largo del día y la
duración total de la exposición a lo largo de toda la vida del sujeto pueden ser importantes para el
resultado (respuesta) ya sea como un nivel de dosis media, promediado o incluso integrado. Los
picos de exposición muy altos pueden ser más nocivos que un nivel de exposición más uniforme.
Así ocurre en el caso de algunos disolventes orgánicos. 
En el de algunas sustancias carcinógenas, en cambio, se ha demostrado experimentalmente que el
fraccionamiento de una única dosis en varias exposiciones con la misma dosis total puede ser más
eficaz en la producción de tumores. La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobiótico
que entra en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede
expresarse de diferentes maneras (más o menos informativas): dosis de exposición, que es la
concentración en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado período de tiempo
(en el ámbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas), o dosis absorbida o retenida
(llamada también carga corporal en higiene industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo en
un determinado momento durante la exposición o después de ella. 
La dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido, y la dosis diana es la cantidad
de sustancia (por lo general un metabolito) unida a la molécula crítica. La dosis diana puede
expresarse en mg de sustancia química unida por mg de una determinada macromolécula del
tejido. Para la aplicación de este concepto se precisa información sobre el mecanismo de la acción
tóxica a nivel molecular. 
La dosis diana está asociada con más precisión al efecto tóxico. La dosis de exposición y la carga
corporal pueden obtenerse con más facilidad, pero su relación con el efecto es menos precisa. En
el concepto de dosis se suele incluir un elemento temporal, aun cuando no se exprese siempre. 
Según la ley de Haber, la dosis teórica es D = ct, donde D es la dosis, c es la concentración del
xenobiótico en el aire y t la duración de la exposición a la sustancia química. Cuando este concepto
se utiliza al nivel de órganos o moléculas diana, puede utilizarse la cantidad por mg de tejido o de
molécula en un período de tiempo determinado. 
El aspecto temporal suele ser más importante para comprender las exposiciones reiteradas y los
efectos crónicos que en el caso de las exposiciones únicas y los efectos agudos. Se producen
efectos aditivos cuando hay una exposición a una combinación de sustancias químicas en la que
simplemente se suman las diversas toxicidades individuales (1+1= 2). Cuando varias sustancias
actúan a través del mismo mecanismo se presupone la aditividad de sus efectos, aunque no
siempre ocurre así en la realidad. La interacción entre varias sustancias puede tener como
resultado una inhibición (antagonismo), en la que el efecto es menor de lo que sería la suma de los
efectos individuales (1+1< 2). 
También puede ocurrir lo contrario, es decir, que una combinación de sustancias produzca un
efecto mayor que la suma de los efectos individuales (mayor respuesta entre individuos o
incremento de la frecuencia de respuesta en una población), y entonces se habla de sinergismo
(1+1>2). El tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la primera exposición y la aparición
de un efecto o respuesta observable. Esta expresión suele utilizarse en el caso de los efectos de
los carcinógenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo después del comienzo de
la exposición y a veces mucho tiempo después de que ésta haya cesado. Un umbral de dosis es
un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningún efecto observable. Se cree que existen
umbrales en el caso de determinados efectos, como los efectos tóxicos agudos, pero no en el de
otros, como los efectos carcinógenos (por iniciadores de la formación de aductos de ADN). 
No obstante, la mera ausencia de respuesta en una población dada no debe entenderse como
prueba de la existencia de un umbral. La ausencia de respuesta podría deberse a sencillos
fenómenos estadísticos: es posible que un efecto adverso que se produce con baja frecuencia no
sea detectable en una población pequeña. La DL50 (dosis letal) es la dosis que produce una
mortalidad del 50 % en una población animal. La DL50 solía considerarse en la bibliografía más
antigua como una medida de la toxicidad aguda de las sustancias químicas. A mayor DL50, menor
toxicidad aguda. De una sustancia química muy tóxica (con una DL50 baja) se dice que es
potente. 
No hay una correlación necesaria entre la toxicidad aguda y la toxicidad crónica. La DE50 (dosis
efectiva) es la dosis que produce en el 50 % de los animales un efecto específico no letal. El NOEL
(NOAEL) es el nivel sin efecto (adverso) observado, o la dosis más alta que no produce efecto
tóxico. Para establecer un NOEL se necesitan múltiples dosis, una población amplia e información
complementaria para garantizar que la ausencia de respuesta no es un mero fenómeno estadístico.
El LOEL es la mínima dosis efectiva observada en una curva de dosis-respuesta, (es decir, la dosis
mínima) que produce un efecto.
Un factor de seguridad es un número convencional, arbitrario, por el que se divide el NOEL o el
LOEL obtenidos en experimentos con animales para establecer una dosis permisible provisional en
los seres humanos. Suele utilizarse en la esfera de la toxicología alimentaria, pero puede
emplearse también en la toxicología laboral. A veces se utiliza también un factor de seguridad para
extrapolar a poblaciones mayores datos obtenidos en poblaciones pequeñas. Los factores de
seguridad van de 100 a 103. Típicamente, un factor de seguridad de 2 puede ser una protección
suficiente contra efectos menos graves (como la irritación), mientras que en efectos 
muy graves (como el cáncer) puede utilizarse hasta un factor de 1.000. Sería conveniente sustituir
la expresión factor de seguridad por factor de protección o incluso por factor de incertidumbre. Ello
reflejaría mejor las incertidumbres científicas, como si datos de dosis-respuesta exactos pudieran
trasladarse de animales a seres humanos para una determinada sustancia química, efecto tóxico o
circunstancia de exposición. Las extrapolaciones son estimaciones teóricas, cualitativas o
cuantitativas, de la toxicidad (extrapolaciones del riesgo) que se obtienen trasladando datos de una
especie a otra o bien una serie de datos de dosis-respuesta (generalmente en el intervalo de dosis
altas) a zonas de la dosis-respuesta sobre las que no existen datos. 
Por lo general han de hacerse extrapolaciones para predecir las respuestas tóxicas fuera del
intervalo de observación. Para las extrapolaciones se elaboran modelos matemáticos que se basan
en el conocimiento del comportamiento de la sustancia química en el organismo (modelos
toxicocinéticos) o en el conocimiento de las probabilidades estadísticas de que se produzcan
determinados hechos biológicos (modelos biológicos o mecanicistas). Algunos organismos
nacionales han elaborado complejos modelos de extrapolación como método formalizado de
predecir riesgos con fines de regulación. (Véase más adelante en este mismo capítulo el análisis
de la evaluación del riesgo.) 
Los efectos sistémicos son efectos tóxicos que se producen en tejidos alejados de la ruta de
absorción. El órgano diana es el órgano principal o más sensible afectado tras la exposición. Una
misma sustancia química que entra en el cuerpo por diferentes rutas de exposición, tasa de dosis,
sexo y especie puede afectar a diferentes órganos diana. La interacción entre las sustancias
químicas, o entre las sustancias químicas y otros factores, puede afectar también a diferentes
órganos diana. 
Los efectos agudos son los que se producen tras una exposición limitada y poco tiempo después
de ésta (horas, días), y pueden ser reversibles o irreversibles. Los efectos crónicos se producen
tras una exposición prolongada (meses, años, decenios) y/o persisten después de que haya
cesado la exposición. La exposición aguda es una exposición de corta duración, mientras que la
exposición crónica es una exposición de larga duración (a veces toda la vida). La tolerancia a una
sustancia química es el fenómeno que se produce cuando repetidas exposiciones tienen como
resultado una respuesta más baja de la que sería de esperar sin tratamiento previo. Captación y
disposición Procesos de transporte Difusión. 
Para entrar en el organismo y llegar al lugar en el que producen el daño, las sustancias extrañas
han de atravesar varias barreras, entre ellas las células y sus membranas. La mayoría de las
sustancias tóxicas atraviesa las membranas pasivamente, por difusión. Por este proceso, las
moléculas hidrosolubles pequeñas pasan por los canales acuosos, y las moléculas liposolubles se
disuelven en la parte lipídica de la membrana y después la atraviesan por difusión. 
El etanol, que es una pequeña molécula hidro y liposoluble, se difunde rápidamente a través de las
membranas celulares. Difusión de ácidos y bases débiles. Los ácidos y bases débiles pueden
atravesar fácilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas
ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionización de estas sustancias depende
del pH. Si entre un lado y otro de una membrana hay un gradiente de pH, se acumularán en sólo
uno de los lados. La excreción urinaria de los ácidos y bases débiles depende en gran medida del
pH de la orina. El pH fetal o embrionario es algo más alto que el pH materno, lo que produce una
ligera acumulación de ácidos débiles en el feto o embrión. Difusión facilitada. 
El paso de una sustancia puede verse facilitado por transportadores presentes en la membrana. La
difusión facilitada se asemeja a los procesos enzimáticos en que se produce con la mediación de
una proteína y en que es muy selectiva y saturable. Hay otras sustancias que pueden inhibir el
transporte facilitado de los xenobióticos. Transporte activo. Algunas sustancias atraviesan las
membranas celulares mediante un transporte activo. 
Ese transporte se realiza con la mediación de proteínas transportadoras en un proceso análogo al
de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusión facilitada, pero puede producirse en
contra de un gradiente de concentración. Necesita un aporte de energía, y un inhibidor metabólico
puede bloquear el proceso. Los contaminantes ambientales casi nunca se transportan activamente.
Una excepción es la secreción y reabsorción activas de metabolitos ácidos en los túbulos renales. 
La fagocitosis es un proceso en virtud del cual células especializadas, como los macrófagos,
capturan (“engloban”) partículas y después las digieren. Esta modalidad de transporte desempeña
un papel importante por ejemplo en la eliminación de partículas de los alveolos. Transporte en los
flujos corporales. Las sustancias se mueven asimismo por el cuerpo con el movimiento del aire en
el sistema respiratorio durante la respiración y con los movimientos de la sangre, la linfa o la orina.
Filtración. Debido a la presión hidrostática u osmótica, grandes cantidades de agua atraviesan los
poros del endotelio. Todo soluto que sea suficientemente pequeño se filtrará junto con el agua. Hay
cierto nivel de filtración en el lecho de capilares de todos los tejidos, pero es importante sobre todo
en la formación de la orina primaria en el glomérulo renal.

Absorción:
 La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. Por lo general se
entiende no sólo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino también como su llegada
ulterior a la circulación sanguínea. Absorción pulmonar. Los pulmones son la principal ruta de
depósito y absorción de pequeñas partículas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles.
En el caso de los gases y vapores muy hidrosolubles, una parte importante de la absorción se
produce en la nariz y el árbol respiratorio, pero en el caso de las sustancias menos solubles se
produce principalmente en los alveolos pulmonares. Los alveolos poseen una superficie enorme
(alrededor de 100 m2 en los humanos). Además, la barrera de difusión es sumamente pequeña,
sólo dos delgadas capas de células y una distancia de micras entre el aire alveolar y la circulación
sanguínea sistémica.
 Ello hace que los pulmones sean un órgano muy eficiente para el intercambio no sólo de oxígeno y
dióxido de carbono, sino también de otros gases y vapores. En general, la difusión por la pared
alveolar es tan rápida que no limita la captación. La velocidad de absorción, sin embargo, depende
más del flujo (ventilación pulmonar, gasto cardíaco) y de la solubilidad (coeficiente de reparto
sangre/aire). Otro factor importante es la eliminación metabólica. La importancia relativa de estos
factores en la absorción pulmonar varía mucho según la sustancia de que se trate. La actividad
física tiene como consecuencia un aumento de la ventilación pulmonar y del gasto cardíaco, y un
descenso del riego sanguíneo en el hígado (y por ende de la velocidad de biotransformación). 
En el caso de muchas sustancias inhaladas ello hace que aumente notablemente la absorción
pulmonar. Absorción percutánea. La piel es una barrera muy eficiente. Aparte de su función
termorreguladora, protege al organismo de los microorganismos, la radiación ultravioleta y otros
agentes nocivos, y también de la pérdida de agua excesiva. La distancia de difusión en la dermis
es del orden de décimas de milímetro. Además, la capa de queratina opone mucha resistencia a la
difusión de la mayoría de las sustancias. No obstante, en el caso de algunas sustancias suele
producirse una absorción dérmica significativa con resultado de toxicidad —sustancias liposolubles
muy tóxicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados y los disolventes orgánicos. 
Lo más frecuente es que esa absorción significativa se produzca como consecuencia de la
exposición a sustancias líquidas. La absorción percutánea de vapores puede ser importante en el
caso de los disolventes con presión de vapor muy baja y gran afinidad por el agua y la piel.
Absorción gastrointestinal. Se produce tras la ingestión accidental o deliberada de las sustancias. A
veces se tragan partículas de mayor tamaño originalmente inhaladas y depositadas en el tracto
respiratorio, de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar. 
Prácticamente todas las sustancias solubles se absorben de manera eficiente desde el tracto
grastrointestinal. El bajo pH del intestino puede facilitar por ejemplo la absorción de los metales.
Otras rutas. En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse, por razones de
comodidad, rutas de administración especiales que son muy poco frecuentes y por lo general no se
dan en la exposición profesional. Entre esas rutas figuran las inyecciones intravenosas (IV),
subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e intramusculares (im). En general, las sustancias se
absorben más deprisa y de manera más completa por esas rutas, especialmente por la inyección
IV. Ello hace que se produzcan breves pero importantes picos de concentración que pueden
incrementar la toxicidad de una dosis.

 Unidad II
Introducción 
Anteriormente ya habíamos considerado el primer paso del proceso ADME que es la ABSORCION
donde decíamos lo siguiente “La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al
organismo. Por lo general se entiende no sólo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino
también como su llegada ulterior a la circulación sanguínea”etc.
Objetivo general: Conocer el papel del proceso  ADME de los tóxicos y el proceso de
biotransformación.
Objetivo específico: Describir el proceso en la captación y disposición de los tóxicos.

DISTRIBUCIÓN
La distribución de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que depende de las
velocidades de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo en los diferentes tejidos y de
las afinidades de éstos por la sustancia. Las moléculas hidrosolubles pequeñas no cargadas, los
cationes monovalentes y la mayoría de los aniones se difunden con facilidad y acaban por
conseguir una distribución relativamente uniforme por todo el cuerpo.
El volumen de distribución es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo en un momento
determinado dividida por la concentración en la sangre, el plasma o el suero en ese momento. Este
valor no tiene nada que ver con el volumen físico, pues muchas sustancias no se distribuye de
manera uniforme por el organismo. Un volumen de distribución inferior a 1 l/kg de peso corporal
indica una distribución preferencial en la sangre (o en el suero o en el plasma), mientras que los
valores superiores a 1 indican una preferencia por los tejidos periféricos, como el tejido adiposo en
el caso de las sustancias liposolubles.
La acumulación es la retención de una sustancia en un tejido o en un órgano a unos niveles
superiores a los de su concentración en la sangre o el plasma. Puede tratarse también de una
acumulación gradual en el organismo a lo largo del tiempo. Muchos xenobióticos son muy
liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen una especial
afinidad por el hueso. En el hueso, por ejemplo, el calcio puede intercambiarse por cationes de
plomo, estroncio, bario y radio, mientras que los grupos hidroxilo pueden intercambiarse por flúor.
Barreras. Los vasos sanguíneos del cerebro, los testículos y la placenta tienen unas características
anatómicas especiales que inhiben el paso de las moléculas grandes, como las proteínas. Esas
características, que suelen denominarse barreras hematoencefálica, hematotesticular y
hematoplacentaria, pueden dar la falsa impresión de que impiden el paso de cualquier sustancia,
pero la realidad es que tienen poca o ninguna importancia en el caso de los xenobióticos capaces
de atravesar por difusión las membranas celulares.
Unión a la sangre. Las sustancias pueden unirse a los glóbulos rojos o a componentes del plasma,
o pueden estar también en forma libre en la sangre. El monóxido de carbono, el arsénico, el
mercurio orgánico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los glóbulos rojos, mientras
que el mercurio inorgánico y el cromo trivalente prefieren las proteínas plasmáticas.
Hay otras sustancias que también se unen a las proteínas del plasma. Sólo la fracción libre puede
llegar por filtración o difusión a los órganos de eliminación. Por consiguiente, la unión a la sangre
puede incrementar el tiempo de retención de una sustancia en el organismo y sin embargo reducir
su captación por los órganos diana.
METABOLISMO
La eliminación es la desaparición de una sustancia del cuerpo. Puede consistir en su excreción al
exterior del organismo o en su transformación en otras sustancias que no son captadas por un
determinado método de medición. La velocidad de desaparición puede expresarse mediante la
constante de eliminación, la vida media biológica o el aclaramiento. Curva de concentración-
tiempo. La curva de concentración en sangre (o plasma) en relación con el tiempo es una forma
cómoda de describir la captación de un xenobiótico por el organismo y su desaparición de él.
El área bajo la curva (ABC) es la integral de la concentración en la sangre (plasma) a lo largo del
tiempo. Cuando no hay saturación metabólica u otros procesos no lineales, la ABC es proporcional
a la cantidad de sustancia absorbida.
La vida media biológica (o vida media) es el tiempo que se necesita, a partir del momento en que
cesa la exposición, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo. Como muchas
veces es difícil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean métodos de medición como
la concentración en sangre (plasma). El concepto de vida media debe utilizarse con prudencia, ya
que ésta puede modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duración de la exposición. Además,
muchas sustancias poseen complejas curvas de declinación, con varias vidas medias. La
biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada que entra en la circulación sistémica.
Cuando no hay aclaramiento presistémico, o metabolismo de primer paso, la fracción es 1.
En la exposición oral, el aclaramiento presistémico puede deberse al metabolismo en el contenido
gastrointestinal, las paredes intestinales o el hígado. El metabolismo de primer paso reduce la
absorción sistémica de la sustancia y en cambio incrementa la absorción de sus metabolitos. Ello
puede hacer que se modifique el cuadro de toxicidad. El aclaramiento es el volumen de sangre
(plasma) por unidad de tiempo del que se ha eliminado por completo una sustancia.
Para distinguirlo del aclaramiento renal, se suele hablar por ejemplo de aclaramiento total,
metabólico o sanguíneo(plasmático). 
El aclaramiento intrínseco es la capacidad que poseen las enzimas endógenas de transformar una
sustancia, y se expresa también en volumen por unidad de tiempo. Si el aclaramiento intrínseco de
un órgano es muy inferior al flujo sanguíneo, se dice que el metabolismo está limitado por la
capacidad. A la inversa, si el aclaramiento intrínseco es muy superior al flujo sanguíneo, se dice
que el metabolismo está limitado por el flujo.

EXCRECIÓN
La excreción es la salida del organismo de una sustancia y de sus productos de biotransformación. 
Excreción en la orina y la bilis. El principal órgano excretor es el riñón. Algunas sustancias,
especialmente los ácidos de alto peso molecular, se excretan con la bilis. Una fracción de las
sustancias biliares excretadas puede reabsorberse en el intestino. Este proceso, denominado
circulación enterohepática, es habitual en las sustancias conjugadas tras la hidrólisis intestinal del
conjugado.
Otras rutas de excreción. Algunas sustancias, como los disolventes orgánicos y productos de
descomposición como la acetona, son lo suficientemente volátiles para que una fracción
considerable pueda excretarse en el aire espirado después de la inhalación. Pequeñas moléculas
hidrosolubles y también liposolubles se segregan fácilmente al feto a través de la placenta y a la
leche en los mamíferos. Para la madre, la lactancia puede ser una ruta excretora cuantitativamente
importante en el caso de sustancias liposolubles persistentes. Los hijos pueden estar expuestos
secundariamente a través de la madre durante el embarazo y durante la lactancia. Los compuestos
hidrosolubles pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son en
general de escasa importancia. No obstante, como se produce y se traga un gran volumen de
saliva, la excreción por esta vía puede contribuir a la reabsorción del compuesto. Algunos metales
como el mercurio se excretan uniéndose de manera permanente a los grupos sulfhidrilo de la
queratina presente en el pelo.
BIOTRANSFORMACIÓN
La biotransformación es un proceso que lleva a una conversión metabólica de los compuestos
extraños (xenobióticos) presentes en el organismo. Suele denominarse también metabolismo de
xenobióticos. Por regla general, el metabolismo convierte los xenobióticos liposolubles en grandes
metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad.
La biotransformación se realiza principalmente en el hígado. Todos los xenobióticos captados en el
intestino son transportados al hígado por un único vaso sanguíneo (la vena porta). Cuando se
capta en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede metabolizarse completamente en el
hígado antes de llegar a la circulación general y a otros órganos (efecto de primer paso). Los
xenobióticos inhalados se distribuyen por la circulación general hasta llegar al hígado. En ese caso
sólo se metaboliza en el hígado una fracción de la dosis antes de llegar a otros órganos.
Las células hepáticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobióticos. Por lo general, esa
oxidación activa el compuesto —lo hace más reactivo que la molécula precursora. En la mayoría
de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por otras enzimas en una segunda
fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, de manera que la molécula
se hace más grande y más polar, lo cual facilita la excreción.
También en otros órganos como el pulmón y el riñón hay enzimas que metabolizan los
xenobióticos. En esos órganos pueden desempeñar funciones específicas y cualitativamente
importantes en el metabolismo de determinados xenobióticos. A veces metabolitos formados en un
órgano se metabolizan aún más en otro. También pueden participar en la biotransformación las
bacterias intestinales.
Los metabolitos de xenobióticos pueden excretarse por los riñones o a través de la bilis. Pueden
exhalarse también a través de los pulmones, o unirse a moléculas endógenas del organismo. Entre
biotransformación y toxicidad hay una relación compleja. Puede entenderse la biotransformación
como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo de la toxicidad impidiendo
que se acumulen en él sustancias nocivas. Sin embargo, en ese proceso pueden formarse, como
productos intermedios, metabolitos reactivos que son potencialmente nocivos. Este fenómeno se
denomina activación metabólica.
De esta manera, la biotransformación puede también inducir toxicidad. Metabolitos intermedios
oxidados que no se conjugan pueden unirse a estructuras celulares y dañarlas. Cuando por
ejemplo un metabolito de xenobiótico se une al
ADN puede inducirse una mutación (véase “Toxicología genética”). Si el sistema de
biotransformación está sobrecargado, puede producirse una destrucción masiva de proteínas
esenciales o de membranas lipídicas. Y ello puede desembocar en muerte celular (véase “Lesión
celular y muerte celular”).
Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamente con biotransformación. Indica las
reacciones químicas de descomposición o síntesis que se producen en el cuerpo gracias a la
acción catalizadora de las enzimas. En el organismo se metabolizan los nutrientes procedentes de
los alimentos, los compuestos endógenos y los xenobióticos. Se habla de activación metabólica
cuando un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más reactiva. Este fenómeno
se da generalmente durante las reacciones de la Fase 1.
Se habla de desactivación metabólica cuando una molécula activa o tóxica se convierte en un
metabolito menos activo. Este fenómeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase 2.
En algunos casos un metabolito desactivado puede reactivarse, por ejemplo mediante escisión
enzimática.
Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismo de los xenobióticos. Suelen
consistir en la oxidación del compuesto. Por lo general, la oxidación hace que el compuesto sea
más hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores.
Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente los
xenobióticos en reacciones de la Fase 1. Estas enzimas están especializadas en hacer frente a
determinados grupos de xenobióticos que poseen determinadas características. También utilizan
como sustratos moléculas endógenas.
Las enzimas citocromo P450 son inducidas por los xenobióticos de una manera específica. La
obtención de datos sobre la inducción del citocromo P450 puede proporcionar información de la
naturaleza de exposiciones anteriores (véase “Determinantes genéticos de la respuesta tóxica”).
Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los xenobióticos.
Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una molécula endógena, es decir, se
acopla a ella. Esta reacción incrementa aún más su hidrosolubilidad. Muchos metabolitos
conjugados se excretan activamente en el riñón. Las transferasas son un grupo de enzimas que
catalizan reacciones de la Fase 2. Conjugan los xenobióticos con compuestos endógenos como el
glutatión, aminoácidos, el ácido glucurónico o sulfatos. El glutatión es una molécula endógena, un
tripéptido, que se conjuga con xenobióticos en reacciones de la Fase 2. Está presente en todas las
células (y en altas concentraciones en las células hepáticas) y suele ofrecer protección contra
xenobióticos activados. Cuando el glutatión se agota pueden producirse reacciones tóxicas entre
metabolitos xenobióticos activados y proteínas, lípidos o ADN.
Se habla de inducción cuando enzimas que participan en la biotransformación intensifican su
actividad o aumentan en cantidad como respuesta a la exposición a xenobióticos. En algunos
casos, al término de unos pocos días la actividad enzimática puede haberse multiplicado varias
veces. La inducción suele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la
Fase 2 se incrementan simultáneamente. Ello puede llevar a una biotransformación más rápida y
puede explicar la tolerancia. A la inversa, una inducción desequilibrada puede aumentar la
toxicidad. Puede haber una inhibición de la biotransformación cuando dos xenobióticos son
metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen que competir entre sí, y por lo
general uno de ellos es el elegido. En ese caso el segundo sustrato no se metaboliza, o sólo se
metaboliza lentamente. Como en el caso de la inducción, la inhibición puede incrementar o reducir
la toxicidad.
La activación del oxígeno es un fenómeno que pueden desencadenar los metabolitos de
determinados xenobióticos. Pueden autooxidarse bajo la producción de especies de oxígeno
activado. Esas especies derivadas del oxígeno, entre las que figuran el superóxido, el peróxido de
hidrógeno y el radical hidroxilo, pueden dañar el ADN y lípidos y proteínas de las células. La
activación del oxígeno interviene también en los procesos inflamatorios.
Se observa una variabilidad genética entre individuos en muchos genes que codifican enzimas de
la Fase 1 y la Fase 2. La variabilidad genética puede explicar por qué determinados individuos son
más susceptibles que otros a los efectos tóxicos de los xenobióticos.

Unidad III
INTRODUCCIÓN
El organismo humano es un complejo sistema biológico que está organizado en diversos niveles,
desde el molecular-celular hasta el de los tejidos y órganos. Es un sistema abierto, que intercambia
materia y energía con su medio ambiente a través de numerosas reacciones bioquímicas que
están en equilibrio dinámico. El medio ambiente puede estar contaminado por diversos tóxicos.
Cuando moléculas o iones tóxicos penetran en ese sistema férreamente coordinado desde el
medio en que un individuo trabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente,
los procesos bioquímicos normales de la célula, o incluso producirse lesiones y muerte de la célula
(véase “Lesión celular y muerte celular”).
El proceso de penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a
producir su efecto tóxico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:
1. La fase de exposición, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos
tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura,
humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir transformaciones químicas, degradación, biodegradación
(por microorganismos)
y desintegración.
2. La fase toxicocinética, que comprende la absorción de los tóxicos en el organismo y todos los
procesos subsiguientes: transporte por los fluidos corporales, distribución y acumulación en tejidos
y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación del organismo (excreción) de los  tóxicos
y/o metabolitos.
3. La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides)
con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas —receptores—, con el resultado
último de un efecto tóxico.
En esta sección nos ocuparemos exclusivamente de los procesos toxicocinéticos que se producen
en el interior del organismo humano tras la exposición a tóxicos presentes en el medio ambiente.
Las moléculas o iones tóxicos presentes en el medio ambiente penetran en el organismo a través
de la piel y las mucosas o a través de las células epiteliales del tracto respiratorio y el tracto
gastrointestinal, según cuál sea el punto de entrada. Esto significa que las moléculas y los iones
tóxicos han de atravesar membranas celulares de esos sistemas biológicos, así como un complejo
sistema de membranas interiores de la célula.
Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos se producen en el nivel molecular-celular.
Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos grupos básicos:
• La constitución química y las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos.
• La estructura de la célula, especialmente las propiedades y función de las membranas que
rodean la célula y sus orgánulos interiores.
Objetivo general: Conocer el proceso de penetración de un tóxico
Objetivos específicos: Entender las fases de exposición, toxocinética y toxodinámica.

Material de Estudio de la Unidad III

Propiedades fisicoquímicas de los tóxicos
En 1854 el toxicólogo ruso E.V. Pelikan empezó a estudiar la relación existente entre la estructura
química de una sustancia y su actividad biológica, es decir, la relación estructura-actividad. La
estructura química determina directamente las propiedades fisicoquímicas, algunas de las cuales
son responsables de la actividad biológica.
A la hora de definir la estructura química se pueden utilizar como descriptores numerosos
parámetros, que cabe dividir en varios grupos:
1. Fisicoquímicos:
• Generales: punto de fusión, punto de ebullición, presión de vapor, constante de disociación (pKa),
coeficiente de partición de Nernst (P), energía de activación, calor de reacción, potencial de
reducción, etc.
• Eléctricos: potencial de ionización, constante dieléctrica, momento dipolar, coeficiente
masa/carga, etc.
• Quimicocuánticos: carga atómica, energía de enlace, energía de resonancia, densidad
electrónica, reactividad molecular, etc.
2. Estéricos: volumen, forma y superficie de la molécula, forma de la subestructura, reactividad
molecular, etc.
3. Estructurales: número de enlaces, número de anillos (en compuestos policíclicos), grado de
ramificación, etc.
En el caso de cada tóxico es necesario seleccionar una serie de descriptores relacionados con un
determinado mecanismo de actividad. No obstante, desde el punto de vista toxicocinético hay dos
parámetros que son de importancia general para todos los tóxicos:
• El coeficiente de partición de Nernst (P), que establece la solubilidad de las moléculas tóxicas en
el sistema bifásico octanol (aceite)−agua, la cual está en correlación con su lipo o hidrosolubilidad.
Este parámetro influye considerablemente en la distribución y acumulación de las moléculas
tóxicas en el organismo.
• La constante de disociación (pKa), que define el grado de ionización (disociación electrolítica) de
las moléculas de un tóxico en cationes y aniones a un determinado pH. Esta constante representa
el pH al que se consigue una ionización del 50 %.
Las moléculas pueden ser lipófilas o hidrófilas, pero los iones son solubles exclusivamente en el
agua de los fluidos y tejidos corporales. Conociendo el pKa se puede calcular, mediante la
ecuación de Henderson-Hasselbach, el grado de ionización de una sustancia para cada pH.
En el caso de los polvos y aerosoles inhalados influyen también en su toxicocinética y
toxicodinámica el tamaño, la forma, la superficie y la densidad de las partículas.

Estructura y propiedades de las membranas

La célula eucariótica de los organismos humanos y animales está rodeada por una membrana
citoplasmática que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. También
poseen membranas los orgánulos de la célula (núcleo, mitocondrias).
El citoplasma celular está compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retículo
endoplásmico y el aparato de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son similares
desde el punto de vista estructural, pero varían en su contenido de lípidos y proteínas.
El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de moléculas de lípidos
(fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol). El elemento fundamental de una molécula de fosfolípido es
el glicerol, con dos de sus grupos –OH esterificados por ácidos grasos alifáticos de 16-18 átomos
de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina,
etanolamina, serina). En los esfingolípidos, la base es la esfingosina.
La molécula de lípidos es anfipática porque consta de una “cabeza” hidrófila polar (aminoalcohol,
fosfato, glicerol) y una “cola” formada por dos líneas gemelas que es apolar (ácidos grasos). La
bicapa lipídica está organizada de tal manera que las cabezas hidrófilas constituyen la superficie
exterior e interior de la membrana, mientras que las colas lipófilas se extienden hacia el interior de
la membrana, que contiene agua, diversos iones y moléculas.
Las proteínas y glicoproteínas se insertan en la bicapa lípidica (proteínas intrínsecas) o se unen a
la superficie de la membrana (proteínas extrínsecas). Estas proteínas contribuyen a la integridad
estructural de la membrana, pero pueden funcionar también como enzimas, transportadores,
paredes porosas o receptores.
La membrana es una estructura dinámica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra
proporción distinta de lípidos y proteínas, según sus necesidades funcionales. La regulación de la
entrada y salida de sustancias en la célula es una de las funciones básicas de las membranas
exteriores e interiores.
Algunas moléculas lipófilas pasan directamente a través de la bicapa lipídica. El transporte de las
moléculas e iones hidrófilos se efectúa a través de los poros. Las membranas responden a los
cambios de condiciones abriendo o cerrando determinados poros de diversos tamaños.
En el transporte de sustancias, incluidas las tóxicas, a través de la membrana intervienen los
procesos y mecanismos siguientes:
• Difusión a través de la bicapa lipídica.
• Difusión a través de los poros.
• Transporte por un transportador (difusión facilitada).
Procesos activos:
• Transporte activo por un transportador.
• Endocitosis (pinocitosis).
Difusión
Es el movimiento de moléculas e iones a través de la bicapa lipídica o de poros desde una zona de
alta concentración, o de alto potencial eléctrico, a otra de escasa concentración o potencial (“a
favor de corriente”). La diferencia de concentración o de carga eléctrica es la fuerza impulsora que
influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio, las entradas
serán iguales a las salidas. La velocidad de difusión obedece a la ley de Fick, que dice que es
directamente proporcional a la superficie de membrana disponible, a la diferencia en el gradiente
de concentración (carga) y al coeficiente de difusión característico, e inversamente proporcional al
grosor de la membrana.
Las moléculas lipófilas pequeñas atraviesan fácilmente la capa de lípidos de la membrana, según
el coeficiente de partición de Nernst. Las moléculas lipófilas grandes, las moléculas hidrosolubles y
los iones utilizan para atravesar la membrana los canales acuosos de los poros. En el caso de las
moléculas influyen su tamaño y su configuración espacial. 
En el caso de los iones, además del tamaño es decisivo el tipo de carga. Las moléculas proteicas
de las paredes de los poros pueden cargarse positiva o negativamente. Los poros estrechos
tienden a ser selectivos —los ligandos con carga negativa permiten pasar sólo a los cationes, y los
que tienen carga positiva sólo a los aniones. Cuando el diámetro del poro es mayor el factor
dominante es el flujo hidrodinámico, que permite pasar a iones y moléculas según la ley de
Poiseuille. Esta filtración es una consecuencia del gradiente osmótico. En algunos casos los iones
pueden entrar mediante determinadas moléculas complejas —ionóforas— que pueden ser
producidas por microorganismos de efecto antibiótico (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).
Difusión facilitada o catalizada
Para este proceso es necesario que haya en la membrana un transportador, por lo general una
molécula proteica (permeasa). El transportador se une selectivamente a determinadas sustancias,
en una especie de conjunto sustrato-enzima. Otras moléculas similares (incluidas las tóxicas)
pueden competir por el transportador específico hasta que se alcanza el punto de saturación. Los
tóxicos pueden competir por el transportador, y cuando se unen a él de manera irreversible el
transporte se bloquea. Cada tipo de transportador presenta una velocidad de transporte
característica. Cuando el transporte se efectúa en ambas direcciones se habla de intercambio por
difusión.
Transporte activo
En el transporte de algunas sustancias que son vitales para las células se utiliza un tipo especial de
transportador, que es capaz de realizar su función en contra del gradiente de concentración o de
potencial eléctrico (“contra corriente”). Este transportador es muy estereoespecífico y puede
saturarse.
Para este tipo de transporte “contra corriente” se requiere energía. La energía necesaria se obtiene
mediante la escisión (hidrólisis) catalítica de moléculas de ATP a ADP por la enzima adenosin
trifosfatasa (ATP-asa).
Los tóxicos pueden interferir ese transporte inhibiendo de manera competitiva o no competitiva el
transportador o también inhibiendo la actividad de la ATP-asa.
EndocitosisLa endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana
celular rodea material invaginándose para formar una vesícula que lo transporta por la célula.
Cuando el material es líquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el material
está unido a un receptor, y el conjunto es transportado por una vesícula de la membrana. Este tipo
de transporte lo utilizan especialmente las células epiteliales del tracto gastrointestinal, así como
las células del hígado y el riñón. 

Absorción de tóxicos
Las personas se hallan expuestas a numerosos tóxicos que están presentes en el medio ambiente
profesional o general, y que pueden penetrar en el organismo humano por tres vías de entrada
principales:
• A través del tracto respiratorio, por inhalación de aire contaminado.
• A través del tracto gastrointestinal, por ingestión de comida y bebida contaminadas.
• A través de la piel, por penetración dérmica, también llamada percutánea.
En el caso de la exposición en la industria, la principal vía de entrada de tóxicos es la inhalación,
seguida por la penetración percutánea. En la agricultura, los casos de exposición a plaguicidas por
absorción a través de la piel equivalen prácticamente a los casos en que se combinan la inhalación
y la penetración percutánea. En la población general, la exposición se produce sobre todo por
ingestión de comida y bebida contaminadas, seguida de la inhalación y, con menos frecuencia, de
la penetración percutánea.
Absorción por el tracto respiratorio
La absorción en los pulmones es la principal vía de entrada de numerosos tóxicos que están en
suspensión en el aire (gases, vapores, humos, nieblas, polvos, aerosoles, etc.). El tracto
respiratorio (TR) es un sistema ideal para el intercambio de gases, pues posee una membrana
cuya superficie es de 30 m2 (espiración) a 100 m2 (inspiración profunda), tras la cual hay una red
de unos 2.000 km de capilares.
 Este sistema, que se ha ido desarrollando a lo largo de la evolución, está contenido en un espacio
relativamente pequeño (la cavidad torácica) y cuenta con la protección de las costillas.
Desde el punto de vista anatómico y fisiológico, el TR puede dividirse en tres compartimientos:
• La parte superior o compartimiento nasofaríngeo (NF), que se inicia en los orificios de la nariz y
se extiende hasta la faringe y la laringe; funciona como un sistema de acondicionamiento del aire.
• El árbol traqueobronquial (TB), integrado por numerosos tubos de diversos tamaños que llevan el
aire a los pulmones.
• El compartimiento pulmonar (P), que consta de millones de alveolos (sacos de aire) dispuestos en
formas arracimadas. El epitelio de la región nasofaríngea absorbe fácilmente los tóxicos hidrófilos.
Todo el epitelio de las regiones NF y TB está recubierto por una película de agua. Los tóxicos
lipófilos se absorben parcialmente en las regiones NF y TB, pero sobre todo en los alveolos
mediante su difusión por las membranas alveolocapilares. La velocidad de absorción depende de
la ventilación pulmonar, el gasto cardíaco (flujo sanguíneo por los pulmones), la solubilidad del
tóxico en la sangre y su velocidad de metabolización.
El intercambio de gases se realiza en los alveolos. La pared alveolar consta de un epitelio, un
armazón intersticial de membrana basal, tejido conectivo y el endotelio capilar. La difusión de los
tóxicos es muy rápida por estas capas, que tienen alrededor de 0,8 μm de grosor. En los alveolos,
el tóxico pasa de la fase área a la fase líquida (sangre). La velocidad de absorción (distribución
aire/sangre) de un tóxico depende de su concentración en el aire alveolar y del coeficiente de
partición de Nernst de la sangre (coeficiente de solubilidad).
En la sangre, el tóxico puede disolverse en la fase líquida por simples procesos físicos o puede
unirse a las células sanguíneas y/o los componentes del plasma en función de su afinidad química
o por adsorción. La sangre contiene un 75 % de agua, y por eso los gases y vapores hidrófilos son
muy solubles en el plasma (por ejemplo los alcoholes). Los tóxicos lipófilos (como el benceno)
suelen unirse a células o macromoléculas como la albúmina.
En el momento mismo en que se inicia la exposición pulmonar se producen dos procesos
contrarios: absorción y desorción. El equilibrio entre ambos depende de la concentración de tóxico
en el aire alveolar y en la sangre. Al comienzo de la exposición la concentración de tóxico en la
sangre es 0, y la retención en la sangre casi del 100 %. Al proseguir la exposición, se alcanza un
equilibrio entre absorción y desorción. Los tóxicos hidrófilos alcanzan rápidamente ese equilibrio, y
la velocidad de absorción depende más de la ventilación pulmonar que del flujo sanguíneo. Los
tóxicos lipófilos necesitan más tiempo para llegar al equilibrio, y por eso la velocidad de absorción
está determinada por el flujo de sangre no saturada.
El depósito de partículas y aerosoles en el TR depende de factores físicos y fisiológicos, así como
del tamaño de las partículas.
En resumen, cuanta más pequeña es la partícula tanto más dentro del TR llega en su penetración.
La retención baja y relativamente constante de partículas de polvo en el pulmón de personas muy
expuestas (como los mineros) sugiere la existencia de un sistema muy eficaz de eliminación de las
partículas. En la parte superior del TR (traqueobronquial), la eliminación corre a cargo de un manto
mucociliar.
En la parte pulmonar funcionan tres mecanismos distintos:
1). manto mucociliar, 
2) fagocitosis y 
3) penetración directa de las partículas a través de la pared alveolar.
Las primeras 17 de las 23 ramas del árbol traqueobronquial poseen células epiteliales ciliadas.
Merced a sus impulsos, esos cilios están moviendo constantemente un manto mucoso hacia la
boca. Las partículas depositadas en ese manto mucociliar se tragan en la boca (ingestión). La
superficie del epitelio alveolar también está recubierta de un manto mucoso, que se mueve hacia el
manto mucociliar. A ello hay que añadir que las células móviles especializadas —los fagocitos—
engloban partículas y microorganismos en los alveolos y migran en dos posibles direcciones:
• Hacia el manto mucociliar, que los transporta hasta la boca.
• Por los espacios intercelulares de la pared alveolar hasta llegar al sistema linfático del pulmón; las
partículas también pueden penetrar directamente por esta vía.
Se pueden ingerir tóxicos mediante deglución accidental, consumo de alimentos y bebidas
contaminadas o deglución de partículas procedentes del TR. Todo el canal digestivo, desde el
esófago hasta el ano, está construido básicamente de la misma manera: una capa mucosa
(epitelio) bajo la cual hay tejido conectivo y después una red de capilares y músculo liso. El epitelio
externo del estómago es muy rugoso para incrementar la superficie de absorción/secreción. El
intestino contiene gran cantidad de pequeños salientes (vellosidades), que absorben los materiales
por “bombeo”. La superficie activa de absorción en el intestino es de unos 100 m2.
En el tracto gastrointestinal (TGI) todos los procesos de absorción presentan gran actividad:
• transporte transcelular por difusión a través de la capa lipídica y/o los poros de las membranas
celulares, así como filtración por los poros
• Difusión paracelular a través de las zonas de contacto entre unas células y otras
• Difusión facilitada y transporte activo
• Endocitosis y mecanismo de bombeo de las vellosidades.
Algunos iones metálicos tóxicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos
esenciales: el talio, el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo
parece que utiliza el sistema del calcio.
Son muchos los factores que influyen en la velocidad de absorción de tóxicos en las diversas
partes del TGI:
• Las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst
y la constante de disociación; en el caso de las partículas es importante su tamaño —a menor
tamaño, mayor solubilidad.
• La cantidad de alimentos presente en el TGI (efecto de dilución).
• El tiempo de permanencia en cada parte del TGI (desde unos minutos en la boca hasta una hora
en el estómago y muchas horas en el intestino).
• La superficie de absorción y la capacidad de absorción del epitelio.
• El pH local, que rige la absorción de tóxicos disociados; en el pH ácido del estómago se absorben
con más rapidez los compuestos ácidos no disociados.
• El peristaltismo (movimiento intestinal por acción de los músculos) y el flujo sanguíneo local.
• Las secreciones gástricas e intestinales, que transforman
los tóxicos en productos más o menos solubles; la bilis es un agente emulsionante que produce
complejos más solubles (hidrotropía).
• La exposición combinada a otros tóxicos, que puede producir efectos de sinergia o de
antagonismo en los procesos de absorción.
• La presencia de agentes complejantes/quelantes.
• La acción de la microflora del TGI (alrededor de 1,5 kg), unas 60 especies distintas de bacterias
que pueden biotransformar los tóxicos.
Es necesario mencionar también la circulación enterohepática. Los tóxicos y/o metabolitos polares
(glucurónidos y otros conjugados) se excretan con la bilis al duodeno. Allí las enzimas de la
microflora los hidrolizan, y los productos liberados pueden reabsorberse y llegar al hígado por la
vena porta. Este mecanismo es muy peligroso en el caso de las sustancias hepatotóxicas, pues
permite su acumulación temporal en el hígado.
En el caso de los tóxicos que se biotransforman en el hígado en metabolitos menos tóxicos o no
tóxicos, la ingestión puede ser una vía de entrada menos peligrosa. Tras ser absorbidas en el TGI,
las sustancias son transportadas por la vena porta hasta el hígado, donde pueden detoxificarse
parcialmente por biotransformación.

Absorción por la piel (dérmica o percutánea)

La piel (con una superficie de 1,8 m2 en una persona adulta) recubre la superficie del cuerpo junto
con las membranas mucosas de los orificios corporales. Es una barrera contra los agentes físicos,
químicos y biológicos, manteniendo la integridad y homeostasis del cuerpo y realizando muchas
otras funciones fisiológicas.
La piel consta básicamente de tres capas: la epidermis, la piel propiamente dicha (dermis) y el
tejido subcutáneo (hipodermis).
Desde el punto de vista toxicológico la que más nos interesa aquí es la epidermis. Está constituida
por muchas capas de células. La capa superior es una superficie irregular de células muertas
aplanadas
(estrato córneo), bajo la cual hay una capa continua de células vivas (estrato córneo compacto)
seguida de una típica membrana lipídica y después por los estratos lúcido, granuloso y mucoso. La
membrana lipídica es una barrera protectora, pero en las partes velludas de la piel penetran por
ella tanto los folículos pilosos como los canales de las glándulas sudoríparas. Así pues, la
absorción por la piel puede producirse por cualquiera de los mecanismos siguientes:
• Absorción transepidérmica por difusión a través de la membrana (barrera) lipídica, sobre todo de
sustancias lipófilas (disolventes orgánicos, plaguicidas, etc.) y en pequeña medida de algunas
sustancias hidrófilas a través de los poros.
• Absorción transfolicular alrededor del tallo del pelo hasta penetrar en el folículo piloso, evitando
así la barrera de la membrana; esta absorción se produce únicamente en las zonas de la piel que
tienen vello.
• Absorción a través de los conductos de las glándulas sudoríparas, que tienen una sección
transversal de entre el 0,1 y el 1 % aproximadamente de la superficie total de piel (la absorción
relativa presenta esa misma proporción).
• Absorción a través de la piel cuando ésta sufre lesiones mecánicas, térmicas o químicas o por
enfermedades cutáneas; en esos casos se produce una horadación de las capas de la piel, incluida
la barrera lipídica, lo que abre la puerta a la entrada de agentes tóxicos y nocivos.
La velocidad de absorción percutánea depende de muchos factores:
• La concentración del tóxico, el tipo de vehículo (medio) y la presencia de otras sustancias.
• El contenido hídrico de la piel, su pH y su temperatura, el flujo sanguíneo local, la transpiración, la
superficie de piel contaminada y el grosor de la piel.
• Características anatómicas y fisiológicas de la piel debidas al sexo y la edad, a variaciones
individuales, a diferencias entre diversos grupos étnicos y razas, etc.

Unidad IV
Introducción 
Transporte de los tóxicos por la sangre y la linfa
Tras ser absorbidos por alguna de esas vías de entrada, los tóxicos  llegan a la sangre, la linfa u
otros fluidos corporales. La sangre es el principal vehículo de transporte de los tóxicos y sus
metabolitos.
La sangre es un órgano líquido en circulación que lleva a las células el oxígeno y l as sustancias
vitales que necesitan y extrae de ellas los productos de desecho del metabolismo. Contiene
asimismo componentes celulares, hormonas y otras moléculas que intervienen en muchas
funciones fisiológicas. Impulsada por
la actividad del corazón, la sangre corre por el interior de un sistema circulatorio de vasos que es
relativamente estanco y que está en condiciones de alta presión. Debido a la alta presión hay una
parte del líquido que se escapa del sistema por filtración. El sistema linfático realiza la labor de
drenaje gracias a su delicada malla de pequeños capilares linfáticos, de finas paredes, que se
ramifican por los tejidos y órganos blandos.
La sangre es una mezcla de una fase líquida (plasma, 55 %) ycélulas sólidas (45 %). El plasma
contiene proteínas (albúminas, globulinas, fribrinógeno), ácidos orgánicos (láctico, glutámico,
cítrico) y muchas otras sustancias (lípidos, lipoproteínas, glicoproteínas,  enzimas, sales,
xenobióticos, etc.). Los componentes celulares de la sangre son los eritrocitos (Er), los leucocitos,
los reticulocitos, los monocitos y las plaquetas.
Los tóxicos se absorben en forma de moléculas y de iones. En el pH de la sangre, algunos tóxicos
forman partículas coloidales, que sería la tercera forma presente en el líquido. Las moléculas, los
iones y los coloides de tóxicos se pueden transportar por la sangre de diversas maneras:
• Uniéndose física o químicamente a los componentes de la sangre, sobre todo a los Er.
• Disolviéndose físicamente en el plasma en estado libre.
• Uniéndose a uno o varios tipos de proteínas plasmáticas, formando compuestos con los ácidos
orgánicos o enlazándose con otras fracciones del plasma.
En su mayoría, los tóxicos presentes en la sangre se encuentran unos en estado libre en el plasma
y otros unidos a los eritrocitos y componentes del plasma. La distribución depende de la afinidad de
las sustancias tóxicas por esos componentes. Todas las fracciones se encuentran en un equilibrio
dinámico.
Objetivo general: Conocer el proceso de penetración de un tóxico
Objetivos específicos: Entender las fases de exposición, toxocinética y toxodinámica.

Material de Estudio de la Unidad IV

Tóxicos
Algunos tóxicos son transportados por los elementos de la sangre —sobre todo por los eritrocitos,
muy raras veces por los leucocitos. Pueden adsorberse en la superficie de los eritrocitos o pueden
unirse a los ligandos estromáticos. Cuando penetran en el eritrocito pueden unirse al hemo (por
ejemplo, el monóxido
de carbono y el selenio) o a la globina (Sb111, Po210). Algunos de los tóxicos que transportan los
eritrocitos son el arsenio, el cesio, el torio, el radón, el plomo y el sodio. El cromo hexavalente se
une exclusivamente a los eritrocitos, y el cromo trivalente a las proteínas plasmáticas. En el caso
del zinc hay una competencia
entre los eritrocitos y el plasma. Alrededor del 96 % del plomo lo transportan los eritrocitos. El
mercurio orgánico se une sobre todo a los eritrocitos, mientras que el mercurio inorgánico lo
transporta esencialmente la albúmina del plasma. Las fracciones pequeñas de berilio, cobre, telurio
y uranio son transportadas por los eritrocitos.
La mayor parte de los tóxicos la transportan el plasma o sus proteínas. Están presentes muchos
electrólitos como iones en un equilibrio con moléculas no disociadas libres o unidas a las
fracciones plasmáticas. Esta fracción iónica de los tóxicos es muy difusible, lo que hace que
penetre en los tejidos y órganos atravesando las paredes de los capilares. En el plasma puede
haber gases y vapores disueltos.
Las proteínas plasmáticas ofrecen a la absorción de tóxicos una superficie total de entre 600 y 800
km2. Las moléculas de albúmina poseen alrededor de 109 ligandos catiónicos y 120 aniónicos a
disposición de los iones. Muchos iones son transportados parcialmente por la albúmina (por
ejemplo el cobre, el zinc y el cadmio), al igual que compuestos como los dinitro- y ortocresoles, los
derivados nitro- y halogenados de hidrocarburos aromáticos y los fenoles.
Las moléculas de globulina (alfa y beta) transportan pequeñas moléculas de tóxicos así como
algunos iones metálicos (cobre, zinc y hierro) y partículas coloidales. El fibrinógeno tiene afinidad
por determinadas moléculas pequeñas. En la unión de las tóxicos con las proteínas plasmáticas
participan muchos tipos de enlaces: fuerzas de Van der Waals, atracción de cargas, asociación
entre grupos polares y apolares, puentes de hidrógeno y enlaces covalentes. Las lipoproteínas
plasmáticas transportan tóxicos lipófilos como los PCB. Las otras fracciones del plasma son
también un vehículo de transporte. La afinidad de los tóxicos por proteínas plasmáticas sugiere su
afinidad por proteínas de los tejidos  y órganos durante la fase de distribución.
Los ácidos orgánicos (láctico, glutamínico, cítrico) forman complejos con algunos tóxicos. Los
elementos alcalinotérreos  y los pertenecientes al grupo de las tierras raras, así como algunos
elementos pesados en forma de cationes, forman complejos asimismo con ácidos orgánicos oxi- y
amino. Todos estos complejos son por lo general difusibles y se distribuyen con facilidad por los
tejidos y órganos. Agentes fisiológicamente quelantes del plasma, como la transferrina y la
metalotioneína, compiten con los ácidos orgánicos y con los aminoácidos para conseguir cationes
con los que formar quelatos estables.
Los iones libres difusibles, algunos complejos y algunas moléculas libres pasan fácilmente de la
sangre a los tejidos y órganos. La fracción libre de los iones y moléculas está en equilibrio dinámico
con la fracción unida. La concentración de un tóxico en la sangre determinará la velocidad de su
distribución por los tejidos  y órganos, o su paso de éstos a la sangre.

Distribución de los tóxicos en el organismo

El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes:
 1) órganos internos, 
2) piel y músculos, 
3) tejidos adiposos,
4) tejidos conectivos y huesos. 
Esta clasificación se basa principalmente en el grado de perfusión vascular (sanguínea) en orden
de mayor a menor. Por ejemplo, los órganos internos (incluido el cerebro), que representan sólo el
12 % del peso corporal total, reciben alrededor del 75 % del volumen total de sangre. En cambio,
los tejidos conectivos y los huesos (15 % del peso corporal total) reciben sólo un 1 % del volumen
total de sangre.
Por lo general, los órganos internos, que están muy perfundidos, consiguen la concentración más
alta de tóxicos en el tiempo más corto, así como un equilibrio entre la sangre y ese compartimento.
La captación de tóxicos por tejidos menos perfundidos es mucho más lenta, pero la retención es
superior y el tiempo de permanencia mucho más largo (acumulación) debido a la escasa perfusión.
Hay tres componentes que son de gran importancia para la distribución intracelular de los tóxicos:
el contenido de agua, los lípidos y las proteínas presentes en las células de los diversos tejidos y
órganos. El orden de compartimentos antes señalado se corresponde también en gran medida con
el orden decreciente de contenido de agua en sus células. Los tóxicos hidrófilos se distribuyen más
rápidamente a los fluidos y células del cuerpo que tienen un alto contenido de agua, y los tóxicos
lipófilos a las células que tienen un mayor contenido de lípidos (tejido graso).
El organismo posee algunas barreras que obstaculizan la penetración de algunos grupos de
tóxicos, sobre todo los hidrófilos, en determinados órganos y tejidos, como por ejemplo las
siguientes:
• La barrera hematoencefálica (o cerebroespinal), que limita la entrada de moléculas grandes y
tóxicos hidrófilos en el cerebro y el SNC; consiste en una capa muy tupida de células endoteliales;
pueden atravesarla por tanto los tóxicos lipófilos.
• La barrera placentaria, que tiene un efecto similar sobre la penetración de los tóxicos en el feto
desde la sangre de la madre.
• La barrera histohematológica en las paredes de los capilares, que es permeable para las
moléculas de tamaño pequeño y mediano y para algunas de las de mayor tamaño, así como para
los iones.
Como se ha señalado anteriormente, sólo las formas libres de  los tóxicos en el plasma (moléculas,
iones, coloides) están disponibles para penetrar por las paredes de los capilares que participan en
la distribución. Esa fracción libre está en equilibrio dinámico con la fracción unida. La concentración
de los tóxicos en la sangre está en equilibrio dinámico con su concentración en los órganos y
tejidos, lo que determina su retención (acumulación) o su salida de ellos. Afectan también a la
distribución el estado general del organismo, el estado funcional de los órganos (especialmente la
regulación neurohumoral), el equilibrio hormonal y otros factores.
La retención de un tóxico en un determinado compartimento es por lo general temporal, y puede
redistribuirse a otros tejidos.
La retención y la acumulación se basan en la diferencia entre las velocidades de absorción y
eliminación. La duración de la retención en un compartimento se expresa mediante la vida media
biológica, que es el tiempo que tarda en reducirse al 50 % la cantidad de tóxico presente en el
tejido u órgano, por redistribución, translocación o eliminación del organismo.
Durante la distribución y la retención en diversos órganos y tejidos tienen lugar procesos de
biotransformación. Esta produce metabolitos más polares y más hidrófilos, que se eliminan con
más facilidad. Una velocidad de biotransformación baja de un tóxico lipófilo tiene por lo general
como consecuencia su acumulación en un compartimento.
Desde el punto de vista de su afinidad, de su tendencia a retenerse y acumularse en un
determinado compartimento, los tóxicos pueden dividirse en cuatro grupos principales:
1. Los tóxicos solubles en los fluidos corporales, que se distribuyen de manera uniforme en función
del contenido de agua de los compartimentos. De esta forma se distribuyen muchos cationes
monovalentes (por ejemplo, litio, sodio, potasio o rubidio) y algunos aniones (por ejemplo, cloro o
bromo).
2. Los tóxicos lipófilos, que presentan una fuerte afinidad por los órganos y tejidos que son ricos en
lípidos (SNC y tejido graso y adiposo respectivamente).
3. Los tóxicos que forman partículas coloidales, que son atrapadas por células especializadas del
sistema reticuloendotelial (SRE) de los órganos y tejidos. Los cationes tri y tetravalentes (lantano,
cesio, hafnio) se distribuyen en el SRE de los tejidos y órganos.
4. Los tóxicos que presentan una fuerte afinidad por los huesos y el tejido conectivo (elementos
osteotrópicos o “buscadores de hueso”), como los cationes divalentes (por ejemplo, calcio, bario,
estroncio, radón, berilio, aluminio, cadmio o plomo).
Acumulación en tejidos ricos en lípidos
En el “hombre estándar” de 70 kg , alrededor del 15 % del peso corporal es tejido adiposo,
proporción que con la obesidad puede llegar hasta el 50 %. Pero esa fracción lípida no está
distribuida de manera uniforme. El cerebro (SNC) es un órgano rico en lípidos, y los nervios
periféricos están rodeados por las células de Schwann, ricas en lípidos, que constituyen la llamada
vaina de mielina. Todos estos tejidos se prestan a la acumulación de tóxicos lipófilos. En este
compartimento se pueden distribuir numerosos tóxicos no electrólitos y no polares que tengan un
coeficiente de partición de Nernst adecuado, así como numerosos
disolventes orgánicos (alcoholes, aldehídos, cetonas, etc.), hidrocarburos clorados (incluidos
insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radón), etc.
En el tejido adiposo se acumulan tóxicos debido a su escasa vascularización y a su menor
velocidad de biotransformación. En este caso la acumulación de tóxicos puede ser una especie de
“neutralización” temporal, pues no hay dianas para el efecto tóxico. No obstante, siempre hay un
peligro potencial para el organismo, pues los tóxicos presentes en este compartimento pueden
volver a la circulación.
El depósito de tóxicos en el cerebro (SNC) o en el tejido rico en lípidos de la vaina de mielina del
sistema nervioso periférico es muy peligroso. Los neurotóxicos se depositan aquí directamente
junto a sus dianas. Los tóxicos retenidos en el tejido rico en lípidos de la glándulas endocrinas
pueden producir trastornos hormonales. Pese a la barrera hematoencefálica, son muchos los
neurotóxicos de carácter lipófilo que llegan al cerebro (SNC): anestésicos, disolventes orgánicos,
plaguicidas, tetraetilplomo, organomercuriales, etc.
Retención en el sistema reticuloendotelial
En cada tejido y órgano hay un determinado porcentaje de las células que está especializado en la
actividad fagocitaria, es decir, en capturar microorganismos, partículas, coloides, etc. Es lo que se
llama el sistema reticuloendotelial (SRE), que comprende células tanto fijas como móviles
(fagocitos). Estas células están presentes en forma no activa. El incremento del número de esos
microbios o de esas partículas activa las células hasta llegar a un punto de saturación.
Las tóxicos en forma de coloides son capturados por el SER de los órganos y tejidos. La
distribución depende del tamaño de las partículas coloidales. Las mayores se retienen
preferentemente en el hígado. Cuando son de menor tamaño, se produce una distribución más o
menos uniforme entre el bazo, la médula ósea y el hígado. La eliminación de los coloides desde el
SRE es muy lenta, aunque las partículas pequeñas se eliminan algo más deprisa.
Acumulación en los huesos
Se han identificado unos 60 elementos que son osteotrópicos, es decir, “buscadores de hueso”.
Los elementos osteotrópicos pueden dividirse en tres grupos:
1. Elementos que representan o sustituyen a componentes fisiológicos del hueso. De veinte de
ellos hay cantidades considerables, mientras que los demás están presentes como elementos
traza. En condiciones de exposición crónica, también pueden penetrar en la matriz mineral de las
células óseas metales tóxicos como el plomo, el aluminio y el mercurio.
2. Los elementos alcalinotérreos y otros elementos que forman  cationes y que tienen un diámetro
iónico similar al del calcio son intercambiables con éste en el mineral óseo. Asimismo, algunos
aniones son intercambiables con aniones (fosfato, hidroxilo) del mineral óseo. 3. Elementos que
forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la superficie del mineral óseo.
El esqueleto de un “hombre estándar” representa del 10 al 15 % del peso corporal total, lo que
ofrece grandes posibilidades para el depósito de tóxicos osteotrópicos. El hueso es un tejido
sumamente especializado que está integrado, en volumen, por un 54 % de minerales y un 38 % de
matriz orgánica. La matriz mineral del hueso es hidroxiapatita, Ca10(PO4)6(OH)2 , en la que la
relación Ca/P es más o menos de 1,5/1. La superficie de mineral en que puede producirse la
adsorción es de aproximadamente 100 m2 por g de hueso.
La actividad metabólica de los huesos del esqueleto puede dividirse en dos categorías:
• el hueso metabólico activo, en el que se producen con gran amplitud procesos de resorción y
formación de hueso nuevo, o de remodelación del hueso existente
• el hueso estable, que tiene una tasa baja de remodelación o crecimiento.
En el feto, los recién nacidos y los niños de corta edad, el hueso metabólico (o “esqueleto
disponible”) representa casi el 100 % del esqueleto. Con la edad la proporción de hueso metabólico
se va reduciendo. La incorporación de tóxicos durante la exposición aparece en el hueso
metabólico y en compartimentos de renovación más lenta.
La incorporación de tóxicos al hueso se efectúa de dos maneras:
1. En el caso de los iones, se produce un intercambio con los cationes de calcio fisiológicamente
presentes, o con los aniones (fosfato, hidroxilo).
2. En el caso de los tóxicos que forman partículas coloidales, se produce una adsorción en la
superficie mineral.

Unidad V
Introducción 
Biotransformación y eliminación de los tóxicos
Mientras están retenidos en las células de diversos tejidos  y órganos, los tóxicos están expuestos
a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos), produciendo metabolitos. Hay muchas
vías para la eliminación de los tóxicos y/o metabolitos: en el aire espirado por el pulmón, en la orina
a través del riñón, en la bilis a través del TGI, en el sudor a través de la piel, en la saliva a través de
la mucosa de la boca, en la leche a través de las glándulas mamarias, y en el pelo y las uñas a
través del crecimiento y recambio celulares normales.
La eliminación de un tóxico absorbido depende de la ruta de entrada. En el pulmón, el proceso de
absorción/desorción se inicia inmediatamente, y los tóxicos se eliminan parcialmente con el aire
espirado. La eliminación de tóxicos absorbidos por otras rutas es un proceso prolongado y se inicia
una vez que han sido transportados por la sangre, para acabar completándose después de su
distribución y biotransformación. Durante la absorción existe un equilibrio entre las concentraciones
de un tóxico en la sangre y en los tejidos y órganos. La excreción reduce su concentración en la
sangre y puede inducir su paso de los tejidos a la sangre.
En la velocidad de eliminación de los tóxicos y de sus metabolitos influyen numerosos factores:
• Las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, en especial el coeficiente de partición de Nernst
(P), la constante de disociación (pKa), la polaridad, la estructura molecular, la forma y el peso.
• El nivel de exposición y el tiempo de eliminación desde la exposición.
• La ruta de entrada.
• Los compartimentos corporales en los que se hayan distribuido, pues tienen distintas velocidades
de intercambio con la sangre y distintos grados de perfusión sanguínea
• La velocidad de la biotransformación de tóxicos lipófilos a metabolitos más hidrófilos
• El estado de salud general del organismo y, en especial, de los órganos excretores (pulmón,
riñón, TGI, piel, etc.)
• La presencia de otros tóxicos que pueden interferir en la eliminación
Cabe distinguir a este respecto dos grupos de compartimentos:
1) el sistema de intercambio rápido —en estos compartimentos, la concentración de tóxico en el
tejido es similar a la dela sangre; 
 2) el sistema de intercambio lento, donde la concentración del tóxico en el tejido es más alta que
en la sangre debido a los fenómenos de unión y acumulación —el tejido adiposo, el esqueleto y el
riñón pueden retener temporalmente algunas sustancias, como por ejemplo el arsénico y el zinc.
Un tóxico puede excretarse simultáneamente por dos o más vías excretoras, aunque lo normal es
que predomine una de ellas. 
Los científicos están elaborando modelos matemáticos para describir la excreción de un tóxico
determinado. Esos modelos se basan en el movimiento de salida desde uno de los compartimentos
o de los dos (sistema de intercambio), en la biotransformación, etc.
Objetivo general: Conocer el proceso de penetración de un tóxico
Objetivos específicos: Entender las fases de exposición, toxocinética y toxodinámica.

Material de Estudio de la Unidad V

Eliminación en el aire espirado por el pulmón
La eliminación por el pulmón (desorción) es típica de los tóxicos muy volátiles (como por ejemplo
los disolventes orgánicos). Los gases y vapores que son poco solubles en la sangre se eliminan
rápidamente por esta vía, mientras que los tóxicos que son muy solubles en la sangre se eliminan
por otras vías.
Los disolventes orgánicos absorbidos por el TGI o por la piel se excretan parcialmente en el aire
espirado en cada paso de la sangre por el pulmón, siempre que tengan una presión de vapor
suficiente. Este es el fundamento de los alcoholímetros que se utilizan para comprobar si un
conductor está en estado de embriaguez. La concentración de CO en el aire espirado está en
equilibrio con el contenido de CO-Hb en la sangre. El gas radiactivo radón aparece en el aire
espirado debido a la desintegración del radio acumulado en el esqueleto.
La eliminación de un tóxico en el aire espirado en relación con el tiempo transcurrido desde la
exposición suele expresarse mediante una curva de tres fases. La primera fase representa la
eliminación de la sustancia desde la sangre, con una vida media corta. La segunda fase, más lenta,
representa la eliminación debida al intercambio entre la sangre y los tejidos y órganos (sistema de
intercambio rápido). La tercera fase, sumamente lenta, indica el intercambio entre la sangre y el
tejido graso y el esqueleto. Si un tóxico no se ha acumulado en esos compartimentos, la curva será
de dos fases. En algunos casos es posible también una curva de cuatro fases.
Una forma de evaluar las exposiciones profesionales es determinar los gases y vapores presentes
en el aire espirado en el tiempo transcurrido desde la exposición.
Excreción renal
El riñón es un órgano especializado en la excreción de numerosos tóxicos y metabolitos
hidrosolubles, lo que contribuye a mantener la homeostasis del organismo. Cada riñón posee
alrededor de un millón de nefrones capaces de realizar la función excretora. La excreción renal es
un hecho sumamente complejo que comprende tres mecanismos distintos:
• La filtración glomerular por la cápsula de Bowman.
• El transporte activo en el túbulo proximal.
• El transporte pasivo en el túbulo distal.
La excreción renal de un tóxico por la orina depende del coeficiente de partición de Nernst, la
constante de disociación, el pH de la orina, el tamaño y forma de las moléculas, la velocidadde la
conversión metabólica en metabolitos más hidrófilos y el estado de salud del riñón.
La cinética de la excreción renal de un tóxico o de su metabolito puede expresarse en una curva de
dos, tres o cuatro fases, según cuál sea la distribución de la sustancia en los diversos
compartimentos corporales, que presentan distintas tasas de intercambio con la sangre.
Saliva
Algunos fármacos e iones metálicos pueden excretarse en la saliva a través de la mucosa de la
boca —por ejemplo, el plomo (“línea del plomo”), el mercurio, el arsénico y el cobre, así como
bromuros, yoduros, alcohol etílico, alcaloides, etc. Después los tóxicos se degluten y llegan al TGI,
donde pueden reabsorberse o eliminarse en las heces.
Sudor
Muchos no electrólitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor: alcohol etílico,
acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.
Leche
Muchos metales y disolventes orgánicos y algunos plaguicidas organoclorados (DDT) se segregan
a través de la glándula mamaria en la leche materna. Esta vía puede ser peligrosa para los niños
lactantes.
Pelo
Puede utilizarse el análisis del pelo como indicador de la homeostasis de algunas sustancias
fisiológicas. También puede evaluarse mediante este tipo de bioensayo la exposición a algunos
tóxicos, especialmente los metales pesados.
La eliminación de tóxicos del organismo puede incrementarse recurriendo a métodos como los
siguientes:
• Translocación mecánica mediante lavado gástrico, transfusión de sangre o diálisis
• Creación de condiciones fisiológicas que movilicen los tóxicos a través de la dieta, modificando el
equilibrio hormonal o mejorando la función renal mediante la administración de diuréticos
• La administración de agentes que forman complejos (citratos,oxalatos, salicilatos, fosfatos) o
quelatos (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método está indicado sólo en personas
sometidas a estricto control médico. Suelen administrarse, como medida terapéutica, agentes
quelantes para eliminar metales pesados del organismo de trabajadores expuestos. Este método
se utiliza también para evaluar la carga corporal total y el nivel de una exposición anterior.
Determinaciones de la exposición
La determinación de los tóxicos y los metabolitos presentes en la sangre, el aire espirado, la orina,
el sudor, las heces y el pelo es un método cada vez más empleado para evaluar la exposición
humana (ensayos de exposición) y/o el grado de intoxicación. Esa es la razón de que se hayan
establecido recientemente límites de exposición biológica (valores de concentración máxima
permisible (MAC), índices de exposición biológica (BEI). Mediante esos bioensayos se halla la
“exposición interna” del organismo, es decir, su exposición total tanto en el medio ambiente
profesional como en el general, y debida a todas las rutas de entrada 

Efectos combinados debidos a la exposición múltiple

En el medio ambiente profesional y/o general, las personas suelen estar expuestas simultánea o
consecutivamente a diversos agentes físicos y químicos. Hay que tener en cuenta también que
algunas personas toman fármacos, fuman, consumen alcohol y alimentos que contienen aditivos,
etc. Esto significa que lo más frecuente es que se produzca una exposición múltiple. Los agentes
físicos y químicos pueden interactuar entre sí en cada fase de los procesos toxicocinéticos y/o
toxicodinámicos, con el resultado de tres posibles efectos:
1. Independiente. Cada agente produce un efecto distinto debido a que sus mecanismos de acción
son distintos.
2. Sinérgico. El efecto combinado es mayor que el de cada agente por separado. Aquí se pueden
distinguir dos tipos: a) aditivo, cuando el efecto combinado es igual a la suma de los efectos
producidos por separado por cada agente, y b) potenciador, cuando el efecto combinado es mayor
que la suma de los efectos individuales.
3. Antagonista. El efecto combinado es menor que la suma de los efectos individuales.
No obstante, raras veces se estudian los efectos combinados. Se trata de estudios muy complejos
por la combinación de diversos factores y agentes.
Cabe concluir que cuando el organismo humano está expuesto de manera simultánea o
consecutiva a dos o más tóxicos es necesario considerar la posibilidad de que existan algunos
efectos combinados, que pueden acelerar o desacelerar los procesos  toxicocinéticos.
•ORGANO DIANA Y EFECTOS CRITICOS
El objetivo prioritario de la toxicología profesional y ambiental es mejorar la prevención o la
limitación sustancial de los efectos que tiene sobre la salud la exposición a agentes peligrosos en
el medio ambiente general y profesional. Con ese fin se han elaborado sistemas para evaluar
cuantitativamente el riesgo relacionado con una determinada exposición. 
Los efectos de una sustancia química sobre un determinado sistema u órgano están relacionados
con la magnitud de la exposición y con el carácter agudo o crónico de ésta. Habida cuenta de la
diversidad de efectos tóxicos que se producen incluso en un solo sistema u órgano, se ha
propuesto una línea de pensamiento uniforme acerca del órgano crítico y el efecto crítico con miras
a evaluar los riesgos y desarrollar “concentraciones límite recomendadas basadas en criterios de
salud para las sustancias tóxicas” presentes en los diferentes medios ambientales.
Desde el punto de vista de la medicina preventiva es especialmente importante la identificación
precoz de los efectos adversos, sobre la base del supuesto general de que la prevención o la
limitación de los primeros efectos pueden impedir que aparezcan otros efectos más graves.
Este planteamiento se ha aplicado a los metales pesados. Aunque los metales pesados, como el
plomo, el cadmio y el mercurio, pertenecen a un grupo específico de tóxicos en el que el efecto
crónico de su actividad depende de su acumulación en los órganos, las definiciones que se ofrecen
a continuación fueron publicadas por el Grupo de Trabajo sobre Toxicidad de los Metales
(Nordberg 1976).
Se ha adoptado la definición de órgano crítico que propuso este grupo de trabajo, pero con una
leve modificación: se ha sustituido el término metal por la expresión sustancia potencialmente
tóxica (Duffus 1993).
El que un determinado órgano o sistema se considere crítico depende no sólo de la toximecánica
del agente peligroso, sino también de la vía de absorción y de la población expuesta.
• Concentración celular crítica: la concentración en la que se producen en la célula cambios
funcionales adversos, sean reversibles o irreversibles.
• Concentración crítica en un órgano: la concentración media en el órgano en el momento en el que
el tipo más sensible de células  del órgano alcanza la concentración crítica.
• Órgano crítico: el órgano que primero alcanza la concentración crítica del metal en determinadas
circunstancias de exposición y en una población dada.
• Efecto crítico: punto definido en la relación entre la dosis y el efecto en el individuo, a saber, el
punto en el que se produce un efecto adverso en la función celular del órgano crítico. A  un nivel de
exposición inferior al que provoca una concentración crítica del metal en el órgano crítico, algunos
efectos que no deterioran la función celular en sí, aunque son detectables por medio de pruebas
bioquímicas y de otro tipo. Esos efectos se denominan efectos subcríticos.
En ocasiones no está claro el significado biológico de la expresión “efecto subcrítico”; puede
equivaler a un biomarcador de exposición, a un índice de adaptación o a un precursor del efecto. 
Esta última posibilidad puede ser especialmente importante de cara a las actividades profilácticas.
En la Tabla 33.1 se ofrecen ejemplos de órganos y efectos críticos respecto de diferentes
sustancias químicas. En la exposición ambiental crónica al cadmio, donde la ruta de absorción es
de importancia menor (las concentraciones de cadmio en el aire oscilan entre 10 y 20 μg/m3 en las
zonas urbanas y entre 1 y 2 μg/m3 en las zonas rurales), el órgano crítico es el riñón. En el
contexto profesional, donde el TLV llega a 50 μg/m3 y la principal ruta de exposición es la
inhalación, se consideran críticos dos órganos: el pulmón y el riñón.
En el caso del plomo, los órganos críticos en los adultos son el sistema hematopoyético y el
sistema nervioso periférico, donde los efectos críticos (por ejemplo una elevada concentración de
protoporfirina eritrocitaria libre (FEP), un aumento de la excreción de ácido delta-aminolevulínico en
la orina o un deterioro de la conducción de los nervios periféricos) se manifiestan cuando el nivel
de plomo en sangre (que es un índice de la absorción de plomo en el sistema) se acerca a 200-300
μg/l. En los niños pequeños el órgano crítico es el sistema nervioso
central (SNC), y se ha comprobado que los síntomas de disfunción detectados con el uso de una
batería de pruebas psicológicas aparecen en las poblaciones examinadas incluso a
concentraciones del orden de unos 100 μg/l de plomo en la sangre.
Se han formulado otras definiciones que quizás reflejen mejor el significado de este concepto.
Según la OMS (1989), el efecto crítico es “el primer efecto adverso que aparece cuando se alcanza
en el órgano crítico el umbral de concentración o dosis (crítica). Los efectos adversos que, como el
cáncer, no tienen un umbral de concentración definido suelen considerarse críticos.
La decisión de si un efecto es crítico o no es una cuestión de juicio de experto”. En las directrices
para elaborar los Environmental Health Criteria Documents del Programa Internacional de
Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS), el efecto crítico se describe como “el efecto adverso
que se considera más adecuado para determinar la cantidad tolerable que puede entrar en el
cuerpo”. Esta última definición se formuló directamente con miras a evaluar los límites de
exposición en el medio ambiente
• Tabla 33.1 Ejemplos de órganos críticos y efectos críticos.
En este contexto, parece que lo más esencial es determinar qué efecto puede considerarse
adverso. Conforme a la terminología actual, el efecto adverso es el “cambio en la morfología,
fisiología, crecimiento, desarrollo o tiempo de vida de un organismo que tiene como resultado un
deterioro de la capacidad de compensar una tensión adicional o un aumento de la susceptibilidad a
los efectos nocivos de otras influencias ambientales. La decisión de si un efecto es adverso o no es
una cuestión que requiere el juicio del experto”.
En la Figura 33.1 se presentan curvas de dosis-respuesta hipotéticas respecto de diversos efectos.
En el caso de la exposición al plomo, A puede representar un efecto subcrítico (inhibición de la
ALA-deshidratasa eritrocitaria), B el efecto crítico (incremento de la zinc-protoporfirina eritrocitaria o
incremento de la excreción de ácido delta-aminolevulínico), C el efecto clínico (anemia) y D el
efecto letal (muerte). 
En el caso de la exposición al plomo está ampliamente demostrado que determinados efectos de la
exposición dependen de la concentración de plomo en la sangre (contrapartida práctica de la
dosis), ya sea en forma de relación dosis-respuesta o en relación con diferentes variables (sexo,
edad, etc.). La determinación de los efectos críticos y de la relación dosis-respuesta
correspondiente a esos efectos en los seres humanos permite predecir la frecuencia de un efecto
dado a una determinada dosis o su contrapartida (concentración en el material biológico) en una
población.
Los efectos críticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un umbral y aquellos
otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición (carcinógenos
genotóxicos y mutágenos de células germinales: sin umbral). Siempre que sea posible, la
evaluación del riesgo se ha de basar en datos humanos adecuados. Para determinar los efectos
con umbral en la población general se han de elaborar hipótesis sobre el nivel de exposición
(cantidad tolerable que puede entrar en el cuerpo, biomarcadores de la exposición) como es que la
frecuencia del efecto crítico en la población expuesta a un agente peligroso dado se corresponda
con la frecuencia de ese efecto en la población general. 
En la exposición al plomo, la concentración máxima de plomo en sangre recomendada para la
población general (200 μg/l, mediana inferior a 100 μg/l) (OMS 1987) está prácticamente por
debajo del valor de umbral del efecto crítico supuesto (alto nivel de protoporfirina eritrocitaria libre),
aunque no por debajo del nivel asociado a los efectos sobre el SNC en los niños o sobre la tensión
arterial en los adultos. En general, cuando la evaluación de la seguridad se basa en los datos
obtenidos en estudios bien hechos sobre poblaciones humanas que definen un nivel sin efecto
adverso observable, se considera adecuado aplicar un factor de incertidumbre de 10.

Unidad VI
INTRODUCCIÓN
Valoración complexométrica (o Quelatometría) es una forma de análisis volumétrico basado en la
formación de compuestos poco disociados: 1 halogenuros de mercurio, cianuro de plata, fluoruro
de aluminio. Se suele utilizar la formación de un complejo coloreado para indicar el punto final de la
valoración. Las valoraciones complexométricas son particularmente útiles para la determinación de
una mezcla de diferentes iones metálicos en solución. Generalmente se utiliza un indicador capaz
de producir un cambio de color nítido para detectar el punto final de la valoración.
Las reacciones de complejación son muy importantes en diversas áreas científicas y en la vida
cotidiana y constituyen la base de las valoraciones complejométricas. El EDTA es el valorante más
empleado en este tipo de valoraciones, debido a que forma complejos muy estables con la mayoría
de los cationes y a la estequiometria de los quelatos formados. Además, el EDTA se emplea en la
elaboración de detergentes y aditivos alimentarios al inhibir la oxidación de alimentos catalizada
por metales. Otra aplicación interesante de este compuesto es su papel en la biorremediación de
suelos contaminados por metales pesados.
Muchos iones metálicos reaccionan con especies dadoras de pares de electrones formando
compuestos de coordinación o complejos. La especie dadora se conoce como ligando y ha de
disponer al menos de un par de electrones sin compartir para la formación del enlace. Los iones
metálicos son ácidos de Lewis, especies aceptoras de pares de electrones, y los ligandos son
bases de Lewis.
El agua, el amoniaco, el anión cianuro y los aniones haluro son ejemplos de ligandos que se
enlazan al ión metálico a través de un solo átomo, por lo que se denominan ligandos
monodentados. Los ligandos que se unen al metal a través de dos átomos se llaman ligandos
bidentados, como la glicina o la etilendiamina. La mayoría de los metales de transición se enlazan
a seis átomos del ligando, cuando un ligando se enlaza al ión metálico a través de seis átomos se
denomina ligando multidentado o ligando quelante. También se puede hablar de agentes quelantes
tridentados, tetradentados, pentadentados y hexadentados.
Se llama número de coordinación de un compuesto de coordinación al número de ligandos unidos
al ión central. Un mismo ión metálico puede presentar más de un número de coordinación,
dependiendo de la naturaleza del ligando. Por otro lado, los complejos pueden presentar carácter
catiónico, aniónico o neutro.
Se denomina valoración complexométrica o valoración de complejación a toda valoración basada
en una reacción de formación de un complejo. Los ligandos EDTA, DCTA, DTPA y EGTA forman
complejos fuertes de estequiometria 1:1 con todos los iones metálicos independientemente de la
carga del catión, excepto con los monovalentes como Li+, Na+ y K+ . Los agentes quelantes son
los valorantes empleados en valoraciones complexométricas ya que la reacción de complejación
ocurre en una única etapa y no de forma gradual, como con los ligandos monodentados.
Objetivo general:  

 Aplicar valoraciones complexometricas para  calidades de agua

Objetivo específico: 
• Recopilar las teorías complexométricas  en la cual están basadas los análisis en agua
• Recopilar información para análisis de agua. 
• Describir métodos alternos analíticos de materias primas y productos farmacéuticos que
puedan ser valoradas por métodos complexometricos. utilizando indicadores. 
• Recopilar las técnicas para la preparación y estandarización de las soluciones utilizadas en
las valoraciones.

EL EFECTO QUELATO
Se denomina efecto quelato a la capacidad de los ligandos multidentados para formar complejos
metálicos más estables que los que pueden formar con ligandos monodentados similares. Como
ejemplo podemos comparar la reacción de Cd(H2O)6 2+ con dos moléculas de etilendiamina o con
cuatro moléculas de metilamina. A pH 12 en presencia de etilendiamina 2 M y metilamina 4 M, el
cociente [Cd(etilendiamina)2
2+]/[Cd(metilamina)4 2+] es igual a 30. Este hecho puede explicarse en términos termodinámicos:
Los dos factores que tienden a producir una reacción química son la disminución de entalpía
(ΔH<0) y el aumento de entropía (ΔS>0). La variación de entalpía para las dos reacciones es muy
similar, sin embargo, en la reacción de formación del complejo con etilendiamina intervienen 3
moléculas y en la del complejo con metilamina 5 moléculas, apareciendo en ambos casos 5
moléculas como productos de la reacción. Por tanto, la variación de entropía indica que la
formación del complejo con etilendiamina está favorecida.
Los ácidos aminocarboxílicos NTA, EDTA, DCTA, DTPA y EGTA son agentes quelantes sintéticos.
Los átomos de nitrógeno y de oxígeno del grupo carboxilato son las posiciones a través de las que
pueden unirse a los iones metálicos, perdiendo sus protones cuando tiene lugar la unión.
EQUILIBRIOS DE FORMACIÓN DE COMPLEJOS
En las reacciones de formación de complejos un ión metálico M reacciona con un ligando L para
formar el complejo ML. En estas reacciones las constantes de equilibrio son de formación y no de
disociación como en los equilibrios ácido-base.
Cuando el complejo tiene un número de coordinación mayor o igual a 2 podemos hablar de
constantes de formación sucesivas (K). Los ligandos monodentados se agregan siempre en una
serie de etapas sucesivas. En el caso de los ligandos multidentados, el número de coordinación
puede satisfacerse con un solo ligando o con varios ligandos agregados.
Los equilibrios de formación de complejos también pueden escribirse como la suma de cada una
de las etapas individuales, en su caso tendrán constantes de formación globales (β). Salvo en para
la primera etapa que corresponde a β1=K1, las constantes de formación globales son productos de
las constantes de formación sucesivas de cada una de las etapas que dan lugar al producto.
Para cada forma en la que puede encontrarse el metal en presencia del ligando (M, ML, ML2…) se
puede determinar su valor de alfa, siendo «α» la fracción de la concentración total del metal que se
encuentra en cada forma particular. Así, αM es la fracción del metal total presente en equilibrio
como metal libre; αML es la fracción del metal total presente en el equilibrio como ML, y así
sucesivamente. La representación gráfica de los valores de α frente a logaritmo decimal negativo
de la concentración del ligando, p[L], se denomina diagrama de distribución.

ÁCIDO ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO (EDTA)

El ácido etilendiaminotetraacético, también llamado ácido (etilendinitrilo)tetraacético, generalmente
se abrevia como EDTA y es el valorante más empleado en volumetrías de complejación, ya que
permite determinar prácticamente todos los elementos de la tabla periódica, ya sea por valoración
directa u otra modalidad de valoración.
El EDTA pertenece a la familia de los ácidos poliaminocarboxílicos y contiene seis posibles
posiciones de enlace con el ión metálico: cuatro grupos carboxilo y dos grupos amino. El EDTA es
un ligando hexadentado. Las cuatro primeras constantes de disociación del EDTA corresponden a
los grupos carboxílicos, mientras que K5 y K6 corresponden a la disociación de los protones de los
grupos amonio.
El ácido libre (H4Y) y la sal disódica dihidratada (Na2H2Y•2H2O) se encuentran disponibles
comercialmente con calidad reactivo. El ácido libre se utiliza como patrón primario tras desecarlo
varias horas a 130-145 ºC. La forma Na2H2Y•2H2O en condiciones normales de humedad
atmósferica, contiene un 0,3% de humedad en exceso sobre la cantidad estequiométrica. Salvo en
los casos que se requiera gran precisión, este exceso es reproducible para permitir el uso de un
peso corregido de lasal en la preparación de la disolución patrón por pesada directa. Si fuese
necesario, eldihidrato se puede preparar secando a 80 ºC durante varios días en una atmósfera
con humedad relativa del 50%.
Las fórmulas químicas de las múltiples especies del EDTA se abrevian como
H6Y2+, H5Y+, H4Y, H4Y-, H3Y2-, H2Y2-, HY3- y Y4-.
 Si observamos el diagrama de distribución para las distintas especies en función del pH del medio,
vemos como proporción decada una de estas especies varía en función del pH, así la especie
H2Y2- predomina en medios moderadamente ácidos. La forma totalmente desprotonada es
mayoritaria sólo en disoluciones muy alcalinas de pH mayor de 10, mientras que la forma neutra
sólo es un componente importante en disoluciones muy ácidas (pH < 3). Los valores de α para la
forma Y4- en función del pH se hallan tabulados para disoluciones a 20 °C y 0,1 M de fuerza iónica,
dado que las constantes de formación de los complejos metal-EDTA se definen respecto de la
forma totamente desprotonada del ligando.
La constante de formación (Kf) o constante de estabilidad de un complejo metal-EDTA es la
constante del equilibrio de la reacción entre el ión metálico y la forma desprotonada del EDTA.
Obsérvese que Kf se define respecto de la forma Y4- del complejante, aunque la constante pudiera
haberse definido en términos de cualquiera de sus otras formas. La expresión de la constante de
formación no debe interpretarse como que solo reaccione Y4- con el ión metálico. Los valores de
las constantes de formación de gran cantidad complejos de EDTA con iones metálicos se
encuentran tabulados, pudiendo observarse que son altos y que tienden a aumentar para cationes
con carga positiva mayor.
El EDTA por tanto es un valorante muy empleado en Química Analítica no sólo porque forma
complejos con la mayoría de los iones metálicos, sino porque la mayoría de los quelatos formados
tienen estabilidad suficiente para llevar a cabo valoraciones, debiéndose dicha estabilidad a los
diversos puntos de unión ligando-metal que dan lugar a una estructura en forma de jaula para el
quelato, donde el catión queda rodeado de forma efectiva y aislado de las moléculas de disolvente.
Además la estequiometria de todos los complejos de EDTA es 1:1, lo que simplifica notablemente
los cálculos numéricos en las valoraciones. 

CURVAS DE VALORACIÓN CON EDTA

En las valoraciones con EDTA interesa calcular la concentración del ión metálico en función de la
cantidad de valorante añadido. Antes del punto de equivalencia existe un exceso del catión y tras el
punto de equivalencia el exceso es de EDTA.
CONSTRUCCIÓN DE UNA CURVA DE VALORACIÓN
Para explicar cómo se construye una curva de valoración nos centraremos en un caso concreto: La
valoración de 50 mL de una disolución de Cu2+ 0,01 M con EDTA 0,02 M a pH 6. Siendo Kf´
suficientemente alta, como es este caso, se considera que la reacción de formación del quelato es
completa en todos los puntos de la valoración.
Una vez localizado el volumen de valorante en el punto de equivalencia teniendo en cuenta que la
estequiometria de los quelatos con EDTA es siempre 1:1, se procede a determinar el valor de pCu
en las regiones principales de la curva: antes, en y tras el punto de equivalencia.
Antes del punto de equivalencia hay exceso de Cu2+ que no ha reaccionado con EDTA y su
concentración es por tanto igual a la concentración del metal que no ha reaccionado con el
valorante. La concentración del metal procedente de la disociación del complejo formado es
despreciable.
En el punto de equivalencia todo el Cu2+ se encuentra complejado. Se considera que existen de
CuY2- los mismos moles que de Cu2+ había inicialmente, que a su vez coinciden con los de EDTA
añadidos. El ion metálico libre que existe en la disolución es fruto de la disociación del quelato y su
concentración se calcula a partir de la constante de formación condicional.
Tras el punto de equivalencia hay exceso de EDTA y prácticamente todo el metal se halla como
CuY2-. La concentración de EDTA libre se considera igual a la de EDTA en exceso, y la
concentración de Cu2+ se calcula a partir de la constante de formación condicional.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FORMA DE LAS CURVAS DE VALORACIÓN
Son dos los factores que afectan a la forma de las curvas de valoración con EDTA: la constante de
formación condicional del complejo formado y el pH del medio de valoración.
Si comparamos el salto de pM en las curvas de valoración con EDTA de Ca2+ y Sr2+, llevadas a
cabo bajo las mismas condiciones experimentales, observamos que éste es mayor para el ión
calcio. Esta diferencia tiene su origen en el distinto valor de las constantes de formación
respectivas, de manera que cuanto mayor sea Kf´ más marcado será el salto de pM en el punto de
equivalencia.

AGENTES COMPLEJANTES AUXILIARES

Dado que muchos cationes precipitan cuando se aumenta el pH, para llevar a cabo la valoración de
los mismos con EDTA, en condiciones óptimas, el uso de agentes complejantes auxiliares es
necesario para mantener al catión en disolución. El ligando auxiliar ha de unirse al metal con la
suficiente fuerza como para impedir que precipite como hidróxido, pero la constante de formación
del complejo metal-ligando auxiliar debe ser menor que la del metal-EDTA, para que el ligando
auxiliar pueda ceder el metal al EDTA.
Por ejemplo, la valoración de Zn2+ se lleva a cabo habitualmente en presencia de amoniaco y
cloruro amónico. Estas especies tamponan la disolución a un pH que garantiza la reacción
completa entre el catión y el valorante. Además, el amoniaco actúa como agente complejante
auxiliar ya que compleja al Zn2+ 
En las etapas iniciales de la valoración, en la disolución existen las especies Zn(NH3)2+.
Zn(NH3)22+, Zn(NH3)32+
y Zn(NH3)42+. .El cálculo de pZn en el medio debe tener en cuenta la presencia de estas
especies. Por tanto, ha de emplearse para estos cálculos una nueva constante de formación que
tenga en cuenta no solo que sólo una parte de EDTA se encuentra como Y4- sino que también
solamente una parte de Zn2+ no unido a EDTA se halla en la forma libre Zn2+
La formación de un complejo de un catión con un reactivo complejante auxiliar hace que los valores
de pM antes del punto de equivalencia sean mayores que en una disolución de idénticas
características pero en ausencia de complejante auxiliar, y además los valores de pM serán tanto
más altos cuanto mayor sea la concentración del agente auxiliar. Por ello, la concentración de los
complejantes auxiliares debe ser siempre la mínima necesaria para impedir la precipitación del
analito.
Para explicar con más detalle cómo se construye una curva de valoración en presencia de un
agente complejante auxiliar nos centraremos en un caso concreto: La valoración de 50 mL de Zn2+
0,005 M con una disolución de EDTA 0,01 M, encontrándose las dos disoluciones tamponadas a
pH 9 al ser 0,1 M en NH3 y 0,175 M en NH4Cl.
Para el cálculo de pZn antes del punto de equivalencia sólo parte del metal habrá sido complejado
por el valorante y el resto está presente como Zn2+ y los cuatro complejos con amoniaco, de modo
que la concentración de Zn2+ es el producto de la suma de las concentraciones de todas las
especies por la fracción molar del metal libre. En el punto de equivalencia todo el metal está en la
forma ZnY2-. Se considera que los milimoles de ZnY2- son los mismos que los iniciales de Zn2+.
El ion metálico libre que existe en la disolución es fruto de la disociación del quelato y su
concentración se calcula a partir de la constante de formación Kf´´.
Tras el punto de equivalencia existe exceso EDTA, casi todo el Zn2+ está en forma de ZnY2-.
Calculadas la concentración de EDTA y ZnY2-. se calcula la concentración de Zn2+ a partir de la
constante de formación condicional Kf´. 

DETECCIÓN DEL PUNTO FINAL

Aunque la técnica más usual para detectar el punto final en las valoraciones con EDTA se basa en
el uso de indicadores de iones metálicos (indicadores metalocrómicos), los electrodos selectivos de
iones resultan una alternativa muy interesante. Con un electrodo de pH también se puede seguir el
curso de la valoración, siempre que no se haya fijado el pH con una disolución reguladora, ya que
la especie H2Y2- libera 2H+ al formar el complejo.
Los indicadores metalocrómicos son generalmente colorantes orgánicos que forman quelatos
coloreados con iones metálicos en un intervalo de pM característico de cada catión y cada
indicador. Para que el indicador sea útil ha de unirse al metal con menor fuerza que el EDTA. Así al
principio de la valoración se añade una pequeña cantidad de indicador (In) a la disolución que
contiene el analito (M), formándose una pequeña cantidad del complejo metal-indicador (MIn) que
tendrá un determinado color. Al ir añadiendo valorante (EDTA) se va formando el complejo metal-
EDTA (MEDTA), cuando se ha consumido todo el metal libre, la última fracción libre de EDTA
añadida desplaza al metal de su complejo con el indicador. El paso del indicador desde su forma
complejada (MIn) a su forma libre (In) permite detectar un cambio de color en la disolución de
valoración que corresponde al punto final.
Los complejos formados suelen tener colores muy intensos discernibles a simple vista en
concentraciones molares del orden de 10-6 a 10-7. La mayoría de los indicadores de iones
metálicos son también indicadores ácido-base. Además las disoluciones de los indicadores tipo azo
son muy inestables, debiéndose preparar en muchas ocasiones cada semana. La disolución de
murexida es necesario prepararla cada día.
Negro de eriocromo T, calmagita, murexida, naranja de xilenol y violeta de pirocatecol son
ejemplos de indicadores metalocrómicos que también son indicadores ácido-base. El color del
indicador libre depende del pH, así que sólo pueden usarse como indicadores de iones metálicos
en determinados intervalos de pH. Por ejemplo, el naranja de xilenol vira de rojo a amarillo cuando
pasa de su forma complejada a libre a pH 5,4. Sin embargo, a pH 7,5 el viraje se da de rojo a
violeta, siendo más difícil de detectar. Los complejos metálicos del negro de eriocromo T son rojos,
del mismo color que las disoluciones de indicador libre cuando éste se halla en la forma H2In-, por
lo que para usarlo como indicador metalocrómico es necesario ajustar el pH por encima de 7.
5. MÉTODOS DE VALORACIÓN CON EDTA
En la bibliografía encontramos gran cantidad de modificaciones de los procedimientos básicos de
las valoraciones con EDTA, lo que permite la determinación de un número amplísimo de elementos
químicos.
VALORACIÓN DIRECTA
Muchos iones metálicos se determinan mediante valoración directa con disoluciones estándar de
EDTA, tratándose del tipo de valoración más sencillo y al que se debe recurrir siempre que sea
posible. La disolución se tampona a un pH adecuado para que la constante de formación
condicional metal-EDTA sea alta y el color del indicador libre sea suficientemente distinto del
complejo metal-indicador. Si al pH que se cumplen estas condiciones precipita el analito, se añade
un agente complejante auxiliar.
El punto final de la valoración directa puede detectarse de diferentes formas:
- Métodos basados en indicadores para el analito: Lo más común es emplear un indicador que
responde directamente al analito.
- Cuando no se dispone de un buen indicador directo, se emplea otro indicador que responde a
otro metal añadido refiriéndonos entonces a métodos basados en indicadores para un ión metálico
añadido. Consisten en añadir una pequeña cantidad de un ión metálico para el que sí se tiene un
indicador apropiado. Por ejemplo, los indicadores para Ca2+ suelen ser menos satisfactorios que
los indicadores para Mg2+, por lo que es común añadir una pequeña cantidad de MgCl2 a una
disolución de EDTA destinada a la valoración de Ca2+, pudiendo emplearse entonces negro de
eriocromo T como indicador. Al comienzo de la valoración el Ca2+ desplaza a los iones Mg2+ de
su complejo con EDTA quedando libres para combinarse con el indicador por lo que la disolución
toma color rojo.
Una vez complejado todo el calcio, los iones magnesio se combinan de nuevo con EDTA
observándose el cambio de color.
- Si se dispone de un electrodo específico para el ión metálico a deteminar, las medidas
potenciométricas pueden emplearse para la detección del punto final.
En este sentido, cabe destacar que el electrodo de mercurio puede hacerse sensible a los iones de
EDTA.
- En aquellas valoraciones en las que el color va cambiando progresivamente a lo largo de la
valoración, las medidas espectrofotométricas son muy útiles para la detección del punto final.

VALORACIÓN POR RETROCESO

La valoración por retroceso consiste en añadir una cantidad conocida y en exceso de EDTA y
valorar a continuación el exceso de EDTA, que no ha reaccionado con el metal analito, con una
disolución estándar de otro ión metálico. Este tipo de valoración es útil para la determinación de:
- cationes que forman complejos estables con EDTA pero para los que no se dispone de indicador
adecuado, porque por ejemplo el metal bloquea al indicador impidiendo que pase a su forma libre.
- cationes como Cr3+ y Co3+ que reaccionan muy lentamente con EDTA.
- analitos que se hallan en disolución con aniones con los que forman precipitados poco solubles
en las condiciones analíticas apropiadas para la valoración directa. El EDTA impide la formación de
los precipitados.
5.C. VALORACIÓN POR DESPLAZAMIENTO
En las valoraciones por desplazamiento se agrega a la disolución del analito un exceso, no
necesariamente conocido, de una disolución que contiene el complejo de EDTA con magnesio o
cinc. Es imprescindible que el complejo analito-EDTA sea más estable que el de Mg-EDTA (o Zn-
EDTA en su caso), de modo que tenga lugar la reacción en la que el analito desplace al magnesio
de su complejo con EDTA, para que el magnesio liberado pueda ser valorado con una disolución
patrón de EDTA. Este tipo de valoraciones se suele emplear cuando no se dispone de un indicador
adecuado para llevar a cabo la valoración directa.
5. D. VALORACIÓN INDIRECTA
Las valoraciones indirectas se utilizan para determinar aquellos aniones que precipitan con
determinados cationes metálicos. Por ejemplo, podemos determinar SO42- precipitándolo a pH 1
con un exceso no necesariamente conocido de Ba2+.. El sólido formado se lava y se hierve
después con exceso conocido de EDTA a pH 10, para solubilizarlo en la forma BaY2-. El EDTA no
invertido en solubilizar el precipitado se valora por retroceso con catión magnesio. Aniones como
CO32-, CrO42-, S2- y SO42-.Pueden cuantificarse por valoración indirecta.

6. DETERMINACIÓN DE LA DUREZA DEL AGUA

 DETERMINACIÓN DE LA DUREZA DEL AGUA
El término “dureza” a la concentración total de iones alcalinotérreos que existe en el agua. Dado
que generalmente los iones Ca2+ y Mg2+ son los mayoritarios, puede considerarse que la dureza
se debe únicamente a la presencia de estos dos iones. La dureza total de una muestra de agua se
expresa como la concentración de CaCO3 en mg/L, considerándose un agua blanda si dicha
concentración es menor de 60 y dura si es mayor de 270. La dureza de un agua mide su calidad
para usos doméstico e industrial. Se habla de dureza específica si el valor de concentración se
refiere a un ión alcalinotérreo en particular.
La dureza del agua se determina mediante valoración directa con EDTA tras tamponar la muestra a
pH 10 en medio amoniacal. El magnesio, que forma con el EDTA los complejos menos estables de
todos los cationes multivalentes comúnmente presentes en aguas típicas, no se valora hasta no
haber añadido reactivo suficiente para que se formen los complejos con todos los demás cationes
de la muestra. Por ello, un indicador de iones magnesio, como el negro de eriocromo T, puede
servir como indicador en la valoración de la dureza total del agua. Es común la adición de una
pequeña cantidad del complejo Mg-EDTA al tampón o al valorante con la finalidad de que exista
suficiente magnesio en el medio para garantizar el funcionamiento correcto del indicador.
Si se pretende discernir entre la concentración de iones calcio y magnesio en la muestra de agua,
se toma una alícuota preferiblemente de igual volumen a la empleada para el análisis de la dureza
total, elevándose entonces el pH hasta 13. A este valor de pH precipitan los iones magnesio como
hidróxido de manera que ya no reaccionan con EDTA, siendo un indicador adecuado la murexida.