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Cistitis hemorrágica: fisiopatología

y conducta práctica
M. Colombel, H. Labussière Wallet
La cistitis hemorrágica se define por una hematuria crónica, de origen vesical, que puede
evolucionar hacia un síndrome hemorrágico grave, la pérdida de la función vesical e
incluso el fallecimiento del paciente. En el plano fisiopatológico, la cistitis hemorrágica es
la consecuencia de la activación en cadena de factores de la inflamación y de destrucción
del urotelio: piroptosis vesical. Las principales causas son la cistitis postirradiación, que
evoluciona por accesos a lo largo de varios años, la cistitis causada por los metabolitos
de los quimioterapéuticos y las infecciones víricas en el contexto del trasplante de célu-
las madre hematopoyéticas. El diagnóstico es simple y debe conducir a un tratamiento
rápido: tratamiento del taponamiento vesical, cauterización de las lesiones hemorrá-
gicas (en caso necesario), tomas de muestra para biopsia y de orina en busca de una
infección vírica, lavado vesical e hiperhidratación. Los tratamientos locales son empíricos:
principalmente, las irrigaciones de alumbre y la utilización de la cámara hiperbárica en
caso de cistitis postirradiación. En caso de cistitis posquimioterapia o en el contexto del
trasplante de células madre hematopoyéticas, son sobre todo las medidas preventivas
las que permiten disminuir el riesgo. La cistitis hemorrágica suele evolucionar hacia la
remisión. Sin embargo, en caso de cistitis postirradiación, los episodios hemorrágicos
pueden recidivar e incluso ser más intensos y evolucionar hacia la contractura de la
vejiga, que produce la pérdida de la función vesical. En caso de cistitis posquimioterapia
o después de trasplante de células madre hematopoyéticas, la hematuria puede volverse
irreducible y comprometer a corto plazo el pronóstico vital. En este caso, debe realizarse
rápidamente una cistectomía. La cistitis hemorrágica es una complicación rara, por lo
que se han podido realizar pocos estudios aleatorizados, lo cual explica la ausencia de
recomendaciones.
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Palabras clave: Cistitis hemorrágica; Cistitis postirradiación; Cistitis química; Hematuria;

Taponamiento vesical

Plan  Introducción
■ Introducción 1 La cistitis hemorrágica es una enfermedad rara pero
■ Fisiopatología 2 potencialmente mortal. Es la traducción sintomática de
Agentes patógenos 2 una alteración difusa de la vejiga, localizada en la mucosa
Cistitis hemorrágica de origen químico y por irradiación 2 y el corion, que evoluciona por su propia cuenta. La cistitis
Inflamasoma y piroptosis 2 hemorrágica es el resultado de la activación inapropiada
■
de citocinas proinflamatorias, que literalmente destruyen
Epidemiología 3
la mucosa y el corion por apoptosis inflamatoria (pirop-
Morfología 3
tosis), lo cual conduce a la abertura de los microvasos
Frecuencia 4
a la luz vesical. En el plano clínico, la cistitis hemorrá-
Etiología y factores de riesgo 4
gica es un sangrado crónico, que puede ser responsable
■ Tratamiento inicial 5 de un síndrome hemorrágico grave. Las principales causas
Examen inicial por endoscopia vesical 5 son la radioterapia pélvica y la quimioterapia con ciclo-
Diagnóstico etiológico 5 fosfamida en un contexto de trasplante de células madre
Tratamiento local y tratamiento de fondo inicial 5 hematopoyéticas (TCMH) o, más raramente, de trasplante
■ Medios terapéuticos 6 de órgano (riñón, hígado), y las causas infeccionas, casi
Medidas preventivas 6 siempre víricas, en los pacientes inmunodeprimidos.
Tratamientos de contacto intravesicales 6 Aunque la fisiopatología sea similar, la cistitis hemorrá-
Tratamiento sistémico 7 gica postirradiación evoluciona en el tiempo en forma de
■ Conclusiones y protocolos terapéuticos 7 episodios más o menos intensos, pero que pueden dar
lugar a la pérdida de la función vesical, a la inversa que la

EMC - Urología 1
Volume 51 > n◦ 1 > marzo 2019
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cistitis hemorrágica pos-TCMH, que no recidiva en cuanto muscularis mucosae y los vasos del corion vesical. La acro-
el paciente se encuentra en remisión. leína puede neutralizarse mediante la administración de
La mayoría de tratamientos son sintomáticos, con el MESNA [2] .
objetivo de detener el sangrado por lavado, agente hemos- El mecanismo de la toxicidad vesical por la acroleína
tático, oxigenoterapia o coagulación quirúrgica, o bien es complejo. La acroleína es un componente que actúa
preventivos, como el 2-mercaptoetanosulfonato de sodio directamente sobre la mucosa vesical, exfoliando las pro-
(MESNA), que neutraliza la acroleína, principal factor de teínas y causando rupturas del ácido desoxirribonucleico
las cistitis hemorrágicas inducidas por quimioterapia. No (ADN) celular [3, 4] . La acroleína activa indirectamente la
obstante, estos tratamientos son poco eficaces, en parti- xantina-oxidasa y la aldehído-deshidrogenada, lo cual da
cular en las formas graves de estadio III-IV, lo cual explica lugar a la formación de radicales libres, como el peroxini-
los tratamientos empíricos y no coordinados. Más allá trito [5] . El peroxinitrito rompe los puentes de ADN, lo cual
del riesgo de fallecimiento del paciente por síndrome estimula los genes de reparación del ADN y disminuye el
hemorrágico o de complicaciones infecciosas, el riesgo nicotinamida adenina dinucleótido y el trifosfato de ade-
es funcional, porque la cistitis hemorrágica induce una nosina, que son fuentes de energía para las células [6] . Este
hipertrofia del detrusor que puede evolucionar hacia la círculo vicioso continúa hasta producir la muerte celular
pérdida de la función vesical. del urotelio y expone el corion a la orina, produciendo de
El objetivo de este artículo es revisar los datos dispo- nuevo la activación del proceso descrito.
nibles sobre la fisiopatología de la cistitis hemorrágica, El mecanismo de la cistitis postirradiación es similar al
conocer su epidemiología y describir los diferentes tra- de la cistitis química inducida por la acroleína. En efecto,
tamientos actualmente disponibles y los resultados que la causa inicial es la ruptura de las hebras de ADN, que da
pueden esperarse. La cistitis hemorrágica es una enferme- lugar a la activación de los sistemas de reparación del ADN
dad rara, por lo que los estudios disponibles se refieren y a la apoptosis. Además, los rayos penetran en las capas
a cohortes modestas que no permiten actualmente dictar profundas del músculo vesical, causando una endarteritis
recomendaciones con un nivel de prueba suficiente. Sin local, con sus consecuencias sobre el aporte de oxígeno al
embargo, ante la lectura de estos estudios, está claro que músculo y su troficidad.
el diagnóstico precoz permite un tratamiento adecuado y
limita, en teoría, la gravedad de la afección.
Inflamasoma y piroptosis
Tanto si se trata de una agresión por agente patógeno,
 Fisiopatología químico o irradiante, las lesiones inducidas causan la acti-
vación de una reacción inflamatoria en cadena que es
La cistitis hemorrágica es el resultado de la activación particularmente tóxica para la vejiga. El principal efector
de mecanismos moleculares inflamatorios que conducen resulta de la activación de una plataforma molecular, el
a una reacción difusa de muerte celular: la piroptosis. Las inflamasoma, cuyo efector es la maduración de citocinas
principales causas de la piroptosis vesical son los agentes proinflamatorias como las interleucinas (IL) 1 ␤ y 18.
patógenos bacterianos o virales, las radiaciones ionizantes
o la acroleína, un metabolito urinario de la ciclofosfamida Vías de activación del inflamasoma vesical
y la ifosfamida.
El sistema inmunitario está provisto de receptores de
reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition recep-
Agentes patógenos tors), dirigidos contra las señales aberrantes producidas
por las células en respuesta a las condiciones patógenas [7]
La inflamación vesical suele estar causada por bacterias. y que producen la activación de las vías de transcripción
Más raramente, se trata de virus e incluso de levaduras. (NFkB y MAP-cinasa) y de un gran número de citocinas,
Típicamente, en el ejemplo de Escherichia coli, la mucosa quimiocinas y factores de regulación de la respuesta inmu-
vesical es la sede de una proliferación bacteriana local nitaria [8, 9] .
favorecida por los pili de tipo 1 y la adhesina FimH, que se La familia de los node like receptors (NLR) representa un
une a las proteínas de membrana de la capa más superfi- conjunto de PRR citoplasmáticos que regulan la secre-
cial del urotelio (las células en paraguas). La proliferación ción de citocinas y que desencadenan la activación del
de las bacterias causa la lisis de las células en paraguas complejo proinflamatorio (caspase 1 activating complex) y
y la atracción de polimorfonucleares neutrófilos [1] . Más la activación de las moléculas apoptosis associated speck
raramente, se trata de infecciones por levaduras en el con- like protein (ASC). La asociación de los dos productos
texto de una infección crónica de la vejiga. Los virus, constituye un inflamasoma, que es responsable de la acti-
citomegalovirus (CMV), virus BK y adenovirus, pueden vación de la vía de la caspasa 1, que induce al final la
estar implicados en un contexto de inmunodepresión. apoptosis. Entre los NLR, el receptor NLRP3 es el que se
La reacción inflamatoria local habitualmente se con- conoce mejor [10] . NLRP3 generalmente se activa por la
trola con la utilización de antibióticos y la cistitis suele exposición de patógenos enteros o moléculas secretadas
evolucionar de manera favorable, con detención de la por los patógenos (damage associated molecular patterns
hematuria. En cambio, en función de las características del [DAMP]) o de moléculas irritantes presentes en el entorno
paciente y del patógeno, la respuesta inflamatoria puede (sílice, asbesto, aluminio). Los DAMP son transportados
evolucionar hacia la activación de un conjunto de vías por agentes patógenos como las toxinas bacterianas. La
metabólicas (inflamasoma), que induce la apoptosis infla- formación del inflamasoma inducido por NLRP3 activa
matoria del urotelio (piroptosis). la caspasa 1 y produce la secreción de citocinas proin-
flamatorias y proapoptósicas: IL-1B; IL-18 e IL-33. Estas
citocinas participan también en la defensa contra las bac-
Cistitis hemorrágica de origen químico terias extracelulares y las levaduras, y están implicadas en
y por irradiación la autoinmunidad. Por ejemplo, la IL-18 actúa como un
estimulante de la producción de interferón gamma por las
La cistitis hemorrágica química suele estar causada por células TH1 que, a cambio, ayudan a limitar el desarrollo
la quimioterapia intravenosa (ciclofosfamida, ifosfamida) de los patógenos intracelulares (Fig. 1).
para el tratamiento del cáncer de mama, el linfoma y en el Los datos más recientes indican que el inflamasoma
contexto del TCMH. Estos tratamientos tienen un meta- NLRP3 es un complejo de reconocimiento tóxico que
bolito hepático, la acroleína, que se elimina por la orina. conduce a las citocinas proinflamatorias IL-1B e IL-18
La acroleína produce ulceraciones mucosas y expone la a lugares sensibles cuya regeneración es más lenta. El

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Figura 1. Vías de formación del complejo del infla-

PAMP/ masoma y efectores responsables de la destrucción del
DAMP urotelio. PAMP, DAMP: damage associated molecular
patterns; NLR: node like receptor.
TLR

Flagelina citosólica
en ADN/toxinas

NLRP

ASC Inflamasoma
Escisión
del ADN Pro-casp-1
Iones

H2O2
Caspasa-1
?
Hinchazón
? Poros
Pro-IL-1β Pro-IL-18 membranarios

IL-1β IL-18
Liberación de los
contenidos celulares
después de piroptosis

inflamasoma, que es un mecanismo de defensa natural, se

vuelve entonces tóxico. En el ejemplo de la fase aguda del
infarto de miocardio, la activación de las citocinas proin-
flamatorias se debe al complejo NLRP3-ASC-caspasa 1.
La activación de la caspasa 1 produce el desencadena-
miento de la apoptosis de los miocitos y una reparación
inadecuada del músculo cardíaco que contribuye a la insu-
ficiencia cardíaca [11] . Las consecuencias de la activación
del inflamasoma sobre la vejiga y el detrusor en particular
son similares. Más allá del síndrome hemorrágico, la toxi-
cidad local inducida por la radioterapia o la quimioterapia
también da lugar a una disminución de la distensibilidad
y la contractilidad del detrusor.
En conclusión, la cistitis hemorrágica es el resultado
de la activación de vías moleculares muy específicas que
conducen a la formación de un complejo molecular,
el inflamasoma, cuya función es producir la apoptosis
inflamatoria (piroptosis) de las células del urotelio y el
detrusor. Este proceso evoluciona por su propia cuenta y
los mecanismos de retrocontrol son ineficaces [12–16] . Las
vías de activación del inflamasoma vesical se ilustran en
la Figura 1.
Figura 2. Vista macroscópica de una cistitis hemorrágica resis-
tente en un paciente de 19 años que presentaba una hematuria
 Epidemiología resistente a todos los tratamientos a los 17 días de un trasplante
medular. Se observa la desaparición de la mucosa vesical y el
El diagnóstico de cistitis hemorrágica debe sospecharse engrosamiento de la pared muscular de la vejiga.
ante una hematuria refractaria (subaguda o crónica) en un
contexto de quimioterapia, radioterapia, inmunosupre-
sión o exposición a agentes químicos como los colorantes cente y que se asocia a una reacción inflamatoria intensa,
o ciertos tóxicos como los insecticidas. En el marco del con depósito de fibrina, que puede producir secundaria-
trasplante, la cistitis hemorrágica es más frecuente en caso mente una hipertrofia del detrusor y evolucionar hacia
de TCMH, pero también puede producirse en caso de tras- la esclerosis y la pérdida de la función vesical. La exposi-
plante de órganos sólidos. ción del corion da lugar a la ruptura de los microvasos.
Por lo tanto, se trata sobre todo de un síndrome inflama-
Morfología torio local, cuya consecuencia es una hemorragia debida
a la ruptura de la microvascularización del corion, resis-
El aspecto macroscópico de la cistitis hemorrágica es el tente a cualquier tratamiento, que puede comprometer el
de una abrasión del urotelio que expone el corion subya- pronóstico vital (Figs. 2 y 3).

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A B

C D
Figura 3. Cortes histológicos de biopsias vesicales realizados en el estudio endoscópico inicial y que muestran las consecuencias de la
piroptosis urotelial.
A. Infiltración linfocítica.
B. Abrasión del epitelio.
C. Exposición de la membrana basal.
D. Reacción inflamatoria intensa del corion.

Frecuencia autoinmunitarias, como la granulomatosis de Wegener, la

artritis reumatoide y el lupus eritematoso [22, 23] . La acro-
Actualmente, es difícil disponer de una evaluación epi- leína, que es el metabolito urinario de la ciclofosfamida,
demiológica de la cistitis hemorrágica, dado que pocos es el factor principal de la cistitis hemorrágica por acción
estudios han estudiado la frecuencia de esta afección. directa [4] . El riesgo es más importante con la ifosfamida,
En los casos más graves, la hemorragia se produce en a causa de las dosis más elevadas, y de otro metabolito
pacientes con una comorbilidad elevada y que necesi- activo sobre el urotelio, el cloroacetaldehído. La inciden-
tan cuidados invasivos que llegan hasta la cistectomía. cia de la cistitis hemorrágica después de quimioterapia es
A causa del envejecimiento de la población y a la utiliza- muy variable de un centro a otro. En un estudio retrospec-
ción extensa de la quimioterapia o la radioterapia, hay que tivo de 834 pacientes sometidos a un TCMH, la frecuencia
esperar un aumento de la incidencia de esta complicación. de cistitis hemorrágica de grado II y III era respectiva-
mente del 13% y del 3% de los pacientes, se iniciaba
un promedio de 35 días después del trasplante y duraba
Etiología y factores de riesgo un promedio de 23 días [24] . Los datos clínicos muestran
Aparte de la cistitis hemorrágica de origen bacteriano, que la intensidad y los plazos de aparición de la cistitis
que suele ceder con el tratamiento antibiótico estándar, hemorrágica después de la quimioterapia difieren según el
las dos causas principales de cistitis hemorrágica son la protocolo de tratamiento y la enfermedad. En un metaa-
quimioterapia y la radioterapia. La cistitis hemorrágica nálisis de 18 estudios comparativos, la frecuencia de la
puede ser microscópica o macroscópica hasta la apari- cistitis hemorrágica de grado III y IV era del 7,4% [25] .
ción de coágulos que causan síndromes obstructivos. Se En la mayoría de los pacientes, los síntomas ceden en
clasifica la cistitis hemorrágica en cuatro grados, según 2 semanas, pero, en el 10% de ellos, la cistitis hemorrágica
Droller [17] (Cuadro 1). evoluciona desfavorablemente. El riesgo de cistectomía
evaluado por Garderet era del 0,2% en un estudio reali-
zado en 1.300 pacientes tratados con ciclofosfamida [26] ,
Cistitis hemorrágica de origen químico y el riesgo de fallecimiento por cistitis hemorrágica eva-
Varios agentes de quimioterapia pueden producir una luado por Xu en una cohorte de 250 pacientes con riesgo
cistitis hemorrágica; los dos más frecuentes son la ciclo- de infección por CMV era del 6,7%, con un porcentaje de
fosfamida [18, 19] y la ifosfamida [20, 21] . La ciclofosfamida cistitis hemorrágica elevado, del 28,8% [26, 27] .
se utiliza para el tratamiento del linfoma B y de algunos Otros agentes utilizados en instilación, como el bacilo
tumores sólidos, y en la preparación antes de un TCMH. de Calmette-Guérin (BCG), la mitomicina C y la epirru-
También se utiliza en el tratamiento de enfermedades bicina, también la pueden producir, así como algunos

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Cuadro 1.
Grado de la cistitis hemorrágica según Droller et al [17] .
Grado Síntomas urinarios y sistémicos asociados Hematuria
I Síndrome irritativo moderado Microscópica o intermitente
Incontinencia de grado I
II Empeoramiento de los síntomas miccionales Macroscópica y persistente
Incontinencia de grado II Necesidad de sondeo sin maniobra endoscópica
Necesidad de sondeo con irrigación simple
III Retención completa Macroscópica y resistente
Dolor suprapúbico Necesidad de hemostasia endoscópica y de eliminación de
Síndrome hemorrágico controlado coágulos sucesivos
IV Alteración del estado general Macroscópica e incontrolable
Dolor y síndrome hemorrágico Recurso a los tratamientos por embolización o cistectomía
Trastornos de la hemostasia

Cl Cl Cl Figura 4. La acroleína es
OH un metabolito de la ciclofos-
N N N H famida y la ifosfamida que
Cl Microsomas Cl Cl
N P O N P O N P O O origina alteraciones de la
H hepáticos H H
O O O CH2CH2C pared vesical.
H
Ifosfamida 4-hidroxi-ifosfamida Aldofosfamida

O O
Cl Cl
N P N CH3 CHC
H H H
O–
Ifosfamida mostaza Acroleína

tóxicos, como el ácido tiaprofénico [28] , la ketamina [29] ción/vaporización láser [35] , así como colocar una sonda
y el clordimeform [30] . Aunque estos tratamientos causan de doble lumen para un lavado vesical;
una cistitis en la mayoría de los pacientes, ésta se aso- • descartar el diagnóstico de tumor de vejiga o de san-
cia más raramente a una hematuria, que suele resolverse grado de origen prostático; el examen muestra que lo
espontáneamente al retirar el agente responsable (Fig. 4). que sangra es el conjunto de la mucosa y lo que, a veces,
presenta zonas de ulceración;
Cistitis hemorrágica radioinducida • practicar biopsias y tomas de muestra bacteriológicas y
La radioterapia pélvica puede ser responsable de una citológicas (identificación de virus y levaduras).
reacción aguda y crónica vesical, y puede producir una
cistitis hemorrágica [31] . Esta complicación aparece en el
5-10% de los pacientes [32] . Sin embargo, es difícil cono-
Diagnóstico etiológico
cer su incidencia real, que depende del grado de toxicidad Casi siempre, el diagnóstico etiológico es simple. La cis-
utilizado en los estudios clínicos. En el caso de la radiote- titis hemorrágica se presenta en un contexto de infección
rapia, la cistitis hemorrágica puede aparecen entre 2 meses bacteriana agravada por las características del paciente
y 15 años después del tratamiento, recidivar varias veces y (diabetes, trombocitopenia) o en el seguimiento de una
ser responsable de hospitalizaciones repetidas. En el estu- radioterapia pélvica (entre 5-10 años después). En caso
dio de la EORTC BC 2001, con 360 casos de cáncer de de contexto de hemopatía, quimioterapia (ifosfamida o
vejiga infiltrantes, tratados con radioterapia o con asocia- ciclofosfamida) o de TCMH, el diagnóstico etiológico
ción de radioterapia y quimioterapia, la toxicidad vesical es más difícil, porque la cistitis hemorrágica puede ser
por cistitis hemorrágica de grado III y IV estaba presente el resultado de varios factores concomitantes: infección
en el 16% de los pacientes [33] . Los episodios repetidos vírica, que se busca mediante reacción en cadena de la
de cistitis hemorrágica producen progresivamente la pér- polimerasa en la sangre y la orina (adenovirus, virus BK),
dida de la función vesical, con una repercusión sobre la trombocitopenia y reacción de injerto contra huésped
función renal. El único tratamiento en esta situación es la (por las consecuencias de la inmunosupresión inducida).
cistectomía con derivación de tipo Bricker [34] .

Tratamiento local y tratamiento

 Tratamiento inicial de fondo inicial
La constatación de una hematuria persistente en un Sean cuales sean el contexto y el diagnóstico de la cistitis
contexto de quimioterapia, de TCMH o de anteceden- hemorrágica:
tes de radioterapia debe hacer sospechar el diagnóstico de • irrigación continua con suero fisiológico y eliminación
cistitis hemorrágica, que debe confirmarse mediante una sistemática de coágulos al menos una vez cada 8 horas;
endoscopia vesical bajo anestesia. • no existe consenso sobre un tratamiento de fondo. Los
tratamientos por vía oral o por vía sistémica se discuten
en función de la etiología y del contexto (cf infra);
Examen inicial por endoscopia vesical • de forma inmediata, lo más importante es eliminar los
Es esencial y permite: factores agravantes:
• eliminar los coágulos que mantienen el sangrado y ◦ interrupción de los tratamientos anticoagulantes,
realizar una hemostasia, preferentemente por coagula- ◦ corrección de la trombocitopenia [36] ,

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◦ favorecer la formación de coágulos (ácido tranexá- Sulfato de condroitina

mico) [37] ,
El sulfato de condroitina es un componente de la matriz
◦ corrección de los trastornos hidroelectrolíticos y, en
del cartílago. Permite mantener la presión osmótica de
particular, la insuficiencia renal, que puede ser de
los tejidos a través de la absorción de agua. Contribuye
origen obstructivo [38] .
también a la flexibilidad y la elasticidad del hueso. Por
otra parte, sirve de agente condroprotector, al proteger
 Medios terapéuticos el cartílago contra las reacciones enzimáticas y contra los
daños debidos a los radicales libres (incluido el monóxido
Medidas preventivas de nitrógeno secretado por los condrocitos). Esta sustan-
cia puede tener un papel protector en la mayoría de los
Hiperhidratación e irrigación vesical endotelios. En la vejiga, el sulfato de condroitina se ha
La prescripción de MESNA y de hiperhidratación intra- probado como tratamiento sintomático de la cistitis y el
venosa con una irrigación vesical es la medida profiláctica dolor pélvico crónico [45] . Basándose en estudios en ani-
más utilizada, con resultados inconstantes. En un estudio males, la hipótesis era que la instilación de sulfato de
aleatorizado realizado con una cohorte de 34 pacien- condroitina podía reducir el riesgo de cistitis postirradia-
tes tratados en 1991 con la asociación de busulfano y ción en las pacientes sometidas a radioterapia pélvica. En
ciclofosfamida, los autores demuestran una disminución su estudio piloto con 20 pacientes (10 tratados y 10 con-
del riesgo de cistitis hemorrágica del 38 al 29%, que troles), los autores demostraron que el tratamiento local
no es significativa [39] . En otro estudio retrospectivo con era bien tolerado y que permitía reducir los síntomas de
199 pacientes tratados en 1994 con busulfano y ciclo- vejiga hiperactiva durante el tratamiento [46] . Este estudio
fosfamida antes de trasplante de médula, Turkeri et al confirma los resultados de un estudio prospectivo inter-
demuestran que la irrigación continua preventiva dis- nacional sobre la protección con sulfato de condroitina de
minuye el riesgo de cistitis hemorrágica (53% frente al las cistitis asociadas a un posible déficit glucosaminoglu-
23%) [40] . También parece que la irrigación continua es útil canos, que incluía también a los pacientes tratados con
para reducir la duración promedio de la cistitis hemorrá- radioterapia [47] . Sin embargo, los estudios han demos-
gica (10 frente a 18 días) y, por lo tanto, de hospitalización trado claramente un impacto funcional sobre el dolor,
(30 frente a 39 días). Se trata de estudios antiguos, antes pero la prevención de la cistitis hemorrágica es más difí-
de la utilización sistemática de MESNA, que muestran un cil de evidenciar. Para ello, se necesitaría una cohorte más
porcentaje de cistitis hemorrágica más de un 20% superior amplia de pacientes. Las modalidades de utilización de
a lo que se observa en la actualidad. este medicamento se describen en la ficha de resumen de
las características del producto (RCP) de la Agence Natio-
nale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé
MESNA (ANSM): se trata de un tratamiento por vía oral a la dosis
El MESNA se une al grupo vinilo de la acroleína urina- recomendada de 1.200 mg; sin embargo, no tiene autori-
ria y neutraliza su acción tóxica sobre la mucosa vesical. zación de comercialización en la cistitis hemorrágica [48] .
El MESNA es soluble en agua, se excreta rápidamente
por la orina y no tiene efectos tóxicos o interacciones Ácido hialurónico y hialuronato de sodio
con la quimioterapia intravenosa. Por lo tanto, se utiliza
esencialmente en prevención de la cistitis hemorrágica El hialuronato de sodio es un derivado del ácido hia-
posquimioterapia. La eficacia del MESNA en prevención lurónico que se ha aplicado a la vejiga para paliar el
de la cistitis hemorrágica ha sido objeto de varios ensayos déficit temporal de la capa de glucosaminoglucanos de
aleatorizados. Los resultados son inconstantes y, a pesar la vejiga [49] . El ácido hialurónico ayuda a proteger las
de este tratamiento, alrededor del 33% de los pacientes articulaciones aumentando la viscosidad del líquido sino-
presentan una cistitis hemorrágica. Dos estudios aleato- vial y la elasticidad del cartílago. En la piel, rellena los
rizados han demostrado que el tratamiento con MESNA, espacios intercelulares y participa en la hidratación y la
por vía sistémica intravenosa o por vía oral, tiene un efecto cohesión de los tejidos. También tiene propiedades anti-
marginal sobre la prevención de la hematuria inducida angiogénicas y desempeña un papel en la inflamación, la
por la ciclofosfamida [41, 42] . Sin embargo, parece que la cicatrización y la inmunidad celular. Es un agente protec-
eficacia del MESNA depende de su concentración urina- tor que habitualmente se utiliza por vía intraarticular [50] .
ria. En el estudio más reciente de Jiang et al, la frecuencia El ácido hialurónico en instilación intravesical se ha mos-
de la cistitis hemorrágica disminuye significativamente en trado eficaz en el tratamiento de la cistitis intersticial,
el grupo de pacientes tratados por vía intravenosa conti- con un efecto a largo plazo sobre el dolor [51, 52] y, más
nua [43] . No existen recomendaciones sobre la utilización recientemente, en la prevención de la cistitis hemorrágica
del MESNA. En la práctica, el MESNA (5 g/50 ml) se admi- inducida por la quimioterapia y la radioterapia, también
nistra varias veces al día y puede emplearse según las con un efecto protector prolongado y superior al de la
mismas modalidades en el adulto y en el niño. La dosis se oxigenoterapia hiperbárica [53, 54] . En un estudio compa-
fija habitualmente en el 60% de la dosis de oxazafosforinas rativo frente a placebo de la instilación intravesical de
(ciclofosfamida a dosis altas, ifosfamida) administrada. El ácido hialurónico, Samper et al demuestran que el ácido
esquema clásico comporta la administración intravenosa, hialurónico antes de la braquiterapia pélvica disminuye
después de dilución, de un tercio de la dosis al inicio de significativamente la aparición de síntomas de cistitis
la administración de la oxazafosforina, del segundo tercio (20,8% frente al 40,4%) y disminuye significativamente la
4 horas más tarde y del último tercio 4 horas después (es toxicidad vesical de grado II (2,08% frente al 12,8%). Estos
decir, 8 horas después de la primera administración) [44] . resultados se han confirmado en un estudio más reciente,
que también demostraba un efecto protector del ácido
hialurónico después de terapia con BCG [55] . Se trata de
Tratamientos de contacto intravesicales un tratamiento de contacto, por instilación, a la dosis de
20 mg, pero también sin autorización de comercialización
A pesar de la hiperhidratación profiláctica o la utiliza- en esta indicación [56] .
ción de MESNA, los pacientes tratados en el marco de un
TCMH pueden presentar una hematuria refractaria que
requiera un tratamiento local. Se han evaluado varios Prostaglandinas
tratamientos intravesicales, entre ellos el sulfato de con- Varios estudios de cohortes y de casos clínicos sugie-
droitina, el ácido hialurónico, las prostaglandinas, el for- ren que la instilación intravesical de prostaglandinas (PG)
maldehído y el alumbre, que es un derivado del aluminio. E1, E2 y F2␣ podría ser útil para prevenir o tratar la

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 Cistitis hemorrágica: fisiopatología y conducta práctica  E – 18-222-A-10

cistitis postirradiación o inducida por la quimioterapia. El miento empieza al iniciarse los síntomas [70] . Finalmente,
mecanismo probable de protección es la acción de las PG un estudio retrospectivo realizado con una cohorte de
sobre la microvascularización submucosa, en particular la 71 pacientes con una cistitis hemorrágica postirradiación
inducción de la agregación plaquetaria. Los datos dispo- muestra un porcentaje de respuesta del 64% y una toxici-
nibles proceden de estudios de cohortes, que demuestran dad del 15%, auditiva, visual y neurológica en forma de
que las instilaciones intravesicales de prostaglandina F2␣ parestesias [71] . La oxigenoterapia hiperbárica también da
son eficaces en más del 60%, pero con un efecto limitado buenos resultados en caso de cistitis hemorrágica indu-
a 7 días en un tercio de los pacientes. Se trata de estudios cida por quimioterapia. En cambio, otros equipos señalan
antiguos que no se han confirmado [57, 58] . Teniendo en que los resultados son muy heterogéneos e inconstantes,
cuenta la ausencia de datos estables en la indicación de la lo cual sugiere que el efecto terapéutico es aleatorio [72] .
cistitis hemorrágica, este tratamiento no es utilizable.
Estrógenos
Formalina Los estrógenos pueden utilizarse en varias situaciones
El formol en solución tamponada es un fijador histoló- de hemorragia visceral, teniendo en cuenta la acción
gico cuya acción principal es unirse a todas las proteínas moduladora de los derivados del 17␤ estradiol sobre el
y bloquear su función, produciendo la sideración de los endotelio, que provoca una vasoconstricción de los capi-
tejidos sin necrosis. Se ha evaluado la instilación intra- lares de las vísceras pélvicas [73, 74] . Se han descrito en las
vesical de formalina (solución tamponada de formol al publicaciones varios casos de cistitis hemorrágicas trata-
10%) en la cistitis hemorrágica secundaria inducida por dos con estrógenos por vía sistémica. Se trata de series
radio o quimioterapia con muy buenos resultados en tér- limitadas que muestran una respuesta en más del 80%
minos de eficacia, con más del 80% de respuesta a este de los pacientes tratados. El riesgo de toxicidad hepá-
tratamiento, pero con una toxicidad demasiado impor- tica es bajo, inferior al 10%, y requiere la detención del
tante [59–62] . En efecto, la toxicidad, que depende de la tratamiento [75, 76] . La utilización de estrógenos en las com-
dosis, puede producir complicaciones importantes, como plicaciones hemorrágicas no ginecológicas es reciente. Es
una fístula urinaria y una intolerancia sistémica. La difu- un tratamiento «dirigido», particularmente interesante,
sión a la cavidad peritoneal causa lesiones intestinales que se ha utilizado en las hemorragias postraumáticas con
irreversibles. Este método terapéutico no es objeto de RCP resultados heterogéneos [77] . Salvo la toxicidad hepática
en la ANSM. y venosa, que impone una vigilancia atenta y un trata-
miento anticoagulante (dosis preventivas; difícil en caso
Irrigación de alumbre de TCMH), los estrógenos son fáciles de utilizar por vía
sistémica y por vía oral.
El alumbre de potasio es una sal (sulfato potásico de alu-
minio) administrada en forma de solución al 1%. Se utiliza
en irrigación vesical continua a un pH de 4,5. Su acción Pentosano polisulfato de sodio
se limita al urotelio. Provoca la contracción del espacio El pentosano polisulfato de sodio es un glucosami-
intersticial por precipitación de las proteínas. El resultado noglucano semisintético, muy similar a la heparina,
es un taponamiento vascular que disminuye el sangrado. con propiedades anticoagulantes, antifibrinolíticas y anti-
La acción hemostática del alumbre de potasio en la cis- inflamatorias debido a la reducción de la respuesta
titis hemorrágica ha sido objeto, inicialmente en 1982, inmunitaria a los estímulos inflamatorios [78] . Su eficacia
de varios estudios con porcentajes de eficacia muy varia- sobre los síntomas de la cistitis intersticial se ha demos-
bles [63, 64] . La toxicidad es neurológica, debida al paso de trado en el marco de un estudio aleatorizado, y la eficacia
la sal a la circulación general, que requiere una monito- sobre los síntomas y las complicaciones urinarias se reduce
rización atenta mediante determinación del alumbre en significativamente [79] . Este tratamiento es el único por
la sangre periférica. El alumbre no se comercializa; por vía oral aprobado por la Food and Drug Administration.
lo tanto, hay que solicitar caso por caso la preparación de No dispone de autorización de comercialización en cier-
una solución al 1% en la farmacia hospitalaria. La vigilan- tos países de nuestro entorno, pero se puede administrar
cia se basa en la determinación del aluminio sanguíneo en medio hospitalario. Se trata de un tratamiento por
cada 3 días o en caso de aparición de trastornos de la vía oral que se elimina en un 5% por la orina, lo cual
consciencia o de desorientación. sin duda reduce su eficacia. El pentosano polisulfato de
sodio puede utilizarse en instilación directa una vez que
la molécula es vehiculada en microesferas, que parece
Tratamiento sistémico que tienen una mejor eficacia [80] . La eficacia del pento-
Se han utilizado varios tratamientos sistémicos, como sano polisulfato de sodio asociada a medidas locales se ha
la oxigenoterapia hiperbárica, los estrógenos a dosis ele- probado en una cohorte de pacientes jóvenes con una cis-
vadas, el pentosano polisulfato de sodio y los factores VII titis hemorrágica secundaria a un TCMH. El protocolo de
y VIII recombinantes, con porcentajes de respuesta muy tratamiento asociado a la prescripción de pentosano poli-
variables. sulfato de sodio era: la corrección de la trombocitopenia
(> 50.000), sondeos y eliminación de coágulos limitados
a los pacientes con insuficiencia renal obstructiva y tra-
Oxigenoterapia hiperbárica
tamiento eficaz del dolor con morfínicos. En este estudio
La oxigenoterapia hiperbárica estimula la angiogénesis comparado a una cohorte histórica, el pentosano polisul-
capilar y la cicatrización de los tejidos, y se ha explo- fato de sodio asociado a las medidas descritas permitió
rado en el tratamiento de la cistitis postirradiación en disminuir significativamente la mortalidad [81] . Es objeto
fase hemorrágica [65] . Un análisis de la Cochrane demues- de una autorización temporal de utilización para el trata-
tra que, de manera general, la oxigenoterapia mejora la miento de la cistitis hemorrágica [82] .
cicatrización de las enfermedades de las vías aéreas supe-
riores, del ano y del recto [66] . En el caso de la cistitis
hemorrágica postirradiación, la eficacia inmediata de la
oxigenoterapia hiperbárica es de más del 80% después de
 Conclusiones y protocolos
20 sesiones a 3 bares y durante 90 minutos [67, 68] . En un terapéuticos
estudio retrospectivo, Nakada et al [69] demuestran que la
respuesta es duradera, más allá de 24 meses en los pacien- La cistitis hemorrágica es una complicación rara (4-6%
tes respondedores. El porcentaje de respuesta es del 70% de los pacientes después de radioterapia pélvica; más del
a los 25 meses y los resultados son mejores si el trata- 10% de los pacientes en un contexto de TCMH), por lo

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Grado I Grado II Grado III Grado IV Riesgo vital

Hematuria intermitente Hematuria total persistente Hematuria con coágulos Hematuria
Síndrome irritativo Necesidad de sondeo irrigación Retención Síndrome hemorrágico
moderado Síndrome hemorrágico controlado no controlado

Eliminación de coágulos
Hiperdiuresis Hiperdiuresis Tratamiento conservador
con AG
Isocoagulación Isocoagulación Derivación de la orina
Irrigación continua
Fibroendoscopia al Irrigación continua Taponamiento vesical
Instilaciones de alumbre
final del episodio Décaillottage Morfínicos
Isocoagulación

Cámara hiperbárica Cistectomía

Estrogenoterapia hemostasia

Elmiron® 3 mois Pentosano polisulfato

de sodio 3 meses

• Seguimiento simple prevención de los factores de recidiva

• Infección urinaria
• Disuria

Figura 5. Conducta práctica. Propuesta de organigrama terapéutico en función del nivel de gravedad.

que los estudios clínicos se limitan a estudios de cohortes, Salvo las medidas profilácticas por irrigación, o simple-
algunos de ellos comparativos y raramente aleatoriza- mente por hiperdiuresis asociada o no a MESNA, y en el
dos. También hay que distinguir los estudios realizados contexto del TCMH, es difícil prever la aparición de una
para la prevención de la cistitis hemorrágica de los estu- cistitis hemorrágica.
dios para el tratamiento de la complicación. Sin embargo, La cistitis hemorrágica resulta de una cadena de acon-
la cistitis hemorrágica es una complicación grave que tecimientos moleculares que activan los efectores de la
compromete el pronóstico funcional urinario y, a veces, inflamación y provocan la destrucción del urotelio por
vital, en particular en el contexto del trasplante medu- piroptosis. La cistitis hemorrágica es rara en el paciente
lar y particularmente en el niño. En el caso de la cistitis
hemorrágica después de TCMH, las recomendaciones de
la Société Française de la Greffe de Moelle se actualizaron
en 2014 [83] . “ Puntos esenciales
• Una hematuria con coágulos en un contexto
“ Punto importante postirradiación o de TCMH debe tratarse rápida-
mente mediante eliminación de los coágulos y
hemostasia.
• Cistitis hemorrágica de grado I (buena tolera- • La cistitis hemorrágica es una afección que
bilidad de la hematuria, sin impacto miccional): evoluciona por su propia cuenta. Sea cual sea
consejos de hiperdiuresis, suspensión o modifica- su origen (postirradiación o química), la cisti-
ción del tratamiento anticoagulante, reposo. tis hemorrágica es el resultado de la activación
• Cistitis hemorrágica de grado II (ausencia de del inflamasoma vesical, que activa la piroptosis
gravedad de la hematuria pero mala tolerabilidad): (muerte celular) y puede producir la pérdida de la
exploración de la vejiga, eliminación de los coágu- función vesical.
los y hemostasia de las zonas de sangrado activo; • El tratamiento es empírico. Se basa en medi-
tratamiento con pentosano polisulfato de sodio das inmediatas, irrigación y corrección de la
durante 3 meses. hemostasia local. Ningún tratamiento de fondo
• Cistitis hemorrágica de grado III (hematuria se ha mostrado realmente eficaz. Sólo la cámara
grave que requiere sonda permanente, retención): hiperbárica parece dar resultados significativos (al
exploración de la vejiga; eliminación de los coágu- menos 20 sesiones).
los y hemostasia de las zonas de sangrado activo; • La evolución suele ser favorable con tratamiento
tratamiento local con instilación de alumbre, oxi- sintomático. Sin embargo, en un contexto de
genoterapia hiperbárica; estrógenos y después TCMH o de comorbilidad, la cistitis hemorrágica
pentosano polisulfato de sodio durante 3 meses. puede comprometer el pronóstico vital. La cistec-
• Cistitis hemorrágica de grado IV (hematuria tomía de hemostasia raramente es necesaria, pero
grave, resistente a todos los tratamientos): o bien debe valorarse antes de que aparezcan las compli-
tratamiento conservador por derivación de los caciones irreversibles del síndrome hemorrágico.
uréteres, taponamiento vesical con morfínicos, En caso de cistitis hemorrágica postirradiación,
retirada de la sonda y corrección de la hemostasia, debido a la recidiva de los episodios y a la alte-
o bien cistectomía de hemostasia con derivación ración irreversible del detrusor, debe pensarse en
transileal o reservorio ortotópico. una cistectomía.

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 Cistitis hemorrágica: fisiopatología y conducta práctica  E – 18-222-A-10

con una vejiga sana. Las infecciones urinarias bacterianas [18] Russell SJ, Vowels MR, Vale T. Haemorrhagic cystitis in pae-
no provocan este tipo de reacción. En cambio, la pirop- diatric Bone Marrow Transplant patients: an association with
tosis vesical se produce en los pacientes irradiados y en infective agents, GVHD and prior cyclophosphamide. Bone
el contexto del trasplante medular que acumula diver- Marrow Transplant 1994;13:533–9.
sos factores de riesgo, como la quimioterapia, la infección [19] Sandoval C, Swift M. Treatment of lymphoid malignan-
vírica vesical y la trombocitopenia. Así pues, el diagnós- cies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol
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tico de cistitis hemorrágica es sencillo: se trata de una
[20] Klastersky J. Side effects of ifosfamide. Oncology 2003;65
hematuria persistente en un contexto postirradiación o (Suppl. 2):7–10.
tras un TCMH. Las medidas inmediatas descritas anterior- [21] Lima MV. Histological changes in bladders of patients submit-
mente son, por una parte, atribuir un grado de toxicidad ted to ifosfamide chemotherapy even with Mesna prophylaxis.
y, por otra parte, asegurarse de la ausencia de retención. La Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:643–50.
exploración de la vejiga con anestesia general debe con- [22] Jou YC. Hyperbaric oxygen therapy for cyclophosphamide-
siderarse sea cual sea la causa de la cistitis hemorrágica. induced intractable refractory hemorrhagic cystitis in a
Es necesario eliminar los coágulos, hacer el diagnóstico systemic lupus erythematosus patient. J Chin Med Assoc
endoscópico de la cistitis hemorrágica y realizar la hemos- 2008;71:218–20.
tasia de una o varias zonas que sangran activamente; [23] Talar-Williams C, Hijazi YM, Walther MM, Linehan WM,
finalmente, en caso de contexto de trasplante de médula, Hallahan CW, Lubensky I, et al. Cyclophosphamide-induced
hay que tomar muestras urinarias y tisulares en busca de cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulo-
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una infección vírica (Fig. 5).
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M. Colombel (marc.colombel@chu-lyon.fr).
Service d’urologie, Hôpital Edouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France.
H. Labussière Wallet.
Service d’hématologie, Centre hospitalier Lyon Sud, 165, chemin du Grand Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Colombel M, Labussière Wallet H. Cistitis hemorrágica: fisiopatología
y conducta práctica. EMC - Urología 2019;51(1):1-10 [Artículo E – 18-222-A-10].

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Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

10 EMC - Urología

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