Caso Clínico Colestasis intrahepática en el embarazo

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA
EN EL EMBARAZO
INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY

Wang Lai Shin1 Lai Shin, W.; Vargas, R. Colestasis intrahepática en el embarazo. Crónicas
Dr. Ronald Vargas2 2 Científicas. Vol. 8. Pag. 14-21 ISSN:2215-4264

Fecha de Recepción: 6/11/2017

1
Interno universitario, Medicina. San José, Costa Rica. Correo electrónico:
Fecha de Aceptación: 4/12/2017 chinalisa23@gmail.com
2
Tutor

RESUMEN ABSTRACT
La colestasis gravídica o colestasis intrahépatica Cholestasis gravidarum or gestational intrahe-
gestacional (CIG) es la patología más frecuente patic cholestasis (IGC) is the most common pa-
de enfermedades hepáticas y la segunda causa thology of liver diseases and the second cause
de ictericia en la gestación que se presenta prin- of jaundice in pregnancy that occurs mainly in
cipalmente en el segundo o tercer trimestre del the second or third trimester of pregnancy. It is
embarazo. Es caracterizado por prurito y aumen- characterized by pruritus and increased levels
to de niveles de ácidos biliares y transaminasas. of bile acids and transaminases. It is associated
Se asocia con aumento de riesgo de parto pre- with increased risk of preterm delivery, fetal
término, hipoxia fetal, presencia de líquido am- hypoxia, presence of meconium amniotic fluid
niótico meconial y muerte fetal intrauterina. De and intrauterine fetal death. According to its
acuerdo con su clasificación basada en los crite- classification based on clinical and biochemical
rios clínicos y bioquímicos, se valorará el manejo criteria, appropriate management will be asses-
adecuado ya sea de manera ambulatoria o intra- sed, either in an outpatient or inpatient setting.
hospitalaria.

Palabras claves Keywords

Colestasis intrahepática, embarazo, prurito, ácidos Intrahepatic cholestasis, pregnancy, pruritus,
biliares, parto pretérmino. bile of acids, preterm delivery.

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Introducción U/L), bilirrubinas totales 0.4 mg/dl (normal

<1 mg/dl) y ácidos biliares normales. Prurito
La colestasis gravídica o colestasis intrahepática leve y tolerable para la paciente. Ultrasonido
gestacional es una patología que puede de abdomen sin alteraciones en hígado y se
presentarse principalmente en el segundo observa 1 lito dentro de la vesícula biliar. Por su
y tercer trimestre del embarazo, y que se antecedente, se le indica control con monitoreo
caracteriza por prurito intenso y una elevación fetal cada 2-4 semanas al igual con el servicio
en suero de la concentración de ácidos biliares de Hepatología.
y transaminasas. Se resuelve espontáneamente
poco después del parto y recurre en el 45-70% A las 29 semanas, paciente presenta aumento
de las gestantes. en los niveles de ácidos biliares hasta 14
umol/L y transaminasas normales. Se le indica
Se pretende explicar su clínica característica por tratamiento con ácido ursodesoxicólico, el cual
medio de revisiones de distintos estudios de no fue iniciado por parte de la paciente.
colestasis intrahepática del embarazo; siendo
la única dermatosis durante el embarazo que A las 31 semanas, ácidos biliares se elevan a
no presenta lesiones primarias a nivel de piel, 260 umol/L, AST 62 U/L y ALT 71 U/L. Se inicia
la relación de esta patología con la aparición de manera inmediata el ácido ursodesoxicólico
de complicaciones materno-fetales, razón por 250 mg dos veces al día y aumento diario de
la cual es considerada una gestación de alto la dosis 13 mg/kg/d. Posteriormente, niveles
riesgo, y como, de acuerdo a su clasificación séricos de ácidos biliares disminuyeron a
según los criterios clínicos y bioquímicos, se 27 umol/L a las 33 semanas de gestación
debe de manejar a la mujer embarazada para la y permanecieron por debajo de 40 umol/L
disminución de la incidencia de complicaciones durante el resto del embarazo. Los niveles de la
materno-fetales. transaminasas fueron aumentando durante el
curso del embarazo con picos de hasta ALT 86
Presentación de caso U/L y ALT 110 U/L, en semana 35.

Mujer de 35 años referida a SEM, tercer El prurito empeoró gradualmente a lo largo

embarazo, de 15 semanas de gestación, por del embarazo y persistió hasta el parto a pesar
resultados de laboratorios donde se reporta del tratamiento con ácido ursodesoxicólico.
aumento leve de AST y ALT asociado a prurito Dado que el prurito fue tolerable, los niveles
leve. La paciente cuenta con un antecedente totales de ácidos biliares estuvieron por debajo
de episodio de colestasis intrahepática en de 40 μmol/L y los niveles de transaminasas
su primer embarazo; fue tratada con ácido por debajo de 100 U/L hasta la semana 35 de
ursodesoxicólico en primer y tercer trimestre gestación, por lo que no requirió tratamiento
del embarazo hasta el parto, el cual fue inducido adicional con rifampicina. A las 35 + 2 semanas
a las 36 semanas de gestación. Producto sin de gestación, la paciente presenta rotura
ninguna alteración evidente y con buena prematura de membranas con líquido
evolución. Se descontinuó el tratamiento y amniótico teñido de meconio.
los parámetros bioquímicos en ese momento
disminuyeron hasta la normalidad posterior La neonata femenina (2 400 g, 47 cm) estaba
a las 6 semanas. En su segundo embarazo bien desarrollada, pero mostraba signos
presentó aborto. de dificultad respiratoria con taquipnea y
tenía una puntuación de APGAR de 1/1/5. La
Laboratorios actuales: AST 20 U/L (normal <31 neonata fue llevada a una unidad de Cuidados
U/L), ALT 16 U/L (normal <35 U/L), GGT 15 U/L Intensivos pediátricos y recibió ventilación
(normal <38 U/L), FA 41 U/L (normal 35-104 con presión positiva continua (CPAP) durante

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2 días. La respiración mejoró rápidamente, y concentraciones. También ocurre regurgitación

la neonata pudo ser transferida a un pabellón de los ácidos biliares del hepatocito hacia la
normal; fue dada de alta del hospital 10 días sangre con el consiguiente aumento en sangre
después del parto. (colanemia) y su deficiencia a nivel intestinal.

El ácido ursodesoxicólico se suspendió después Basado en lo anterior, los ácidos biliares

del parto, y los valores de AST y ALT, así como de son un producto final del metabolismo
ácidos biliares, normalizaron en las siguientes 4 hepático del colesterol. Estos se han
semanas. correlacionado con el grado de severidad de
la enfermedad, especialmente ácido cólico,
Discusión y revisión de literatura ácido quenodesoxicólico y ácido desoxicólico,
cuyos efectos tóxicos son los que producen la
Se define como una identidad de etiología mayoría de las complicaciones fetales, razón
desconocida, en la cual están implicados por la cual son utilizados para el diagnóstico y
múltiples factores: ambientales (selenio), monitorización de los pacientes con CIG.
hormonales (aumento de estrógenos) y
genéticos (anticuerpos anticardiolipina). Otras Todas estas acciones coinciden con el pico que
causas por las que se identifica es la asociación ocurre a nivel hormonal con los estrógenos
de distintos factores de riesgos; etnia, historia y progesterona en el tercer trimestre del
de enfermedad biliar o de CIG previa, embarazo embarazo y el rápido descenso de sus niveles
múltiple, edad mayor de 35 años e infección al momento del parto. Se da así el inicio de
VHC. las manifestaciones de los criterios clínicos y
bioquímicos en segundo y tercer trimestre del
Dado lo anterior, se sabe que durante la embarazo y de su mejoría clínica posterior al
gestación existe una reducción de la secreción parto.
de bilis canalicular, asociada a un defecto
en el sistema de transporte activo a través Se asocia el aumento de los niveles de ácidos
de la membrana apical del hepatocito por biliares totales con mayor contractilidad uterina,
mutaciones heterocigotos en el gen ABCB1, motilidad del colon fetal y vasoconstricción
lo cual codifica la bomba exportadora de sales de las vellosidades coriónicas placentarias.
biliares (BSEP) o de los genes que codifican las Esto explicaría el proceso que conllevaría a las
proteínas MDR3 y FIC1, genes determinantes en complicaciones perinatales: parto pretérmino,
el mantenimiento funcional de la membrana, sufrimiento fetal agudo, síndrome de distrés
y como consecuencia, la forma reversible y respiratorio del recién nacido, líquido amniótico
no obstructiva de colestasis intrahepática meconizado, muerte fetal intrauterina. En
hepatocelular. relación a muerte fetal intrauterina, hay
estudios in vitro que demuestran toxicidad
Por ello, este bloqueo del flujo biliar que altera irreversible de ácidos biliares sobre las células
el paso de los ácidos biliares hacia el duodeno miocárdicas, que explicaría las muertes fetales
explica el incremento de estos mismos a nivel sin previa detección de alteración de vitalidad.
hepático.
También, durante la CIG se ha visto la
Cuando se alcanzan altas concentraciones disminución de la absorción de las vitaminas
de ácidos biliares a nivel intracelular del solubles en íleon terminal, en consecuencia de
hepatocito, provoca estrés oxidativo, cambios la disminución en la circulación enterohepática
en el metabolismo celular, apoptosis e de los ácidos biliares (vitaminas D, E, A, K).
inclusive, necrosis por acción detergente de
los ácidos biliares ocasionados por sus altas Se resumen varios estudios:

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Prospectivo, The Journal of Maternal-Fetal Europa, EE. UU., Asia. CIG. Relación entre los
& Neonatal Medicine: basado en niveles niveles elevados de ácidos biliares en madre
bioquímicos (ácidos biliares totales y pruebas que estén asociado con aumento de riesgos
de función hepática). Participaron 47 260 para desarrollar complicaciones perinatales,
mujeres embarazadas del International entre ellas parto pretérmino, líquido amniótico
Peace Maternity and Child Health Hospital meconizado, asfixia y síndrome de distrés
(Shanghai Jiaotong University) de enero de respiratorio. Según niveles de ácidos biliares,
2014 a diciembre de 2016, donde 407 de estas se clasifican leve ≥ 10–40 μmol/L y severa ≥
pacientes presentaron CIG. Se clasificaron 40 μmol/L. Niveles severos se asocian 96% de
según severidad e inicio. En cuanto a complicaciones perinatales. Ocho de nueve
severidad, CIG leve; si ácidos biliares totales ≥ estudios relacionan niveles severos en ácidos
10–40 μmol/L y prurito, CIG severa si ácidos biliares con parto pretérmino. Siete de nueve
biliares totales ≥ 40 μmol/L con prurito severo, estudios, niveles severos en ácidos biliares
y en inicio, temprano antes de las 34 semanas y con líquido amniótico meconizado, el cual lo
tardío, posterior a las 34 semanas de gestación. categorizan como la principal complicación.
Se observa que en el grupo de inicio temprano En cuanto a la asfixia y síndrome de distrés
tiene un curso más severo de la enfermedad respiratorio del recién nacido se vio baja
asociando más complicaciones perinatales y incidencia en estas pacientes que cursan con
por tanto recomiendan prolongar embarazo CIG.
hasta las 37 semanas de gestación.
Estudio prospectivo de cohorte: participaron
Metaanálisis (6 retrospectivo observacional todas las mujeres embarazadas internadas en
y 3 prospectivo de caso-control), artículos el Anqing Municipal Hospitals desde enero
de PubMed 2000-2015: 9 de 368 artículos, de 2014 – marzo de 2015 con un total 2 758,
con total de 1 928 mujeres embarazadas de donde se documenta incidencia 7.25% CIG y

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16.28% parto pretérmino. Se demuestra CIG and Research Hospital, Ankara, Turquía, en
aumenta riesgo de parto pretérmino con RR: febrero de 2014 a enero de 2016, con 94
2.33. mujeres embarazadas, las cuales 37 con CIG,
para determinar la relación de la CIG con el
Metaanálisis: 8 estudios randomizados de abril uso de marcadores prenatales del primer
de 2017, donde en 6 se asocia bajo peso al trimestre para la detección de anormalidades
nacer en aquellos recién nacidos de madres cromosomales (proteína plasmática A/
con CIG en comparación a embarazos normales PAPP-A, hCG, AFP, estriol no conjugado) más
y en aquellas de inicio temprano. la translucencia nucal. Sin embargo, no se
presentaron diferencias entre un embarazo
En un estudio retrospectivo de tipo caso- normal con un embarazo complicado con
control realizado en Zeynep Kamil Women colestasis inthrahepática en estas pacientes
and Children’s Health Training and Research en relación con los niveles de AFP, hCG y el
Hospital, Estambul, de enero de 2013-2016, estriol conjugado. Pero si la asociación de
donde participaron un total de 102 mujeres estos marcadores con otras complicaciones
con CIG, de las cuales 82 de ellas cumplieron obstétricas ajenas a la patología hepatobiliar
los criterios de exclusión (datos incompletos, (preeclampsia, síndrome de HELLP, parto
anomalías fetales congénitas, embarazos pretérmino, desprendimiento de placenta y
múltiples, enfermedades hepáticas agudas o abortos).
crónicas y síndrome de HELLP) para el estudio
de la relación de la elevaciones de marcadores Para el diagnóstico de una colestasis
inflamatorios asociado a esta patología y como intrahepática en el embarazo, se establecen 2
principal factor limitante en este estudio fue el formas de criterios según la clínica y los datos
tipo de diseño retrospectivo. de laboratorios bioquímicos que la paciente
vaya a presentar.
Se determina que los marcadores inflamatorios,
tales como relación neutrófilos a linfocitos (NLR), 1). Criterios clínicos
plaquetas a linfocitos (PLR), volumen medio de
plaquetas (MVP) y distribución de las células a.i) PRURITO (80%): palmo-plantar de
rojas (RDW) son marcadores inflamatorios de predominio nocturno
tipo hematológico con aumento significativo a.ii) Ictericia (10-25%): a las 2 semanas después
en pacientes con CIG en comparación a del prurito. Puede asociarse coluria e hipocolia.
mujeres embarazadas sanas. Tomando en a.iii) Raros: náuseas, vómitos, esteatorrea o
cuenta que la CIG y los ácidos biliares como molestias gastrointestinales.
tales son un proceso inflamatorio, afectan
directamente al hepatocito y al estímulo de la 2. Criterios bioquímicos:
secreción de mediadores proinflamatorios, y a.I. Elevación de ácidos biliares en suero
estos a su vez, la acumulación de neutrófilos y materno con o sin aumento de PFH.
la extravasación. a.II. Ácidos biliares totales (cólico y
quenodesoxicólico): >10 mcmol/l
También, en este estudio se logra documentar a.III. BT: >1.2 mg/dl
la disminución del RDW en estas pacientes y a.IV. Transaminasas: AST> 35 UI/l ALT>UI/l
que el MVP está relacionado con la severidad a.V. GGT: > 40 UI/l FA> 500 UI/l
de la patología y que podría ser un recurso a.VI. Actividad de protrombina < 70%
prometedor en el futuro para determinar la
severidad de la colestasis en el embarazo. Para la clasificación según niveles de riesgo
de la colestasis intrahepática en el embarazo
Un estudio retrospectivo que se realizó en para cada paciente, como se mencionó
Zekai Tahir Burak Women’s Health Education anteriormente, es importante tomar en

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cuenta los niveles de ácidos biliares, criterios necesidad para inducción de maduración
bioquímicos y/o antecedentes de la paciente. pulmonar entre las 24-34 semanas con
Betametasona 12 mg IM c/24 h (2 dosis). No se
A. ALTO RIESGO: ha demostrado que el uso regular del monitoreo
I. Ácidos biliares > 40 micromol/l y/o enzimas fetal con ultrasonido y cardiotocografía sea
hepáticas elevadas el doble o más del valor. necesario para la predicción o la disminución
II. Criterios clínicos. de las complicaciones perinatales.

B. MODERADO RIESGO: Se debe hospitalizar a todas aquellas que

I. Ácidos biliares entre 20-39 micromol/l y/o tengan niveles moderados y de alto riesgo
enzimas hepáticas elevadas menos del doble o independientemente de su edad gestacional, a
más del valor. todas de bajo riesgo de las semanas 36-37 de
II. Criterios clínicos. gestación o que hayan recibido tratamiento con
la normalización de los parámetros bioquímicos
C. BAJO RIESGO: y clínicos. A estas pacientes se les debe dar
I. Ácidos biliares 11-19 micromol/l con PFH seguimiento con control de bioquímica cada 72
normal. h con valoración semanal de ácidos biliares y
II. Criterios clínicos. de vitalidad fetal por monitorización a partir de
las 32 semanas cada 72 h e iniciar tratamiento
D. CATEGORÍA ESPECIAL: farmacológico y si es necesario la maduración
I. Independientemente de valores bioquímicos pulmonar fetal hasta semana 34. Todas aquellas
pero con antecedentes personales o familiares pacientes con niveles de bajo riesgo se pueden
de CIG en embarazos previos y de antecedentes manejar de forma ambulatoria hasta las
de fetos muertos con o sin diagnóstico de CIG. semanas 36-37 con tratamiento farmacológico,
El ácido ursodesoxicólico es el tratamiento de control bioquímico semanal y seguimiento de
primera línea en CIG, reduciendo los niveles vitalidad fetal cada 1-2 semanas.
maternos de ácidos biliares y pruebas de
función hepática. En cuanto a su uso para la En el periodo del puerperio, se debe solicitar
disminución de las complicaciones fetales en perfil hepático de control a las 48 h posparto
relación con el placebo, no hubo reducción e informar del riesgo de recurrencia en
significativa. Su dosis terapéutica es de 500 mg gestaciones posteriores de un 45-70% y evitar
- 2 g/d. el uso de métodos anticonceptivos de tipo
hormonal.
Además, se puede asociar con Rifampicina solo
si la monoterapia con el ácido ursodesoxicólico Por lo general, se resuelve espontáneamente
falla en aquellas pacientes con CIG de tipo después del parto y con una incidencia de 45-
severa. La colestiramina, dexametasona 75% de recurrencias en embarazos posteriores.
y S-adenosil-L-metionina con resultados
positivos para la reducción de los ácidos biliares Conclusión
maternos. Para manejo sintomático, se agrega En esta revisión bibliográfica, se logra
el uso de antihistamínicos como Hidroxicina deducir que la colestasis intrahepática
25-50 mg c/8 h, soluciones tópicas como gestacional es ocasionada por múltiples
loción de calamina o glucocorticoides tópicos factores interrelacionados, principalmente las
en zonas de prurito más intenso y vitamina K alteraciones genéticas, como las mutaciones
oral 10 mg/24 h en ampollas para todas las en proteínas codificantes que modifican la
gestantes diagnosticadas con CIG. funcionalidad de la membrana, y los picos
hormonales (estrógenos y progesterona)
Por otra parte, como recomendación A/ Nivel que presenta la mujer durante todo su
I, se valorará en cada paciente el riesgo y la embarazo, lo cual explicaría la aparición de las

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manifestaciones en determinado periodo de la Gastroenterol. 54: 1327–1333. doi: 10.1055/s-

gestación de acuerdo con las variaciones que 0042-118388
van ocurriendo en los niveles séricos de ácidos
biliares. Keltz Pomeranz, Miriam MD. (2014).
Dermatoses of pregnancy.
Los niveles elevados de ácidos biliares
ocasionan toxicidad irreversible al Li L, Chen YH, Yang YY, Cong L. (2017). Effect
feto, llevando así a la aparición de of intrahepatic cholestasis of pregnancy on
complicaciones perinatales, principalmente neonatal birth weight: a meta-analysis.J Clin Res
el parto pretérmino. En los distintos estudios Pediatr Endocrinol. doi: 10.4274/jcrpe.4930
presentados, todos los autores coinciden en
que a menor edad gestacional se dé el inicio Lin Jing, Gu Wei & Hou Yanyan (2017):
de las manifestaciones clínicas asociados a Diagnosis and prognosis of early onset
cambios a nivel bioquímico y/o clínico, mayor intrahepatic cholestasis of pregnancy:
es el riesgo de complicaciones perinatales. El A prospective study. The Journal of
factor determinante y de pronóstico en estos Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. doi:
casos va ser el aumento sérico de los niveles de 10.1080/14767058.2017.1397124
ácidos biliares.
Maldonado, M.; Alhousseini, A.; Awadalla,
Aún se encuentra en estudios el uso de M.;, Idler, J.;, Welch, R.;, Puder, K.;, Patwardhan,
marcadores inflamatorios, como lo son la M.; Gonik, B. (2017). Intrahepatic Cholestas
distribución de los glóbulos rojos y el volumen is of Pregnancy Leading to Severe Vitamin K
medio de plaquetas para determinar la Deficiency and Coagulopathy. Case Rep Obstet
severidad de esta patología, que resulta ser Gynecol. doi: 10.1155/2017/5646247
prometedor en un futuro.
Soto Pinto, Zandra Mileny; Rodríguez Bravo,
No se logra determinar el método Tomás Carlos. (2016). Guía clínica de la
recomendado que se deba usar para la colestasis intrahepática gestacional. Servicio
finalización del embarazo; sin embargo, sí de Ginecología y Obstetricia. Hospital
recomiendan la prolongación del embarazo Universitario de Salamanca. Dpto. de
hasta las 37 semanas de edad gestacional, Obstetricia, Ginecología y Pediatría. Facultad
independientemente del riesgo y del inicio de de Medicina. Universidad de Salamanca.
las manifestaciones de una manera temprana o
tardía. Más allá de las 37 semanas de gestación Türkmen, G.G.; Timur, H.∗; Yilmaz, Z.; Kirbas,
no han encontrado mayor beneficio. A.; Daglar, K.; Tokmak, A.; Uygur, D.; Danis¸man,
N. (2016). Effect of intrahepatic cholestasis of
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