1 - Documento Teórico de Metabolismo, Generalidades y Glucólisisglucólisis - 1
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Harper
Bioquímica
ilustrada 29a. edición
ERRNVPHGLFRVRUJ
Traducción
Dr. Bernardo Rivera Muñoz
http://booksmedicos.org
Director editorial: Javier de León Fraga
Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez
Supervisor de producción: José Luis González Huerta
NoTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la
terapéutica. el (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean
precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios
en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan
que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los
resultados que con dicha información se obtengan. convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera
particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones
para su administración. esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También
deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
ISBN: 978-607-15-0914-7
Translated from the twenty-ninth English edition of: Harper’s Illustrated Biochemistry.
Copyright © 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
All Rights Reserved
ISBN : 978-0-07-176576-3
1234567890 2456789013
Impreso en China Printed in China
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18
c a p í t u l o
Glucólisis y la oxidación
de piruvato
David A. Bender, PhD y Peter A. Mayes, PhD, DSc
ImportancIa bIomédIca mismo que puede tener inferencias para la terapia del cáncer.
El lactato se usa para gluconeogénesis en el hígado (cap. 20), pro
Casi todos los tejidos tienen al menos cierto requerimiento de ceso costoso en cuanto a energía, del cual depende gran parte
glucosa. En el cerebro, el requerimiento es considerable, e inclu del hipermetabolismo que se observa en la caquexia por cán-
so en ayuno prolongado el cerebro no puede satisfacer más de cer. La acidosis láctica se produce por varias causas, entre ellas
alrededor de 20% de sus necesidades de energía a partir de cuer actividad alterada de la piruvato deshidrogenasa, especialmente
pos cetónicos. La glucólisis, la principal vía para el metabolismo en la deficiencia de tiamina (vitamina B1).
de la glucosa, ocurre en el citosol de todas las células. Es singu
lar, por cuanto puede funcionar de manera aerobia o anaerobia,
según la disponibilidad de oxígeno y la cadena de transporte de
electrones. Los eritrocitos, que carecen de mitocondrias, depen La gLucóLIsIs puede
den por completo de la glucosa como su combustible metabóli funcIonar en condIcIones
co y la metabolizan mediante glucólisis anaeróbica. Sin embargo,
oxidar glucosa más allá del piruvato (el producto terminal de la
anaerobIas
glucólisis) requiere tanto oxígeno como sistemas de enzimas mi En las primeras investigaciones de la glucólisis quedó de mani
tocondriales: el complejo de piruvato deshidrogenasa, el ciclo del fiesto que la fermentación en levaduras era similar a la desinte
ácido cítrico (cap. 17) y la cadena respiratoria (cap. 13). gración de glucógeno en el músculo. Fue evidente que cuando
La glucólisis es la principal ruta para el metabolismo de la un músculo se contrae en un medio anaerobio, esto es, uno a
glucosa y la principal vía para el metabolismo de la fructosa, partir del cual se excluye el oxígeno, el glucógeno desaparece
galactosa y otros carbohidratos derivados de la dieta. La capaci y aparece lactato; cuando se admite oxígeno, tiene lugar la re
dad de la glucólisis para proporcionar ATP en ausencia de oxí cuperación aerobia, y ya no se produce lactato. No obstante, si
geno tiene especial importancia, porque esto permite al músculo ocurre contracción en condiciones aerobias, no hay acumulación
estriado tener un desempeño a cifras muy altas de gasto de tra de lactato, y el piruvato es el principal producto terminal de la
bajo cuando el aporte de oxígeno es insuficiente, y permite a los glucólisis. El piruvato se oxida más hacia CO2 y agua (figura 18-
tejidos sobrevivir a episodios de anoxia. Sin embargo, el múscu 1). Cuando hay carencia de oxígeno, la reoxidación mitocon
lo cardiaco, que está adaptado para el desempeño aerobio, tiene drial de NADH formado durante la glucólisis está alterada, y el
actividad glucolítica relativamente baja, y poca supervivencia NADH se reoxida al reducir piruvato a lactato, de modo que se
en condiciones de isquemia. Las enfermedades en las cuales hay permite que proceda la glucólisis (figura 181). Si bien la glucó
deficiencia de las enzimas de la glucólisis (p. ej., piruvato cinasa) lisis puede ocurrir en condiciones anaerobias, esto tiene un pre
se observan sobre todo como anemias hemolíticas o, si el defec cio, puesto que limita la cantidad de ATP formado por cada mol
to afecta el músculo estriado (p. ej., fosfofructocinasa), como de glucosa oxidada, de modo que debe metabolizarse mucha
fatiga. En las células cancerosas en crecimiento rápido, la glucó más glucosa en condiciones anaerobias que en condiciones ae
lisis procede a un índice alto, formando grandes cantidades de robias. En levaduras y algunos otros microorganismos, el piru
piruvato, el cual es reducido hacia lactato y exportado. Esto pro vato formado en la glucólisis anaerobia no se reduce a lactato,
duce un ambiente local hasta cierto punto ácido en el tumor, sino que se descarboxila y reduce a etanol.
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Glucógeno
Glucosa 1-fosfato
Hexocinasa
CH2OH CH2 O P
Glucocinasa CH2 O P
O O Fosfohexosa O
H H 2+ H H isomerasa CH2OH
H Mg H
OH H OH H H HO
HO OH HO OH H OH
H OH ATP ADP H OH OH H
α-D-Glucosa α-D-Glucosa 6-fosfato D-Fructosa 6-fosfato
ATP
Mg2+ Fosfofructo-
ADP cinasa
CH2 O P
O * 2
CH O P
D-Fructosa 1,6-bisfosfato H HO
H OH Aldolasa
Yodoacetato HO H * 2
CH O P
Fosfoglicerato Gliceraldehído-3-fosfato C O
O deshidrogenasa
cinasa
COO– C O P H C O CH2OH
Mg2+ Pi Fosfato de dihidroxiacetona
H C OH H C OH H C OH
COO–
Fosfoenolpiruvato
C O P
Oxidación
en el ciclo
CH2 del ácido cítrico
ADP
Mg2+ Piruvato
cinasa +
ATP NADH + H+ NAD
fIgura 18–2 la vía de la glucólisis. ( P , —po32−; pi, Hopo32−; ⊝, inhibición.) *los carbonos 1 a 3
del bisfosfato de fructosa forman fosfato de dihidroxiacetona, y los carbonos 4 a 6 forman gliceraldehído
3-fosfato. El término “bis”, como en bisfosfato, indica que los grupos fosfato están separados, mientras que
el término “di”, como en el difosfato de adenosina, indica que están unidos.
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S Enz
H C O
H C OH
H C OH NAD+
H C OH
CH2 O P
CH2 O P
Gliceraldehído 3-fosfato
Complejo de enzima-sustrato
HS Enz
NAD+
Coenzima
unida
Oxidación
de sustrato
O P por NAD+
unido
C O
H C OH Pi
CH2 O P
1,3-Bisfosfoglicerato
S Enz S Enz
C O C O
* + NADH + H+
NAD
H C OH H C OH
NADH + H+ * +
NAD
CH2 O P CH2 O P
enzima también depende de la presencia de Mg2+ o Mn2+. El fos los tejidos que funcionan
fato del fosfoenolpiruvato se transfiere hacia el ADP mediante la
piruvato cinasa para formar dos moléculas de ATP por cada
en condiciones hipóxicas
molécula de glucosa oxidada. La reacción de la piruvato cina producen lactato
sa es en esencia irreversible en condiciones fisiológicas, debido Lo anterior es cierto para el músculo estriado, en particular las
en parte al gran cambio de energía libre involucrado, y en parte fibras blancas, donde el índice de gasto de trabajo y, por ende,
a que el producto inmediato de la reacción catalizada por enzi la necesidad de formación de ATP, puede exceder el índice al
ma es el enolpiruvato, que pasa por isomerización espontánea cual se puede captar oxígeno y utilizarlo. La glucólisis en los eri
hacia piruvato, de modo que el producto de la reacción no está trocitos siempre termina en lactato, porque las reacciones sub
disponible para pasar por la reacción inversa. siguientes de oxidación de piruvato son mitocondriales, y los
El estado redox del tejido ahora determina cuál de dos vías eritrocitos carecen de mitocondrias. Otros tejidos que en cir
se sigue. En condiciones anaerobias, el NADH no se puede re cunstancias normales obtienen gran parte de su energía de la
oxidar por medio de la cadena respiratoria a oxígeno. El NADH glucólisis y producen lactato son el cerebro, el tubo digestivo,
reduce el piruvato hacia lactato, lo cual es catalizado por la lacta- la médula renal, la retina y la piel. La producción de lactato tam
to deshidrogenasa. Hay diferentes isoenzimas de lactato deshi bién se incrementa en el choque séptico; asimismo, muchos cán
drogenasa específicas para tejido, que tienen importancia clínica ceres producen lactato. El hígado, los riñones y el corazón por lo
(cap. 7). La reoxidación de NADH por medio de la formación de general captan lactato y lo oxidan, pero lo producen en condi
lactato permite que la glucólisis proceda en ausencia de oxígeno ciones de hipoxia.
al regenerar suficiente NAD+ para otro ciclo de la reacción ca Cuando la producción de lactato es alta, como en el ejerci
talizada por gliceraldehído 3fosfato deshidrogenasa. En condi- cio vigoroso, el choque séptico y la caquexia por cáncer, gran par
ciones aerobias, el piruvato es captado hacia las mitocondrias, te se utiliza en el hígado para gluconeogénesis (cap. 20), lo que
y después de descarboxilación oxidativa hacia acetilCoA, el ci lleva a un incremento del índice metabólico para proporcionar
clo del ácido cítrico lo oxida hacia CO2 (cap. 17). Los equivalen el ATP y GTP necesarios. El aumento del consumo de oxígeno
tes reductores provenientes del NADH formado en la glucólisis como resultado de incremento de la oxidación de combustibles
son captados hacia las mitocondrias para oxidación por medio metabólicos para proporcionar el ATP y GTP necesarios para la
de uno de los dos transbordadores (lanzaderas) descritos en el ca gluconeogénesis se observa como deuda de oxígeno después de
pítulo 13. ejercicio vigoroso.
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O
en los eritrocitos es posible evitar
C O P
el paso por el primer sitio de formación
H C OH
Bisfosfoglicerato
mutasa
de atp en la glucólisis
CH2 O P
En los eritrocitos, es factible evitar hasta cierto grado el paso
por la reacción catalizada por la fosfoglicerato cinasa mediante
1,3-Bisfosfoglicerato la reacción de la bisfosfoglicerato mutasa, que cataliza la con
ADP COO–
versión de 1,3bisfosfoglicerato en 2,3bisfosfoglicerato, segui
da por hidrólisis hacia 3fosfoglicerato y Pi, catalizada por la
Fosfoglicerato H C O P
cinasa 2,3-bisfosfoglicerato fosfatasa (figura 18-4). Esta vía alternati
CH2 O P va comprende rendimiento neto nulo de ATP por glucólisis. Sin
ATP embargo, sirve para proporcionar 2,3bisfosfoglicerato, que se
2,3-Bisfosfoglicerato
une a la hemoglobina, lo que disminuye su afinidad por el oxí
COO–
geno y, así, hace que el oxígeno esté disponible con más facilidad
H C OH Pi para los tejidos (cap. 6).
2,3-Bisfosfoglicerato
CH2 O P
fosfatasa
3-Fosfoglicerato
Piruvato La oxIdacIón deL pIruvato
fIgura 18–4 vía del 2,3-bisfosfoglicerato en los eritrocitos. hacIa acetIL-coa es La ruta
IrreversIbLe desde La
En algunas circunstancias llega a formarse lactato en el cito
gLucóLIsIs hacIa eL cIcLo
sol, pero después entra en la mitocondria para ser oxidado hacia deL ácIdo cítrIco
piruvato para metabolismo anterógrado. Esto proporciona una El piruvato, formado en el citosol, es transportado hacia la mito
vía para la transferencia de equivalentes reductores desde el ci condria mediante un simportador (symporter) de protón (figura
tosol hacia la mitocondria para la cadena de transporte de elec 1310). Dentro de la mitocondria, se descarboxila de manera
trones además de los transbordadores de glicerofosfato (figura oxidativa hacia acetilCoA mediante un complejo de múltiples
1312) y malato (figura 1313). enzimas relacionado con la membrana mitocondrial interna. Este
complejo de piruvato deshidrogenasa es análogo al complejo de
αcetoglutarato deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico (figura
La gLucóLIsIs está reguLada 173). El piruvato es descarboxilado por la piruvato deshidro-
genasa componente del complejo enzimático hacia un derivado
en tres pasos que InvoLucran hidroxietilo del anillo tiazol de tiamina difosfato unido a en
reaccIones desequILIbradas zima que, a su vez, reacciona con lipoamida oxidada, el grupo
Aunque la mayor parte de las reacciones de la glucólisis son rever prostético de la dihidrolipoil transacetilasa, para formar acetil
sibles, tres son en gran medida exergónicas y, por ende, deben lipoamida (figura 18-5). La tiamina es la vitamina B1 (cap. 44) y,
considerarse irreversibles desde el punto de vista fisiológico. Es cuando hay deficiencia, el metabolismo de la glucosa está altera
tas reacciones, catalizadas por la hexocinasa (y glucocinasa), fos- do, y hay acidosis láctica y pirúvica importantes (y que en poten
fofructocinasa y piruvato cinasa, son los principales sitios de cia ponen en peligro la vida). La acetil lipoamida reacciona con
regulación de la glucólisis. La fosfofructocinasa está significa la coenzima A para formar acetilCoA y lipoamida reducida. La
tivamente inhibida a concentraciones intracelulares normales reacción se completa cuando la lipoamida reducida se vuelve a
de ATP; esta inhibición puede aliviarse con rapidez mediante oxidar mediante una flavoproteína, la dihidrolipoil deshidro-
5ʹ AMP que se forma a medida que empieza a acumularse ADP, genasa, que contiene FAD. Por último, la flavoproteína reducida
lo que señala la necesidad de índice de glucólisis aumentado se oxida mediante NAD+ que, a su vez, transfiere equivalentes re
(cap. 20). Las células que tienen la capacidad de gluconeogé- ductores a la cadena respiratoria. La reacción es:
nesis (que revierten la vía glucolítica, cap. 20) tienen diferentes piruvato + NaD+ + coa → acetil-coa + NaDH + H+ + co2
enzimas que catalizan reacciones para revertir estos pasos irrever
sibles; glucosa 6fosfatasa, fructosa 1,6bisfosfatasa y, para re El complejo de piruvato deshidrogenasa consta de varias cade
vertir la reacción de la piruvato cinasa, piruvato carboxilasa y nas polipeptídicas de cada una de las tres enzimas componentes,
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CH3 C COO– + H+
TDP
Piruvato Acetil
lipoamida
CoA-SH
HS
CH 2
H 3C
Piruvato
deshidrogenasa
CH 2
CO2
C
O
H
TDP
H
C
N
O
H 3C C OH
Hidroxietil
C H
H2 H
H 2C C N Dihidrolipoil
Lipoamida oxidada transacetilasa
C
S S
O
Ácido lipoico Cadena
lateral de lisina
NAD+
O
N
C
H
FADH2
H
C
SH
CH 2
Dihidrolipoil
CH 2
deshidrogenasa CH3 CO S CoA
Acetil-CoA
SH
Dihidrolipoamida
FAD
NADH + H+
fIgura 18–5 Descarboxilación oxidativa de piruvato por el complejo de piruvato deshidrogenasa. El ácido lipoico es unido por un
enlace amida a un residuo lisina del componente transacetilasa del complejo enzimático. Forma un extremo flexible y largo, que permite que el
grupo prostético del ácido lipoico rote de manera secuencial entre los sitios activos de cada una de las enzimas del complejo. (FaD, flavina adenina
dinucleótido; NaD+, nicotinamida adenina dinucleótido; tDp, tiamina difosfato.)
y los intermediarios no se disocian, sino que permanecen uni y [NADH]/[NAD+]. De este modo, la piruvato deshidrogena
dos a las enzimas. Ese complejo de enzimas, en el cual los sustra sa y, por ende, la glucólisis, son inhibidas cuando se dispone
tos pasan desde una enzima hacia la siguiente, aumenta el índice de ATP adecuado (y coenzimas reducidas para la formación de
de reacción y previene reacciones colaterales, lo que aumenta la ATP), y también cuando los ácidos grasos se están oxidando.
eficiencia general. En el ayuno, cuando aumentan las concentraciones de ácido
graso libre, hay un decremento de la proporción de la enzima
en la forma activa, lo que lleva a una preservación de carbo
la piruvato deshidrogenasa está regulada hidrato. En el tejido adiposo, donde la glucosa proporciona
mediante inhibición por producto acetilCoA para lipogénesis, la enzima se activa en respuesta a
terminal y modificación covalente insulina.
La piruvato deshidrogenasa es inhibida por sus productos, acetil
CoA y NADH (figura 18-6). También está regulada por fosfori la oxidación de la glucosa da hasta
lación (catalizada por una cinasa) de tres residuos serina sobre el
componente piruvato deshidrogenasa del complejo de múl
32 mol de atp en condiciones aerobias,
tiples enzimas, lo que da por resultado decremento de la acti pero sólo 2 mol en ausencia de O2
vidad, y por desfosforilación (catalizada por una fosfatasa) que Cuando un mol de glucosa es objeto de combustión en un calo
causa un aumento de la actividad. La cinasa se activa por incre rímetro hacia CO2 y agua, se liberan unos 2 870 kJ como calor.
mentos de las proporciones [ATP]/[ADP], [acetilCoA]/[CoA], Cuando la oxidación ocurre en los tejidos, se generan alrededor
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+ + +
– Dicloroacetato
Acetil-CoA
– –
Ca2+
PDH cinasa Piruvato
+
NADH + H CO2 Mg2+
ATP ADP
–
PDH
–
PDH-a PDH-b
(desfosfoenzima activa) (fosfoenzima inactiva)
NAD+ CoA
Pi H 2O
Piruvato
PDH fosfatasa
+
A B +
Mg2+, Ca2+
Insulina
(en el tejido adiposo)
fIgura 18–6 Regulación de la piruvato deshidrogenasa (pDH). las flechas con el eje ondulado indican
efectos alostéricos. a) Regulación por inhibición por producto terminal. b) Regulación por interconversión de formas
activas e inactivas.
de 32 mol de ATP por cada molécula de glucosa oxidada hacia o más de los componentes del complejo de enzimas, también
CO2 y agua. In vivo, la ΔG para la reacción de ATP sintasa se ha presentan acidosis láctica, en particular después de una carga de
calculado como cercana a 51.6 kJ. Resulta que la energía total cap glucosa. Debido a la dependencia del cerebro de la glucosa como
tada en el ATP por cada mol de glucosa oxidada es de 1 651 kJ, un combustible, estos defectos metabólicos por lo general cau
o alrededor de 58% de la energía de combustión. La mayor par san alteraciones neurológicas.
te del ATP se forma mediante fosforilación oxidativa originada La deficiencia hereditaria de aldolasa A y la deficiencia de
por la reoxidación de coenzimas reducidas por la cadena respi piruvato cinasa en los eritrocitos causan anemia hemolítica. Los
ratoria; el resto se forma por fosforilación en el ámbito de sustra pacientes con deficiencia de fosfofructocinasa muscular tie
to (cuadro 18-1). nen baja capacidad para hacer ejercicio, en particular si están
recibiendo dietas con alto contenido de carbohidratos. Al pro
porcionar lípido como un combustible alternativo, por ejem
aspectos cLínIcos plo, durante la inanición, cuando los ácidos grasos libres y los
cuerpos cetónicos en la sangre están aumentados, la capacidad
la inhibición del metabolismo para desempeñar trabajo mejora.
del piruvato lleva a acidosis láctica
La arsenita y los iones mercúricos reaccionan con los grupos resumen
—SH del ácido lipoico, e inhiben la piruvato deshidrogenasa, ■■ La glucólisis es la vía citosólica de todas las células de mamífero
como lo hace una deficiencia de tiamina en la dieta (cap. 44), para el metabolismo de la glucosa (o del glucógeno) hacia
lo que permite que se acumule piruvato. Muchos alcohólicos tie piruvato y lactato.
nen deficiencia de tiamina (tanto por llevar una dieta inadecua ■■ Puede funcionar de manera anaeróbica al regenerar NAD+
da como porque el alcohol inhibe la absorción de tiamina) y a oxidado (que se requiere en la reacción de la gliceraldehído
menudo presentan acidosis pirúvica y láctica que en potencia es 3fosfato deshidrogenasa), al reducir piruvato hacia lactato.
mortal. Los pacientes con deficiencia hereditaria de piruvato ■■ El lactato es el producto terminal de la glucólisis en condiciones
deshidrogenasa, que puede ser el resultado de defectos en uno anaeróbicas (p. ej., en músculo que está haciendo ejercicio)
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7 netos
ciclo del ácido cítrico piruvato deshidrogenasa oxidación de 2 NaDH en la cadena respiratoria 5
25 netos
1
Esto supone que el NaDH formado en la glucólisis se transporta hacia las mitocondrias mediante el transbordador de malato (figura 13-13). Si se usa el transbordador de
glicerofosfato, sólo se formarán 1.5 atp por cada mol de NaDH. Note que hay una ventaja considerable en el uso de glucógeno en lugar de glucosa para la glucólisis anaerobia
en el músculo, porque el producto de la glucógeno fosforilasa es la glucosa 1-fosfato (figura 19-1), que es interconvertible con glucosa 6-fosfato. Esto ahorra el atp que de otro
modo sería usado por la hexocinasa, lo que aumenta el rendimiento neto de atp de dos a tres por cada glucosa.
o, en eritrocitos, cuando no hay mitocondrias para permitir Kim JW, Dang CV: Multifaceted roles of glycolytic enzymes. Trends
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