Covid 19

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Reseñas
Inmunidad, daño endotelial y

coagulopatía inducida por
complemento en COVID-19
Luca Perico 1, Ariela Benigni1, Federica Casiraghi1, Lisa F. P. Ng 2,3,4, Laurent Renia 2,3
y Giuseppe Remuzzi 1,5 ÿ
Resumen | En diciembre de 2019, se aisló un nuevo coronavirus del epitelio respiratorio de pacientes con
neumonía inexplicable en Wuhan, China. Este patógeno, denominado síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causa una afección patógena que se ha denominado enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19) y ha alcanzado proporciones pandémicas.
Hasta el 17 de septiembre de 2020, se han notificado más de 30 millones de infecciones confirmadas por
SARS-CoV-2 en 204 países diferentes, que se han cobrado más de 1 millón de vidas en todo el mundo. La
evidencia acumulada sugiere que la infección por SARS-CoV-2 puede conducir a una variedad de condiciones
clínicas, que van desde casos asintomáticos hasta casos potencialmente mortales. En las primeras etapas de la
enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan síntomas clínicos leves, que incluyen fiebre alta y tos seca.
Sin embargo, el 20 % de los pacientes progresa rápidamente a una enfermedad grave caracterizada por neumonía
bilateral intersticial atípica, síndrome de dificultad respiratoria aguda y disfunción multiorgánica. Casi el 10% de
estos pacientes en estado crítico mueren posteriormente. Están surgiendo conocimientos sobre los mecanismos
patogénicos subyacentes a la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de la COVID-19, que destacan el papel
fundamental de la hiperrespuesta inmunológica, caracterizada por un daño endotelial generalizado, la coagulación
sanguínea inducida por el complemento y la microangiopatía sistémica, en la exacerbación de la enfermedad.
Estos conocimientos pueden ayudar a identificar intervenciones terapéuticas nuevas o existentes para limitar la
progresión de la enfermedad temprana y tratar los casos graves.
1Instituto di Ricerche
Los coronavirus son virus de ARN monocatenario envueltos (Fig. El genoma del SARS-CoV-2 es similar al de un betacoronavirus
Farmacologiche Mario Negri
1a). La familia Orthocoronavirinae comprende varios coronavirus típico y contiene al menos diez marcos de lectura abiertos (ORF;
IRCCS, Bérgamo, Italia.
que pueden infectar a mamíferos y aves. Aunque tales infecciones Fig. 1b). ORF1a y ORF1b codifican proteínas no estructurales
2Enfermedades Infecciosas Horizontal
Centro de Tecnología (ID HTC),

generalmente causan enfermedades respiratorias leves, en las (NSP) que se generan mediante procesamiento proteolítico1,6 .
Agencia de Ciencia, Tecnología e últimas dos décadas, los coronavirus han causado dos La subunidad catalítica NSP12, junto con sus cofactores NSP7 y
Investigación (A*STAR), Singapur, Singapur. enfermedades epidémicas en humanos: el síndrome respiratorio NSP8, constituye la ARN polimerasa dependiente de ARN del
agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente SARS-CoV-2
3Red de Inmunología (SIgN), Agencia (MERS) en 2003 y 2012, respectivamente. El síndrome respiratorio (RdRp), que es esencial para la replicación viral7 .
para la Ciencia, Tecnología e Investigación La resolución casi atómica del complejo NSP12–NSP7–NSP8
agudo severo coro navirus 2 (SARS-CoV-2) es un nuevo
(A*STAR), Singapur, Singapur.
coronavirus que se aisló del epitelio respiratorio de pacientes con reveló un ensamblaje molecular similar al complejo equivalente
neumonía inexplicable en Wuhan, China, en diciembre de 2019. en el SARS-CoV, el virus responsable del SARS8
4Instituto de Infecciones,
Ciencias Veterinarias y Ecológicas, Al 17 de septiembre de 2020, la enfermedad causada por el , aunque los análisis bioquímicos mostraron que
Universidad de Liverpool, Liverpool, SARS -CoV-2, denominada enfermedad por coronavirus 2019 la actividad de la polimerasa y la termoestabilidad del complejo
Reino Unido. (COVID-19), ha alcanzado proporciones pandémicas, afectando SARS-CoV-2 RdRp fue menor que la del complejo SARS-CoV
5Departamento de Ciencias Biomédicas a más de 30 millones de personas y cobrando más de 1 millón RdRp, lo que sugiere una adaptación del SARS-CoV-2 hacia los
y Clínicas, Universidad de Milán, Milán,
de vidas en todo el mundo. humanos, que tienen temperaturas corporales más bajas que
Italia.
murciélagos7 . Los otros ORF codifican las cuatro proteínas
Se considera que los murciélagos son el reservorio natural de estructurales principales: las proteínas de espiga, envoltura,
ÿcorreo electrónico: giuseppe.remuzzi@
marionegri.it SARS-CoV-2 más probable1 , aunque los estudios filogenéticos nucleocápside y membrana, así como varias proteínas accesorias
https://doi.org/10.1038/
han sugerido que los huéspedes animales intermediarios pueden con funciones desconocidas1,6 .
s41581-020-00357-4 haber mediado la transmisión zoonótica a los humanos2–5 .
46 | enero 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

Reseñas
coagulación sanguínea y microangiopatía sistémica, y describir cómo estas

Puntos clave
consecuencias pueden contribuir al desarrollo de complicaciones renales en
• Aunque la mayoría de los pacientes infectados con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus pacientes gravemente enfermos con COVID-19. Finalmente, discutimos las
2 (SARS-CoV-2) experimentan síntomas leves a moderados que se resuelven después de 6 a 10 intervenciones terapéuticas que actualmente son más prometedoras para
días, casi el 20 % de los pacientes desarrollan una enfermedad grave caracterizada por neumonía
limitar la progresión de la enfermedad durante las primeras fases y discutimos
intersticial bilateral atípica y dificultad respiratoria aguda síndrome, con una alta tasa de mortalidad.
los medicamentos actualmente disponibles que pueden reutilizarse para
• La evidencia acumulada sugiere que una respuesta inmunitaria innata desequilibrada y
tratar casos graves de COVID-19.
desenfrenada, que se produce a expensas de una inmunidad adaptativa eficaz, sustenta la
progresión de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
• En casos graves de COVID-19, la disfunción endotelial masiva, la coagulopatía
Infección por SARS-CoV-2 y COVID-19
generalizada y la trombosis inducida por el complemento pueden conducir al desarrollo de
La transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2 está mediada
microangiopatía y tromboembolismo sistémicos; estas complicaciones pueden poner en peligro
principalmente por gotitas respiratorias o aerosoles generados al toser y
la vida y, en última instancia, conducir a una falla multiorgánica.
estornudar. En la fase temprana de la infección, la entrada del SARS-CoV-2
• El riñón es uno de los principales objetivos de las complicaciones de COVID-19, y la función
por inhalación se ve facilitada por la alta expresión de ACE2 en la boca y en
renal anormal se asocia con un riesgo significativamente mayor de muerte en pacientes
gravemente enfermos. la lengua16,17. En la mucosa nasal, las células caliciformes secretoras
expresan altos niveles de ACE2 y TMPRSS2, lo que sugiere un potencial
• La mayoría de los medicamentos antivirales reutilizados no han logrado mejorar los
resultados clínicos en COVID-19; por el contrario, las intervenciones terapéuticas que se dirigen tropismo del SARS-CoV-2 por estas células17,18. La replicación del virus
a la respuesta del huésped, incluida la respuesta hiperinmune, la activación del complemento y también puede ocurrir en la garganta19.
la trombosis sistémica, parecen ser enfoques más prometedores para el tratamiento de la
COVID-19 grave. El SARS-CoV-2 generalmente tiene un período de incubación de 5 a 6
días20. Una vez que aparecen los síntomas, el pico de viremia ocurre dentro
de los 2 a 5 días posteriores al inicio de los síntomas20. Para aproximadamente
La infección por SARS-CoV-2 (Fig. 1c) comienza cuando la proteína del el 80 % de los pacientes infectados, la COVID-19 es una enfermedad leve
pico viral se une a su receptor complementario de la célula huésped9 . La que se limita principalmente a las vías respiratorias superiores y de conducción.
proteasa del huésped enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) se ha Estos individuos normalmente exhiben síntomas modestos, similares a los
identificado como la principal proteína de superficie responsable de la de la gripe común, que incluyen fiebre y tos seca, que se resuelven
entrada del SARS-CoV-210. A diferencia del SARS-CoV, la proteína espiga espontáneamente en 6 a 10 días.
Betacoronavirus
del SARS-CoV-2 tiene una estructura molecular que elude la respuesta Sin embargo, en casi el 20% de los pacientes, la infección viral avanza por
Uno de los cuatro géneros (ÿ, ÿ, ÿ
inmunitaria del huésped11; además, su dominio de unión al receptor alberga la tráquea hasta los pulmones21. Dentro de los alvéolos, las células
y ÿ) de virus de ARN de cadena
positiva envueltos que infectan a una sola mutación que mejora significativamente su afinidad de unión a epiteliales que recubren las vías respiratorias inferiores son los principales
humanos y mamíferos, causando ACE212,13, lo que sugiere que este nuevo coronavirus ha evolucionado con objetivos virales17,18, debido a su expresión sustancial de ACE2 y
enfermedades respiratorias que pueden
una mayor capacidad para infectar y propagarse entre humanos14. Además TMPRSS2. La infección por SARS-CoV-2 induce a estas células epiteliales
ser leves o graves.
de ACE2, el receptor de MERS-CoV dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) también a sufrir una muerte celular apoptótica como parte del ciclo de replicación
ARN polimerasa puede actuar como receptor de la proteína de pico SARS-CoV-215; sin viral. Esta respuesta apoptótica está asociada con la fuga vascular dentro
dependiente de ARN embargo, esta interacción queda por confirmar. Después de unirse a ACE2, de los alvéolos que induce una primera ola de inflamación local y recluta
(RdRp). Enzima codificada por el la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) escinde y prepara la células inmunitarias de la sangre hacia los pulmones para eliminar el virus
ARN viral que cataliza la síntesis de
proteína espiga unida al receptor para mediar en la fusión de la cubierta viral extracelular y destruir las células infectadas por el virus22,23. El aumento de
nuevas cadenas de ARN complementarias
con la membrana de la célula diana en el huésped10. Otras proteasas, citoquinas proinflamatorias dentro del pulmón conduce al reclutamiento de
al molde de ARN inicial incluido en la
cápside viral. expresadas en diferentes niveles en diversos tejidos, también pueden leucocitos, propagando aún más la respuesta inflamatoria local que subyace
escindir la proteína espiga y facilitar la entrada del virus11. Dependiendo de a la patología de la neumonía bilateral intersticial atípica observada en
la disponibilidad de proteasa en la superficie de la célula huésped, este pacientes con COVID-19.
Período de incubación
cebado de la proteína espiga permite que el virus ingrese a la célula huésped
El número de días entre la exposición
inicial a un patógeno y el día en que a través de la endocitosis o mediante la fusión directa de la envoltura viral
el individuo infectado experimenta los con la membrana de la célula huésped. Una vez dentro de su célula diana, Los estudios histológicos han revelado que la parte central del pulmón es la
primeros síntomas de la enfermedad.
las partículas virales quedan sin recubrimiento y el genoma viral liberado es región más afectada, con lesión neumocitaria y daño alveolar difuso, edema
traducido por el ribosoma del huésped en el retículo endoplásmico9 . Las y hemorragia alveolar, y presencia de infiltrados inflamatorios intersticiales24–
proteínas estructurales virales se mueven a lo largo de la vía secretora hacia 26. Durante esta fase inflamatoria en los pulmones, la enfermedad puede
Anosmia el compartimento intermedio de Golgi para el ensamblaje de la progenie, y la progresar rápidamente a una enfermedad grave caracterizada por síndrome
Pérdida completa de la capacidad progenie luego se libera de la célula huésped a través de vesículas secretoras de dificultad respiratoria aguda (SDRA), un estado hiperinflamatorio y
de detectar uno o más olores; La
por exocitosis9 . disfunción multiorgánica con una tasa de mortalidad de casi el 10 % entre los
anosmia puede ser temporal, como
casos más graves27,28. En este contexto, la ventilación mecánica con
en el caso de la COVID-19, o
permanente, como ocurre en ciertas protección pulmonar es la estrategia más eficaz para reducir el fallo
condiciones neurológicas. multiorgánico y la mortalidad29,30.
Ageusia
Pérdida completa del gusto en
Aquí, revisamos la comprensión actual de los mecanismos patogénicos Aunque el pulmón es el sitio primario de la patología, un cuerpo de
la lengua, particularmente la
incapacidad de percibir la dulzura, la involucrados en la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de COVID-19, evidencia acumulada muestra que el virus puede diseminarse a otros
acidez, el amargor y el sabor salado; centrándonos en el papel crítico de la hiperrespuesta inmunológica en la órganos e inducir condiciones patológicas adicionales. Los riñones, el
ageusia puede ser temporal, como en
exacerbación de la enfermedad. También examinamos datos emergentes cerebro, el corazón, los ojos y el intestino pueden verse afectados por la
el caso de COVID-19, o permanente
que respaldan el papel de la infección por SARS-CoV-2 en la inducción de infección por SARS-CoV-2, lo que podría provocar manifestaciones
como ocurre en ciertas condiciones
neurológicas. daño endotelial generalizado, asociado al complemento. específicas de la enfermedad, como la anosmia .
y ageusia31,32, conjuntivitis ocular33, dolor abdominal
CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología volumen 17 | enero 2021 | 47

Reseñas
un SARS-CoV-2 b Genoma de ARN monocatenario del SARS CoV-2 (29 903 bases)
1 13,468 21,563 29,903
ORF1a ORF1b
proteína S 5ÿ 3ÿ
pp1a S EM norte
proteína e
pp1ab
ORF adicionales
ARN PLpro RdRp
proteína M (4955–5900) (13 442–16 236)
proteína N Hel
(16,237–18,043)
lípido exoN
3CLpro
membrana
(10,055–10,977) (19,621–20,658)
TMPRSS2 Nuevo
SARS-CoV-2
ACE2
Replicación
complejo
Maquinaria de
ARN producción de
proteínas virales aparato de Golgi
en la sala de emergencias
Figura 1 | Estructura, composición del genoma y ciclo de vida del SARS-CoV-2. codifican las glicoproteínas S estructurales, la proteína E, la proteína M y la
un | El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un proteína N, así como varias proteínas accesorias con funciones desconocidas.
betacoronavirus típico que pertenece a la familia Orthocoronavirinae . Cada virión do | El SARS-CoV-2 ingresa a la célula huésped mediante la vía endosómica y la
del SARS-CoV-2 tiene un diámetro de aproximadamente 100 a 200 nm. Al igual vía no endosómica de la superficie celular. En el contexto de la entrada
que otros coronavirus, la envoltura del SARS-CoV-2 comprende una membrana endosómica, el virión del SARS-CoV-2 se adhiere a sus células objetivo mediante
lipídica y tres componentes estructurales: la glicoproteína de punta (S), la proteína la unión directa de la glicoproteína S a la enzima convertidora de angiotensina 2
de la envoltura (E) y la proteína de membrana (M). Dentro de la envoltura viral, la del receptor del huésped (ACE2). Al unirse, la proteasa transmembrana serina 2
proteína de la nucleocápside (N) contiene el ARN monocatenario de sentido (TMPRSS2) escinde y prepara la glicoproteína S, lo que lleva a la fusión de las
positivo, que tiene una longitud de 29 903 bases. segundo | El genoma del SARS- membranas viral y celular. Además de la entrada viral canónica a través de la vía
CoV-2 está compuesto por diez marcos de lectura abiertos (ORF). Al menos dos endosómica, la entrada no endosómica en la membrana plasmática puede ser
tercios del genoma viral están contenidos en ORF1a y ORF1b, que juntos una ruta de infección adicional para el SARS-CoV-2. Dentro de las células diana,
codifican una poliproteína, pp1ab, que se escinde en 16 proteínas no estructurales el SARS-CoV-2 se desmonta para liberar la nucleocápside y el ARN viral en el
que están involucradas en la transcripción y replicación del genoma. De estas citoplasma para su traducción y replicación. Las proteínas virales traducidas luego
proteínas, la proteasa tipo papaína (PLpro) y la proteasa tipo 3C (3CLpro) están se ensamblan en el retículo endoplásmico (RE) para formar los nuevos viriones,
codificadas por ORF1a, mientras que la ARN polimerasa dependiente de ARN que luego se liberan del sistema de membrana de Golgi por exocitosis hacia el
(RdRp), la helicasa (Hel) y la exonucleasa (ExoN) están codificadas por ORF1b. Los ORFcompartimento
restantes extracelular.
y diarrea34,35, o daño cardíaco36. Muchos tipos de células Respuesta inmune innata. El sistema inmunológico innato es la
presentes en estos órganos expresan ACE2 y proteasas como primera línea de defensa contra las infecciones virales43.
TMPRSS2 y se ha demostrado que están infectados por SARS- Cuando los virus colonizan sus células diana, el ARN viral
CoV-2 en estudios in vitro e in vivo37–39. Una mayor comprensión monocatenario, como el del SARS-CoV-2, activa las células
de los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión de inmunitarias innatas al involucrarse en cualquiera de una serie de
la enfermedad puede ayudar a identificar enfoques terapéuticos receptores de reconocimiento de patrones intracelulares (PRR),
para abordar las diferentes etapas de COVID-19. como los receptores tipo Toll (TLR). ), receptores similares al gen I
inducible por ácido retinoico (RIG-I) y al gen 5 asociado a la
La respuesta inmune del SARS-CoV-2 diferenciación de melanoma (MDA5), que detectan estructuras de
Tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa tienen un ARN aberrantes que a menudo se forman durante la replicación
papel esencial en el reconocimiento y eliminación de patógenos viral44. Después de la activación de PRR, las cascadas de
extraños. La evidencia acumulada sugiere que una respuesta señalización molecular culminan en la activación de factores de
Receptores de
reconocimiento de patrón
inmune subóptima o desenfrenada durante la infección por SARS- transcripción aguas abajo, como los factores reguladores de
(PRR). Sensores de host CoV-2 impulsa los patrones clínicos, la gravedad de la enfermedad interferón (IRF) y el factor nuclear-ÿB (NF-ÿB)45. Estos factores de
que detectan patrones y la progresión de COVID-19. transcripción desencadenan las defensas antivirales celulares
moleculares asociados a
La identificación de firmas inmunitarias específicas puede iniciales al inducir la activación transcripcional de interferones tipo
patógenos (PAMP) y patrones
proporcionar nuevos conocimientos sobre las trayectorias I y III (IFN-I e IFN-III) y genes estimulados por interferón (ISG), así
moleculares asociados a daños
(DAMP) generados durante divergentes de la enfermedad observadas en pacientes individuales como citocinas y quimiocinas (Fig. 2a) .
infecciones o lesiones. y ayudar al diseño de enfoques terapéuticos más específicos40–42.

Reseñas
Esta amplia respuesta antiviral ha ejercido una presión del SARS-CoV-2 suprime las respuestas inmunitarias innatas
selectiva sobre los virus para desarrollar innumerables dependientes de RIG-I al unirse a la subunidad ribosomal 40S,
contramedidas para evitar las respuestas inmunitarias del lo que resulta en el cierre de la traducción del ARNm del huésped47.
El SARS-CoV-2
huésped, la mayoría de las cuales son poco conocidas46. Mecanísticamente, NSP1 también puede evadir la defensa inmunológica
un
Reclutamiento de adaptativos Actividad citotóxica sobre Resolución de
componentes inmunes células infectadas y respuesta infección y la
humoral eficaz respuesta inmune
IL-2, IL-6, GCSF, INFÿ,
IP-10, MCP1, MCP3,
alvéolos
MIP-1ÿ y TNF
citotoxicidad
Templado
Apoptosis de
virus SARS- células infectadas
CoV-2
Anticuerpo
b
Mayor permeabilidad Apoptosis de células T, agotamiento viral persistente
y la filtración de células inmunitarias de células citotóxicas y respuesta derramamiento y
ineficaz de células B Enfermedad sistémica
Severo Hipercitocinemia
NKG2A
PD1
Proliferación
reducida
y agotamiento Disfunción de
de células citotóxicas
células endoteliales,
coagulopatía, CID y
CD4+ Policlonal ineficaz fallo multiorgánico
Depósito de fibrina y
apoptosis Respuesta de células B
edema pulmonar
Memoria NK Tipo i Tipo II

Célula B CD4+ CD8 +
macrófago neutrófilo
CD8+ celúla neumocito neumocito
Figura 2 | Patogénesis y resultados de COVID-19. un | Después de la infección de los resolver espontáneamente. segundo | Por razones desconocidas, pero posiblemente por
pulmones, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) induce la predisposición individual o diferencias en las cargas virales durante la infección primaria
muerte de las células epiteliales, en particular, los neumocitos de tipo II, como parte del por SARS-CoV-2, algunos pacientes experimentan una enfermedad más grave. Una
ciclo de replicación viral. Los macrófagos y los neutrófilos provocan una inmunidad innata respuesta inmunitaria desadaptativa, caracterizada por linfopenia y supresión de CD4+
específica. respuesta para erradicar el patógeno y matar las células infectadas por el virus. células T, probablemente sea responsable del mal pronóstico de estos pacientes. En
El aumento de citoquinas proinflamatorias dentro del pulmón conduce al reclutamiento de ausencia de una activación sólida de las células T CD4+, las células B generan una
leucocitos, propagando aún más la respuesta inflamatoria local. Entre estas citoquinas, respuesta de anticuerpos policlonales que puede ser ineficaz para neutralizar el SARS-CoV-2.
interleuquina-2 (IL-2), IL -6, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), Un mayor número de células T agotadas que expresan altos niveles de proteína de muerte
interferón-ÿ (IFNÿ), IFNÿ celular programada 1 (PD1), sugiere una disminución de la proliferación y actividad de las
la proteína inducible 10 (IP-10), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 y 3 (MCP1 y células T CD8+. De manera similar, las células NK exhiben niveles elevados del inhibidor
3), la proteína inflamatoria de macrófagos 1ÿ (MIP-1ÿ) y el factor de necrosis tumoral (TNF) CD94-NK grupo 2 miembro A (NKG2A). La actividad citotóxica alterada da como resultado
estimulan la respuesta inmune adaptativa. En esta etapa, se requiere la infiltración de una diseminación viral persistente que amplifica la activación de macrófagos y neutrófilos,
linfocitos (células T CD4+ y CD8+ ) y células asesinas naturales (NK) para garantizar una lo que conduce a la producción masiva de citocinas (un proceso denominado
respuesta de defensa óptima contra el SARS-CoV-2. hipercitocinemia). En estos pacientes, la COVID-19 se manifiesta como una enfermedad
Los linfocitos T CD4+ median la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y grave, que consiste en neumonía avanzada y síndrome de dificultad respiratoria aguda. La
también mejoran las respuestas de linfocitos T CD8+ efectores y NK durante las infecciones generación de un exceso de citocinas y la infección viral persistente provoca daño vascular
virales. Esta respuesta inmune orquestada conduce a la erradicación viral y la resolución sistémico, coagulación intravascular diseminada (CID) y la falla de órganos vitales,
de la enfermedad. En estos pacientes, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) incluidos el riñón y el corazón.
parece manifestarse como una enfermedad leve con síntomas similares a la gripe común que

Reseñas
mecanismos a través de la unión indirecta de ORF9b a la proteína Los síntomas variables de COVID-19 sugieren que NSP9 y
de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) a través de la NSP10 de SARS-CoV-2 interactúan con el represor NF-kB NKRF,
translocasa de la membrana mitocondrial externa 70 (TOM70)48. que induce una respuesta inmune innata demasiado exuberante
La localización de MAVS en la membrana mitocondrial externa a la infección por SARS-CoV-264.
es esencial para la activación de IFN-I después de la infección Un análisis transcriptómico de células de líquido de lavado
de virus de ARN49, y es posible que la unión del SARS-CoV-2 a broncoalveolar de ocho pacientes con COVID-19 sugirió que la
MAVS pueda prevenir su translocación y la activación de IFN-I50. infección por SARS-CoV-2 provoca una infiltración de neutrófilos
En apoyo de esta hipótesis, la infección por SARS-CoV-2 se más pronunciada que otras formas de neumonía65. De acuerdo
asocia con niveles más bajos de IFN-I e IFN-III y una respuesta con estos hallazgos, la neutrofilia predice malos resultados en
ISG moderada en comparación con otros virus respiratorios, a pacientes con COVID-19 (ref. 66); además, los estudios
pesar de caracterizarse por una producción vigorosa de citocinas publicados en forma preimpresa identificaron una alta proporción
inflamatorias45,51. de neutrófilos a linfocitos como un factor de riesgo independiente
para enfermedad grave67,68.
De acuerdo con los hallazgos descritos anteriormente, las Un nuevo estudio también ha indicado que la activación de
anomalías de laboratorio más frecuentes en pacientes con neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos
progresión desfavorable de COVID-19 incluyen un perfil de (NET) pueden tener un papel destacado en la propagación de la
citoquinas caracterizado por niveles elevados de IL-2, IL-6, factor liberación grave de citoquinas observada en casos graves de
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , proteína COVID-19, lo que representa una respuesta de defensa innata
inducible por IFNÿ 10 (IP-10, también conocida como CXCL10), no reconocida previamente, pero poderosa que pueden exacerbar
proteína quimioatrayente de monocitos 1 y 3 (MCP1 y MCP3, el daño pulmonar en los pacientes afectados69. Estos hallazgos
también conocidas como CCL2 y CCL7, respectivamente), sugieren que la inmunidad innata desequilibrada puede exacerbar
proteína inflamatoria de macrófagos 1ÿ (MIP-1ÿ, también conocida la respuesta hiperinflamatoria en casos graves de la enfermedad
como CCL3 ) y factor de necrosis tumoral (TNF)52–54. (Fig. 2b).
De estas citocinas y quimiocinas desreguladas, la evaluación
combinada de IP-10 y MCP3 tuvo el mayor valor predictivo de Respuesta inmune adaptativa. La linfopenia es una característica
malos resultados entre los pacientes con COVID-19 (ref. 54). común de la COVID-19 grave, caracterizada por números
Estos hallazgos recuerdan al síndrome hiperinflamatorio, la absolutos drásticamente reducidos de células T CD4+ y, en
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria y, en consecuencia, particular, CD8+ 27,70,71; este agotamiento se correlaciona con
inicialmente se consideró que la respuesta inmune a la infección la gravedad de COVID-19 y la mortalidad asociada72,73. Un
por SARS-CoV-2 implicaba una forma de tormenta de citoquinas, análisis proteómico de células de sangre periférica de pacientes
similar a la encontrada en pacientes con otras infecciones virales. con COVID-19 informó una disminución en el recuento de células
o sepsis, así como en pacientes con condiciones autoinmunes T, asociado con índices reducidos de activación y función de
como la artritis55,56. Sin embargo, desde entonces se ha revisado células T, incluida una expresión más baja de las subunidades
este concepto y se ha cuestionado la contribución de las citocinas del receptor de células T (TCR) (CD3e, CD3g, CD247 , TRAC y
a la COVID-1957. En COVID-19, la activación de los macrófagos TRBC1) en pacientes con enfermedad grave que en pacientes
parece ser parte integral del inicio y la propagación de esta con enfermedad leve64. Niveles de moléculas de superficie de
reacción hiperinflamatoria58 células T (CD4, CD8a, CD8b y CD2), estimuladores de migración
de células T (DDP4), quinasas de señalización de TCR (ZAP70,
(Figura 2b). Un estudio preliminar detectó ACE2 en la superficie LCK y FYN) y moléculas MHC de clase II (HLA-DRA, HLA-DRB1,
de los macrófagos y mostró que las proteínas de punta del SARS- HLA- DRB4 y HLA-DRB5) también fueron significativamente
CoV-2 interactúan con los macrófagos CD68+, lo que sugiere menores en pacientes con enfermedad grave, lo que indica un
una infección viral directa de estas células59. La secuenciación deterioro global en la respuesta inmune adaptativa64.
de ARN unicelular de células inmunitarias del líquido de lavado La disminución del número de células T periféricas puede deberse
broncoalveolar de pacientes con COVID-19 sugirió la expansión a una mayor migración a los pulmones u otros tejidos infectados.
de monocitos proinflamatorios y macrófagos derivados de Sin embargo, aunque las células T CD4+ pueden detectarse en
monocitos positivos para ficolina, en paralelo con una disminución el tejido pulmonar de pacientes fallecidos con COVID-19, las
de macrófagos alveolares reparadores residentes en tejidos en células T CD8+ se observan con poca frecuencia31. CD8+ periférico
pacientes con enfermedad grave en comparación con la Las células T de pacientes con COVID-19 expresan altos niveles
observada en casos moderados60. Otro elegante estudio de de marcadores de agotamiento, incluida la proteína 1 de muerte
secuenciación de ARN unicelular confirmó un enriquecimiento de celular programada (PD1) y la mucina-3 de inmunoglobulina de
ARN del SARS-CoV-2 en la población de macrófagos pulmonares células T (TIM3); Cabe destacar que este patrón de expresión
de pacientes infectados, y el análisis de expresión génica fue más pronunciado entre los pacientes que requirieron cuidados
diferencial reveló que los macrófagos infectados tenían una intensivos que entre los pacientes con enfermedad leve74.
Tormenta de citoquinas mayor expresión de quimiocinas que los macrófagos no Además de confirmar el fenotipo agotado de las células T CD8+
También llamada hipercitocinemia.
infectados61. Además, el uso de metabolómica no dirigida ha en pacientes con COVID-19, otro estudio demostró que las
Una liberación excesiva e
demostrado que la infección por SARS-CoV-2 desencadena células asesinas naturales (NK) también estaban agotadas con
incontrolada de moléculas
proinflamatorias por parte de los alteraciones profundas en el fenotipo y la función de los una mayor expresión del heterodímero inhibidor del receptor
componentes celulares del macrófagos al regular a la baja la expresión de apolipoproteínas CD94-NK grupo 2 miembro A (NKG2A). De interés, los números
sistema inmunitario innato en
que son importantes para la polarización adecuada de los de células T CD8+ y células NK se restauraron en pacientes
respuesta a una serie de
macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio62,63. convalecientes, con una expresión reducida de CD94-NKG2A73.
etiologías infecciosas y no
infecciosas que pueden provocar Mecánicamente, interactoma virus-huésped y análisis proteómico Estos hallazgos sugieren que el aumento de los niveles de
daño y falla multiorgánica. de células sanguíneas periféricas de pacientes con citocinas inflamatorias inducido por el SARS-CoV-2

Reseñas
la infección podría conducir al agotamiento de las células T y NK, procesamiento86. En el SARS, la proteína espiga del SARS-CoV
que posteriormente no logran destruir las células infectadas. representó casi dos tercios de la reactividad de las células T CD4+,
Sin embargo, la linfopenia de células T también puede resultar mientras que no se encontró reactividad contra la nucleocápside
de la muerte celular inducida por el SARS-CoV-2. Los hallazgos de sid y las proteínas de membrana81. Por el contrario, las proteínas
un examen post-mortem del bazo y los ganglios linfáticos de de punta, nucleocápside y membrana del SARS-CoV-2 parecen ser
pacientes con COVID-19, publicados en forma preimpresa, proteínas inmunogénicas codominantes, y también se han informado
identificaron altos niveles de apoptosis de células T y una mayor respuestas marcadas de células T CD4+ dirigidas contra proteínas
expresión del receptor de muerte FAS75, lo que posiblemente NSP y ORF81,87. La falta de una respuesta clara de células T
sugiere que la muerte celular inducida por activación (AICD) CD4+ inmunodominantes al SARS-CoV-2 podría indicar un
probablemente sea responsable del agotamiento de las células T procesamiento anómalo del antígeno y la consiguiente desregulación
en pacientes con COVID-19 grave. El análisis de citometría de flujo de la respuesta inmunitaria de las células T81. En apoyo de esta
también reveló una expresión de FAS significativamente mayor en hipótesis, la frecuencia de células T de memoria específicas de
las células T circulantes de pacientes con COVIDÿ19 que en los virus y el número de epítopos de virus inmunodominantes a los que
controles76. Cabe destacar que un informe anterior indicó que las respondieron fueron significativamente más altos en pacientes con
células T no expresan ACE2, lo que descarta la posibilidad de que enfermedad grave que en pacientes con enfermedad leve82,84, lo
el SARS-CoV-2 tenga un efecto tóxico directo sobre estas células59 que plantea la pregunta de por qué estos virus -Las células T
y apoyando aún más la noción de que el agotamiento de las específicas no son capaces de controlar la enfermedad.
células T en COVID-19 es el resultado de AICD. Independientemente
de la causa subyacente, sin embargo, la ausencia de una respuesta A diferencia de las células T, muy pocos estudios han
antiviral eficaz de células T y células NK podría desempeñar un demostrado un efecto del SARS-CoV-2 en la biología de las células
papel crítico en el mantenimiento de una alta carga viral y la B. Hasta la fecha, los estudios sobre la función de las células B en
hiperactivación de la respuesta innata77 (Fig. 2b). La infección COVID-19 se han centrado principalmente en la generación de
grave causada por el SARS-CoV-2 se ha comparado con la anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2. En un estudio de
neumonía adquirida en la comunidad linfopénica78 , un fenotipo 285 pacientes con COVID-19, la seroconversión de IgG e IgM
inmunológico específico asociado con un alto riesgo de mortalidad79. contra la nucleocápside y la proteína espiga se produjo de manera
Por lo tanto, los defectos de las células T en la respuesta de las simultánea o secuencial y sus títulos se estabilizaron dentro de los
células T podrían contribuir a la diseminación viral sostenida y a la 6 días posteriores a la seroconversión88. Dentro de los 19 días del
patogénesis de la disfunción multiorgánica en pacientes con inicio de los síntomas, el 100 % de los pacientes eran IgG
COVID-19 con enfermedad clínicamente grave80. positivos88. Según la respuesta humoral al SARS y al MERS, es
A pesar de la respuesta deficiente de las células T asociada probable que el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la
con la COVID-19 grave, un estudio de los EE. UU. documentó la proteína espiga del SARS-CoV-2 sea el enfoque más prometedor
presencia de células T CD4+ y CD8+ específicas del SARS-CoV-2 para garantizar la inmunidad protectora frente al COVID-1989–91.
circulantes en el 100 % y el 70 %, respectivamente, de los pacientes Los primates no humanos reinfectados con SARS-CoV-2 <1 mes
que se habían recuperado de la enfermedad81. La respuesta después de su primera infección mostraron una carga viral reducida
funcional de las células T CD4+ contra el SARS-CoV-2 se identificó y previnieron la recurrencia de la enfermedad en relación con las
como una respuesta clásica de tipo 1 de T helper (TH) , que fue respuestas en animales primoinfectados92,93; estos efectos
robusta contra la proteína espiga, la proteína de membrana y la beneficiosos se asociaron con potentes respuestas de anticuerpos neutralizantes.
proteína de la nucleocápside. Se encontraron respuestas de células Además, el tratamiento con dos potentes anticuerpos monoclonales
T CD4+ adicionales dirigidas a NSP3, NSP4, ORF3a y ORF8 en humanos que reconocen la proteína espiga protegió a los macacos
pacientes convalecientes con COVID-19 (ref. 81). rhesus frente a un desafío con el SARS-CoV-2, según lo informado
Las células CD8+ específicas de SARS-CoV-2 eran IFNÿ+ y por un estudio preliminar94 , un hallazgo que sugiere fuertemente
reconocieron las proteínas de punta y de membrana, y al menos que la vacunación puede inducir una respuesta humoral protectora.
ocho ORF de SARS-CoV-2 diferentes81,82. La estimulación ex
vivo con péptidos virales indujo células T CD4+ y CD8+ específicas Sin embargo, todavía se desconoce hasta qué punto los
del SARS-CoV-2 ; en la sangre de pacientes con COVID-19 grave, anticuerpos inducidos de forma natural contra la recaída de la
estos linfocitos específicos del SARS-CoV-2 ya eran detectables al enfermedad pueden proporcionar una protección duradera. La
ingreso en la UCI82,83. longevidad de la respuesta humoral contra el SARS-CoV-2 en
En particular, estos estudios han identificado consistentemente la humanos puede ser transitoria, como lo demuestra el hallazgo de
presencia de células T específicas de SARS-CoV-2 en un gran que el 40 % de los pacientes asintomáticos y el 13 % de los
subconjunto de individuos convalecientes seronegativos, lo que pacientes sintomáticos se volvieron negativos para IgG anti-spike
sugiere que las células T podrían representar un indicador más en la fase de convalecencia temprana95. Como se muestra en un
sensible de exposición al SARS-CoV-2 que los anticuerpos81, 84. estudio preliminar, la evaluación longitudinal de pacientes con
Un análisis de muestras recolectadas entre 2015 y 2018 antes del infección por SARS-CoV-2 informó una rápida disminución en los
surgimiento de la pandemia de COVID-19 detectó células T niveles de anticuerpos neutralizantes durante un período de
específicas del SARS-CoV-2, incluidas las células T que reconocen seguimiento de 4 meses, con títulos que se acercaron al umbral
NSP7 y NSP13, en individuos no infectados, lo que sugiere una inferior de positividad en varios individuos96 . La descomposición
posible reactividad cruzada con el resfriado común. de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 fue particularmente rápida en
coronavirus81,83,85. pacientes con COVID-19 con enfermedad leve97. Sin embargo,
Por lo general, una respuesta robusta de células T se dirige estos hallazgos fueron cuestionados por un estudio en la población
solo hacia un pequeño subconjunto de péptidos potencialmente islandesa que mostró que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 se
inmunogénicos en una proteína extraña, y la principal restricción mantuvieron estables durante más de 4 meses98. Más importante
que determina esta inmunodominancia está dictada por el antígeno. aún, los anticuerpos neutralizantes de pacientes con COVID-19 están mínimamen

Reseñas
lo que sugiere que se unen al SARS-CoV-2 con baja afinidad sugiere que la pérdida de la integridad de la barrera vascular y el
gen VH
El gen de la región variable debido a la maduración de afinidad limitada99; de hecho, estos desarrollo de un endotelio procoagulante contribuyen al inicio y la
de cadena pesada (VH) se anticuerpos tienen una modesta actividad neutralizante100,101 y propagación del SDRA en la COVID-19, al inducir endotelitis y
encuentra junto con los genes de se dirigen a epítopos fuera del dominio de unión al receptor100. mediar la infiltración de células inflamatorias en los
diversidad (D), unión (J) y constante
Esta respuesta dispar de anticuerpos puede indicar la falta de pulmones24,113,114. Una proporción sustancial de pacientes con
(C) en tres loci primarios en el
genoma humano y sufre desarrollo de una respuesta humoral protectora sólida y duradera COVID-19 grave, incluidos jóvenes y niños, desarrollan
reordenamientos somáticos para contra el SARS-CoV-2. complicaciones venosas y arteriales. En la ciudad de Nueva York,
la biosíntesis de la cadena pesada En apoyo de una respuesta desregulada de las células B a la durante un período de 2 semanas del 23 de marzo al 7 de abril de
( cadena H) o ligera (L) de IgG.
infección por SARS-CoV-2, los análisis de las células B circulantes 2020, los investigadores observaron un aumento de siete veces
mostraron una expansión de plasmablastos oligoclonales y en el accidente cerebrovascular de grandes vasos entre pacientes
frecuencias reducidas de células B de memoria en pacientes con menores de 50 años en comparación con un período de 2 semanas
COVID-19 grave en comparación con las respuestas en pacientes durante las 12 anteriores. meses115,116. Aunque la evidencia
con enfermedad leve o personas sanas42 ,102,103. Las inicial sugirió que los niños pueden tener un riesgo menor de
secuencias de anticuerpos de los clones de células B más grandes infección por SARS-CoV-2 que los adultos debido a la menor
detectados en pacientes con COVID-19 grave fueron variables en expresión de ACE2 en el epitelio nasal117, se observó un grupo
términos de niveles de hipermutación somática y uso del gen VH , sin precedentes de síndrome de shock hiperinflamatorio en el
lo que sugiere una respuesta policlonal de células B102, sureste de Inglaterra, Reino Unido durante un período de 10 días
posiblemente surgiendo a través de una vía extrafolicular, como a mediados de abril de 2020 en ocho niños con probable
se informó. en un estudio preliminar104. Los niveles de exposición familiar a COVID-19118. Este síndrome se ha descrito
plasmablastos en pacientes con COVID-19 no se correlacionaron como una afección patológica con características similares a la
con los niveles de anticuerpos contra la proteína espiga, lo que enfermedad de Kawasaki, una afección rara que afecta los vasos
sugiere que estas células generaron anticuerpos contra antígenos sanguíneos, incluidos los del corazón. Todos los niños dieron
distintos a la proteína espiga o generaron anticuerpos con baja especificidad
negativoy afinidad.
para SARS-CoV-2 en lavado broncoalveolar o aspirados
Sorprendentemente, los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 están nasofaríngeos, pero las pruebas de laboratorio indicaron infección
elevados en pacientes gravemente enfermos con COVID-19 e inflamación, incluidos niveles altos de proteína C reactiva,
(refs95,105), mientras que, según se informa, son bajos en la ferritina y dímeros D118. La evidencia más reciente sugirió que
mayoría de los pacientes recuperados82. En un estudio preliminar este síndrome, ahora denominado síndrome inflamatorio
de personas con COVID-19 leve, los títulos de anticuerpos multisistémico en niños (MIS-C), tiene características hematológicas
neutralizantes se correlacionaron positivamente con la edad y los e inmunológicas únicas que son distintas de las del COVID-19
niveles de proteína C reactiva en sangre, pero se correlacionaron típico en adultos y la enfermedad de Kawasaki119. Se han
negativamente con los recuentos de linfocitos de los pacientes en observado casos similares de MIS-C en 17 pacientes menores de
el momento del ingreso106. Desafortunadamente, este estudio no 18 años en la ciudad de Nueva York120 y en Bérgamo121, una
evaluó la correlación potencial entre la carga viral y los síntomas de las zonas más afectadas del norte de Italia. Un estudio
de la enfermedad con los títulos de anticuerpos neutralizantes en retrospectivo de 35 niños con MIS-C en Francia describió
pacientes individuales para evaluar el papel patogénico real de insuficiencia cardíaca aguda como resultado del estado inflamatorio
estos anticuerpos106. En este contexto, un estudio que sugirió severo causado por la infección por SARS-CoV-2; ninguno de
que la respuesta humoral contra la proteína espiga del SARS- estos niños tenía una enfermedad cardiovascular subyacente122.
CoV-2 puede aumentar la gravedad de la lesión pulmonar al
sesgar las respuestas de los macrófagos, anular las respuestas
de cicatrización de heridas y promover el reclutamiento y la El SARS-CoV-2 puede alterar la homeostasis vascular al
acumulación de macrófagos en el parénquima pulmonar. es de infectar directamente las células endoteliales a través de ACE2
especial interés107. También se ha demostrado que los niveles (Fig. 3a). En apoyo de esta propuesta, el SARS-CoV-2 puede
relativos de IgA e IgG son marcadamente más altos en pacientes infectar con éxito organoides de vasos sanguíneos humanos
gravemente enfermos con COVID 19 que en pacientes con diseñados, lo que confirma el tropismo del SARS-CoV-2 por las
enfermedad más leve, lo que sugiere que IgA puede tener efectos células endoteliales123. Este hallazgo se corrobora aún más con
sinérgicos con IgG en la promoción de la citotoxicidad celular los análisis de microscopía electrónica de tejido post mortem, que
dependiente de anticuerpos y COVID-19. exacerbación108. han demostrado que el SARS-CoV-2 puede infectar las células
En conjunto, la evidencia disponible indica que se produce endoteliales pulmonares e inducir endotelitis, al menos en un
una variedad de procesos desregulados en la inmunidad innata y subconjunto de pacientes en estado crítico114. Después de unirse
adaptativa, incluida la respuesta celular y humoral a la infección al SARS-CoV-2, ACE2 se internaliza y se regula a la baja en las
por SARS-CoV-2 (Fig. 2). Estos hallazgos indican la necesidad de células endoteliales, lo que favorece la progresión de los procesos
realizar más estudios para comprender mejor la inmunopatología inflamatorios y profibróticos en el pulmón desencadenados por la
de la COVID-19 y ayudar a diseñar la vacuna óptima y las hiperactividad local de la angiotensina II (Ang II)124. Dado que
intervenciones terapéuticas efectivas109. ACE2 convierte Ang II en Ang (1–7), que actúa sobre el receptor
MAS, es concebible que una reducción de la expresión de ACE2
por parte de las células endoteliales en respuesta a la infección
Efectos del SARS-CoV-2 sobre el endotelio por SARS-CoV-2 conduzca a una generación reducida de Ang 1–
Las células endoteliales contribuyen a la preservación de la 7 y, en consecuencia, reducción de la activación de MAS,
hemostasia normal al mantener la integridad de la pared del vaso promoviendo un fenotipo de células endoteliales protrombóticas
y equilibrar la fibrinolisis a través de la expresión de inhibidores locales (Fig. 3a). Además, la expresión reducida de ACE2 podría,
de la coagulación y enzimas coagulóticas sanguíneas, y mediante a su vez, activar indirectamente el sistema calicreína-cinina (KKS),
el mantenimiento del glucocáliz110–112. Evidencia creciente lo que en última instancia conduce a aumentos en la permeabilidad vascular113,

Reseñas
los estudios han documentado que se requiere un estrecho equilibrio El antagonista del receptor de bradicinina B2 icatibant132, podría
entre los sistemas KKS y renina-angiotensina para regular la ser una posible estrategia terapéutica133,134. Mecanísticamente,
tromborresistencia de las células endoteliales126–128 . la interrupción de la barrera endotelial por la proteína espiga del
La reducción de la ACE2 pulmonar impide la inactivación de la SARS-CoV-2 está mediada por cambios en la expresión superficial
bradicinina des-Arg9 (DABK), dejándola libre para unirse a sus de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM1), la proteína de
receptores afines129–131 (fig. 3a). Además, los altos niveles de adhesión de células vasculares 1 (VCAM1) y la zónula de proteína
bradiquinina en pacientes con COVID-19 podrían explicar la mayoría de andamio de unión estrecha. occludens-1 (ZO-1), según lo
de los síntomas graves, que van desde la lesión de los vasos informado por un estudio preliminar135.
sanguíneos hasta las complicaciones neurológicas132, lo que Sin embargo, el hallazgo de que el ARN viral rara vez se
sugiere que la inhibición del KKS, por ejemplo, con el detecta en la sangre19 indica que
unión endotelial
Adhesión
C ROS molécula
ACE2 TMPRSS2 vwf
redes
Hipercitocinemia plaquetas
neutrófilo
Activado activadas
activado
macrófago
un b d glóbulos rojos
C5a
complejo C1 Fibrina
endotelial
ÿang II glucocáliz
Kal-Brad degradación MAC
ADC Anticuerpo P-selectina
Células endoteliales antígeno viral Membrana basal
Yo
C5b
AS
• C6
ACE2
Ángulo 1–7 ángulo II • C7
Activación del complemento • C8
C5a • C9
Inactivo
DABK MAC
péptidos lectina Clásico
(C5b–9)
MAS ruta ruta
BKR C3 C5
C3b
AT1 D
Alternativa
ruta
Señalización antitrombótica Señalización protrombótica C3a
Figura 3 | Efecto de la infección por SARS-CoV-2 sobre la función de las C5 convertasa, que conduce a la liberación de la potente anafilatoxina C5a, así
células endoteliales, la coagulación sistémica y la trombosis. un | El como del fragmento C5b, responsable de la formación del complejo de ataque a
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infecta la membrana (MAC) C5b–9 en las células diana, que se considera el evento
directamente las células endoteliales debido a sus altos niveles de expresión de terminal de la activación del complemento. . Además, los complejos de
la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la proteasa transmembrana anticuerpos y antígenos virales específicos del SARS-CoV-2 podrían inducir
serina 2 (TMPRSS2). Después de la unión con el SARS-CoV-2, la ACE2 se lesiones en las células endoteliales mediante la activación del complejo C1 de la
internaliza y la falta de ACE2 en las células endoteliales favorece la progresión vía clásica y la inducción de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADC). do
de los procesos inflamatorios y trombóticos desencadenados por la hiperactividad | Las citocinas y quimiocinas proinflamatorias liberadas por los macrófagos
local de la angiotensina II (Ang II). La inhibición de ACE2 mediante la unión de activados amplifican el círculo vicioso de alteración de la integridad vascular,
SARS-CoV-2 reduce la conversión mediada por ACE2 de Ang II a Ang 1–7, el coagulación de los vasos y trombosis al degradar el glucocáliz endotelial, activar
ligando vasoactivo del receptor MAS. La reducción de la activación del receptor el sistema de coagulación y amortiguar los mecanismos anticoagulantes. El
MAS induce un fenotipo proinflamatorio a través de una mayor activación de los fenotipo adhesivo de las células endoteliales inducido por citocinas y quimiocinas
receptores de angiotensina tipo 1 (AT1R). Además, la reducción de los niveles inflamatorias promueve la infiltración de neutrófilos, que producen grandes
de ACE2 limita la degradación de la bradiquinina des-Arg9 (DABK) en péptidos cantidades de mediadores histotóxicos, incluidas las especies reactivas de
inactivos, lo que en última instancia conduce a un aumento de la señalización oxígeno (ROS) y las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), lo que
protrombótica a través de la activación de los receptores de bradiquinina (BKR). finalmente conduce a la lesión de las células endoteliales. re | Las células
segundo | El SARS-CoV-2 también activa el sistema del complemento, un endoteliales activadas inician la coagulación mediante la expresión de P-
componente integral de la respuesta inmunitaria innata. La cascada del selectina, factor de von Willebrand (vWf) y fibrinógeno, lo que conduce a la unión
complemento puede activarse por tres vías diferentes, la clásica, la de la lectina masiva de plaquetas, la formación de fibrina y la coagulación de los glóbulos
y la alternativa, que se resuelven en torno a la formación de las convertasas C3 rojos (RBC), lo que finalmente da como resultado una trombosis sistémica y una
coagulación
que escinden C3, generando el péptido proinflamatorio C3a y gran cantidad de C3b que opsonizaintravascular diseminada.
a los patógenos. C3b también forma el

Reseñas
los factores podrían contribuir a la disfunción endotelial sistémica y leucocitos inflamatorios, asociados con un fuerte depósito de
Glucuronidasas
Una clase de enzima que incluye y la vasculopatía en COVID-19, en lugar de los efectos C5b-9 en las células epiteliales bronquiolares, neumocitos y
beta-glucuronidasas, una dependientes virales directos en las células endoteliales. Como se leucocitos infiltrantes141. De acuerdo con estos hallazgos, los
glicosidasa que cataliza la revisó en otro lugar, la hipercitocinemia y la respuesta análisis de inmunohistoquímica en tejido pulmonar post mortem
descomposición de carbohidratos
proinflamatoria masiva del huésped pueden contribuir a la de pacientes infectados con SARS-CoV-2 revelaron una alta
complejos al hidrolizar los residuos
de ácido ÿ-d-glucurónico del disfunción endotelial en COVID-19, particularmente a través de las expresión de los componentes del complemento MBL, C4, C3 y
extremo no reductor de los acciones de IL-6 y TNF, cuyos niveles aumentan fuertemente en C5b–9, en células epiteliales alveolares y neumocitos, como así
glicosaminoglicanos, como el pacientes críticamente enfermos113. como en células inflamatorias, según lo informado por un estudio
heparán sulfato.
Las citoquinas ejercen sus efectos patogénicos a través de varios preliminar142. Como se mencionó anteriormente, la proteína sid
mecanismos. Por ejemplo, la IL-6 puede aumentar la permeabilidad de la nucleocápside del SARS-CoV-2 puede interactuar
vascular y promover la secreción de citoquinas proinflamatorias indirectamente con MASP-2 e iniciar la vía de la lectina del
por parte de las propias células endoteliales, amplificando así la complemento, lo que resulta en una activación aberrante del
liberación de citoquinas113. El TNF puede activar las glucuronidasas complemento y una lesión pulmonar inflamatoria agravada142. Los
que pueden degradar el glucocáliz endotelial, pero también pueden niveles circulantes de C5a fueron más altos en pacientes con
aumentar la sintasa de ácido hialurónico 2, lo que aumenta el COVID-19 grave que en pacientes con enfermedad leve que tenían
depósito de ácido hialurónico en la matriz extracelular y favorece niveles de C5a similares a los de los controles sanos142. El uso
la retención de líquidos113. Mecanismos adicionales, como la de un enfoque metabolómico no dirigido también demostró la
reducción de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y los regulación al alza de las proteínas de activación del complemento,
niveles de óxido nítrico, así como la liberación del factor de incluidas las proteínas complejas de ataque a la membrana, como
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como consecuencia de C5, C6 y C8, en sueros de 46 pacientes con enfermedad grave62.
la hipoxia sistémica inducida por el SDRA, también se han Además de la vía de la lectina, la vía clásica también puede
propuesto como factores patogénicos clave. procesos subyacentes contribuir a la lesión tisular inducida por la infección por coronavirus.
a la disfunción endotelial tras la infección por SARS-CoV-2136. A De hecho, los complejos inmunes formados por antígenos virales
continuación, nos centramos en el posible papel del sistema del y anticuerpos pueden activar C1 e iniciar la activación del
complemento en la inducción de disfunción endotelial sistémica en complemento. En pacientes con infección por SARS-CoV, el
COVID-19. desarrollo de autoanticuerpos contra células epiteliales pulmonares
humanas y células endoteliales mediada por citotoxicidad
dependiente del complemento143; sin embargo, se desconoce si
Activación excesiva del complemento. El sistema del este proceso también se activa después de la infección por SARS-
complemento es un componente integral de la respuesta inmune CoV-2.
innata y comprende más de 30 proteínas diferentes137. El uso de un enfoque proteómico clínico de ultra alto rendimiento
Este sistema puede ser activado por tres vías diferentes: la clásica, identificó una activación constante de la vía clásica del complemento
la de la lectina y la alternativa137. Todas estas vías convergen en (específicamente, los componentes del complemento C1R, C1S y
la formación de convertasas C3 que escinden C3 para generar el C8A) en los sueros de pacientes con COVID-19 clínicamente
péptido proinflamatorio C3a y una gran cantidad de C3b, que grave, junto con una mayor activación de la componente de la vía
opsoniza a los patógenos137. C3b también forma C5 convertasa, alternativa, factor B del complemento (CFB) y sus moduladores
que induce la liberación de la potente anafilatoxina C5a, así como CFI y CFH144.
el fragmento C5b que es responsable de la formación del complejo Los hallazgos de otro estudio sugieren que los niveles mejorados
de ataque a la membrana C5b–9 en las células diana, el evento de IgA durante la infección por SARS-CoV-2 podrían actuar
terminal de la activación del complemento. Aunque el complemento, sinérgicamente con IgG para promover la citotoxicidad dependiente
al igual que otros componentes del sistema inmunitario innato, de anticuerpos108. Estos investigadores también propusieron que
ayuda a controlar las infecciones bacterianas y virales, su COVID-19 podría ser, al menos en parte, una enfermedad mediada
activación desenfrenada, por ejemplo, en el contexto de una por IgA108, que posiblemente induzca un fenotipo de vasculitis a
infección prolongada por SARS-CoV-2, puede ser perjudicial al través de la citotoxicidad mediada por la vía clásica.
causar daño directo a los tejidos del huésped138 (Fig. 3b). Aunque los conocimientos clínicos sobre la activación del
complemento después de la infección por SARS-CoV-2 son
La mayoría de los datos disponibles sobre la activación del limitados145, los hallazgos anteriores indican que la activación
complemento en el contexto de la infección por coronavirus se desenfrenada del complemento, principalmente en las fases
derivan de las epidemias de SARS y MERS. Un estudio de 2018 terminales aguas abajo de las cascadas del complemento, puede
sobre el SARS-CoV demostró que los ratones con deficiencia de contribuir a la lesión de las células endoteliales, la trombosis y la
C3 experimentaron una forma de enfermedad menos grave que coagulación intravascular. en última instancia, conduce a una falla
los ratones de tipo salvaje, asociada con una menor infiltración orgánica multisistémica en pacientes con COVID-19 (ref. 137).
pulmonar de células inflamatorias y una menor hipercitocinemia
tanto en los pulmones como en el suero139. El SARS-CoV activa Microangiopatía y trombosis de vasos. La activación del sistema
la ruta de la lectina al interactuar con el componente del del complemento conduce a la lesión y muerte de las células
complemento lectina de unión a manosa (MBL), una lectina de tipo endoteliales con la subsiguiente denudación vascular y exposición
C que activa la serina proteasa 2 asociada a la proteína de unión de la membrana basal trombogénica, lo que impulsa la activación
a manosa (MASP-2), lo que mejora la deposición de la activación de las cascadas de la coagulación. Estos eventos dan como
de C4 fragmentos en células infectadas por virus140. En ratones resultado inflamación, trombosis microvascular, edema de vasos y
infectados con MERS-CoV, los niveles de C5a circulante secuelas hemorrágicas, todas las cuales son características
aumentaron después de la infección y la expresión del receptor de destacadas de la patología pulmonar de pacientes con neumonía
C5a (C5aR) aumentó en los neumocitos asociada a COVID-19146. en un

Reseñas
estudio de autopsia de diez pacientes con COVID-19, la formación la función renal anormal en presencia de proteinuria de bajo nivel
de trombos en vasos pequeños en la periferia pulmonar se asoció posiblemente refleja una lesión tubular. En algunos casos, sin
con focos de hemorragia alveolar147. En una serie más grande de embargo, la proteinuria es abundante o contiene albúmina, lo que
análisis pulmonares post mortem en el norte de Italia, un hallazgo sugiere un deterioro glomerular158. Los pacientes con enfermedad
predominante fue la presencia de trombos de plaquetas y fibrina renal tienen un riesgo significativamente mayor de muerte que
en pequeños vasos arteriales, lo que sugiere además que la aquellos sin enfermedad renal, y los niveles elevados de creatinina
coagulopatía tiene un papel importante en los resultados posteriores sérica basal o nitrógeno ureico en sangre, el estadio de LRA, la
a la infección por SARS-CoV-2148. De hecho, los pacientes con proteinuria o la hematuria fueron factores de riesgo independientes
infección por SARS-CoV-2 tienen un mayor riesgo de coagulación para la mortalidad hospitalaria156. Una revisión sistemática y un
generalizada de vasos pequeños y grandes149, y las complicaciones metanálisis sugirieron que, en pacientes con COVID-19, la LRA
tromboembólicas venosas, en particular embolias pulmonares grave es un predictor clínico siniestro y se asocia con una alta
agudas150–153, se reconocen como complicaciones potencialmente mortalidad159,160. Como resultado, la diálisis es una herramienta
mortales en pacientes con COVID-19. . importante para el manejo de pacientes gravemente enfermos con
LRA161,162.
Las células proinflamatorias, las citocinas y las quimiocinas En especímenes de autopsia, el espectro de anomalías
amplifican el círculo vicioso de la coagulación y la trombosis de los patológicas renales incluye la pérdida del borde en cepillo y la
vasos, al actuar para activar simultáneamente el sistema de degeneración vacuolar en las células epiteliales tubulares, con
coagulación y amortiguar los mecanismos anticoagulantes154. restos compuestos de epitelio necrótico en los lúmenes
Los neutrófilos activados que se infiltran (Fig. 3c) producen grandes tubulares163. Como se vio en el pulmón164, el examen post
cantidades de mediadores histotóxicos, incluidas especies reactivas mortem de especímenes renales en un estudio de preimpresión
de oxígeno113, así como NET, que se han encontrado en también identificó el depósito de C5b–9 en las células del túbulo y
microtrombos arteriales en las muestras pulmonares post mortem la infiltración intersticial masiva de macrófagos como características
de cuatro pacientes fallecidos con COVID-19 (referencia 155). La distintivas de las complicaciones renales en pacientes con enfermedad grave165.
expresión del factor tisular (TF) por los monocitos activados La relevancia de la trombosis microvascular en el riñón es aún un
estimula la cascada de la coagulación y la posterior generación de tema de investigación. Un estudio de autopsia identificó trombos
trombina; estos procesos son contrarrestados de manera ineficaz de fibrina limitados en capilares glomerulares de muestras de riñón
por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que está presente de pacientes con COVID-19 con enfermedad grave163. Sin
en el plasma y las plaquetas, y es producido principalmente por las embargo, la vasculopatía renal no se ha encontrado consistentemente
células endoteliales154. en el riñón y no se ha descrito enfermedad glomerular significativa,
Al mismo tiempo, las vías anticoagulantes asociadas a las células con la excepción de la glomeruloesclerosis segmentaria focal
endoteliales, en particular el sistema de la proteína C, se ven colapsante, que se ha informado en unos pocos pacientes y parece
afectadas por las citocinas proinflamatorias154. En respuesta a la estar asociada con la presencia de enfermedades genéticas.
activación por IL-1ÿ y TNF, las células endoteliales promueven la variantes de riesgo de APOL1166,167. Juntos, estos hallazgos
coagulación mediante la expresión de P-selectina, factor de von sugieren que el riñón se ve gravemente afectado en algunos
pacientes con COVID-19 e implican que una mayor comprensión
Willebrand y fibrinógeno, lo que conduce a una unión plaquetaria masiva113
(Figura 3d). Este proceso se ve reforzado por la liberación de de la patogénesis de la enfermedad puede ayudar a identificar
citoquinas tróficas por parte de las células endoteliales, que nuevos objetivos terapéuticos para prevenir la disfunción renal y/o
aumentan la producción de plaquetas113. Las plaquetas reclutadas acelerar la recuperación renal durante el SARS-CoV- 2 infección.
liberan VEGF, que amplifica la expresión de TF por las células
endoteliales, estimulando aún más la cascada de la coagulación113. Varios mecanismos inespecíficos pueden contribuir al desarrollo
Juntos, estos eventos contribuyen al aumento en la generación de de IRA en el contexto de la COVID-19, incluyendo alteraciones
fibrina, induciendo el depósito de coágulos sanguíneos en la hemodinámicas, disfunción cardiaca, hipovolemia por mala ingesta
microvasculatura154 (Fig. 3). oral o fiebre alta, uso de fármacos nefrotóxicos y sepsis
nosocomial138. Además, los altos niveles de ventilación mecánica
Compromiso renal en COVID-19 pueden potencialmente inducir LRA al inducir alteraciones mediadas
Los pulmones son el sitio principal para la infección por SARS- por neurohumorales en el flujo sanguíneo intrarrenal y otros
CoV-2 y el primer órgano afectado en COVID-19. Sin embargo, la cambios hemodinámicos que deterioran la perfusión renal, y a
excreción viral sostenida y la hiperactivación de la respuesta través de la inducción de mediadores inflamatorios sistémicos
inmunitaria en casos graves aumenta en gran medida el riesgo de como consecuencia de la ventilación inducida por el ventilador.
insuficiencia multiorgánica sistémica. De los órganos afectados por lesión pulmonar168.
la COVID-19, el riñón es uno de los principales sitios de
complicaciones de la COVID-19 (Fig. 4), y la función renal anormal Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que el SARS
es un factor de riesgo significativo de muerte en pacientes CoV-2 puede tener un efecto directo en las células renales169–172.
gravemente enfermos con COVID-19 en la UCI entorno. En un Las células epiteliales de los túbulos y los podocitos exhiben altos
estudio de cohorte prospectivo de 701 pacientes con COVID-19 en niveles de ACE2 y TMPRSS2, lo que sugiere que son objetivos
Wuhan, China, casi el 17 % (113) murió en el hospital156. Al potenciales del SARS-CoV- 2173,174. La internalización de ACE2
ingreso, el 43,9% de los pacientes presentaban proteinuria y el después de la infección por SARS-CoV-2 podría inducir un
26,7% hematuria, mientras que el 5,1% de los pacientes presentaron desequilibrio en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con
insuficiencia renal aguda (IRA) durante el estudio156. Los informes un aumento de la señalización de Ang II que conduce a procesos
publicados más tarde en la pandemia describieron una mayor proinflamatorios y profibróticos en el riñón14,175. El papel crítico
incidencia de LRA (8-17 %), con los rangos más altos en los de ACE2 en la infección renal por SARS-CoV-2 se enfatiza en los
enfermos críticos (14-35 %)157,158. En la mayoría de los pacientes conhallazgos
COVID-19,de estudios in vitro que muestran

Reseñas
Lesión renal dependiente de SARS-CoV-2 SARS-CoV-2-independiente

glomérulo lesión renal
un
SARS
CoV-2 C APOL1
genotipo
Podocito y
disfunción de las
proximal células endoteliales

Túbulo distal tubito
Proteínas
Pérdida de proteínas y Focal segmentario

sangre en la orina. glomeruloesclerosis
b • Pérdida del borde Alteraciones

del cepillo hemodinámicas,
• Degeneración de insuficiencia cardiaca,
células tubulares niveles elevados de
• Epitelio necrótico ventilación mecánica,
en el lumen hipovolemia, tratamientos
Bucle de • Macrófago farmacológicos
henle
coleccionismo intersticial nefrotóxicos y sepsis nosocomial
conducto infiltración
• Activación del
complemento LRA
endotelial mesangial Tubular

Podocito macrófago MAC ACE2 TMPRSS2
celúla celúla Célula epitelial
Figura 4 | Los efectos de COVID-19 en el riñón. El riñón expresa altos niveles de La infección por SARS-CoV-2 provoca la pérdida del borde en cepillo y la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y proteasa transmembrana serina 2 degeneración vacuolar en las células epiteliales tubulares, con restos luminales
(TMPRSS2) y varios estudios lo han identificado como un órgano diana para la compuestos de epitelio necrótico con evidencia de activación del complemento y
infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). depósito del complejo de ataque de membrana (MAC) (C5b-9) en las células tubulares
un | Dentro del glomérulo, los podocitos y las células endoteliales se han identificado y Infiltración masiva de macrófagos en el intersticio renal. do | Además, un mecanismo
como sitios específicos para la infección viral. SARS-CoV-2- no dependiente de virus también podría ser responsable de la disfunción renal en el
Es probable que la disfunción podocitaria inducida provoque un deterioro de la contexto de COVID-19, incluida una posible contribución del genotipo de "riesgo"
filtración glomerular, lo que conduce a proteinuria y hematuria, que a menudo se APOL1 en la inducción de glomeruloesclerosis focal y segmentaria después de la
observan en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La infección por SARS-CoV-2, así como como el papel de los factores hemodinámicos,
infección de las células endoteliales altera la hemostasia capilar glomerular e induce la disfunción cardíaca, los niveles elevados de ventilación mecánica, la hipovolemia,
la formación de trombos de fibrina. segundo | También se ha encontrado SARS- los tratamientos farmacológicos nefrotóxicos y la sepsis nosocomial que dan lugar a
CoV-2 en las células tubulares proximales, que exhiben altos niveles de ACE2 en el bordelaen
lesión
cepillo
renal
apical.
aguda (IRA) asociada a la COVID-19.
que el SARS-CoV-2 puede infectar organoides renales humanos hecho de que varios estudios no han podido confirmar la presencia
y que esta infección puede limitarse mediante la expresión de del virus en el riñón178–181. Además, los estudios de SARS-
ACE2 soluble recombinante humano, un receptor señuelo que se CoV-2 en fluidos biológicos rara vez han mostrado excreción viral
está evaluando en ensayos clínicos123. Además, en apoyo de la en la orina158, lo que plantea la posibilidad de que no exista un
hipótesis de que el SARS-CoV-2 ejerce tropismo en el riñón, el reservorio de SARS-CoV-2 en el riñón.
examen de microscopía electrónica de muestras de autopsia de A pesar de estas discrepancias e incógnitas, un elegante estudio
26 pacientes que habían muerto con COVID-19 demostró grupos ha documentado el enriquecimiento del ARN del SARS-CoV-2 en
de partículas virales en el epitelio tubular y los podocitos163. Otro células epiteliales y endoteliales glomerulares mediante hibridación
estudio que involucró microdisección de tejido autóptico demostró in situ176. De acuerdo con este hallazgo, se encontró replicación
carga viral detectable de SARS-CoV-2 en tres de seis pacientes viral activa en diferentes tejidos, incluido el tejido renal, en un
fallecidos; dentro de los tres SARS-CoV-2- subconjunto de pacientes con COVID-19 (ref. 182), aunque aún
no está claro si esta replicación activa renal contribuye a la
muestras positivas, se detectó el virus en todos los compartimentos replicación viral . carga en el cuerpo.
renales examinados, con orientación preferencial a las células
glomerulares176. Sin embargo, la mayoría de los análisis de tejido Como se describió anteriormente, las respuestas inmunitarias
renal han utilizado microscopía electrónica, microscopía óptica y/o innatas y adaptativas contribuyen a la patogenia de la COVID-19.
inmunohistoquímica, que no pueden determinar de manera Existe alguna evidencia que sugiere que la modulación de estos
concluyente si las partículas identificadas son en realidad SARS- procesos en pacientes con insuficiencia renal puede tener
CoV-2 o simplemente estructuras similares a virus. consecuencias en los resultados de la enfermedad. A pesar de
En particular, la identificación de partículas virales en tejido renal algunos estudios iniciales pequeños y no controlados que
por microscopía electrónica ha sido cuestionada dada la semejanza mostraron lo contrario183,184, un informe de Japón mostró una
de estas partículas con otras estructuras celulares, como vesículas mortalidad sustancialmente mayor entre los pacientes en
recubiertas de clatrina177, y la hemodiálisis de mantenimiento con COVID-19 que entre los pacientes que no se

Reseñas
esta diferencia de mortalidad podría deberse a la mayor edad de tratamiento con lopinavir-ritonavir y atención estándar en el tiempo
los pacientes en hemodiálisis185. Dos estudios adicionales del hasta la mejoría clínica196. Dada la falta de inhibidores de la
Reino Unido e Italia también informaron una mortalidad proteasa del SARS-CoV-2 específicos, se están realizando estudios
significativamente mayor entre los pacientes en hemodiálisis que preclínicos para desarrollar tratamientos antivirales más efectivos
entre la población sin diálisis162,186. En el estudio italiano, el para el COVID-19, incluido un inhibidor específico de la proteasa
SDRA fue probablemente la causa de muerte entre los pacientes del SARS-CoV-2 Mpro (también llamado 3CLpro)197, aunque
hospitalizados en hemodiálisis162. puede pasar algún tiempo antes de que estos nuevos fármacos
dirigidos estén disponibles para su uso en humanos.
Consideraciones terapéuticas El hallazgo de que la mayoría de los antivirales reutilizados
Se ha realizado un gran esfuerzo para desarrollar una vacuna son ineficaces en COVID-19 es de suma importancia para la
eficaz contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, a pesar de la práctica clínica. Debido a sus fuertes interacciones farmacológicas,
existencia de más de 130 vacunas candidatas actualmente bajo la mayoría de los antivirales no se pueden administrar en
investigación187, nuestra comprensión actual de la biología del combinación con medicamentos que salvan vidas para otras
SARS-CoV-2 y el conocimiento adquirido durante las epidemias de afecciones médicas. Por ejemplo, lopinavir-ritonavir no se puede
SARS y MERS sugiere que el desarrollo exitoso de una vacuna administrar en combinación con fármacos inmunosupresores198,199 ,
será un desafío188. lo que tiene consecuencias para grupos de pacientes específicos,
Hasta que se disponga de una vacuna segura y eficaz, es como los receptores de trasplantes de riñón.
imperativo que se identifiquen estrategias terapéuticas alternativas El fármaco antipalúdico hidroxicloroquina también se ha
que puedan utilizarse durante la fase actual de la pandemia. Desde investigado por su capacidad para inhibir las infecciones virales200.
este punto de vista, la comprensión de los mecanismos patogénicos Sin embargo, la evidencia disponible no respalda un efecto
de la COVID-19 ofrece oportunidades importantes para identificar beneficioso de la hidroxicloroquina sobre la terapia estándar en el
y reutilizar terapias que ya están disponibles para atenuar la tratamiento de enfermedades leves a moderadas201, ni como
adhesión y replicación viral, la hiperinflamación y los mecanismos estrategia de profilaxis posterior a la exposición202. Además, dos
subyacentes al daño endotelial, la coagulación de la sangre y la ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con
microangiopatía sistémica. hidroxicloroquina plantea serios problemas de seguridad, ya que
aumenta el riesgo de muerte cardiovascular en más del doble203,204.
Dada la falta de pruebas definitivas de la eficacia de cualquiera de
Terapias antivirales estos medicamentos en pacientes con COVID-19, se recomienda
La primera semana después de la infección por SARS-CoV-2, precaución, particularmente cuando el uso de estos compuestos
durante la cual el virus ingresa a las células alveolares y comienza impide el uso de otros tratamientos que salvan vidas para
a replicarse en los pulmones, representa un momento crítico para afecciones concurrentes.
bloquear la infección con agentes antivirales. De los antivirales
reutilizados investigados hasta la fecha, el análogo de aden osina Apuntando a la hiperinflamación
remdesivir se identificó inicialmente como una terapia prometedora En pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria de
para inducir la terminación prematura de la replicación del ARN del inicio en el adulto, la intervención temprana con corticosteroides
SARS-CoV-2 al competir con los nucleótidos endógenos por el es de suma importancia para la supervivencia del paciente205.
RdRp189 viral. A pesar de los resultados iniciales alentadores190, Los corticosteroides ejercen efectos antiinflamatorios al reprimir
el primer ensayo controlado con placebo en COVID-19 no logró una plétora de factores proinflamatorios206, y la pronta intervención
demostrar un efecto beneficioso de remdesivir191. Sin embargo, la con estos medicamentos podría ser crucial para controlar las
FDA de los EE. UU. otorgó la autorización de uso de emergencia primeras etapas de la lesión pulmonar inmunomediada en
para remdesivir cuando la revisión de los datos de primera línea de COVID-19. Según la experiencia adquirida con brotes anteriores
un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en de coronavirus, inicialmente se desaconsejó el uso de
curso192 mostró que los pacientes con COVID-19 que recibieron corticosteroides en dosis altas en la COVID-19 debido al riesgo
remdesivir se recuperaron un 30 % más rápido que los que habían potencial de infecciones secundarias, complicaciones a largo plazo
recibido placebo, aunque no se encontró diferencia estadística en y diseminación prolongada del virus207. Sin embargo, los primeros
la mortalidad entre los dos brazos del estudio193. Un obstáculo informes de China indicaron que el tratamiento con metilprednisolona
importante para el desarrollo de medicamentos basados en disminuyó el riesgo de muerte de los pacientes con COVID-19 (ref.
nucleótidos efectivos es nuestra falta de comprensión de los 208) , un hallazgo respaldado por otros informes, que indican que
mecanismos moleculares que subyacen al reconocimiento del una dosis baja a moderada de corticosteroides durante un período
sustrato durante la replicación del SARS-CoV-2. Los nuevos breve período podría ser efectivo durante las primeras etapas de la
estudios que han brindado información sobre la base estructural de enfermedad209,210. En estudios de casos y controles aleatorizados
la replicación del ARN por el complejo RdRp194 y los residuos que en pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad
son críticos para el reconocimiento y la escisión de nucleótidos189 grave, la terapia temprana y a corto plazo (de 5 a 7 días) con
pueden ayudar a identificar terapias basadas en nucleótidos más corticosteroides y la administración intravenosa de inmunoglobulina
efectivas y dirigidas. La combinación de inhibidores de la proteasa después del ingreso hospitalario redujeron la morbilidad y las tasas
del VIH lopinavir-ritonavir también se ha investigado por su de fracaso del tratamiento211–213 . Un estudio preliminar encontró
capacidad para tratar la COVID-19. Sin embargo, estos fármacos que un ciclo temprano y corto de terapia con metilprednisolona
inhiben específicamente la aspartil proteasa del VIH (retropepsina), mejoró los resultados de pacientes adultos con COVID-19 con
una enzima que es esencial para la maduración del virión del enfermedad moderada o grave214. En un metanálisis prospectivo
VIH195. de ensayos clínicos de pacientes críticos con COVID-19, el uso de
De acuerdo con esta alta selectividad, un ensayo aleatorizado, corticosteroides sistémicos
controlado y abierto no informó diferencias entre

Reseñas
se asoció con una menor mortalidad por todas las causas a los 28 En pacientes con cáncer de pulmón, la inmunoterapia dirigida a
días en comparación con la atención habitual o el placebo215. PD1 aumentó la proliferación de células T CD8+ PD1+ y se asoció
Otro estudio también documentó una asociación entre el uso de la con resultados clínicos positivos227.
terapia adyuvante con esteroides más inmunoglobulina intravenosa Si tales inmunoterapias dirigidas a PD1 también serán efectivas
y la recuperación de la función cardíaca en niños con MIS-C para redirigir la actividad citotóxica de CD8+
asociado con la infección por SARS-CoV-2122. Un gran ensayo Se desconocen las células T en COVID-19, pero se evaluarán en
controlado aleatorizado mostró que la dexametasona redujo la tres ensayos clínicos en curso para evaluar la eficacia de los
mortalidad a los 28 días en pacientes gravemente enfermos que anticuerpos anti-PD1 en pacientes gravemente enfermos con
recibían ventilación mecánica invasiva u oxígeno solo en el COVID-19 (refs. 228-230). Una posibilidad más intrigante es si la
momento de la aleatorización, pero no entre los que no recibían combinación de anticuerpos anti-PD1 con el bloqueo del antígeno
asistencia respiratoria216. Estos hallazgos son alentadores ya 4 de linfocitos T anticitotóxicos (CTLA4) podría aumentar la
que el tratamiento con dexametasona también es muy beneficioso eficacia de las respectivas monoterapias. De hecho, la terapia
en pacientes con enfermedad renal crónica preexistente217,218. combinada puede promover el cambio de células T CD8+
fenotípicamente agotadas hacia un fenotipo de células T CD8+
Dado el papel de la hiperactivación del sistema inmunitario y efectoras activadas231 , lo que sugiere que este enfoque puede
las citoquinas en la patogenia de la COVID-19, también se deben tener el potencial de promover la recuperación de la actividad
considerar los beneficios potenciales de terapias más dirigidas. antiviral de las células T contra el SARS-CoV-2. De acuerdo con
Por ejemplo, la supresión observada de las respuestas de esta hipótesis, el tratamiento de pacientes con COVID-19 con un
interferón después de la infección por SARS-CoV-2 sugiere que la modificador biológico sintético de la respuesta inmunitaria, la
suplementación con interferón puede ser un enfoque terapéutico timosina alfa 1 (ref. 232), restableció de manera efectiva los
potencial para COVID-19, como lo es para otras enfermedades recuentos de células T CD8+ y CD4+ , así como revirtió el
infecciosas como la hepatitis. Sin embargo, se debe tener agotamiento de las células T al reducir la expresión de los
precaución con este enfoque dadas las importantes propiedades marcadores de agotamiento de células T PD1 y TIM-3 en CD8+
inmunomoduladoras de la terapia con interferón, ya que la Células T233. En comparación con los pacientes no tratados, la
suplementación con interferón podría inducir o agravar suplementación con timosina alfa 1 en pacientes con COVID-19
enfermedades autoinmunes preexistentes o inducir complicaciones con linfocitopenia grave se asoció con una tasa de mortalidad
potencialmente mortales, como insuficiencia renal y/o cardíaca o significativamente más baja y una menor necesidad de ventilación
intersticial pulmonar. fibrosis219. Además, el hallazgo de que el mecánica invasiva233.
interferón estimula la expresión de ACE2 en los tejidos epiteliales
indica que la terapia con interferón podría potencialmente promover Dirigirse a la disfunción endotelial
la entrada del virus en las células huésped17,18. A la luz de la importante contribución de la coagulopatía y la
trombosis generalizadas a los malos resultados en la COVID-19,
El primer fármaco utilizado para atacar componentes el uso de dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular
específicos de la respuesta inmunitaria hiperactivada en COVID-19 (HBPM) ha surgido como una estrategia valiosa para prevenir el
fue el inhibidor de IL-6 tocilizumab. Dos revisiones retrospectivas desarrollo de tromboembolias venosas. En un informe de China
encontraron que el tratamiento con tocilizumab se asoció con una publicado en forma de preimpresión, la administración de HBPM
reducción significativa de los marcadores de inflamación y de la a pacientes con COVID-19 mejoró los índices de disfunción de la
necesidad de soporte ventilatorio, y con mejoras en los hallazgos coagulación y redujo los niveles de IL-6 (ref. 234). Tal y como
radiológicos en pacientes con enfermedad grave220,221. Sin recomienda la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia,
embargo, los ensayos de fase III de los inhibidores de la el manejo de la coagulopatía asociada a COVID-19 con HBPM
IL-6192,222, incluidos tocilizumab y sari lumab, no fueron debe ir acompañado de una estrecha monitorización de los
concluyentes y actualmente no se recomienda su uso223. Una recuentos de plaquetas, fibrinógeno y tiempo de protrombina para
pequeña serie de casos informó los efectos beneficiosos de otra el diagnóstico precoz de hemorragia235, aunque la hemorragia
terapia dirigida, el antagonista del receptor de IL-1 anakinra, en parece ser raro en pacientes con COVID-19 (ref. 236). Un enfoque
pacientes graves con COVID-19 (ref. 224). Sin embargo, todavía más prometedor que la HBPM puede ser el mesilato de nafamostat,
se necesitan ensayos controlados aleatorios con un poder un inhibidor de la serina proteasa, que se encuentra bajo
estadístico adecuado, y actualmente se están realizando al menos investigación en cuatro ensayos clínicos diferentes237–240 . Este
16 ensayos clínicos diferentes para evaluar los efectos de otros agente tiene efectos anticoagulantes de acción corta y puede
fármacos antiinterleucina. Es importante destacar que los agentes limitar la infección viral y la replicación al inhibir TMPRSS2 (ref.
antiinterleucina solo limitarán la propagación de la hipercitocinemia, 241). El hecho de que TMPPRSS2 sea un objetivo terapéutico
pero es poco probable que resuelvan la causa subyacente de la valioso en COVID-19 ha sido demostrado por un ensayo clínico
desregulación del sistema inmunitario en la COVID-19. aleatorizado abierto que documenta que la administración
temprana de bromhexina oral, un inhibidor de TMPPRSS2, reduce
Las características clínicas de la linfocitopenia y el agotamiento el ingreso en la UCI, la intubación y la mortalidad242.
de las células T circulantes indican que las inmunoterapias podrían Alternativamente, la inhibición de la agregación plaquetaria puede
representar otra opción terapéutica potencial para el COVID-19. representar otra vía terapéutica para los pacientes con COVID-19.
Al igual que en el cáncer, las señales inhibitorias mediadas por En apoyo de esta propuesta, un pequeño ensayo clínico realizado
PD1 contribuyen al agotamiento de las células T e inhiben las en China y publicado en forma de preimpresión mostró que la
funciones efectoras de las células T en las primeras etapas de la terapia anticoagulante profiláctica complementada con el fármaco
infección viral225,226. Por lo tanto, el bloqueo de PD1 con el uso antiplaquetario dipyrid amole evitó la progresión de COVID-19 a
de inhibidores de puntos de control inmunitarios puede mejorar la
función efectora de las células T y estimular la eliminación viral225,226.

Reseñas
etapas graves de la enfermedad al aumentar significativamente Sin embargo, a pesar de cumplir la mayoría de los criterios del
los recuentos de plaquetas y linfocitos y disminuir los niveles de SDRA clásico, la neumonía asociada a la COVID-19 puede ser
dímero D243. En particular, a través de la detección virtual de una una enfermedad discreta caracterizada por dos fenotipos
biblioteca de medicamentos aprobada, también se descubrió que distintos253,254. En la fase inicial de la enfermedad, la hipoxemia
el dipiridamol suprime la replicación del SARS-CoV-2 in vitro243. grave inducida por el SDRA a menudo se asocia con una
A pesar de estos hallazgos prometedores, los datos clínicos distensibilidad casi normal del sistema respiratorio253,254.
disponibles sugieren que las terapias anticoagulantes podrían tener En estos pacientes, se recomienda una oxigenoterapia suave,
solo un efecto parcial sobre la coagulopatía y el tromboembolismo como una cánula nasal de alto flujo, presión positiva continua en
en las formas graves de la enfermedad244. Por esta razón, se las vías respiratorias o ventilación no invasiva253,254.
requieren intervenciones terapéuticas adicionales para atenuar la Durante esta fase, la condición de un paciente puede permanecer
disfunción de las células endoteliales y las complicaciones tromboembólicas145.
sin cambios durante un período de tiempo y luego mejorar o
De los fármacos disponibles, los inhibidores del sistema del deteriorarse repentinamente a una etapa más grave de la enfermedad.
complemento pueden tener el mayor potencial para preservar la En esta última situación, el fenotipo resultante del SDRA es similar
función de las células endoteliales y limitar las complicaciones al de la neumonía aguda fibrinosa y organizada, una forma rara de
tromboembólicas. Reporte de un caso de un paciente con COVID-19- lesión pulmonar aguda que difiere del daño alveolar difuso que se
El SDRA y la neumonía asociados mostraron que el tratamiento encuentra en las formas clásicas de SDRA255. El patrón obliterante
con un inhibidor de C3 era seguro y se asoció con un curso de lesión pulmonar en estos casos graves de COVID-19 genera
favorable245, lo que sugiere que el bloqueo de C3 puede tener un inquietudes sobre el posible efecto nocivo de la ventilación
amplio potencial antiinflamatorio debido al posicionamiento aguas mecánica invasiva a un alto nivel de presión positiva al final de la
arriba de C3 en la señalización de la cascada inmune innata. Sin espiración (PEEP)255,256. De hecho, si las alteraciones
embargo, la inhibición de C3 impide la activación de toda la vasculares, como la vasoconstricción pulmonar, la embolia
cascada del complemento, deteniendo la opsonización de partículas pulmonar o los trombos, son el principal impulsor de la hipoxemia
virales por parte de C3b. De hecho, los estudios en ratones knock- en la COVID-19, es posible que el aumento de los niveles de PEEP
out han demostrado que se requiere C3 para la protección contra no mejore la oxigenación pero, por el contrario, podría contribuir al
la infección por influenza H5N1 altamente patógena y la eliminación daño pulmonar29,30,257 . Por ello, la oxigenoterapia debe ser
viral adecuada246, lo que sugiere que la inhibición de C3 puede personalizada en cada paciente porque la respuesta a la PEEP
tener consecuencias indeseables. difiere en función de la mecánica respiratoria individual29,30,257.
Entre otros inhibidores disponibles de la cascada del Este tema es de especial relevancia para los nefrólogos, dado que
complemento247, el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculi zumab la ventilación mecánica también se asocia con un aumento de tres
podría ser la herramienta más valiosa para prevenir la activación veces en el riesgo de FRA, y que los pacientes con insuficiencia
del complemento en COVID-19. Los inhibidores de C5 bloquean la respiratoria combinada y FRA tienen una mortalidad del 60-80%
formación de los productos terminales que son comunes a las tres en la UCI168. Por otro lado, la neumonía fibrinosa y organizada
vías del complemento, al mismo tiempo que permiten la activación aguda es una patología corticosensible y, como se ha descrito
de C3 y la opsonización viral137. Un estudio de 2015 en un modelo anteriormente, se debe establecer una terapia con corticosteroides
experimental de sepsis encontró que eculizumab redujo adecuada para el manejo clínico de pacientes gravemente enfermos
significativamente la coagulopatía de consumo al inhibir la para evitar la ventilación innecesaria.
formación de C5b–9 y al prevenir la inflamación y la coagulación
intravascular generalizada248. En particular, la inhibición de C5 no
interfirió con la fagocitosis o la digestión intracelular de patógenos,
lo que garantiza la eliminación eficiente de bacterias248. Ahora se Plasma convaleciente
ha iniciado un ensayo clínico para evaluar el efecto terapéutico de Un enfoque dirigido al virus que se está investigando es la terapia
eculizumab en pacientes con COVID-19 (ref. 249). pasiva con anticuerpos. Este enfoque implica la infusión de
sueros de pacientes convalecientes en pacientes infectados con
C5a puede representar un objetivo terapéutico alternativo. C5a el objetivo de transferir anticuerpos neutralizantes contra el SARS-
estimula la liberación de citoquinas, aumenta la permeabilidad CoV-2 a pacientes con enfermedad activa258.
vascular e induce la regulación positiva de las moléculas de Hasta la fecha, se sabe poco sobre la eficacia de este tratamiento,
adhesión que favorecen la extravasación de leucocitos y la ya que la mayoría de los datos se derivan de estudios de casos no
transmigración al parénquima pulmonar250 , eventos patológicos controlados de pacientes con COVID-19. Todos los informes de
que se observan en casos graves de COVID-19. Curiosamente, casos de pacientes con COVID-19 grave han descrito una rápida
un estudio preliminar publicado en forma de preimpresión informó mejoría de los síntomas clínicos en el transcurso de 3 días, con
un efecto inmunosupresor prometedor del anticuerpo anti C5a reabsorción de las lesiones pulmonares en una semana, como lo
BDB-001 en dos pacientes gravemente enfermos con COVID-19 revela el examen radiológico259–261. Un pequeño ensayo clínico
(ref. 142). Es de destacar que el bloqueo de C5 ha demostrado de seis pacientes críticos con COVID-19 tratados con plasma
beneficio en varias enfermedades renales, incluida la glomerulopatía convaleciente informó la eliminación del ARN del SARS-CoV-2
C3 y el síndrome urémico hemolítico atípico251,252 , lo que dentro de los 3 días de la infusión de plasma terapéutico, aunque
sugiere que el complemento dirigido podría proteger tanto el la mortalidad de estos pacientes no difirió de la de 15 pacientes
pulmón como el riñón en COVID-19. que recibió placebo262. Además, un ensayo clínico aleatorizado
más grande de 103 pacientes con COVID-19 (ref. 263), así como
Soporte de oxígeno cauteloso un informe preliminar de India264, no mostraron mejoras clínicas
La oxigenoterapia se ha utilizado como tratamiento de apoyo de significativas después de la terapia de plasma convaleciente.
primera línea para la disfunción respiratoria y la disnea en pacientes
con COVID-19 con neumonía y ARDS. Los estudios futuros deben centrarse en el desarrollo de enfoques

Reseñas
al aislamiento de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 la predisposición a los resultados adversos de la enfermedad podría
del plasma convaleciente, lo que puede aumentar la eficacia de este ayudar a identificar nuevas estrategias y objetivos para la terapia,
tratamiento. Además, se deben tener en cuenta dos factores así como a identificar formas de mejorar los resultados para las
importantes mencionados anteriormente al realizar la recolección de personas susceptibles y las personas con antecedentes étnicos
plasma. Primero, si los anticuerpos neutralizantes protectores son minoritarios. Sin embargo, el desarrollo de nuevos medicamentos
de corta duración, el plasma debe recolectarse temprano después es un proceso largo y puede no ser útil para enfrentar el desafío
de la recuperación de COVID-19. inmediato que plantea la actual pandemia de COVID-19.
En segundo lugar, los pacientes con enfermedad más grave tienen
niveles de anticuerpos más altos que los pacientes con enfermedad Actualmente, no hay vacunas ni medicamentos antivirales
leve o asintomática; sin embargo, el grado de protección efectivos disponibles para el COVID-19, aunque muchos están en
proporcionado por los anticuerpos en pacientes con enfermedad desarrollo y algunos podrían estar disponibles pronto. La escasez
grave no está claro y, por lo tanto, podría ser contraproducente de terapias específicas disponibles ha estimulado la búsqueda de
seleccionar donantes de plasma basándose únicamente en los niveles de anticuerpos. existentes que puedan reutilizarse para COVID-19.
medicamentos
Como enfoque alternativo, se han desarrollado una serie de Hasta ahora, estos medicamentos han incluido esteroides, varios
anticuerpos monoclonales humanos neutralizantes, algunos de los medicamentos antiinterleucina, inhibidores del complemento y
cuales están entrando en ensayos clínicos de fase I94,265–270. agentes que atacan la coagulación y la disfunción endotelial. Sin
Si tiene éxito, tal enfoque evitaría las limitaciones y los embargo, algunas de estas terapias dirigidas de próxima generación
procedimientos que requieren mucho tiempo para obtener plasma o no están exentas de efectos adversos, que pueden ser graves y, en
para purificar anticuerpos policlonales de pacientes convalecientes. ocasiones, potencialmente mortales. La identificación de
medicamentos económicos y efectivos, incluidos los esteroides en
dosis bajas y LWMH, es de suma importancia para prevenir la
Conclusiones exacerbación de los procesos inflamatorios y trombóticos y detener
La evidencia disponible demuestra que la infección por SARS-CoV-2 la progresión de la enfermedad.
induce disfunción inmunitaria, lesión endotelial generalizada, Dado el espectro de mecanismos patogénicos implicados en el
coagulopatía asociada al complemento y microangiopatía sistémica. desarrollo de la COVID-19 grave, que van desde la hiperactivación
El resultado clínico de COVID-19 parece depender profundamente inmunitaria hasta las complicaciones tromboembólicas, es poco
de la respuesta individual del huésped. Aunque no se puede excluir probable que un solo tratamiento individual sea eficaz. Aunque los
la contribución de las diferencias en las cargas virales al resultado corticosteroides pueden atacar la mayoría de estas vías patogénicas,
clínico271, es posible que factores genéticos o biológicos la naturaleza patogénica multifactorial de la enfermedad indica que
predisponentes puedan modular el grado de gravedad de la se pueden requerir múltiples vías de tratamiento y, por lo tanto, se
enfermedad. Además, las condiciones socioeconómicas y el racismo debe invertir un gran esfuerzo para determinar el momento óptimo
estructural pueden contribuir a los malos resultados de la enfermedad y las combinaciones en las que se deben administrar estos
en algunas regiones, como lo demuestran los resultados medicamentos. administrados para maximizar su eficacia en
desproporcionadamente malos entre los grupos étnicos minoritarios, pacientes gravemente enfermos con COVID-19.
incluidas las poblaciones negras, asiáticas y paquistaníes272.
Perspectivas mejoradas de los mecanismos subyacentes Publicado en línea el 19 de octubre de 2020
1. Andersen, KG, Rambaut, A., Lipkin, WI, Holmes, CE 11. Shang, J. et al. Mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2. 21. Hou, YJ et al. La genética inversa del SARS-CoV-2 revela un gradiente
& Garry, RF El origen proximal del SARS-CoV-2. proc. Academia Nacional. ciencia EE . UU . 117, 11727–11734 (2020). de infección variable en el tracto respiratorio. Celúla
Nat. Medicina. 6, 450–452 (2020). 12. Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, RS y Li, F. 182, 429–446.e14 (2020).
2. Zhou, P. et al. Un brote de neumonía asociado a un nuevo coronavirus Reconocimiento de receptores por el nuevo coronavirus de 22. Shi, Y. et al. Infección por COVID-19: las perspectivas sobre
de probable origen murciélago. Naturaleza 579, 270–273 (2020). Wuhan: un análisis basado en estudios estructurales de diez Respuestas inmunes. La muerte celular difiere. 27, 1451–1454 (2020).
años de duración del coronavirus del SARS. J.Virol. https://
3. Shi, J. et al. Susceptibilidad de hurones, gatos, perros y otros animales doi.org/10.1128/JVI.00127-20 (2020). 23. Cao, X. COVID-19: inmunopatología y su
domésticos al SARS-coronavirus 2. 13. Jaimes, JA, Millet, JK y Whittaker, GR Implicaciones para la terapia. Rev. n. inmunol. 20, 269–270
Ciencia 368, 1016–1020 (2020). Escisión proteolítica de la proteína de pico SARS-CoV-2 y el papel (2020).
4. Zhang, YZ & Holmes, EC Una perspectiva genómica del nuevo sitio S1/S2. iScience 23, 101212 (2020). 24. Ackermann, M. et al. vascular pulmonar
sobre el origen y aparición del SARS-CoV-2. Celda 181, 223–227 endotelialitis, trombosis y angiogénesis en Covid-19. N. ingl.
(2020). 14. Perico, L., Benigni, A. & Remuzzi, G. ¿Debe el COVID-19 preocupar a J.Med. 383, 120–128 (2020).
5. Zhou, H. et al. Un nuevo coronavirus de murciélago estrechamente los nefrólogos? ¿Por qué y en qué medida? El impasse emergente 25. Aguiar, D., Lobrinus, JA, Schibler, M., Fracasso, T.
relacionado con el SARS-CoV-2 contiene inserciones naturales en del bloqueo de angiotensina. nefrona & Lardi, C. Dentro de los pulmones de la enfermedad COVID-19.
el sitio de escisión S1/S2 de la proteína espiga. actual Biol. 144, 213–221 (2020). En t. J. Legal Med. 34, 1271–1274 (2020).
30, 2196–2203.e3 (2020). 15. Li, Y. et al. El receptor DPP4 del MERS-CoV como 26. Pernazza, A. et al. Hallazgos histológicos tempranos de
6. Zhou, Y. et al. Reutilización de medicamentos basada en la red objetivo vinculante candidato del pico SARS-CoV-2. iScience Infección pulmonar por SARS-CoV-2 detectada en pieza quirúrgica.
para el nuevo coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. 23, 101160 (2020). Arco de Virchows. https://doi.org/10.1007/
Descubrimiento celular 6, 14–18 (2020). 16. Xu, H. et al. Alta expresión del receptor ACE2 de 2019-nCoV en s00428-020-02829-1 (2020).
7. Peng, Q. et al. Estructural y bioquímico las células epiteliales de la mucosa oral. 27. Huang, C. et al. Características clínicas de los pacientes infectados
caracterización del complejo de polimerasa central nsp12-nsp7-nsp8 En t. J. Oral. ciencia 12, 1–5 (2020). con el nuevo coronavirus de 2019 en Wuhan, China. Lanceta
del SARS-CoV-2. Informe celular 31, 107774 (2020). 17. Sungnak, W. et al. Los factores de entrada del SARS-CoV-2 se expresan 395, 497–506 (2020).
en gran medida en las células epiteliales nasales junto con los genes 28. Xu, Z. et al. Hallazgos patológicos de COVID-19
8. Kirchdoerfer, RN y Ward, AB Estructura de la polimerasa nsp12 del inmunitarios innatos. Nat. Medicina. 26, 681–687 (2020). asociado con el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
SARS-CoV unida a los cofactores nsp7 y nsp8. Nat. común 10, 18. Ziegler, CGK et al. El receptor ACE2 del SARS-CoV-2 es un gen Lanceta Respir. Medicina. 8, 420–422 (2020).
2342 (2019). estimulado por interferón en las células epiteliales de las vías 29. Ventilador, E. et al. Síndrome de dificultad respiratoria aguda asociado
9. Zumla, A., Chan, JFW, Azhar, EI, Hui, DSC respiratorias humanas y se detecta en subconjuntos celulares a COVID-19: ¿se justifica un enfoque diferente para el manejo?
& Yuen, K.-Y. Coronavirus: descubrimiento de fármacos y específicos en todos los tejidos. Celda 181, 1016–1035.e19 (2020). Lanceta Respir. Medicina. 8, 816–821 (2020).
opciones terapéuticas. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 15, 19. Wolfel, R. et al. Evaluación virológica de pacientes hospitalizados con
327–347 (2016). COVID-2019. Naturaleza 581, 465–469 (2020). 30. Marini, JJ & Gattinoni, L. Manejo de la dificultad respiratoria por
10. Hoffmann, M. et al. La entrada de células SARS-CoV-2 depende COVID-19. JAMA 323, 2329–2330 (2020).
en ACE2 y TMPRSS2 y es bloqueado por un inhibidor de proteasa 20. Li, Q. et al. Dinámica de transmisión temprana en Wuhan, China, de 31. Patel, A. et al. Anosmia y ageusia de nueva aparición en pacientes
clínicamente probado. Celda 181, 271–280.e8 (2020). la nueva neumonía infectada por coronavirus. adultos diagnosticados de SARS-CoV-2. clin.
N. ingl. J.Med. 382, 1199–1207 (2020). Microbiol. Infectar. 26, 1236–1241 (2020).

Reseñas
32. Romero-Sánchez, CM et al. neurológico 60. Liao, M. et al. Panorama unicelular de células inmunitarias broncoalveolares síndrome de distrés respiratorio agudo. ciencia inmunol. 5, eabd2071
Manifestaciones en pacientes hospitalizados con en pacientes con COVID-19. Nat. Medicina. (2020).
COVID-19: El registro ALBACOVID. Neurología 95, e1060–e1070 26, 842–844 (2020). 85. Braun, J. et al. Células T reactivas al SARS-CoV-2 en donantes sanos
(2020). 61. B. Bost, P. et al. Los mapas de infección viral del huésped revelan y pacientes con COVID-19. Naturaleza 217, e20200206 (2020).
33. Dockery, DM, Rowe, SG, Murphy, MA y firmas de pacientes graves con COVID-19. Celda 181, 1475–
Krzystolik, MG Las manifestaciones oculares y la transmisión 1488.e12 (2020). 86. Cassotta, A. et al. Descifrar y predecir
de COVID-19: recomendaciones para la prevención. J.Emerg. 62. Shen, B. et al. proteómica y metabolómica Inmunodominio de células T CD4+ de la hemaglutinina del
Medicina. 59, 137–140 (2020). Caracterización de sueros de pacientes con COVID-19. Celda 182, virus de la influenza. Exp. J. Medicina. 217, e20200206 (2020).
34. Suresh Kumar, VC et al. Novedad en el intestino: una 59–72.e15 (2020).
revisión sistemática y un metanálisis de las manifestaciones 63. Giordano, S., Kramer, P., Darley-Usmar, VM y White CR en 87. Mateus, J. et al. Selectivo y reactivo cruzado
gastrointestinales de COVID-19. Apolipoprotein Mimetics in the Management of Human Disease Epítopos de células T del SARS-CoV-2 en humanos no expuestos.
Gastroenterol Abierto BMJ. 7, e000417 (2020). (eds. Anantharamaiah, G., Goldberg, D.)(Adis, Springer International Ciencia 26, 845–848 (2020).
35. JJ Jin, X. et al. Características epidemiológicas, clínicas y virológicas de Publishing, 2015 ). 88. Largo, QX et al. Respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 en
74 casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) con pacientes con COVID-19. Nat. Medicina. 26, 845–848 (2020).
síntomas gastrointestinales. Tripa 69, 1002-1009 (2020). 64. Li, J. et al. El interactoma virus-huésped y la encuesta proteómica
de PMBC de pacientes con COVID-19 revelan posibles factores 89. Wang, Y.-T. et al. Aumento del potencial de pandemia:
36. Shi, S. et al. Asociación de lesión cardiaca con de virulencia que influyen en la patogénesis del SARS-CoV-2. aspectos estructurales e inmunológicos del SARS-CoV-2.
mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19 en Wuhan, Medio https://doi.org/10.1016/ Tendencias Microbiol. 28, 605–618 (2020).
China. JAMA Cardiol. 5, 802–810 (2020). j.medj.2020.07.002 (2020). 90. Yuan, M. et al. Un epítopo críptico altamente conservado en los
37. Zang, R. et al. TMPRSS2 y TMPRSS4 promueven la infección por 65. Z Zhou, Z. et al. Inmunidad innata aumentada dominios de unión al receptor de SARS-CoV-2 y SARS-CoV.
SARS-CoV-2 de enterocitos del intestino delgado humano. respuestas en el tracto respiratorio de pacientes con Ciencia 368, 630–633 (2020).
ciencia inmunol. 5, eabc3582 (2020). COVID-19. Microbio huésped celular 27, 883–890.e2 (2020). 91. Wu, Y. et al. Identificación de dominio único humano
38. Lamers, MM et al. SARS-CoV-2 infecta productivamente los enterocitos 66. Wang, D. et al. Características clínicas de 138 anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Microbio huésped celular 27, 891–
intestinales humanos. Ciencia 369, 50–54 (2020). Pacientes hospitalizados con neumonía infectada por el nuevo 898.e5 (2020).
39. Grajewski, RS et al. Carta al editor: ¿un eslabón perdido entre el coronavirus de 2019 en Wuhan, China. JAMA 323, 1061–1069 92. Chandrashekar, A. et al. La infección por SARS-CoV-2 protege contra la
SARS-CoV-2 y el ojo?: Expresión de ACE2 en la superficie ocular. (2020). reexposición en macacos rhesus. Ciencia 369, 812–817 (2020).
J.Med. Virol. 67. Liu, J. et al. La proporción de neutrófilos a linfocitos predice pacientes
https://doi.org/10.1002/jmv.26136 (2020). con enfermedades graves con el nuevo coronavirus 2019 en la 93. Deng, W. et al. La exposición primaria al SARS-CoV-2 protege
40. Lucas, C. et al. Los análisis longitudinales revelan etapa inicial. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/ contra la reinfección en macacos rhesus.
fallo inmunológico en casos graves de COVID-19. Naturaleza 10.1101/2020.02.10.20021584 (2020). Ciencia 369, 818–823 (2020).
584, 463–469 (2020). 68. Carissimo, G. et al. El inmunofenotipado de sangre total descubre la 94. Zost, SJ et al. Anticuerpos humanos potencialmente neutralizantes que
41. Giamarellos-Bourboulis, EJ et al. Desregulación inmune compleja en proporción de neutrófilos inmaduros a células T VD2 como un bloquean la unión del receptor SARS-CoV-2 y protegen a los animales.
pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria grave. marcador de pronóstico temprano para COVID-19 grave. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/
Microbio huésped celular 27, 992–1000. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2020.05.22.111005 (2020).
e3 (2020). 2020.06.11.147389 (2020). 95. Largo, Q.-X. et al. Clínico e inmunológico
42. Mateo, D. et al. El perfil inmunológico profundo de los pacientes con 69. Barnes, BJ y col. Dirigirse a los posibles impulsores de evaluación de infecciones asintomáticas por SARS-CoV-2.
COVID-19 revela distintos inmunotipos con implicaciones terapéuticas. COVID-19: trampas extracelulares de neutrófilos. Exp. J. Medicina. Nat. Medicina. 26, 1200–1204 (2020).
Ciencia 369, eabc8511 (2020). 217, e20200652 (2020). 96. Seow, J. et al. Evaluación longitudinal y disminución de las
43. McKechnie, JL & Blish, CA El sistema inmunitario innato: ¿luchar 70. Chen, G. et al. Características clínicas e inmunológicas de la respuestas de anticuerpos en la infección por SARS-CoV-2.
en el frente o avivar las llamas de la COVID-19? Microbio enfermedad grave y moderada por coronavirus 2019. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/
huésped celular 27, 863–869 (2020). J. Clin. Invertir. 130, 2620–2629 (2020). 2020.07.09.20148429 (2020).
71. Yang, X. et al. Curso clínico y resultados de pacientes críticos con 97. Ibarrondo, FJ et al. Desintegración rápida de anticuerpos anti-SARS-
44. Vabret, N. et al. Inmunología de COVID-19: actual neumonía por SARS-CoV-2 en Wuhan, China: un estudio observacional CoV-2 en personas con Covid-19 leve. N. ingl.
estado de la ciencia. Inmunidad 52, 910–941 (2020). retrospectivo de un solo centro. Lanceta Respir. Medicina. 8, 475–481 J.Med. 83, 1085–1087 (2020).
45. Blanco-Melo, D. et al. La respuesta desequilibrada del huésped al (2020). 98. Gudbjartsson, DF et al. Respuesta inmune humoral al SARS-CoV-2 en
SARS-CoV-2 impulsa el desarrollo de COVID-19. Celúla 72. Tan, L. et al. Validación de predictores de gravedad de la enfermedad y Islandia. N. ingl. J.Med. https://
181, 1036–1045.e9 (2020). resultados en pacientes con COVID-19: un estudio descriptivo y doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 (2020).
46. Park, A. & Iwasaki, A. Interferones tipo I. y tipo III: inducción, retrospectivo. Medio https://doi.org/10.1016/ 99. Seydoux, E. et al. Análisis de un infectado por SARS-CoV-2
señalización, evasión y aplicación para combatir la COVID-19. j.medj.2020.05.002 (2020). el individuo revela el desarrollo de potentes anticuerpos neutralizantes
Microbio huésped celular 27, 870–878 (2020). 73. Zheng, M. et al. Agotamiento funcional de linfocitos antivirales en con mutación somática limitada. Inmunidad
pacientes con COVID-19. Celúla. mol. 53, 98–105.e5 (2020).
47. Thoms, M. et al. Base estructural para traslacional. inmunol. 17, 533–535 (2020). 100. Juno, JA et al. Respuestas de células T auxiliares foliculares
apagado y evasión inmune por la proteína Nsp1 del SARS-CoV-2. 74. Diao, B. et al. Reducción y agotamiento funcional de células T en humorales y circulantes en pacientes recuperados con COVID-19.
Ciencia 369, 1249–1255 (2020). pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Nat. Medicina. 26, 1428–1434 (2020).
48. Jiang, H. et al. SARS-CoV-2 Orf9b suprime Parte delantera. inmunol. 11, 827 (2020). 101. Robbiani, DF et al. Respuestas de anticuerpos convergentes al SARS-
respuestas de interferón tipo I dirigiéndose a TOM70. 75. Chen, Y. et al. El nuevo coronavirus 2 del síndrome respiratorio CoV-2 en individuos convalecientes. Naturaleza
Celúla. mol. inmunol. 17, 998–1000 (2020). agudo severo (SARS-CoV-2) diezma directamente los bazos y 584, 437–442 (2020).
49. Vazquez, C. & Horner, SM Coordinación MAVS de inmunidad innata los ganglios linfáticos humanos. 102. Kuri-Cervantes, L. et al. Mapeo integral de perturbaciones
antiviral. J.Virol. 89, 6974–6977 (2015). Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/ inmunes asociadas con COVID-19 severo. ciencia inmunol. 5,
2020.03.27.20045427 (2020). eabd7114 (2020).
50. Gordon, DE et al. Un mapa de interacción de proteínas SARS-CoV-2 76. Bellesi, S. et al. Aumento de la expresión de CD95 (Fas) y PD-1 103. Wilk, AJ et al. Un atlas unicelular de la respuesta inmune periférica
revela objetivos para la reutilización de medicamentos. Naturaleza en linfocitos T de sangre periférica en pacientes con en pacientes con COVID-19 grave.
583, 459–468 (2020). COVID-19. Hermano J. Haematol. https://doi.org/ Nat. Medicina. 26, 1070–1076 (2020).
51. Hadjadj, J. et al. Deterioro de la actividad del interferón tipo I y las 10.1111/bjh.17034 (2020). 104. Woodruff, M. et al. Los pacientes con SARS-CoV-2 críticamente
respuestas inflamatorias en pacientes graves con COVID-19. 77. Qin, C. et al. Desregulación de la respuesta inmune en pacientes enfermos muestran características similares al lupus de activación
Ciencia 369, 718–724 (2020). con COVID-19 en Wuhan, China. de células B extrafoliculares. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/
52. Trouillet-Assant, S. et al. Inmunoperfilado de IFN tipo I en pacientes clin. Infectar. Dis. 71, 762–768 (2020). 2020.04.29.20083717 (2020).
con COVID-19. J. Allergy Clin. inmunol. 146, 206–208.e2 (2020). 78. Bermejo-Martin, JF et al. Neumonía adquirida en la comunidad 105. Amrun, SN et al. Epítopos de células B lineales en las proteínas de
linfopénica como signo de infección grave por COVID-19. J. infectar. espiga y nucleocápside como marcadores de exposición al SARS-
53. Mehta, P. et al. COVID-19: considere los síndromes de tormenta de 80, e23–e24 (2020). CoV-2 y gravedad de la enfermedad. EBioMedicine 58, 102911
citocinas y la inmunosupresión. Lanceta 395, 1033–1034 (2020). 79. Bermejo-Martin, JF et al. Neumonía adquirida en la comunidad (2020).
linfopénica (L-CAP), un fenotipo inmunológico asociado con un 106. Wu, F. et al. Respuestas de anticuerpos neutralizantes al
54. Yang, Y. et al. Los niveles de plasma IP-10 y MCP-3 son mayor riesgo de mortalidad. SARS-CoV-2 en una cohorte de pacientes recuperados de
altamente asociado con la gravedad de la enfermedad y predice EBioMedicine 24, 231–236 (2017). COVID-19 y sus implicaciones. Preimpresión en medRxiv
la progresión de COVID-19. J. Allergy Clin. inmunol. 80. Menéndez, R. et al. la depresión simultánea de la sinapsis https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20047365
146, 119–127.e4 (2020). inmunológica y la lesión endotelial se asocia con disfunción (2020).
55. Usmani, GN, Woda, BA y Newburger, PE orgánica en la neumonía adquirida en la comunidad. J. Clin. 107. Liu, L. et al. Anti-spike IgG causa graves agudos
Avances en la comprensión de la patogenia de la HLH. Medicina. 8, 1404 (2019). lesión pulmonar al sesgar las respuestas de los macrófagos durante
Hermano J. Haematol. 161, 609–622 (2013). 81. Grifoni, A. et al. Objetivos de las respuestas de las células T a la infección aguda por SARS-CoV. JCI Insight 4, e123158 (2019).
56. McGonagle, D., Sharif, K., O'Regan, A. y Coronavirus SARS-CoV-2 en humanos con enfermedad COVID-19
Bridgewood, C. El papel de las citocinas, incluida la e individuos no expuestos. Celda 181, 1489–1501.e15 (2020). 108. Yu, H. et al. Características distintivas de SARS-CoV-2-específico
interleucina-6, en la neumonía inducida por COVID-19 y la Respuesta de IgA en pacientes con COVID-19. EUR. Respirar J. 56,
enfermedad similar al síndrome de activación de macrófagos. 82. Peng, Y. et al. Amplia y fuerte memoria CD4 + 2001526 (2020).
Autoinmune Rev. 19, 102537 (2020). y células T CD8 + inducidas por SARS-CoV-2 en individuos 109. Hotez, PJ, Corry, DB y Bottazzi, ME COVID-19
57. Sinha, P., Matthay, MA y Calfee, CS ¿Es una "tormenta de citoquinas" convalecientes del Reino Unido después de COVID-19. diseño de vacunas: la cara de Janus de la mejora inmunológica.
relevante para COVID-19? Pasante JAMA. Medicina. Nat. inmunol. https://doi.org/10.1038/ Nat. Rev. Inmunol. 20, 347–348 (2020).
180, 1152–1154 (2020). s41590-020-0782-6 (2020). 110. Olson, JD Dímero D: una descripción general de la hemostasia
58. Pedersen, SF y Ho, Y.-C. SARS-CoV-2: se avecina una tormenta. 83. Le Bert, N. et al. Inmunidad de células T específicas de SARS-CoV-2 y la fibrinólisis, ensayos y aplicaciones clínicas.
J. Clin. Invertir. 130, 2202–2205 (2020). en casos de COVID-19 y SARS, y controles no infectados. Naturaleza Adv. clin. química 69, 1–46 (2015).
59. Wang, C. et al. Activación de macrófagos aveolares 584, 457–462 (2020). 111. Yau, JW, Teoh, H. & Verma, S. Célula endotelial
y tormenta de citocinas en la patogenia de la COVID-19 grave. 84. Weiskopf, D. et al. Fenotipo y cinética de control de la trombosis. BMC Cardiovasc. Desorden. 15, 130 (2015).
EBioMedicine 57, 102833 (2020). Células T específicas del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 con

Reseñas
112. Reitsma, S., Slaaf, DW, Vink, H., van Zandvoort, pacientes clin. Hemorreo. Microcírculo 75, 27–34 (2020). Enfermedad en la ciudad de Nueva York. Mermelada. Soc.
MAMJ y oude Egbrink, MGA El glucocáliz endotelial: composición, nefrol. 31, 1371-1379 (2020).
funciones y visualización. Arco de Pflugers. 454, 345–359 (2007). 137. Noris, M., Benigni, A. & Remuzzi, G. El caso de la activación 162. Alberici, F. et al. Manejo de pacientes en
del complemento en el impacto multiorgánico de COVID-19. diálisis y trasplante de riñón durante la pandemia de SARS-
113. Teuwen, LA, Geldhof, V., Pasut, A. y Carmeliet, P. Riñón Int. 98, 314–322 (2020). CoV-2 (COVID-19) en Brescia, Italia.
COVID-19: la vasculatura desatada. Nat. Rvdo. 138. Canción, WC y FitzGerald, GA COVID-19, Riñón Int. Rep. 5, 580–585 (2020).
inmunol. 20, 389–391 (2020). microangiopatía, activación hemostática y complemento. 163. Su, H. et al. Análisis histopatológico renal de 26 hallazgos post
114. Varga, Z. et al. Infección de células endoteliales y J. Clin. Invertir. 130, 3950–3953 (2020). mortem de pacientes con COVID-19 en China. Riñón Int. 98,
endotelitis en COVID-19. Lanceta 395, 1417–1418 (2020). 219–227 (2020).
139. Gralinski, LE et al. La activación del complemento contribuye a la 164. Magro, C. et al. Lesión microvascular asociada al complemento y
115. Oxley, TJ et al. Ictus de grandes vasos como presentación patogenia del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. trombosis en la patogenia de la infección grave por COVID-19:
característica del covid-19 en los Jóvenes. N. ingl. J.Med. 382, e60 mBio 9, e01753–18 (2018). informe de cinco casos. Transl Res.
(2020). 140. IP, WKE et al. Lecitina de unión a manosa en la infección por 220, 1–13 (2020).
116. Chen. M. Médicos europeos advierten niños raros coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. 165. Diao, B. et al. El riñón humano es un objetivo para la nueva
Síndrome puede tener vínculo de virus. (Prensa Asociada, J. infectar. Dis. 191, 1697-1704 (2005). infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo
2020). 141. Jiang, Y. et al. Bloqueo del eje C5a-C5aR severo (SARS-CoV-2). Preimpresión en medRxiv https://
117. Bunyavanich, S., Do, A. & Vicencio, A. Expresión génica nasal alivia el daño pulmonar en ratones transgénicos hDPP4 doi.org/10.1101/2020.03.04.20031120 (2020).
de la enzima convertidora de angiotensina 2 en niños y adultos. infectados con MERS-CoV. emergente Los microbios infectan. 7, 166. Larsen, CP, Bourne, TD, Wilson, JD, Saqqa, O. & Sharshir, MA
JAMA 323, 2427–2429 (2020). 77 (2018). glomerulopatía colapsante en un paciente con COVID-19. Riñón Int.
118. Riphagen, S., Gómez, X., González-Martínez, C., 142. Gao, T. et al. coronavirus N de alta patogenicidad Rep. 5, 935–939 (2020).
Wilkinson, N. & Theocharis, P. Choque hiperinflamatorio en la proteína agrava la lesión pulmonar por sobreactivación del 167. Magoon, S. et al. Glomerulopatía relacionada con COVID-19: un
niños durante la pandemia de COVID-19. Lanceta complemento mediada por MASP-2. Preimpresión en medRxiv informe de 2 casos de glomeruloesclerosis segmentaria focal
395, 1607–1608 (2020). https://doi.org/10.1101/2020.03.29.20041962 colapsante. Med de Riñón. 2, 488–492 (2020).
119. Diorio, C. et al. Síndrome inflamatorio multisistémico (2020). 168. Hepokoski, ML, Malhotra, A., Singh, P. y
en niños y COVID-19 son presentaciones distintas de SARS-CoV-2. 143. Yang, YH et al. Autoanticuerpos contra humanos Crotty Alexander, LE Lesión renal inducida por ventilador:
J. Clin. Invertir. https://doi.org/10.1172/ células epiteliales y células endoteliales después de la infección por ¿son los nuevos biomarcadores la clave para la prevención?
JCI140970 (2020). coronavirus asociada al síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Nephron 140, 90–93 (2018).
120. Cheung, EW et al. inflamatorio multisistémico J.Med. Virol. 77, 1–7 (2005). 169. Durvasula, R., Wellington, T., McNamara, E. y
síndrome relacionado con COVID-19 en niños y adolescentes 144. Messner, CB et al. Clínico de ultra alto rendimiento Watnick, S. COVID-19 e insuficiencia renal en el entorno de
previamente sanos en la ciudad de Nueva York. JAMA 324, 294– la proteómica revela clasificadores de la infección por COVID-19. cuidados agudos: nuestra experiencia en Seattle. Soy. j
296 (2020). Sistema celular 11, 11–24.e4 (2020). enfermedad renal 76, 4–6 (2020).
121. Verdoni, L. et al. Un brote de enfermedad grave similar a Kawasaki 145. Risitano, AM et al. ¿Complemento como diana en COVID-19? 170. Naicker, S. et al. La epidemia del nuevo coronavirus 2019
en el epicentro italiano de la epidemia de SARS-CoV-2: un estudio Nat. Rev. Inmunol. 20, 343–344 (2020). y riñones. Riñón Int. 97, 824–828 (2020).
de cohorte observacional. Lanceta 395, 1771–1778 (2020). 171. Farkash, EA, Wilson, AM y Jentzen, JM
146. McGonagle, D., O'Donnell, JS, Sharif, K., Emery, P. Evidencia ultraestructural de infección renal directa con
122. Zahra, B. et al. Insuficiencia cardíaca aguda en el síndrome & Bridgewood, C. Mecanismos inmunológicos de la coagulopatía SARS-CoV-2. Mermelada. Soc. nefrol. 31, 1683–1687 (2020).
inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) en el contexto intravascular pulmonar en la neumonía por COVID-19.
de la pandemia mundial de SARS-CoV-2. Lanceta Reumatol. 2, e437–e445 (2020). 172. Abbate, M., Rottoli, D. y Gianatti, A. COVID-19
Circulación https://doi.org/10.1161/ 147. Fox, SE et al. Patología pulmonar y cardíaca en Covid-19: la ataca el riñón: evidencia ultraestructural de la presencia de
CIRCULACIÓNAHA.120.048360 (2020). primera serie de autopsias de Nueva Orleans. virus en el epitelio glomerular.
123. Monteil, V. et al. Inhibición de las infecciones por SARS-CoV-2 en Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/ Nephron 144, 341–342 (2020).
tejidos humanos diseñados utilizando ACE2 humano soluble de 2020.04.06.20050575 (2020). 173. Xu, D. et al. Identificación de un mecanismo potencial
grado clínico. Celda 181, 905–913.e7 (2020). 148. Carsana, L. et al. Hallazgos pulmonares post-mortem en una de la lesión renal aguda durante el brote de COVID-19: un estudio
124. Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A. & Angeli, F. gran serie de casos de COVID-19 del norte de Italia. basado en el análisis del transcriptoma unicelular.
El vínculo fundamental entre la deficiencia de ACE2 y la infección Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/ Medicina de Cuidados Intensivos 46, 1114–1116 (2020).
por SARS CoV-2. EUR. J. Pasante. Medicina. 76, 14–20 (2020). 2020.04.19.20054262 (2020). 174. Vosotros, M. et al. Localización glomerular y expresión de la
149. Tang, N., Li, D., Wang, X. y Sun, Z. Anormal enzima convertidora de angiotensina 2 y la enzima convertidora
125. Garvin, MR et al. Un modelo mecanicista y Los parámetros de coagulación se asocian con un mal de angiotensina: implicaciones para la albuminuria en la diabetes.
intervenciones terapéuticas para COVID-19 que involucran una pronóstico en pacientes con nueva neumonía por coronavirus. Mermelada. Soc. nefrol. 17, 3067–3075 (2006).
tormenta de bradicinina mediada por RAS. eLife 9, e59177 J. Trombo. Hemost. 18, 844–847 (2020).
(2020). 175. Samavati, L. & Uhal, BD ACE2, mucho más que un simple
126. Schmaier, AH La activación por contacto y la calicreína/ 150. Danzi, GB, Loffi, M., Galeazzi, G. y Gherbesi, E. receptor para SARS-COV-2. Parte delantera. Celúla. Infectar.
sistemas de cininas: actividades fisiopatológicas y Embolia pulmonar aguda y neumonía por COVID-19: ¿una asociación Microbiol. 10, 317 (2020).
fisiológicas. J. Trombo. Hemost. 14, 28–39 (2016). aleatoria? EUR. Corazón J. 41, 1858 (2020). 176. Puelles, VG et al. Tropismo multiorgánico y renal de
127. Schmaier, AH Un nuevo mecanismo antitrombótico 151. Llitjos, JF et al. Alta incidencia de venosa SARS-CoV-2. N. ingl. J.Med. 383, 590–592 (2020).
mediada por los receptores de los sistemas calicreína/cinina y eventos tromboembólicos en pacientes con COVID-19 grave 177. Miller, SE & Goldsmith, CS Precaución en la identificación de
renina-angiotensina. Parte delantera. Medicina. 3, 61 (2016). anticoagulados. J. Trombo. Hemost. 18, 1743-1746 (2020). coronavirus por microscopía electrónica. Mermelada. Soc.
128. Stavrou, EX et al. Trombosis reducida en Klkb1ÿ/ÿ nefrol. 31, 2223–2224 (2020).
ratones está mediada por el aumento del receptor Mas, 152. Zuckier, LS, Moadel, RM, Haramati, LB y Freeman, L. 178. Wu, H. et al. LRA y glomerulopatía colapsante asociada a
la prostaciclina, Sirt1 y KLF4 y la disminución del factor tisular. Evaluación diagnóstica de la embolia pulmonar durante la COVID-19 y genotipo de alto riesgo APOL1 . Mermelada.
Sangre 125, 710–719 (2015). pandemia de COVID-19. Soc. nefrol. 31, 1688-1695 (2020).
129. Sodhi, CP et al. Atenuación de ACE2 pulmonar J. Nucl. Medicina. 61, 630–631 (2020).
actividad altera la inactivación de des-Arg9 bradicinina/ 153. Beun, R., Kusadasi, N., Sikma, M., Westerink, J. y Huisman, A. 179. Kudose, S. et al. Hallazgos de biopsia renal en pacientes
eje BKB1R y facilita la infiltración de neutrófilos inducida por Eventos tromboembólicos y aparente resistencia a la heparina con COVID-19. Mermelada. Soc. nefrol. 31, 1959–1968 (2020).
LPS. Soy. J. Physiol. Mol de células pulmonares. Fisiol. en pacientes infectados con SARS-CoV-2. En t. Laboratorio J.
314, L17–L31 (2018). hematol. 42, 19–20 (2020). 180. Santoriello, D. et al. Hallazgos de patología renal post mortem en
130. Chung, MK et al. SARS-CoV-2 y ACE2: el pacientes con COVID-19. Mermelada. Soc.
biología y datos clínicos que resuelven la controversia ARB y 154. Levi, M. & van der Poll, T. Coagulación y sepsis. nefrol. 31, 2158–2167 (2020).
ACEI. EBioMedicine 58, 102907 (2020). trombo. Res. 149, 38–44 (2017). 181. Sharma, P. et al. Lesión renal asociada a COVID-19: una serie de
131. Colmillo, C. et al. La angiotensina 1-7 y Mas disminuyen la 155. Radermecker, C. et al. Las trampas extracelulares de neutrófilos se casos de hallazgos de biopsia renal. Mermelada. Soc.
trombosis en ratones Bdkrb2-/- al aumentar el NO y la infiltran en las vías respiratorias pulmonares, los compartimentos nefrol. 31, 1948–1958 (2020).
prostaciclina para reducir la propagación de plaquetas y la intersticiales y vasculares en casos graves de COVID-19. Exp. J. 182. Hanley, B. et al. Hallazgos histopatológicos y tropismo viral en
activación de la glicoproteína VI. Sangre 121, 3023–3032 (2013). Medicina. 217, e20201012 (2020). pacientes del Reino Unido con COVID-19 fatal grave: un estudio
156. Cheng, Y. et al. La enfermedad renal se asocia post-mortem. Microbio lanceta https://doi.org/
132. Veerdonk, Florida van de et al. Resultados asociados con el con muerte intrahospitalaria de pacientes con COVID-19. 10.1016/S2666-5247(20)30115-4 (2020).
uso de un antagonista del receptor de cinina B2 entre pacientes Riñón Int. 97, 829–838 (2020). 183. Ma, Y. et al. 2019 nueva enfermedad por coronavirus en
con COVID-19. Red JAMA Abierto 3, e2017708–e2017708 157. Gabarre, P. et al. Insuficiencia renal aguda en pacientes críticos Pacientes con hemodiálisis (HD): informe de un centro de
(2020). con COVID-19. Medicina de Cuidados Intensivos 46, 1339– HD en Wuhan, China. Preimpresión en medRxiv https://
133. van de Veerdonk, Florida y cols. Bloqueo de calicreína-cinina 1348 (2020). doi.org/10.1101/2020.02.24.20027201 (2020).
en pacientes con COVID-19 para prevenir el síndrome de dificultad 158. Chan, L. et al. LRA en pacientes hospitalizados con 184. Wang, R. et al. COVID-19 en pacientes de hemodiálisis:
respiratoria aguda. eLife 9, e57555 (2020). COVID-19. Mermelada. Soc. nefrol. https://doi.org/ Reporte de 5 casos. Soy. J. enfermedad renal. 76, 141–143 (2020).
134. Roche, JA & Roche, R. Un papel hipotético para la señalización 10.1681/ASN.2020050615 (2020).
de bradicinina desregulada en las complicaciones 159 Ali, H. et al. Tasa de supervivencia en pacientes con 185. Kikuchi, K. et al. COVID-19 en pacientes de diálisis en Japón:
respiratorias de COVID-19. FASEB J. 34, 7265–7269 (2020). COVID-19 superpuestos a lesión renal aguda: una revisión estado actual y orientación sobre medidas preventivas. El r.
sistemática y un metanálisis. Ren. Fallar. 42, 393–397 (2020). Apher. Marcar. 24, 361–365 (2020).
135. Buzhdygan, TP et al. La proteína espiga del SARS-CoV-2 186. Corbett, RW et al. Epidemiología de la COVID-19 en un centro
altera la función de barrera en modelos in vitro estáticos 2D y 160. Lim, J.-H. et al. Resultados fatales de COVID-19 en de diálisis urbano. Mermelada. Soc. nefrol. 31, 1815-1823
microfluídicos 3D de la barrera hematoencefálica humana. pacientes con insuficiencia renal aguda grave. J. Clin. Medicina. (2020).
Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 9, 1718 (2020). 187. Organización Mundial de la Salud. Proyecto de paisaje de
2020.06.15.150912 (2020). 161. División de Nefrología, Universidad de Columbia Vacunas candidatas a la COVID-19 https://www.who.int/
136. Martini, R. Los argumentos convincentes para la necesidad de la Colegio de Médicos de Vagelos. Respuesta a desastres por publicaciones/m/item/borrador-paisaje-de-covid-19-
investigación microvascular en COVID-19 crítica la pandemia de COVID-19 para pacientes con insuficiencia renal vacunas candidatas (2020).

Reseñas
188. Begum, J. et al. Desafíos y perspectivas del desarrollo de la vacuna 211. Blum, CA et al. Terapia adjunta con prednisona para pacientes 237. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov
COVID-19 basados en el progreso realizado en el desarrollo de la con neumonía adquirida en la comunidad: un ensayo https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04473053
vacuna contra el SARS y el MERS. Transbound Emerg. Dis. https:// multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con (2020).
doi.org/10.1111/tbed.13804 placebo. Lanceta 385, 1511–1518 (2015). 238. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov
(2020). 212. Torres, A. et al. Efecto de los corticosteroides sobre el fracaso del https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04352400
189. Shannon, A. et al. Remdesivir y SARS-CoV-2: tratamiento en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en (2020).
Requisitos estructurales en los sitios activos de exonucleasa la comunidad grave y alta respuesta inflamatoria: un ensayo clínico 239. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov
nsp12 RdRp y nsp14. antivirus Res. 178, 104793 (2020). aleatorizado. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04390594
JAMA 313, 677–686 (2015). (2020).
190. Liu, Z. et al. Composición y divergencia de 213. Lee, KY, Rhim, J.-W. y Kang, J.-H. Inmunomoduladores preventivos 240. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov
Las proteínas de punta de coronavirus y los receptores ACE2 del tempranos (corticosteroides) para pacientes con neumonía grave https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04418128
huésped predicen posibles huéspedes intermedios de SARS-CoV-2. infectados con SARS-CoV-2. (2020).
J.Med. Virol. 92, 595–601 (2020). clin. Exp. pediatra 63, 117–118 (2020). 241. Yamamoto, M. et al. Identificación de nafamostat como un potente
191. Wang, Y. et al. Remdesivir en adultos con enfermedad grave 214. Fadel, R. et al. Corticosteroides tempranos de corta duración en inhibidor de la fusión de membranas mediada por proteínas del
COVID-19: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, pacientes hospitalizados con COVID-19. clin. Infectar. Dis. coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio mediante el
controlado con placebo. Lanceta 395, 1569–1578 (2020). https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601 (2020). ensayo de fusión de células basadas en proteínas divididas.
215. El grupo de trabajo de Evaluación Rápida de Evidencia para Antimicrobiano Agentes Quimiotera. 60, 6532–6539 (2016).
192. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov Terapias COVID-19 (REACT) de la OMS. Asociación entre la
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705 administración de corticosteroides sistémicos y la mortalidad entre 242. Ansarin, K. et al. Efecto de la bromhexina sobre los resultados
(2020). pacientes críticos con COVID-19: un metanálisis. JAMA https:// clínicos y la mortalidad en pacientes con COVID-19: un ensayo
193. Galaad. Remdesivir antiviral en investigación de Gilead doi.org/ clínico aleatorizado. Bioimpactos 10, 209–215 (2020).
Recibe la autorización de uso de emergencia de la Administración de 10.1001/jama.2020.17023 (2020).
Drogas y Alimentos de EE. UU. para el tratamiento de COVID-19. 216. Grupo Colaborativo de RECUPERACIÓN, Horby, P. et al. 243. Liu, X. et al. Posibles efectos terapéuticos del dipiridamol en pacientes
https://www.gilead.com/noticias-y-prensa/sala-de-prensa/ Dexametasona en pacientes hospitalizados con covid-19 — informe gravemente enfermos con COVID-19. Acta Pharm.
press-releases/2020/5/gileads-investigational-antiviral remdesivir- preliminar. N. ingl. J.Med. https://doi.org/ Pecado. B 10, 1205–1215 (2020).
receives-us-food-and-drug-administration- emergency-use- 10.1056/NEJMoa2021436 (2020). 244. Porfidia, A. & Pola, R. Tromboembolismo venoso y uso de heparina en
authorization-for-the-tratamiento-de- covid19 (2020). 217. Jacob, KA et al. Alta dosis intraoperatoria pacientes con COVID-19: malabares entre opciones pragmáticas,
dexametasona y AKI grave después de la cirugía cardíaca. sugerencias de sociedades médicas.
194. Wang, Q. et al. Base estructural para la replicación del ARN por la Mermelada. Soc. nefrol. 26, 2947–2951 (2015). J. Trombo. Trombólisis 50, 68–71 (2020).
polimerasa SARS-CoV-2. Celda 82, 417–428.e13 (2020). 218. Ponticelli, C. & Locatelli, F. Glucocorticoides en el 245. Mastaglio, S. et al. El primer caso de COVID-19
tratamiento de enfermedades glomerulares: trampas y perlas. tratados con el inhibidor del complemento C3 AMY-101.
195. Shen, Y., Radhakrishnan, ML y Tidor, B. Mecanismos moleculares y clin. Mermelada. Soc. nefrol. 13, 815–822 (2018). clin. inmunol. 215, 108450 (2020).
principios de diseño de inhibidores promiscuos para evitar la 219. Dusheiko, G. Efectos secundarios del interferón alfa en la hepatitis C 246. O'Brien, KB, Morrison, TE, Dundore, DY,
resistencia a los medicamentos: lecciones aprendidas de la inhibición crónica. Hepatología 26, 112S–121S (1997). Heise, MT & Schultz-Cherry, S. Una función protectora de la proteína
de la proteasa del VIH-1. Proteínas 83, 351–372 (2015). 220. Alattar, R. et al. Tocilizumab para el tratamiento de la enfermedad C3 del complemento durante la infección por el virus de la influenza
grave por coronavirus 2019. J. Med. Virol. A H1N1 y H5N1 pandémica 2009. PLoS ONE 6, e17377 (2011).
196. Cao, B. et al. Un ensayo de lopinavir-ritonavir en adultos https://doi.org/10.1002/jmv.25964 (2020).
hospitalizado con COVID-19 grave. N. ingl. J.Med. 221. Guaraldi, G. et al. Tocilizumab en pacientes con COVID-19 247. Ricklin, D., Mastellos, DC, Reis, ES y Lambris, JD
382, 1787–1799 (2020). grave: un estudio de cohorte retrospectivo. El renacimiento de la terapéutica del complemento. Nat. Rvdo.
197. Zhang, L. et al. La estructura cristalina de la proteasa principal del Lanceta Reumatol. 2, e474–e484 (2020). nefrol. 14, 26–47 (2018).
SARS-CoV-2 proporciona una base para el diseño de inhibidores 222. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov 248. Keshari, RS et al. La inhibición del complemento C5 bloquea la
de ÿ-cetoamida mejorados. Ciencia 368, 409–412 (2020). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04341870 tormenta de citoquinas y la coagulopatía de consumo al disminuir la
198. Gandolfini, I. et al. COVID-19 en trasplante renal (2020). liberación de lipopolisacáridos (LPS) en E. coli
destinatarios Soy. J. Transpl. 20, 1941-1943 (2020). 223. Furlow, B. El ensayo COVACTA plantea interrogantes sobre septicemia. Sangre 126, 765–765 (2015).
199. Bartiromo, M. et al. Interacción fármaco-fármaco amenazante en un Beneficio de tocilizumab en COVID-19. Lanceta Reumatol. 249. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov
paciente trasplantado de riñón con enfermedad por coronavirus 2019 2, e592 (2020). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288713
(COVID-19). Transpl. Infectar. Dis. 22, e13286 (2020). 224. Dimopoulos, G. et al. Respuestas favorables de anakinra (2020).
en pacientes graves de Covid-19 con linfohistiocitosis 250. Woodruff, TM, Nandakumar, KS y Tedesco, F.
200. Vicente, MJ et al. La cloroquina es un potente inhibidor de la infección hemofagocítica secundaria. Inhibición del eje del receptor C5-C5a. mol. inmunol.
y propagación del coronavirus del SARS. Virol. J. 2, 69 (2005). Cell HostMicrobe 28, 117–123.e1 (2020). 48, 1631-1642 (2011).
225. Ahn, E. et al. Papel de PD-1 durante la diferenciación de células T 251. Williams, AL y col. La inhibición de C5 previene la insuficiencia renal.
201. Cavalcanti, AB et al. Hidroxicloroquina con o CD8 efectoras. proc. Academia Nacional. ciencia Estados Unidos fracaso en un modelo de ratón de glomerulopatía C3 letal.
sin azitromicina en pacientes con Covid-19 de leve a moderado. 115, 4749–4754 (2018). Riñón Int. 91, 1386–1397 (2017).
N. ingl. J.Med. https://doi.org/10.1056/ 226. Jin, H.-T. et al. Cooperación de Tim-3 y PD-1 en 252. Noris, M. & Remuzzi, G. Complemento terminal
NEJMoa2019014 (2020). Agotamiento de las células T CD8 durante la infección viral crónica. efectores en el síndrome urémico hemolítico atípico: C5a,
202. Boulware, DR et al. Un ensayo aleatorio de proc. Academia Nacional. ciencia EE . UU . 107, 14733– C5b-9, o un poco de ambos? Riñón Int. 96, 13–15 (2019).
hidroxicloroquina como profilaxis postexposición al Covid-19. 14738 (2010).
N. ingl. J.Med. 383, 517–525 (2020). 227. Kamphorst, AO et al. Proliferación de PD-1+ CD8 253. Gattinoni, L. et al. Neumonía por COVID-19: ¿diferentes tratamientos
Células T en sangre periférica después de la terapia dirigida a PD-1 en respiratorios para diferentes fenotipos?
203. Magagnoli, J. et al. Resultados del uso de hidroxicloroquina en pacientes con cáncer de pulmón. proc. Academia Nacional. ciencia EE . Medicina de Cuidados Intensivos 46, 1099–1102 (2020).
veteranos de los Estados Unidos hospitalizados con Covid-19. Med UU . 114, 4993–4998 (2017). 254. Gattinoni, L., Chiumello, D. & Rossi, S. Neumonía por COVID-19:
https://doi.org/10.1016/j.medj.2020. 228. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov ¿SDRA o no? crítico Atención 24, 154 (2020).
06.001 (2020). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04413838
204. Borba, MGS et al. Efecto de dosis altas frente a dosis bajas de (2020). 255. Copin, M.-C. et al. Es hora de considerar histológico
difosfato de cloroquina como terapia complementaria para 229. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov patrón de lesión pulmonar para tratar pacientes críticos con
pacientes hospitalizados con infección por coronavirus 2 del https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356508 infección por COVID-19. Medicina de Cuidados Intensivos 46,
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2): un ensayo (2020). 1124–1126 (2020).
clínico aleatorizado. Red JAMA Abierto 3, e208857 (2020). 230. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ClinicalTrials.gov 256. Aloisi, S., Beasley, D., Borter, G., Escritt, T. y Kelland K.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268537 Informe especial: a medida que avanza el virus, los médicos
205. Kleynberg, RL y Schiller, GJ Secundaria (2020). reconsideran la prisa por ventilar. Tildes https://www.reuters.com/article/
linfohistiocitosis hemofagocítica en adultos: una actualización 231. Wei, SC et al. El bloqueo combinado de anti-CTLA-4 más us-health-coronavirus-ventilators-specia/special-report as-virus-
sobre el diagnóstico y la terapia. clin. Adv. anti-PD-1 utiliza mecanismos celulares parcialmente distintos advances-doctors-rethink-rush-to-ventilate idUSKCN2251PE (2020).
hematol. oncol. 10, 726–732 (2012). de las monoterapias.
206. Cruz-Topete, D. & Cidlowski, JA Una hormona, dos acciones: proc. Academia Nacional. ciencia EE . UU . 116, 22699– 257. Robba, C. et al. Los fenotipos distintos requieren estrategias de
efectos antiinflamatorios y proinflamatorios de los 22709 (2019). manejo respiratorio distintas en casos graves de COVID-19.
glucocorticoides. Neuroinmunomodulación 22, 20–32 (2015). 232. Goldstein, AL & Goldstein, AL Del laboratorio a Respirar Fisiol. Neurobiol. 279, 103455 (2020).
cabecera: aplicaciones clínicas emergentes de la timosina ÿ1.
207. Russell, CD, Millar, JE y Baillie, JK Clínica Opinión de experto. Biol. El r. 9, 593–608 (2009). 258. Casadevall, A. & Pirofski, L. Los sueros convalecientes
la evidencia no respalda el tratamiento con corticosteroides para la 233. Liu, Y. et al. La timosina alfa 1 (Tÿ1) reduce la mortalidad de la opción para contener el COVID-19. J. Clin. Invertir. 130, 1545–1548
lesión pulmonar 2019-nCoV. Lanceta 395, 473–475 (2020). COVID-19 grave mediante la restauración de la linfocitopenia (2020).
y la reversión de las células T agotadas. 259. Duan, K. et al. Eficacia de la terapia de plasma convaleciente en
208. Wu, C. et al. Factores de riesgo asociados con la aguda clin. Infectar. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 pacientes graves con COVID-19. proc. Academia Nacional. ciencia
Síndrome de dificultad respiratoria y muerte en pacientes con (2020). EE . UU . 117, 9490–9496 (2020).
neumonía por coronavirus 2019 en Wuhan, China. Pasante JAMA. 234. Shi, C. et al. El potencial del bajo peso molecular 260. Shen, C. et al. Tratamiento de 5 pacientes críticos
Medicina. 180, 1–11 (2020). heparina para mitigar la tormenta de citocinas en pacientes graves con COVID-19 con plasma convaleciente. JAMA 323, 1582–1589
209. Russell, B. et al. Asociaciones entre los fármacos con COVID-19: un estudio clínico retrospectivo. clin. Transl Sci. (2020).
inmunosupresores y estimulantes y el nuevo COVID-19: una https://doi.org/10.1111/cts.12880 (2020). 261. Vosotros, M. et al. Tratamiento con plasma convaleciente para
revisión sistemática de la evidencia actual. 235. Stein, BL Coagulopatía asociada con COVID-19. pacientes con COVID-19 en Wuhan, China. J.Med. Virol.
Ecancermedicalscience 14, 1022 (2020). (NEJM Journal Watch, 2020). https://doi.org/10.1002/jmv.25882 (2020).
210. Shang, L., Zhao, J., Hu, Y., Du, R. & Cao, B. Sobre el uso de 236. Thachil, J. et al. Guía provisional de ISTH sobre el reconocimiento y 262. Zeng, QL y col. Efecto de la terapia de plasma convaleciente sobre la
corticosteroides para la neumonía 2019-nCoV. Lanceta manejo de la coagulopatía en COVID-19. eliminación viral y la supervivencia en pacientes con COVID-19.
395, 683–684 (2020). J. Trombo. Hemost. 8, 1023–1026 (2020). J. infectar. Dis. 222, 38–43 (2020).

Reseñas
263. Li, L. et al. Efecto de la terapia de plasma convaleciente en el 269. Pinto, D. et al. Neutralización cruzada del SARS-CoV-2 por un (ARMR) por el apoyo a la investigación para nuestros estudios sobre la
tiempo de mejora clínica en pacientes con COVID-19 grave y anticuerpo monoclonal humano contra el SARS-CoV. Naturaleza patogénesis de COVID-19. LFPN y LR cuentan con el apoyo de fondos
potencialmente mortal: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 324, 583, 290–295 (2020). básicos en la Red de Inmunología de Singapur (SIgN) a través del Consejo
460–470 (2020). 270. Wang, C. et al. Un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la de Investigación Médica Biomédica (BMRC), A*STAR.
264. Agarwal, A. et al. Plasma convaleciente en el manejo de infección por SARS-CoV-2. Nat. común 11, 1–6 (2020).
COVID-19 moderado en India: un ensayo controlado 271. Liu, Y. et al. Dinámica viral en leves y graves Contribuciones de autor
aleatorio multicéntrico de fase II de brazo paralelo abierto casos de COVID-19. Lanceta Infectada. Dis. 20, 656–657 (2020). Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.
(ensayo PLACID). Preimpresión en medRxiv https://doi.org/
10.1101/2020.09.03. 272. Kirby, T. La evidencia aumenta sobre el desproporcionado Conflicto de intereses
20187252 (2020). efecto del COVID-19 en las minorías étnicas. Lanceta Respir. Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
265. Chi, X. et al. Un anticuerpo humano neutralizante se une al Medicina. 8, 547–548 (2020).
dominio N-terminal de la proteína Spike del SARS-CoV-2. Información de revisión por pares
Ciencia 369, 650–655 (2020). Agradecimientos Nature Reviews Nephrology agradece a C. Garlanda, C. Ince y A. Salama
266. Wec, AZ et al. Amplia neutralización de virus relacionados con el Los autores agradecen a Kerstin Mierke, Istituto di Ricerche Mario Negri por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
SARS por anticuerpos monoclonales humanos. Ciencia IRCCS, Italia, por su ayuda con la edición en inglés del manuscrito antes de
369, 731–736 (2020). enviarlo y a Antonella Piccinelli, Istituto di Ricerche Mario Negri IRCCS, Italia,
267. Hansen, J. et al. Estudios en ratones humanizados y por preparar las figuras antes de enviarlo. LP ha recibido el Programa de nota del editor
los humanos convalecientes producen un cóctel de anticuerpos desarrollo profesional de la Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
contra el SARS-CoV-2. Ciencia 369, 1010–1014 (2020). Rare (ARMR), Bérgamo, Italia. También estamos agradecidos a Fondazione jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
268. Ju, B. et al. Anticuerpos neutralizantes humanos provocados por la Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare
infección por SARS-CoV-2. Naturaleza 584, 115–119 (2020). © Springer Nature Limited 2020

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