Examen físico

Casi un tercio de la población estadounidense es obesa. Se estima que la

prevalencia mundial del síndrome metabólico entre las personas obesas es 10%.
El cuadro clínico de este síndrome es casi el mismo que el del síndrome de
Cushing, La prevalencia de pacientes con síndrome de Cushing no diagnosticado
es de alrededor de 75 casos/1 millón de personas.
Según estas estimaciones de prevalencia, la posibilidad de que 1 persona con
obesidad, hipertensión, hirsutismo, diabetes tipo 2 y dislipidemia tenga el síndrome
de Cushing es de 1 en 500. En la época de Harvey Cushing, cuando la obesidad
era rara, el diagnóstico del síndrome de Cushing era el aspecto más certero del
manejo de este trastorno. Hoy en día, respecto del cuidado de los pacientes con
síndrome de Cushing el establecimiento del diagnóstico es el aspecto menos
seguro.

El síndrome metabólico causado por la hipersecreción de glucocorticosteroides

puede ser diferenciado del síndrome metabólico asociado a la obesidad mediante
una cuidadosa evaluación de los efectos antianabólicos del cortisol. Estos efectos-
osteopenia, piel delgada y equimosis-están presentes en los pacientes con
síndrome de Cushing pero no en los pacientes con obesidad simple.

Los pacientes en los que se diagnostica osteoporosis radiográficamente tienen

más probabilidad de tener síndrome de Cushing que aquellos que no tienen
osteoporosis, con un cociente de probabilidad positivo de 11. Hoy en día, un
puntaje z-2 en la columna lumbar apoya este criterio. Para esta medición,
comúnmente se utiliza la piel que cubre la falange proximal del dedo medio de la
mano no dominante.

Medición del grosor del pliegue cutáneo.

La medición se hace con un calibre y un micrómetro o regla milimétrica (Panel A).

Se crea un pliegue cutáneo (Panel B) y se mide con el calibre (Panel C). El grosor
del pliegue cutáneo se lee en la regla. En este caso, el grosor es de 3 mm (Panel
D).

Se considera que la piel es delgada si el grosor es <2 mm. Los pacientes con la
piel más delgada son más proclives a tener síndrome de Cushing, con un cociente
de probabilidad positivo de 116. Finalmente, los pacientes que tienen ≥3
equimosis >1 cm de diámetro y no están asociadas a traumatismos como la
venopunción son más propensos a tener el síndrome de Cushing que los
pacientes sin estos hallazgos, con un cociente de verosimilitud de 4.

Si se conoce la prevalencia de casos de síndrome de Cushing no diagnosticados

en la población de personas con síndrome metabólico relacionado con la
obesidad, se puede comenzar a calcular la probabilidad de que una persona tenga
síndrome de Cushing usando el cociente de probabilidad de las características
antianabólicas observadas en el examen físico. Los cocientes de probabilidad
pueden ser convertidos en probabilidades usando el teorema de Bayes. Esta
conversión es notablemente facilitada por el nomograma de Fagan para este
propósito.
La prevalencia del síndrome de Cushing no diagnosticado se desconoce, pero se
puede estimar. Dos personas/1 millón de habitantes mueren cada año por cáncer
suprarrenal. La expectativa de vida actual para los pacientes con carcinoma
adrenocortical, después del diagnóstico, es de 2 a 4 años. Asumiendo que se
tarda 3 años para hacer el diagnóstico, la prevalencia dl síndrome no
diagnosticado es de 6 casos/millón. En la mayoría de las series de casos de
síndrome de Cushing, un promedio del 8% de los pacientes tiene carcinoma
suprarrenal.

El autor calcula que si 6 personas/millón corresponden al 8% del grupo, el grupo

de síndrome de Cushing total es de 75 personas/millón, o sea, 24.000 personas.
Si los 24.000 pacientes están incluidos en el grupo de síndrome metabólico,
compuesto por 12 millones de personas, la prevalencia del síndrome de Cushing
es 0,002 o 0,2%. Con una proba4bilidad de 0,2% y un cociente de verosimilitud de
116 para la piel delgada, 18 para la osteopenia y 4 para equimosis, la probabilidad
de que un paciente con estos 3 hallazgos tenga el síndrome de Cushing es del
95%.

Cortisol libre urinario

El diagnóstico de todas las enfermedades endocrinas requiere una presentación

clínica que sea compatible con la enfermedad, así como la identificación de las
causas fisiopatológicas. Una evaluación de los efectos del exceso de
glucocorticoides puede realizarse mediante el nivel de cortisol libre en la orina de
24 horas. Hay 2 tipos de cortisol libre: el cortisol no ligado a las proteínas
plasmáticas y el cortisol no conjugado al ácido sulfúrico o hialurónico. El cortisol no
ligado a las proteínas se filtra en el glomérulo y luego se reabsorbe en el túbulo
colector. Alrededor del 3% del cortisol filtrado se elimina por orina.

Por lo tanto, el cortisol libre urinario no está conjugado y su nivel en la orina refleja
el nivel de cortisol bioactivo libre en el plasma. El nivel de cortisol libre se mide en
una muestra de orina de 24 horas, promediando la secreción aumentada del
cortisol de la mañana y la secreción disminuida del cortisol de la tarde y la noche.
También se mide la creatinina urinaria para determinar si la recolección está
completa. Los niveles de creatinina <1,5 g/día en los hombres y <1 g/día en las
mujeres indican que la recolección fue incompleta, y  la prueba debe ser repetida.

El cortisol no conjugado puede extraerse directamente de la orina con un

disolvente lipídico no polar. Después de la extracción, el cortisol se purifica
mediante la cromatografía líquida de alta presión y luego, usualmente se cuantifica
mediante un radioinmunoensayo. El cortisol libre también puede ser  medido
directamente por medio de la espectroscopia de masas. Los análisis de elección
del cortisol libre urinario utilizan la separación por cromatográfica líquida de alta
presión, seguida de la cuantificación por espectrometría de masas. Con este
ensayo, el cortisol libre urinario en los adultos los sanos oscila entre 8 y 51 μg/24
horas.
 La depresión clínica aumenta la excreción urinaria de cortisol libre, y en los
pacientes con síntomas y signos clínicos típicos de depresión, la mayoría de los
estudios muestra un nivel de cortisol que oscila entre 10 y 60 μg/día. Si el punto de
corte utilizado es <60 μg/día entre los valores normales (<60 μg/día) y los valores
elevados (≥ 60 μg/día), un cortisol libre urinario ≥62 μg/día da un cociente de
probabilidad positivo de 11. Así, en un paciente que presenta obesidad,
hipertensión, diabetes tipo 2 e hirsutismo y tiene piel delgada, osteopenia y
equimosis, y un nivel de cortisol urinario elevado, la probabilidad de tener
síndrome de Cushing es 1 (100%). En estos casos, el médico debe pasar
directamente a evaluar un diagnóstico diferencial.

Prueba de supresión con dexametasona

Esta prueba se utiliza comúnmente para el diagnóstico del síndrome de Cushing.

Fue desarrollada por Grant Liddle a principios de la década de 1960 como prueba
diagnóstica para distinguir el síndrome de Cushing corticotrofina-dependiente del
mismo síndrome pero corticotrofina-Independiente. En la actualidad, el diagnóstico
se realiza midiendo el nivel de corticotrofina plasmática. Lamentablemente, dice el
autor, la prueba de supresión con dexametasona se ha seguido usando para
detectar el síndrome de Cushing.

El grupo de control para esta prueba comprende a los pacientes con obesidad y
depresión en quienes la secreción de cortisol no se suprime en respuesta a una
dosis oral de 1 mg de dexametasona a la medianoche. De la actual población
estadounidense de 360 millones de personas, así un tercio son obesos. De los
que son obesos, el 10% tiene depresión. En la mitad de estos pacientes, la prueba
de supresión con dexametasona será negativa. Basado en sus estimaciones, el
autor sostiene que “si la prevalencia actual de pacientes con síndrome de Cushing
es de 24.000 casos y la estimación de la población en riesgo es de 6 millones de
personas, entonces el valor predictivo positivo de la prueba de supresión con
dexametasona es solo del 0,4%. Por lo tanto, acota, esta prueba no debe influir en
las decisiones del médico y no se debe seguir usando para este propósito.”

Medicamentos hormonales
 Antidiabéticos inyectables: insulinas.
 Calcitonina.
 Corticosteroides.
 Esteroides anabolizantes.
 Estrógenos.
 Inhibidores de las hormonas liberadoras de gonadotrofinas.
 Hormona del crecimiento.
 Hormona paratiroidea.
 Síndrome de Cushing.
La figura del inicio del artículo trata de esclarecer el rol del Eje Hipotálamo-
Hipófisario (H-H) y el estimulo final en los órganos pertinentes. En esta revisión,
vamos a referirnos al estímulo del H-H  sobre las glándulas suprarrenales.  

Las glándulas suprarrenales están ubicadas como su nombre lo indica por encima
de ambos riñones, presentan una forma piramidal. Desde el punto de vista
histologico, se distingue  una parte externa denominada corteza y una  interna o
médula. La corteza esta encargada de segregar aldosterona, cortisol y hormonas
sexuales.

El cortisol esta regulado principalmente por una hormona que se produce en la

hipófisis anterior denominada corticotropina o ACTH (ver figura). A su vez la
secreción de ACTH esta regulada por una hormona, de origen  hipotalámica la
CRH que tiene la función de estimularla.Si disminuye el cortisol circulante,
aumenta la ACTH, es decir, se produce  un mecanismo de retroalimentación
positivo.
 
Además existen otros mecanismos que lo regulan como son:
 El ritmo circadiano, que es la variación en la secreción de hormonas a lo largo
del día, en cuanto a la secreción de cortisol es mayor en la mañana y va
disminuyendo a lo largo del día.
 El estrés es otro determinante que incrementa el cortisol.
Cuando existe una mayor exposición a los  glucocorticoides ya sea exógenos o
endógenos  (hipercortisolismo) en forma prolongada y debido a diferentes causas,
estamos frente a un paciente que presenta Sindrome de Cushing.  El síndrome de
Cushing  es una patología poco común con una tasa de incidencia de 2 a 3
pacientes por cada millón/año. En cuanto a la prevalencia, si bien se ha
incrementando la misma  es de hasta 55 por millón de pacientes  por año.  Es de
suma importancia su diagnóstico debido al aumento de la morbimortalidad que
presenta sobre todo a nivel cardio y cerebro vascular.

La causa más frecuente del mismo, es el exógeno o Iatrogénico ya sea  por

indicación excesiva de fármacos que contienen glucocorticoides para una
patología, como ser respiratoria, ostoarticular, autoinmune, entre otros 
 Dentro de las causas endógenas, la fuente de Cortisol puede provenir :
 De la hipófisis, se denomina Enfermedad de Cushing, es la causa más
frecuente del síndrome de Cushing endógeno ya sea  por un adenoma
productor de  ACTH que en un 80% es por un microadenoma, y un 15-20%
macroadenomas , 
 Sindrome de Cushing ectopico productores de ACTH o mucho menos
frecuentes tumores que secretan hormona liberadora d corticotropina
(CRH)
 Tumores suprarrenales

 
Etiología del Síndrome de Cushing

 
ACTH-dependiente (70-75%)
1) Pituitario (85-90%) o Enfermedad de Cushing 
2) Síndrome de ACTH ectópica
 
ACTH-independiente (25-30%),
que determinan sobreproducción suprarrenal de cortisol debido a: 
1) Tumor Adrenal ya sea benignos o malignos 
2) Hiperplasia Macronodular
3) Síndrome de Carney
4) Hiperplasia adrenocortical micronodular  pigmentada
 
Etiología  del Síndrome de Cushing
 

 
 

El Endocrinologo se  guia por la clínica y la paraclínica debido a que  cuantos más

elementos obtengamos para realizar el diagnóstico y terapéutica  de forma precoz
del paciente se consigue  evitar morbi-mortalidades y con ello  mejorar la calidad
de vida. Esto conlleva a mejorar el pronóstico a largo plazo del paciente..

¿Cómo es la forma de presentación del Síndrome de Cushing?

 
Las manifestaciones clínicas afectan la mayoría de los órganos lo cual incrementa
el riesgo en el aumento de las complicaciones. Esto  dependen del grado,
duración del exceso de exposición al  cortisol y de la susceptibilcidad de cada
persona al hipercortisolismo; además hay que considerar que las mismas se
presentan en todas las formas de síndrome de Cushing independiente de su
etiología.

La obesidad es uno de los signos más frecuentes, en general es progresiva,

 centrípeta, a predominio troncal y de abdomen , con la caracteristica  de protrusión
abdominal, la cual contrasta con las extremidades que son finas y atrofia glútea .  
 

La cara es redondeada llamada cara de luna llena, rubicunda (enrojecimiento de

las mejillas), con doble mentón como se observa en la foto.
Por lo cual, la obesidad troncular, la intolerancia a los Hidratos de Carbono, están
en un porcentaje mayor a 70% de los pacientes.
 
 

El exceso adiposo determina:  giba de búfalo, los huecos supraclaviculares

soplados, es decir, sobreelevados. como podemos obsevar en la figura a la
derecha de la pantalla.                                  
En las mujeres puede aparecer Hirsutimo en grado variable
 

Es de importancia destacar que esta sintomatología puede presentarse en

pacientes obesos con síndrome metabólico, siendo necesario en muchas
situaciones realizar una buena pesquisa para realizar diagnóstico diferencial entre
Síndrome de Cushing, sobretodo en pacientes jóvenes y resistentes al tratamiento
convencional de la obesidad.

El aumento de cortisol en el organismo determina

 Complicaciones Cardio-vasculares tanto central como periférica                  
 Destrucción proteica que lleva a que la piel sea fina, dejando visualizar los
vasos subcutáneos, con hematomas fáciles y las típicas estrías rojo violáceas
deprimidas.
 Acantosis nigricans en cuello con acrocordomas marcadores ambos de insulino-
resistencia 
 Manifestaciones neurológicas y psiquiátricas: *depresión,* labilidad
emocional, *euforia y* psicosis. *Afectación de la memoria y la
atención.*insomnio *despertar repentino.
 Compromiso Musculo-Esqueléticas * debilidad en un 60% de los casos, astenia
(agotamiento muscular),* adinamia (falta de fuerza) y *miopatía , la cual es
predominantemente proximal que determina dificultad para subir escalera.
*Disminución de la masa ósea,  hasta alcanzar a la osteoporosis y su máxima
expresión la fractura por fragilidad.
 Disfunción gonadal: en el sexo femenino se manifiesta por trastornos
menstruales en un 80% ciclos oligo-amenorreicos o amenorrea , en ambos
 sexos disminución de la libido y en el sexo masculino disminución eréctil o
disminución en la fertilidad.
 Hipertensión arterial
 Trastornos metabólicos del tipo de intolerancia a la glucosa hasta llegar a la
diabetes, dislipemia.
 Litiasis renal

El hipercortisolismo se comprueba por medio de estos exámenes

paraclínicos
En aquellos pacientes que se sospecha síndrome de Cushing, descartando la
exposición a glucocorticoides exógenos se debe realizar:
1. Dosificación del cortisol libre urinario de 24 horas, esta  se hará 2 o más
veces. Mediante esta evaluación se determinará la excreción de cortisol.Esto es
debido a que en los pacientes con Síndrome de Cushing el cortisol en plasma
no alcanza su nivel según el ritmo circadiano a media noche. Si bien, esta
prueba tiene una sensibilidad y especificidad que no son óptimas como prueba
de valoración inicial, puede reflejar el cortisol secretado con  un incremento en la
filtración glomerular.
2. Test de Nugent,  la administración de un miligramo de Dexametasona vía oral a
las 23 horas con dosificación de cortisol a las 8 horas del día siguiente.Con esta
prueba determinamos la pérdida del feed-back negativo del eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal. Por lo tanto la producción de cortisol se encuentra por debajo
de los niveles.
En cuanto a su nivel se considera que debe ser menor a 1.8 microgramos/dl
para determinar que existe freno.
3. Cortisol libre urinario en orina de 1 hora, se solicita al paciente que vacíe su
vejiga a las 22 horas, posteriormente recoge la orina hasta la 23 horas
4. Cortisol salival nocturno, se ha observado que los niveles de cortisol salival
nocturno es un examen simple que puede sustituir los niveles de cortisol
plasmático. Se explica al paciente la forma de obtener la muestra y su
mantenimiento, en  una proporción de sueño-vigilia promedio.                             

Una vez  que se comprueba el hipercortisolismo se busca la fuente determinante

del exceso de cortisol mediante estudios de imagen que dependerá de cada caso
como Resonancia Magnética Nuclear de región hipotálamo hipofisaria, Tomografía
Axial Computada de Abdomen, Tomografía Axial Computada de tórax (cuando se
sospecha un tumor ectópico).
 
Tratamientos

  
1) En el Sindrome de Cushing iatrogenico por medicamentos, se intenta la
disminución lenta y progresiva de dichos fármacos hasta su suspensión.  Esto no
 siempre es posible dado que depende de la enfermedad de fondo por la cual el
paciente está recibiendo  corticoides.
 
2) Enfermedad de Cushing,
 El tratamiento de elección es la cirugía transeptoesfenoidal, la cual no siempre
es curativa.
 Otros tratamientos posibles son: la radiocirugía, la radioterapia estereotáxica
fraccionada. La radioterapia convencional cada vez se utiliza menos, dado que
tiene mayores efectos secundarios.
 Inhibidores adrenales o del receptor Glucocorticoideo (o, p'-DDD, MP, AG,KNZ,
rosiglitazona, etomidato, mifepristone)
 Neuromoduladores

 
3) Cuando la Enfermedad de Cushing es refractaria a los tratamientos
mencionados, o en la situación de un Hipercortisolismo severo, evolutivo se puede
recurrir a la adrenalectomía bilateral (se extraen las dos glándulas suprarrenales).
 Esta posibilidad puede determinar:
 Aumento de la morbi-mortalidad perioperatoria
 Insuficiencia adrenal definitiva
 Crisis Addisonianas
 Síndrome de Nelson por el desarrollo de un  corticotropinoma
 Remanentes adrenales
 Adrenalectomía bilateral total
 Adrenalectomía unilateral junto a Radioterapia Pituitaria
 Agentes alquilantes
 
4) En el Sindrome de Cushing por Adenoma Suprarrenal, se realiza tratamiento
quirúrgico, que puede ir desde la adrenalectomía unilateral hasta la bilateral según
el caso.
 
5) En el Sindrome de Cushing ectópico, al  localizar el tumor se  reseca
quirúrgicamente. Sin embargo cuando el tumor permanece oculto o existen
metástasis, se  realiza tratamiento medicamentoso. El mismo  se puede realizar
para disminuir el hipercortisolismo ya que los fármacos utilizados (ketoconazol,
mitotano, metyrapona, aminoglutetimide, mifepristone) inhiben las enzimas que
sintetizan el cortisol.