CONCEPTO DE

HOMEOSTASIS
Los dos grandes sistemas
 El organismo para poder funcionar
integradores: endócrino y nervioso correctamente debe tener la capacidad de
mantener en forma equilibrada y relativamente
La comunicación celular: autócrina y constante el medio interno.
parácrina.  El sistema endócrino, junto con el sistema

nervioso, forman un pilar fundamental en

Tipos de receptores y segundos mantenerla.
mensajeros.  Las células del organismo, entonces, necesitan

estar comunicadas entre sí.

SISTEMA ENDÓCRINO
Acción
 Medio a través del cual el organismo intercambia
rápida información entre diferentes células y tejidos, regulando las
Nervioso numerosas funciones corporales
Corta
Sistemas de duración  Utiliza hormonas para conducir esta información

Control Acción + SISTEMA NERVIOSO

lenta  Red de tejidos de origen ectodérmico cuya unidad mínima
Endócrino son las neuronas. Su función primordial es la de captar y
Acción + procesar rápidamente los estímulos internos y externos a fin
prolongada de regular y coordinar el funcionamiento de los demás
órganos y sistemas en conjunto con el sistema endócrino.
 SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA ENDÓCRINO
La molécula señal que interviene en la comunicación
QUÉ ES UNA HORMONA ? entre células del sistema nervioso o entre neuronas y
Es una sustancia liberada por una glándula endócrina, que otros tipos celulares son los neurotransmisores y
se transporta por el torrente sanguíneo a otro tejido en el neuromoduladores
cual actúa para regular sus funciones. DEFINICIONES
Sus acciones se ejercen a través de su unión con una  Neurohormona:
molécula receptora. Molécula sintetizada y liberada a la circulación por una
neurona.
Otra definición: Mensajero químico, producido por una
célula que interactúa sobre otra célula o sobre sí misma
a través de un receptor. De esa interacción se obtiene  Neurotransmisor:
una respuesta biológica. Molécula sintetizada generalmente por las neuronas que se
secreta a partir de vesículas existentes en las neuronas pre
sinápticas hacia la brecha sináptica y produce un cambio en
el potencial de membrana de la neurona postsináptica

Tipos de comunicación
 Endócrina:
celular
 Liberada al torrente sanguíneo, actúa sobre una célula diana a distancia. Ej.: TSH,
PRL, ACTH
 Parácrina:
 Liberada al LEC, actúa sobre una célula diana vecina por lo que su sitio de origen
determina el lugar de acción. Ej.: Somatostatina o Testosterona sobre
espermatogénesis
 Autócrina:
 Liberada al LEC, ejerce su acción sobre la misma célula que la libera. Ej.:
Somatostatina
 Intrácrina:
 No se libera, actúa sobre receptores intracelular. Ej: DHT

 Yuxtácrina
 Comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular, mediante moléculas
LIGANDO: MOLECULA capaz de ser reconocida por otra molécula de adhesión celular.
receptora de manera específica, permitiendo la interacción física entre La comunicación yuxtácrina se realiza entre otros mecanismos por medio de las uniones celulares como las
uniones gap.
ambas moléculas (unión).
Si se trata de un ligando endógeno generalmente provoca una respuesta
biológica.
Tipos de comunicación Comunicación celular(tipos)
celular

Endócrina Comunicación parácrina:

ej. islotes Pancreáticos: Interacción
entre células insulares

β
Insulina

δ
Somatostatina
α
Glucagon
 SINAPSIS: ejemplo de comunicación parácrina entre células OTROS EJEMPLOS: Células endoteliales
especializadas.
y parácrina
En el sistema nervioso también se observa comunicación autócrina

(NO)
Parácrina: ej en mecanismo de
hemostasia

Liberación de ADP y acción

sobre receptores purinérgicos .
(P2Y2 y P2Y12) de plaquetas
vecinas

Provoca la agregación
plaquetaria: Este tipo de
receptores purinérgicos son un
blanco terapéutico para fármacos
antiagregantes más específicos
 Comunicación yuxtácrina Sistema Endócrino
Principal molécula señal: hormonas (secretadas por glándulas
célula-célula: Uniones Gap endócrinas)

MÚLTIPLES FUNCIONES DEL SISTEMA ENDÓCRINO

REPRODUCCIÓN CRECIMIENTO Y
DESARROLLO

Uniones Gap

HORMONAS

MANTENIMIENTO PRODUCCIÓN, UTILIZACIÓN Y

DEL MEDIO INTERNO ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA

GLÁNDULAS ENDÓCRINAS  Ej de ligandos

1) CLÁSICAS
2) NO CLÁSICAS Clasificación de las Hormonas según su
Órgano Hormona
Glándula Hormonas estructura química
Hipotálamo TRH, GnRH, GHRH,
Hígado IGF-1
CRH, Riñón Eritropoyetina
Hipófisis PRL, GH, FSH, LH, , Vitamina D

Tipos de Hormonas
TSH, ACTH, ADH, Corazón Péptido 1) Peptídicas
Ocitocina, MSH
natriurético
Tiroides T4, T3 / Calcitonina
auricular 2)Derivadas de
Paratiroides PTH
Tejido Leptina Aminoácidos
Adiposo
Suprarrenales Cortisol, Aldosterona,
Cerebro Hormonas
DHEA, Adrenalina
esteroides, 3) Esteroideas
Gónadas Testosterona, Estradiol, TRH
Progesterona
Linfocitos Interleuquinas
Páncreas Insulina, Glucagon,
gastrina T Gastro- Ghrelina. VIP,
intestinal Gastrina, secretina
 1)Hormonas Peptídicas 2) Hormonas derivadas de AA
 Codificadas en el ADN Aminoácido Hormonas
 Transcripción
 traducción,
Tirosina T4, T3, NA, A, DA
 almacenamiento • Hidro
Triptófano o liposolubles
Melatonina
 Secreción

 Por su tamaño
• Grandes. Ej.: PRL, GH, LP

• Medianas. Ej.: LH, FSH, TSH, Insulina, ACTH, PTH

• Pequeñas. Ej.: TRH, GnRH, ADH, Calcitonina, Ocitocina

Este esquema muestra las estructuras
de algunas de las principales
hormonas derivadas de aminoácidos.

3) Hormonas Esteroides  Derivadas de Ácidos Grasos:

 Derivan del Colesterol

 Son todas liposolubles Derivadas de Ácidos Grasos
 Síntesis de novo (no se almacenan)
Conocidos como eicosanoides
 Ejemplos  Precursor más importante es el ácido
• Hormonas sexuales: Estrógenos, Andrógenos, araquidónico (ácidos grasos de 20
Progesterona
átomos de carbono)
• Corticosteroides adrenales: Glucocorticoides,
Mineralocorticoides
• Vitamina D y derivados Ej.Prostaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos.
Gráfico que nos muestra la estructura de las
En este gráfico podemos observar la distintas prostaglandinas y su precursor
estructura de las hormonas (ácido araquidónico).
esteroideas principales.
 Receptores (Rec) Receptores
 Macromoléculas de naturaleza proteica que
median las acciones biológicas de los Características
mediadores químicos - ligandos
1. Saturabilidad: capacidad de unión máxima para
 (L: hormonas, neurotransmisores)
unir ligando
 Unión específica Rec-L (x uniones químicas 2. Especificidad (relativa): propiedad de ligar solo
débiles) un tipo de ligando
 Transmisión de la información= Transductores 3. Reversibilidad: capacidad de disociarse del ligando
de la señal
(unión no covalente)
Afinidad: capacidad de unir un ligando a bajas
 RESPUESTA BIOLÓGICA 4.
concentraciones (alta afinidad).

Clasificación de receptores 1) Receptores Asociados a

IONOTRÓPICOS
1) Canales iónicos
canales iónicos (Ionotrópicos)
 Al unir el ligando, el receptor cambia de conformación
formándose un canal iónico permitiendo el pasaje de distintos
METABOTRÓPICOS iones, polarizando o despolarizando la membrana y de esa
Membrana 2)Acoplados a proteínas G (7TMS) forma transmite la señal.
3a) con actividad
 Ej. Rec. de GABA (subtipo GABAa), Rec. Nicotínico para Ach,
enzimática intrínseca etc.
Ej.: Rec Insulina
3)Asociados a
Receptor Nicotínico
Receptores actividad enzimática
3b)asociados a proteínas
con actividad enzimática
Ej.: Rec citoquinas

4)Citoplasmáticos
Intracelulares

5) Intranucleares

Imp en unión Neuromuscular

 2) Receptores metabotrópicos:  La proteína G está compuesta
por 3 subunidades:
Receptores acoplados a Proteína G  alfa
Beta
(7TMS)

 gamma.
 Tres segmentos
 Extremo N- terminal extracelular  Tras la unión a la hormona, el Rec.
cambia de conformación, la sub alfa
 extremo C-terminal intracelular
intercambia GDP por GTP permitiendo
 3 bucles intra y 3 extracelulares que dan 7 segmentos la disociación de la subunidad alfa del
transmembrana. complejo beta-gamma.

 Esta acoplado a proteína G

 La subunidad alfa activa diversas
enzimas (según que proteína G) que
producen los 2dos mensajeros

 La sub alfa tiene actividad GTPasa, lo

que limita la acción hormonal

2) Receptores acoplados a
Proteína G Proteínas Gs, Gi
Estos receptores se clasifican en relación al tipo de Gs
↑ AC ↑ ↑ AMPc  PKA  fosforila
proteína G utilizada:
Gi ↓AC ↓ AMPc  ↓PKA  ↓fosforila
Gs ↑ AC ↑ ↑ AMPc  PKA  fosforila Ej. Gs
• Rec para TSH, LH,FSH,
ACTH
• Rec beta adrenérgicos
Gi ↓AC ↓ AMPc  ↓PKA  ↓fosforila • Rec D1 para dopamina

Ej Gi:
Gq
• Rec para Somatostatina
PLC ↑ IP3 y DAG  Ca++  PKC  fosforila • Rec D2 para dopamina
• Rec Muscarínicos M2 y
M4
MECANISMO DE ACCIÓN
DE GONADOTROFINAS
MECANISMO DE ACCIÓN
DEL REC. BETA 2
Proteína Gq
ADRENÉRGICO
Gq PLC ↑ IP3 y DAG  Ca++  PKC  fosforila

Ej.:
Rec para GnRH
Relajación del músculo liso bronquial, vascular Rec alfa 1 adrenérgico
Rec muscarínicos M1 y M3

Receptores muscarínicos M1 y M3
Receptores
asociados a
Guanilato ciclasa:
Ej. receptor del
Factor Natriurético

El GnRH constituye el nexo humoral

entre los componentes neurogénico y
endócrino de la función reproductiva.
El primer paso para la traducción de la
señal hipotalámica consiste en el
reconocimiento y unión del GnRH a sus
Rec. específicos, ubicados en la
membrana de las células gonadotróficas.
3ª) Receptores con actividad 3ª) Receptores con actividad
enzimática intrínseca enzimática intrínseca
1- Tirosina quinasa:
Ej:insulina , IGF, TRKB
3 Dominios
1- Tirosina quinasa: Rec. insulina , Rec. IGF,  extracelular : unión a la hna.
 Transmembrana
Rec. PDGF  intracelular : actividad
quinasa constante
2- Serina-treonina quinasa: Rec.inhibina,
Rec. activina, Rec. AMH Tras la unión a la misma, el Rc cambia de
conformación y se autofosforila en residuo tirosina.
Esto permite el reclutamiento de sustratos fosforilables
(IRS). Los IRS-P activan una cascada de quinasas.

RECEPTORES ASOCIADOS a ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Mecanismo de acción de insulina

IGF-1-Tirosina quinasa ---Ej: R de insulina,
2- Serina-treonina quinasa: inhibina, activina, AMH
 Receptores asociados a enzimas Receptores intracelulares:
utilizados por hormonas liposolubles,
3b) Receptores de citoquinas como las hormonas esteroides o las
Tras la unión a la hna el Rec. cambia tiroideas.
de conformación activando la quinasa  Tienen 3 dominios:
asociada al mismo (JAK) que fosforila
al receptor y recluta factores que serán  Coo- terminal: De unión a la hormona.
fosforilados ( entre ellos están los Fc
de transcripción STAT, que se  Unión al ADN: dedos de unión al Zinc.
traslocarán al núcleo promoviendo la
 NH2 terminal: Es la región más variable
transcripción) y activarán una cascada
de quinasas. entre los miembros de la familia (región
Ej: PRL, GH, LEPTINA menos conservada).

Receptores intracelulares
4) Citoplasmáticos:
Ej: glucocorticoides y mineralocorticoides

5)Nucleares
Ej: esteroides sexuales, hormonas tiroideas,
Vitamina D.
 Respuesta Biológica ¿Cómo finaliza la transmisión
Depende de:
de la señal?
Depende de: La disminución de la producción del ligando
 número de receptores
(neurotransmisores – hormonas) por falta de
 concentración hormona / ligando estímulo de la célula que lo produce.
Mecanismo de RECAPTACIÒN Inactivación del mensajero químico
 afinidad ligando - receptor en neurona presinàptica y por metabolización en hígado y riñón
difusión del neurotransmisor
En relación a las hormonas, para poder ejercer su fuera de la brecha sináptica :
Ej sistema nervioso
Ej: degradación de insulina en hígado
metabolización e inactivación de
acción, debe estar libre (independientemente de su Degradación del mensajero
químico
hormonas esteroides para su
naturaleza bioquímica)
eliminación
Ej: Acetilcolina y
acetilcolinesterasa
 Desensibilización de receptores
TODA HORMONA UNIDA A SU PROTEÍNA TRANSPORTADORA ES  Inactivación de proteína G al hidrolizar GTP
INACTIVA  Degradación de 2dos mensajeros

FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS

INTERACCIÓN HORMONAL Y TRANSPORTE TRANSPORTADORAS

• Hormonas Hidrosolubles  Transporte hormonal

 Evitar la degradación hormonal.
 Se almacenan en gránulos, para luego liberarse.
 Todas interactúan sobre receptores de membrana VIDA MEDIA:
 Existen 2 hormonas hidrosolubles que circulan en Tiempo necesario para que la concentración de una hormona se reduzca a la mitad.
plasma unidas a proteínas (GH, IGFs). A mayor afinidad de una proteína transportadora por su hormona, mayor será su vida
media.

• Hormonas Liposolubles
 Provisión de un pool rápidamente disponible de una
 Interactúan sobre receptores intracelulares hormona en virtud de los requerimientos celulares
 Todas circulan en plasma unidas a proteínas
transportadoras
 Mecanismos de regulación
• Velocidad de síntesis y degradación
de ligandos: Ej cuanto + rápido se REGULACIÓN DEL NRO DE RECEPTORES
produzca una hormona y + lento se EN FUNCIÓN DE LA HOMEOSTASIS
degrade, >cantidad de hormona CELULAR
disponible en plasma.

• Regulación del Nro de Rec: DOWN Y UP REGULATION

Up- regulation
Down-regulation

• Feed-back o retroalimentación

AGONISTA ANTAGONISTA

CONCEPTOS
 LIGANDO:
Estructura química capaz de unirse a un receptor
(agonista o antagonista)

 AGONISTA:
Cualquier sustancia química que tiene la capacidad de interactuar con
el mismo receptor que la sustancia endógena, generando una
respuesta biológica de similar, menor o mayor magnitud.

 ANTAGONISTA:
Cualquier sustancia química que tiene la capacidad de unirse al
receptor de la sustancia endógena, evitando de esta manera su
acción.
 Down regulation Up regulation
 Reducción en el nº de receptores disponibles
 Aumento en el nº de receptores
Un aumento sostenido del nivel de ligando provoca
 Aumento del número de receptores se produce cuando
disminución del número de receptores disponibles o su hay deficiencia del ligando específico.
inactivación. Este fenómeno es denominado regulación
"hacia abajo" ("down regulation") o "desensibilizaçión".
Mecanismos:
Mecanismos:
1.desenmascaramiento de receptores
1) enmascaramiento de receptores
2) disminución de la síntesis de ARNm 2.aumento de la síntesis de ARNm
3) aumento de la degradación de ARNm
4) internalización de los receptores 3.disminución de la degradación de ARNm

4.reciclaje de receptores

Down
↑Hormona ↓receptores Regulation
↓Hormona ↑receptores Up- Regulation
Tipos de down y up regulation Ej: DESENSIBILIZACIÓN HOMÓLOGA:
 Ambos procesos pueden ser:
 HOMÓLOGOS: cuando un ligando por Proceso de pérdida de la capacidad de respuesta
los mecanismos antes dichos produce un celular consecuencia de un cambio estructural o
up o down.-regulation de sus propios funcional en la molécula del receptor por:
receptores
a) Disminución de la afinidad del Rec
Ej: uso de antagonistas de Rec. Beta b) Alteración de la respuesta postreceptor
adrenérgicos c) Inhibición de la síntesis de novo de Rec
produciendo menor nro total de Rec
 HETERÓLOGOS: cuando un ligando
genera un up o down-regulation de CONSECUENCIA:
receptores para otro ligando.
1)Ej : Estrógenos y receptores de oxitocina < nro de Rec funcionales
2) Glucocorticoides y receptores beta
adrenérgicos

Agonistas de GnRH (vida media >>> GnRH) Gonadotrophin-releasing GnRH

Antagonistas Hormonales
Usos Terapéuticos
hormone (GnRH) Agonists

D-GLU D-GLU

2 2
HIS HIS

Antagonista Uso
BUSERELIN 3 3 LEUPROLIDE
TRP TRP

4
1 2 3 4 5 7 8 9 4

Andrógenos Cáncer de Próstata

SER pGLU His Trp Ser Tyr D-Leu Leu Arg Pro -NH2-CH2-CH3
D- SER
PYR HIS TRP SER TYR SER LEU ARG PRO NH-CH2-CH3
5 TYR
TYR 6 6

Estrógenos Cáncer de Mama

D-LEU D-TRP
6
Endopeptidase GLY 6
D-ALA D-SER

Prostaglandinas Enfermedades
7 7
LEU LEU

8
La administración crónica
inflamatorias
8
ARG
ARG

9 9 del análogo conduce a una

PRO PRO
Carboxyamide down-regulation de los Rec
peptidase 10 N-Ethylamide
GLY para GnRH en la hipofisis.
NH2

D-TRIPTORRELINA

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pGlu His Trp Ser Tyr D-Trp Leu Arg Pro Gly-NH2
Mecanismos de regulación
Ej: Regulación de la función endócrina
FEEDBACK
Hipotálamo

Mecanismo que permite mantener los

Hipófisis niveles
hormonales dentro de un rango
Glándula
fisiológico, teniendo en cuenta las
Periférica necesidades metabólicas del
organismo.
Células
Blanco Efecto

FEEDBACK NEGATIVO FEEDBACK POSITIVO

Hipotálamo Hipotálamo

Hipófisis Hipófisis

Glándula Glándula
Periférica Periférica

FEEDBACK NEGATIVO FEEDBACK POSITIVO

Capacidad de una hormona de inhibir a la hormona Capacidad de una hormona de estimular a la
trófica que impulsó su secreción. hormona trófica que impulsó su secreción
CONCLUSIONES
Sistemas de control: Funcionamiento integrado de
tejidos
SISTEMA NERVIOSO SISTEMA ENDÓCRINO
(acción (acción lenta)
Rápida)

ÓRGANO O
TEJIDO “BLANCO”

INFORMACIÓN ELABORACIÓN RESPUESTA

MOTORA
Medio interno SNC
AUTÓNOMA
Medio externo HIPOTÁLAMO
ENDOCRINA

¡GRACIAS!
Definiciones Definiciones

HORMONA
 Endocrinología
Es la especialidad que estudia la anatomía, función y Sustancia liberada por una glándula endócrina, que se
los desórdenes producidos por alteraciones del sistema transporta por el torrente sanguíneo a otro tejido en el
cual actúa para regular sus funciones.
endócrino. Sus acciones se ejercen a través de su unión con una
molécula receptora.

 Sistema Endócrino Otra definición:

• Sistema de glándulas que segregan un conjunto de Molécula sintetizada y secretada por un tejido
glandular, que ejerce sus acciones biológicas a
sustancias llamadas hormonas, que intercambian través de un receptor en una célula diana.
información entre distintas células y tejidos,
regulando numerosas funciones del organismo.

Definiciones Definiciones

 Neurohormona:
• Pro-hormona:
Precursora de la hormona, con escasa actividad Molécula sintetizada y liberada a la circulación por una
biológica. neurona.
Mediante el clivaje de una secuencia peptídica se
convierte en hormona.  Neurotransmisor:
Ejs: pro Insulina, pro PTH, pro TRH Molécula sintetizada generalmente por las neuronas que se
vierte a partir de vesículas existentes en las neuronas pre
• Pre-pro-hormona: sinápticas hacia la brecha sináptica y produce un cambio en el
Precursora de las anteriores, sin actividad biológica. potencial de acción de la neurona postsináptica
Ejs: pre pro Insulina, pre pro ADH
 Sistemas de control Tipo de Hormonas

Tipo de Hormonas
Acción
rapida
Nervioso 1) Peptídicas
Corta
duración 2)Derivadas de
Sistemas
de Control Aminoácidos
Acción +
lenta 3) Esteroideas
Endócrino
Acción +
prolongada

1) Hormonas Peptídicas 1) Hormonas Peptídicas

 Hormonas Péptidicas
 Codificadas en el ADN
 Transcripción
Formados por aminoácidos en un nO menor a 70,
 traducción,
son de bajo peso molecular e hidrosolubles
 almacenamiento
Ej: IGFs, TRH, GnRH, GHRH
 Secreción

•Gráfico que representa la

estructura de la insulina,
 Por su tamaño  Hormonas Proteícas la misma cuenta con 51 aa

• Grandes. Ej: PRL, GH, LP Formados por aminoácidos en un nº mayor a 70, son
• Medianas. Ej: LH, FSH, TSH, Insulina, ACTH, PTH de alto peso molecular e hidrosolubles
• Pequeñas. Ej: TRH, GnRH, ADH, Calcitonina, Ocitocina Ej: GH, PRL, LH, HCG, FSH, TSH
 2) Horomas derivadas de AA 3) Hormonas Esteroideas

• Hidro o liposolubles  Derivan del Colesterol

Aminoácido Hormonas  Son todas liposolubles
 Síntesis de novo (no se almacenan)
Tirosina T4, T3, NA, A, DA
 Ejemplos
Triptófano Melatonina • Hormonas sexuales: Estrógenos, Andrógenos, Progesterona
• Corticosteroides adrenales: Glucocorticoides, Mineralocorticoides
• Vitamina D y derivados

•En este gráfico podemos observar la

•Este esquema muestra las estructuras estructura de las hormonas
de algunas de las principales esteroideas principales.
hormonas derivadas de aminoácidos.

Tipos de acción hormonal Tipos de acción hormonal

 Endócrina:
 Liberada al torrente sanguíneo, actúa sobre una célula
diana a distancia. Ej: TSH, PRL
 Parácrina:
 Liberada al LEC, actúa sobre una célula diana vecina.
Ej: Somatostatina
 Autócrina:
 Liberada al LEC, ejerce su acción sobre la misma célula
que la libera. Ej: Somatostatina
 Intrácrina:
 No se libera, actúa sobre Rc intracelular
 Receptores Receptores

 Son estructuras proteicas que median  Características

las acciones biológicas de las hormonas 1. Saturabilidad: capacidad limitada para unir
ligando
2. Especificidad (relativa): propiedad de ligar
 Identifica a la hormona solo alguna hormona
3. Reversibilidad: capacidad de disociarse del
 Transmite la información ligando (unión no covalente)
4. Afinidad: capacidad de unir un ligando a
bajas concentraciones

Respuesta Biológica INTERACCIÓN HORMONAL Y TRANSPORTE

Depende de: • Hormonas Hidrosolubles

 número de receptores  Se almacenan en gránulos, para luego liberarse.

 concentración hormonal  Todas interactúan sobre receptores de membrana
 afinidad hormona - receptor  Existen 2 hormonas hidrosolubles que circulan en
plasma unidas a proteínas (GH, IGFs).

Para poder ejercer su acción, la hormona debe estar • Hormonas Liposolubles

libre (independientemente de su naturaleza
bioquímica)  Interactúan sobre receptores intracelulares
TODA HORMONA UNIDA A SU PROTEÍNA  Todas circulan en plasma unidas a proteínas
TRANSPORTADORA ES INACTIVA transportadoras
 FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Ritmos endócrinos

 Transporte hormonal  Circadiano

Longitud cercana a 1 día (la mayoría de los ritmos endócrinos)
 Evitar la degradación hormonal.
VIDA MEDIA:
Tiempo necesario para que la concentración de una hormona se reduzca a la mitad.  Diurno
A mayor afinidad de una proteína transportadora por su hormona, mayor será su vida 1 día
media.

 Provisión de un pool rápidamente disponible de una  Ultradiano

hormona en virtud de los requerimientos celulares Varios ritmos que ocurren > de una vez al día

 Infradiano
Ritmos que tienen un periodo superior a 1 día (mes, año) ej:
ciclo menstrual

MODIFICACIONES HORMONALES DURANTE EL CICLO

MENSTRUAL

•0 4 7 14 21 28 •Día del
•DEPRIVACIÓN •ciclo

•LH •FSH •E •Progest •HOSPITAL ALVAREZ

•ENDOCRINOLOGIA
 Endocrinología Ejes

• GENERALIDADES

• HIPOTALAMO

• HIPOFISIS

Ejes Regulación de la función endócrina

Hipotálamo

Hipófisis

Glándula
Periférica

Células
Blanco Efecto
 FEEDBACK FEEDBACK NEGATIVO

Mecanismo que permite mantener los niveles

Hipotálamo
hormonales dentro de un rango fisiológico, teniendo en
cuenta las necesidades metabólicas del organismo.
Hipófisis

Glándula
Periférica

FEEDBACK NEGATIVO
Capacidad de una hormona de inhibir a la hormona
trófica que impulsó su secreción.

FEEDBACK POSITIVO FEEDBACK

 LARGO
Hipotálamo
Se origina en la glándula periférica y regula la actividad de la
hipófisis e hipotálamo.

Hipófisis
 CORTO
Se origina en la hipófisis e influye sobre el hipotálamo
Glándula
Periférica  ULTRACORTO o Regulación autócrina
 Actúa regulando en el mismo sitio de producción
FEEDBACK POSITIVO
Capacidad de una hormona de estimular a la
hormona trófica que impulsó su secreción
FEEDBACK NEGATIVO

RTA ADAPTATIVA A UTILIZACION Y

Hipotálamo •LARGO SITUACIONES DE ALMACENAMIENTO DE
ALARMA ENERGIA
Se origina en la glándula periférica
y regula la actividad de la hipófisis
e hipotálamo.
Hipófisis
•CORTO FUNCIONES DEL
SISTEMA
Se origina en la hipófisis e influye ENDÓCRINO
Glándula sobre el hipotálamo
Periférica CRECIMIENTO MANTENIMIENTO
Y DESARROLLO DEL MEDIO
•ULTRACORTO o Regulación INTERNO
autócrina Balance hidroelectrolítico
volemia, tensión arterial.
• Actúa regulando en el mismo sitio REPRODUCCION
de producción

HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO

 Pertenece al SNC
 Se divide en 3 regiones: anterior, media y posterior.
Núcleos Hormonas
Hipotalámicos
Preóptico GnRH
Supraóptico ADH, Ocitocina
Arcuato GnRH, GHRH
Paraventricular TRH, CRH, ADH,
Ocitocina
Periventricular SS
 HIPÓFISIS Ejes

 ADENOHIPOFISIS
Células Hormona
Somatotróficas GH (hormona de crecimiento)
Lactotróficas PRL (Prolactina)
Gonadotróficas FSH y LH (Gonadotrofinas)
Tirotróficas TSH (Tirotrofina)
Adrenocorticotróficas ACTH (adrenocorticotrofina)

 NEUROHIPOFISIS
Almacena ADH y Ocitocina

SISTEMA PORTA HIPOTALAMO-

SISTEMA PORTA
HIPOFISARIO

•Sistema vascular formado por:

•Un plexo capilar primario
•Un plexo capilar secundario
•Comunicados por vasos venosos largos
 NEUROHIPOFISIS NEUROHIPOFISIS

 Esta formado por las terminaciones de neuronas

hipotalámicas.
 Son los axones distales de neuronas cuyos cuerpos se
encuentran en los núcleos SUPRAOPTICO Y
PARAVENTRICULAR del hipotalámico.
 En estos núcleos se sintetizan 2 hormonas:
 ADH
 OCITOCINA
 Hipotálamo: se sintetizan
 Neurohipófisis: se almacenan y liberan

Vasopresina o ADH Receptores ADH. Acciones.

 Células musculares lisas de los
 Sintetizada en Hipotálamo: Núcleos Supraóptico y V1 vasos.
Paraventricular del hipotálamo.  Vasoconstricción
 Se almacena en Neurohipófisis y se liberan desde allí.
 Tipo de Hormona: Peptídica (9 aa)  Células tubulares del túbulo distal y
principalmente COLECTOR.
 Circulan en plasma libres V2  Aumenta la absorción de agua libre,
 Vida media corta (15 a 20 minutos) disminuyendo la diuresis.
 Receptor de membrana 2 tipos:
1) asociado a proteína Gq En adenohipófisis
2) asociado a proteína Gs
V3 Estimula la liberación de ACTH al
 Transporte axonal (Neurofisina II) potenciar la acción de CRH
 Mecanismo de acción en el túbulo colector REGULACION DE LA SECRECIÓN DE ADH

ADH interacciona con V2 en las

células epiteliales principales del OSMOLARIDAD PRESION
conducto colector de la nefrona. PLASMATICA ARTERIAL
•La. union de la ADH al R V2
estimula la actividad de la adenilato
ciclasa, aumenta el AMPc
induciendo la fosforilación de la
Acuaporina 2 translocandose a la OSMORRECEPTO BARORRECEPT
zona apical de la célula RES ORES
permitiendo la reabsorción de
agua.
•En ausencia de ADH la •Sensan modificaciónes de la TA
acuaporina 2 se internaliza, la •Aumento de TA: seno carotídeo y
membrana del túbulo colector es
impermeable.
Cél.hipotalámicas sensan arco aórtico
cambios en la osm pl. •Descenso de TA: aurículas y sist.
Las acuaporinas 3 y 4 son venoso pulmonar.
responsables de la permeabilidad •Envían señales a través de nervio
del agua por las zonas laterales
de las membranas basales Osmpl: 280-295 mOsm/L vago y glosofaringeo al tronco
cerebral para conectarse con el
hipotálamo.

Regulación secreción ADH

Estimulan Inhiben Normalización

↑ osmolaridad
↑Osmolaridad Frio,
pl. glucocorticoides

Reabsorcion
↑ADH de H2O ↓ Diuresis
↓Volemia Alcohol etílico

Dolor, Estres,
Ingesta líquidos
Hipoglucemia
↓ Volemia
Normalización
Angiotensina II
 Diabetes Insípida Manifestaciones

 Diabetes  latín diabētes, y éste del griego διαβήτης correr a través  Falta de concentración de la orina en el tubo colector
 paso de orina  poliuria
 Mellitus  griego mel, "miel“  orina dulce
 Poliuria (La diuresis suele superar los 3 litros diarios)
 Insípida del latín insipidus  sin sabor  Disminución de la densidad urinaria (d< 1010) (diluída)
 Polidipsia concomitante
 Definición  Si no tienen acceso al consumo de líquido:
Falta de secreción de ADH o resistencia a su acción a nivel  ↑ osmolaridad plasmática
renal
 Deshidratación
 Clasificación:
 hipotensión arterial.
 DI CENTRAL: falta de producción o incapacidad de secretar ADH.
 DI NEFROGENICA: falta de respuesta renal a las accione de la
ADH.

Diagnóstico Tratamiento

Prueba de restricción hídrica.  Diabetes insípida central

Para diferenciar DI de polidipsia primaria. Agonistas de ADH (desmopresina)
 Se restringe la ingesta de líquidos.
 Se mide la osmolaridad urinaria cada hora.  Diabetes insípida nefrogénica
 Rta Normal  aumenta la Osm u Hidratación
 DI  no concentra la orina.

Para diferenciar DI central de la nefrogénica

Agonistas de ADH Responde DI central

(desmopresina)
No Responde DI Nefrogénica
 OXITOCINA Funciones

 Sintetizada en Hipotálamo:Núcleos  Glándula Mamaria

Paraventricular y Supraóptico. Estimula la contracción de las células mioepiteliales y de
 Se almacena y libera en Neurohipófisis. esta manera la eyección lactea

 Tipo de hormona: Peptídica (9 aa)

 Útero
 Circula en plasma libre
Estimula las contracciones a nivel del miometrio durante el
 Receptor de membrana acoplados proteína Gq parto
 Vida media: Corta
 Transporte axonal: Neurofisina I

Regulación:
EVALUACIÓN DE LOS EJES

 Pruebas Basales
Consisten en el dosaje de los niveles hormonales por medio
de distintas técnicas (ELISA, IRMA)

Distensión Opiaceos
cervical uterina  Pruebas Dinámicas
Agonistas beta
Succión mamaria Progesterona a) Estimulatorias
Estrógenos b) Inhibitorias.
Cuantifican las hormonas luego de modificar la actividad de los ejes.
Ach
 REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA

Fisiología HIPOTÁLAMO
- -
TIROIDEA TRH
+
- -
TSH

T4 y T3

TRH TIROTROFINA (TSH)

 Neuropéptido formado por 3 aa (tripéptido).
 Glicoproteína formada por 2 subunidades
 Sintetizado en forma de un precursor: pre-pro-TRH.
 Síntesis a nivel del Hipotálamo: Núcleos SO y PV.
α = Común a FSH, LH, hCG.
 Ppal estímulo para la síntesis y liberación hipofisaria de β = Específica de cada hormona.
TSH.
 Síntesis y secreción = Cél tirotropas de
 Estimula también la sínt y secreción de PRL.
la adenohipófisis.
 Regulación = Retroalimentación negativa por HT y TSH
(feed-back largo y corto respectivam´ ).  Regulación ppal: + por TRH
 Se une a Rc de membrana de las células tirotropas (R - por HT (RA neg)
asoc a Prot. Gq).
 Efectos sobre el SNC: Acciones anorexígenas,
antidepresivas, reversión de la amnesia, disminución del
miedo, regeneración del daño post-trauma, acción
hipertensora y facilitadora respiratoria.
 HISTOLOGÍA METABOLISMO DEL YODO
- Cada lóbulo se compone de
folículos, separados por escaso ALIMENTOS
tejido conectivo interfolicular. FUENTE NATURAL DE YODO
- Los folículos son la unidad AGUA
INGESTA
estructural y funcional de la Se convierte en ioduro
glándula.
- Los folículos están compuestos heces
por epitelio cúbico simple que ABSORCIÓN TRACTO G.I.
rodea un espacio lleno de una
sustancia viscosa, denominada
coloide. CAPTACIÓN x Gl. TIROIDES
- El epitelio de los folículos
presenta dos tipos celulares: las PLASMA
células foliculares (miran al
Orina
coloide) y las células I
parafoliculares (que no contactan REQUERIMIENTO
(metab T3-T4)
el coloide). DIARIO MÍNIMO: 150ug

SÍNTESIS HORMONAS TIROIDEAS 6) Internalización Tg por Ĉ tiroidea : macropinocitosis

(inesp.) y micropinocitosis (vesículas)
Síntesis IĈ de TIROGLOBULINA (Tg) y acumulación 7) Proteólisis IĈ de Tg con liberación de: MIT/DIT y
en lumen del folículo tiroideo. T4/T3- Secreción a la sangre de iodotironinas.
1) Entrada I a Ĉ tiroidea (MB) por NIS- Salida I por memb. 8) Deshalogenación intratiroidea de iodotirosinas y p/
apical por Pendrina (cotransp. I-Cl). reutilización del I.
2) Oxidación del I. 9) Deshalogenación intra y extratiroidea de las
3) Iodación de los residuos tirosilo de la Tg en la zona Hormonas Tiroideas.
apical del tirocito => iodotirosinas (MIT, DIT).
4) Acoplamiento de las iodotirosinas p/ formar
iodotironinas T3 y T4 en zona apical, intraluminal
(MIT + DIT= T3, DIT+ DIT=T4).
LOS PASOS 2,3 y 4 SON CATALIZADOS POR LA
PEROXIDASA TIROIDEA(TPO) !!
 SÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS TRANSPORTE DE HT
 99% HT circulantes u. a proteínas: T4l: 0,02% y T3l: 0,3%
 T4 se origina exclusivamente en gl tiroidea.
 T3 80% se genera en los tejidos periféricos a partir de la 5´
monodeyodación de la T4- 20% : deshalogención IT y en < medida S!
de novo.
 TBG (crom X) - TTR - albúmina - lipoproteínas
- + capacidad
+ - afinidad
 T4: - TBG : 68%
- TTR: 11%
- Albúmina: 20%
 T3: - TBG:80% - afinidad 20 veces < que la T4.
- TTR: 9%
- Albúmina: 11%

TRANSPORTE HT MECANISMO DE TRANSPORTE DE LAS

HT EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA
 Las variaciones de PT no afectan el equilibrio hormonal. DE LAS DIF CÉLULAS
 Aumentan TBG: estrógenos (ACO, embarazo), hepatitis aguda
(aumenta T4t, T4l N).  Mecanismo ACTIVO
 TBG, TTG, albúmina: S! H (disminuyen en IH, Sme nefrótico, etc.).  Trasnsportadores selectivos:
 FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS: 1. Familia de proteínas de transporte de aniones
- Segunda reserva hormonal (la 1ª coloide) orgánicos (OATP) que se expresan en distintos
- Regula nivel de H disponible tejidos y poseen diferentes grados de afinidad por
- Transporte plasmático las distintas yodotironinas
2. Familia de aa transportadores de yodotironinas:
transportadores de membrana (MCT, principal
MCT8)
3. Proteína citosólica de unión a T3 (CTBP)
 MECANISMO DE ACCIÓN GENÓMICO DE EFECTOS FISIOLÓGICOS DE
LAS HT
LAS HORMONAS TIROIDEAS
 Efecto + sobre el crecimiento y desarrollo
somático.
 Imprescindibles para el desarrollo del SNC y
SNP.
 Acción calorígena y termorreguladora.
 Aumentan el metabolismo basal, el consumo
de O2 y por lo tanto, la EPO.
En ausencia de T3 los RT se encuentran unidos al ADN =>
reprimen expresión génica.  Up regulation de receptores β1 cardiácos,
incrementando así la Fc y el volumen minuto.
 Intervienen en la contracción muscular.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE METABOLISMO IĈ DE HT
LAS HORMONAS TIROIDEAS 1) Deshalogenación (2/3)
 Regulan la motilidad intestinal. 2) Otros (1/3):
 Incrementa el metabolismo de proteínas y -Conjugación
-Metilación
carbohidratos y lípidos. -Deaminación
 Permite la respuesta correcta del centro -Decarboxilación
respiratorio a la hipoxia e hipercapnia. -Clivaje puente éter

 Regula el metabolismo óseo.

 Participan en el desarrollo y erupción dental.
 Regulan la sìntesis de TRH, TSH, PRL, LH,
FSH y GH.
AUTOREGULACIÓN TIROIDEA EFECTO WOLFF-CHAIKOFF
 Capacidad de la tiroides de modular su  Es la acción del exceso de I sobre la síntesis
función y capacidad proliferativa, así como hormonal.
la respuesta a otros factores como la TSH y  Cuando la concentración del I que se aporta
los factores de crecimiento. supera cierto límite, se inhibe la biosíntesis
 Es función de la mayor o menor hormonal = inhibición de la ThOX2 y la TPO.
concentración del yodo intraglandular.
 El I es el factor limitante en la síntesis ESCAPE: se explica porque el exceso de yodo
hormonal. inhibe su propia captación (- NIS ), logrando
que la concentración intraglandular de I
disminuya, revirtiendo así la acción inhibitoria.
 Anatomía e histología

● Glándula de ubicación retroperitoneal

● Alojada en la transcavidad de los epiplones
● Anatómicamente se divide en:
● Cabeza, cuerpo y cola
● Tiene funciones endócrinas y exócrinas.

Type to enter a caption.

Islote de Langerhans:

Irrigación: • GEN: brazo corto del cromosoma 11

Los islotes tienen una fina red vascular y están • Producida por la célula beta del islote de Langerhans.
dotados de un sistema venoso tipo portal orientado
desde las células beta, hacia las alfa y delta. • Hormona peptídica de 51 aa, formada por 2 cadenas: α y β unidas entre
sí por 2 puentes disulfuro
Inervación:
• Circula en plasma libre

Parasimpático: X par (vago) • Vida media: 4 - 8 minutos

Simpático: Asta anterior C2 - C3 y T5 a L1
• Receptores con actividad tirosinaquinasa
 Insulina y Peptido C

• Las mediciones de insulina plasmática no permiten diferenciar la

insulina endógena y la exógena.

• Al liberarse cantidades equimolares de insulina (endógena) y

peptido C, la medición de este último permite estimar la secreción
por parte de la celulas beta (endógena) en pacientes tratados con
insulina (exogena).

Sintetizada a partir del precursor preproinsulina que sufre modificaciones

postraduccionales
A transformandose
su vez la proinsulina en proinsulina.
por la acción de enzimas que producen la liberación
del peptido C y la formación de insulina. Se liberan cantidades equimolares de
insulina y peptido C

Receptor de insulina El sustrato del receptor de insulina

Subunidad A ▪ Glicoproteína producto de gen ▪ Las proteínas de los IRS no tienen

Dominio de
del brazo corto del crom-19 actividades catalíticas intrínsecas o
ligando ▪ Proviene de un precursor de propias pero poseen múltiples
Dominio rico en
cisteína cadena única que cliva en 2 dominios de interacción y tirosinas
S S subunidades separadas, se IRS fosforiladas.
dimeriza, glicosila, acila y ubica
▪ Actúan como moléculas de amarre

P-Y-x-x-M
P-Y-x-x-M

en la membrana plasmática
que reclutan diferentes moléculas de
S S
▪ En subunidad A P85a
S S señal y conducen a la formación de
▪ Dom. de ligando: provoca Dominio SH2 Dominio SH2
Dominio complejos de señal intermediarios de
modificación que autofosforila p110
transmembrana la actividad de insulina
▪ En subunidad B
▪ No se intercambian los roles de las
▪ Dom. Yuxtamembrana: Tir
Dominio Sitio liga ATP Hay 4 miembros de la
yuxtamembrana
972 liga sustrato y se fosforila diferentes moléculas de IRS
Dominio Catalítico Dominio C-terminal ▪ Dom. Catalítico: actividad familia de proteínas IRS y
quinásica en otras proteínas una proteína relacionada
Subunidad B
Citoplasma llamada Gab-1.
White MF. Mol Cell Biochem. 1998,182:3-11.
 Mecanismo de acción: Receptor Insulina •Mecanismo de acción: Receptor Insulina

● Tras la unión a la misma, el Rc cambia de conformación y se ● Se terminan activando dos vías:

● Via de a PI3 (fosfatidilinositol-3 kinasa): efectos metabólicos
autofosforila en residuo tirosina. Esto permite el reclutamiento de
● Vía de la MAPK (proteinkinasa asociada con mitógenos): efectos proliferativos.
sustratos fosforilables (IRS). Los IRS son fosforilados por las
subunidades β (IRS-P) y estos activan una cascada de quinasas.

Esquema de las acciones de insulina Órganos Diana

● Los principales son:

● Nivel Hepático

● Tejido Adiposo

● Músculo Esquelético
 Metabolismo de Carbohidratos Metabolismo de Lípidos
Efecto hipoglucemiante Efecto Lipogenico

• ↑ captación de glucosa (M, A) • ↑ síntesis ácidos grasos, trigliceridos, colesterol.

• ↑ glucogenogenesis (M, A, H) • ↑ captación de ácidos grasos (M, A, H).

• ↓glucogenolisis (M. A, H)
• ↓ oxidación de ácidos grasos.

• ↑ glucolísis (H)
• ↓ la cetogénesis hepática y facilita la utilización periférica de los cetoácidos.
• ↓ gluconeogenesis (H)
• (+)Lipogénesis

• (-) Lipólisis (Inhibe a la lipasa hormonosensible)

Metabolismo Proteico
Efecto Anabolico Otros efectos

• Crecimiento y proliferación celular

• ↑ Captación de aminoácidos y síntesis proteica.

• Inhibición de síntesis de glucagon.

• Influye en la transcripción de genes y en la transducción

de Arn Mensajero.
 TRANSPORTADORES DE GLUCOSA Proteínas transportadoras de glucosa
transmembrana (GLUTs)
En la mayoría de las células la glucosa ingresa por
mecanismo de difusión facilitada con transportadores
k10 aproximado
que trabajan a favor del gradiente de concentración Transportador
para glucosa
Distribución tisular Características
Transporte constitutivo de
A nivel renal y en la luz intestinal si existen 358 mg/dL Célula b humano y SNC, glucosa (no depende de
GLUT 1
eritrocitos y endotelio insulina)
transportadores que están asociados a sodio y que
pueden ejercer trasporte de glucosa en contra de Célula b, hígado, riñón, Transporte constitutivo de
GLUT 2 76 mg/dL intestino delgado, glucosa (ingresa según
gradiente de concentración. epitelio nivel en sangre)
Neuronas (la glucosa es
Transporte de fructosa,
GLUT 3 179 mg/dL más baja que en
baja afinidad a glucosa
circulación) y placenta
Transporte sensible a
Músculo esquelético,
GLUT 4 36 – 179 mg/dL insulina (vesículas que
cardiocito, adipocito
traslocan a membrana)

GLUT 5 Epitelio del Intestino Transporta fructosa

GLUT 6, 7. 8, Poseen estructuras similares, diferentes ubicaciones, sustratos,

9,10,11,12,13,14 especificidades, cinéticas, funciones y se codifican por distintos genes.

JE Costa Gil

Secreción de Insulina. Etapas

Estructura de una proteína transportadora de Ante un aumento de la glucemia se
glucosa típica observa:
1. Ingreso de glucosa a la célula β por
medio de transportadores de
glucosa llamados GLUT 2 ubicados
▪ Tienen a lo largo unos 500 AAs en la membrana pl.

un alto grado de homología 2. Conversión de glucosa a glucosa-6P por

medio glucoquinasa.
estructural, notable en los 12
3. Glucólisis de la G6P con la formación
dominios helicoidales de ATP de forma proporcional a la
hidrofóbicos glucemia.

COOH ▪ Tanto la terminación N como la C 4. El aumento de ATP o de la

NH2 relacion de ATP/ADP provoca el
son intracelulares cierre de canales de K que son ATP

Polo ▪ En los GLUT del 1 al 4 la sensibles.

Glucosa
Hidrofílico glicación se realiza en el rulo 5. Se acumula K intracelular lo que lleva a un
aumento en el potencial de reposo de
entre las hélices 1 y 2 membrana. (despolarización)
▪ Los dominios dentro de la 6. Este cambio genera la apertura de canales de
calcio voltaje dependientes, observandose el
Membrana membrana conforman un ingreso de Ca++
segmento hidrofìlico con un poro 7. El aumento de Ca++ intracelular genera la activación del
Interior
de la central a través del que pasa la sistema microtubular, con la translocación y liberacion de los
Célula granulos secretores, liberando la insulina almacenada.
Glucosa glucosa al interior de la célula
Modificado de JC Pickupt & G Williams – Backell Publishing JE Costa Gil
 Formas de secreción de insulina Insulina: Estimulos
Modo bifásico

La administración de glucosa libera insulina en 2 fases: Glucosa: regulador principal de la secreción insulínica.
▪ Primera (RAI): Rápida y corta (6 min Pico agudo (Respuesta aguda Es considerado el estímulo iniciador.
de insulina= RAI)
insulina almacenada) Es el unico iniciador relevante desde el punto de vista
120
▪ Frena la glucosa fisiológico.
hepática 100
▪ Metaboliza los 80 Pico tardío
nutrientes alimentarios
60
▪ Inhibe al glucagón Otros: considerados estímulos potenciadores, son
▪ Baja la necesidad de 40
insulina 20 secundarios, y requieren la presencia de glucosa.
▪ Segunda: Lenta y sostenida 0
10 20
▪ En 45-60 min se elabora insulina de 30
40 50
acuerdo a la glucosa Mi nu t
os
60
70
▪ Estabiliza la glucemia mientras se 80
90
absorben los nutrientes Normoglucemia
Curry DL, Bennet LL et al. Endocrinology 1968, 83:572-584 Garlan Publising 1998

Insulina: Estimulos Insulina: Inhibición

• Hipoglucemia

• ↓AG libres, ↓ cuerpos cetónicos y ↓ aa en plasma.

• ↓K

• Simpático (α2 adrenérgico)

• Somatostatina
 Enterohormonas Proglucagon
Peptidos derivados y relacionados
Cuando se administra una dosis de glucosa por vía oral, induce
la liberación de una cantidad de insulina mayor que cuando la Los péptidos que derivan del pre-proglucagón por acción
misma se administra por vía endovenosa. específica celular de convertasas prohormonales (CP)
• También llamadas incretinas. con escisión pos-traduccional que madura la hormona
1 30 64 69 107 126 158
• Las mas importantes son: GRPP Glucagon IP1 GLP-1 IP2 GLP-2
• GIP → péptido inhibidor gástrico
Glicentina MPGF
• GLP-1→ péptido glucagonoide 1 Oxintomodulina

• Son hormonas segregadas por el aparato digestivo. Glicentina

Intestino Oxintomodulina Glucagon
• El estímulo para la secreción es el alimento. Cerebro GLP-1 Páncreas
CP2
CP1 MPGF
GLP-2
• Función IP2 MPGF: Fragmento mayor del Proglucagon
• Aumento de la secreción de insulina post prandial (mediante
receptores en las celulas β que actúan aumentando la AC y AMPc). El gen del proglucagon se expresa en las células alfa del islote
• Disminuye la producción de la glucosa hepática. pancreático, células L del intestino (final del yeyuno y en íleon terminal) y
en neuronas especializadas
Drucker DJ Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2005;1:22-31

Biosíntesis y secreción del GLP-1 y de GIP Regulación de la secreción del GLP-1 por
(proceso postransduccional) ingestión de nutrientes: Patrón bifásico
▪ Los nutrientes en el
Células L del íleon Células K de yeyuno duodeno activan los
circuitos neuroendocrino
Proglucagon ProGIP proximal-distal que estimula
la secreción del GLP1 de la
K GIP
Vago célula L en el ileon y el
colon
GLP-1 [7-37]
▪ El GIP de las células K
activan efentes vagales y
Acetilcolina entéricos que liberan
acetilcolina y GRP
GLP-1 [7-36NH2] GIP {1-42]
GLP-1 ▪ Los nutrientes en áreas
GRP distales estimulan
L directamente las células L
GLP1 se libera a pocos minutos de comer, lo que sugiere que su y la secreción de GLP-1
liberación se controla en forma indirecta por factores neurales y 1er pico: Neuroendocrino: 15-30 min
endocrinos GRP-Gastrin-Related Peptide 2do pico: Nutrientes: 90-120 min
Diabetes 2006; 55 (suppl. 2): S70-77
 Secreción de incretinas por la presencia de
Efectos biológicos y fisiológicos del GLP-1
nutrientes (en voluntarios con desayuno)

50
GLP-1
160
GIP
- Síntesis/secreción
de Insulina
+
kcal 260 Secreción de

40
kcal 260
kcal 520 kcal 520 + Proliferación/Neo
– génesis de Glucagon -
120 islotes

GIP Total (pmol/L)

GLP-1 Total (pmol/L)

GLP-1 GLP-1
30 Glucógeno
Glucógeno
80
+ génesis
génesis
Lipogénesis
+
20
Glucosa
10
40
- plasmática

0
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
0
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 - Vaciamiento
gástrico
+ + Ingesta de
comidas -
Minutos Minutos
A los 30 minutos de comer se elevaron el GLP-1 (2-3 veces) y el GIP (10 GLP-1 GLP-1
veces), en cantidades proporcionales a las calorías de la comida
Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 88:2706,2003 Modificado de Gautier JF et al Diabetes Metabolism 2005, 31:233-242 JE Costa Gil

CARACTERISTICAS DEL GLUCAGON

Acciones del GLP-1 sobre múltiples órganos

Cerebro ❑Hormona peptídica

Enfermedad
Cardiovascular
Corazón
Neuroprotección
❑Producida en las celulas α
Hambre
Sobrealimentación
Cardioprotección
Obesidad ❑Precursor: preproglucagón
Estómago
Rendimiento cardiaco GLP-1
Vaciado gástrico ❑Vida media: 9 minutos
Acción cronotropica e Tracto GI
inotropica Hiperglucemia
posprandial

Biosíntesis de insulina ❑Transporte plasmático: libre

Proliferación celular
Hígado
Islote Apoptosis de células b

Sensibilidad a
insulina
Secreción de insulina ❑RECEPTOR
Secreción del glucagon
Adipocitos
Músculo ❑ De membrana acoplado a proteina Gs→Vía AMPc
Producción Defecto en la secreción de insulina
de glucosa Hipeglucagonemia
Déficit de la célula b
Modificado de Drucker DJ Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 2005,1: 22–31
 FUNCIONES DEL GLUCAGON

HORMONA CATABOLICA:

•HIPERGLUCEMIANTE
•LIPOLITICA
•PROTEOLITICA

•Por union de receptores a hígado produce glucogenolisis. Evita

la hipoglucemia espontánea.

•Mantiene la reserva de glucógeno atreves de la

gluconeogenesis.

Acciones del glucagon Acciones del glucagon

• HIDRATOS DE CARBONO LIPIDOS

•Es lipolítica.
• Es hiperglucemiante rápido
• ↓ captación tisular de glucosa. •↑ degradación de los TAG.
•Estimula la lipasa hormono dependiente, generando de
• ↑ glucogenolisis
ésta manera glicerol y AGL .
• ↓ glucogenogénesis •↑ b oxidación de los AGL.
• ↑ gluconeogénesis. •↑ síntesis de cuerpos cetónicos.
• ↓ glucolisis •↓ lipogénesis.
 ESTIMULOS E INHIBICIONES PARA Homeostasis por caída de la glucosa y actividad
LA SECRECION DE GLUCAGON de insulina y glucagon
ESTIMULA INHIBE Glucosa plasmática

• Hipoglucemia • Hiperglucemia Sistema Nervioso

• Aminoácidos libres • Aumento ácidos grasos libres Páncreas
Zn de insulina
Parasimpático
Sistema Nervioso Central
Célula b Célula a
• Estímulo adrenérgico •Cuerpos cetónicos Sistema
Nervioso Simpático
• Gastrina • Insulina
Insulina Glucagon Médula Adrenal
• Cortisol • Somatostatina
Epinefrina
• GH
Hígado
Gluconeogénesis
Músculo Riñón Grasa
Glucogenolísis
Lactato, Glicerol, AA
Producción de AGL Aclaramiento
Glucosa de Glucosa

Glucosa plasmática

POLIPEPTIDO PANCREATICO SOMATOSTATINA

● Hormona peptídica
● Polipéptido de 36 aminoácidos
● Presente en múltiples tejidos.
● Receptor: acoplado a Proteina Gi
● Circula libre en plasma
● Es estimulado por ingesta de proteínas y efecto vagal.
● Producida por las células δ, celulas intestinales y a nivel del SNC.
● Péptido de 14 y 28 aminoácidos.
● Hormona inhibitoria.
● Ejercería un efecto inhibitorio a largo plazo sobre la
secreción biliar y pancreática con la finalidad de ahorrar
o Inhibe:
enzimas digestivas y acumulación de bilis para su utilización o Hormonas hipofisarias (GH, TSH, PRL, ACTH).
en comida ulterior. o Glucagon, insulina
o Hormonas digestivas (gastrina, pepsina, HCl, VIP, GIP)
o La motilidad intestinal
o ↓ absorción de glucosa

o Estimulada por Glucosa, AA. AGL y hormonas digestivas

Factores Hipoglucemiantes Factores Hiperglucemiantes

Hormonales Hormonales
INSULINA RAPIDOS
IGFs Adrenalina
Somatostatina
Glucagon
LENTOS
GH, Cortisol, PRL, Lactógeno
placentario; ACTH, Progesterona,
T3

SNA SNA
PARASIMPÁTICO SIMPÁTICO

Diabetes Mellitus

Desorden metabólico de múltiples etiologías

caracterizado por hiperglucemia crónica con
disturbios en el metabolismo de los hidratos de
carbono, grasas y proteínas y que resulta de defectos
en la secreción y o acción de la insulina (ALAD)
 Clasificación DBT tipo 1
o 10 % de DM
Según la etiología : o Edades tempranas
o Destrucción de las células β.
○DBT tipo 1 o Un factor ambiental desencadena la AI en individuos predispuestos (ambiente
+ genética) que provocarán la destrucción de las células β.
o La mayoría presenta Síntomas clásicos:
○DBT tipo 2 o Polifagia, polidipsia, poliuria y adelgazamiento
o Tendencia a cetoacidosis.
o Siempre requieren el tto con insulina para sobrevivir.
○DBT gestacional o Predisposición a sufrir otras enfermedades autoinmunes.

○Otros tipos (menos frecuentes: LADA, MODY.)

DBT tipo 2

• 90 % de DM

• Presenta una predisposición genética.

• Patogenia:
• - Insulinoresistencia en los órgano blanco
• - Páncreas secreta mayor cantidad de insulina: Hiperinsulinemia.
• - Agotamiento del pancreas Deficit de insulina relativo o absoluto.

• La mayoría de los pacientes son obesos o presentan una distribución central

• de la grasa, lo que contribuye a la insulinoresistencia.
 Clínica PRUEBAS DIAGNOSTICAS

• POLIDIPSIA • GLUCEMIA
• POLIURIA • GLUCOSURIA
• PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG)
• POLIFAGIA
• DOSAJE DE Hb glicosilada
• HIPERGLUCEMIA
• DOSAJE DE FRUCTOSAMINA
• GLUCOSURIA • INSULINEMIA
• DOSAJE PEPTIDO C

Indicaciones de TTOG
Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG)
❑ Procedimiento

❑ Medición de la glucemia dos horas posteriores a dar una carga oral

▪ Personas que presenten glucemias en ayuno con
de 75 gramos de glucosa diluidos en 300 ml de agua y se toman en valores entre 110 y 125mg/dl. (GAA)
un período no mayor a 5 minutos.
❑ Se mide la glucemia basal y a las 2 hs post sobrecarga de glucosa.
▪ Aquellos que presenten glucemias en el rango
normal junto a clínica de DBT más antecedentes
❑ Condiciones
de familiares.
❑ Ayuno de 8 hs
❑ Evitar restricciones en la dieta durante los tres días previos
❑ Evitar cambios en la actividad física los tres días previos a la
prueba
▪ Embarazo.
 Valores Hemoglobina glicosilada o HbA1c
Glucemia en Glucemia 2hs
ayunas tras PTOG
• Los glóbulos rojos contienen la proteína Hb. La glucemia produce
glicosilación de la misma.
Normal 60-99 mg/dl < 140 mg/dl
Glucemia 100-125 mg -------- • A mayor glucemia mayor glicosilación de la Hb.
alterada en /dl
ayunas (GAA) • La HbA1c mide la cantidad de glucosa adherida a los glóbulos rojos

Tolerancia ---------- 140- 199 • Vida media de globulos rojos: 3 meses

alterada a la mg/dl
glucosa • El resultado se expresa en un porcentaje (%) que permite una visión
retrospectiva del control de las glucemias (promedio) de los últimos 3
Pre-diabetes meses aproximadamente.

DBT Mellitus > 126 >200

Fisiología del tejido adiposo

•Type to enter a caption.

 Leptina

● Hormona de 146 aa (precursor de 167 aa)

● Síntesis y Secreción:

● Tejido adiposo (proporcional a grasa corporal).

● Placenta, el músculo esquelético y posiblemente el fundus gástrico

● Secreción pulsátil y circadiana (máxima por la noche)

● Receptor: que Pertenece a flia receptores de citoquinas.

○ Hipotálamo
○ Otros: riñones, pulmones, adipocitos, hígado, páncreas, endotelio y corazón

FUNCIONES

HOMEOSTASIS ENERGÉTICA

●Es un marcador de reserva energética

●Genera una señal a nivel hipotálamo del status energético

modulando el apetito

○ Estimulación de péptidos anorexigenos

○ Supresión de péptidos orexigenos

●Participa en procesos tales como regulación del peso Leptinodeficiencia → ↑ NPY →

corporal, alimentación y gasto energético. hiperfagia, obesidad
 Ghrelina Adiponectina

Primera hormona de origen GI con capacidad activadora del apetito. -Músculo esquelético:
Péptido de 28 aminoácidos se aisló en 1999 como ligando del receptor de secretagogos de GH. Aumenta la fosforilación del receptor de insulina e IRS-1 lo que favorece la insulinosensibilidad.
Aumenta la captación de glucosa, por estimulo de GLUT-4
La mayor parte de la ghrelina circulante procede de células X/A-like de Fosforilación de la enzima Acetil-CoA Carboxilasa (inhibiendola) Con beta-oxidación de los AGL.
las glándulas oxínticas del fundus del estómago.
(También se encuentran en intestino,SNC, páncreas, riñones, corazón y placenta)
-Hígado: Disminuye glucemia por inhibición hepática de glucosa.
Tiene efecto hepatoprotector.
La ghrelina aumenta potentemente la liberación de hormona de crecimiento.

Secreción pulsátil, niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos.

-Tejido adiposo: estimula LPL-1 produciendo lipolisis.
Las concentraciones más bajas son post ingesta de alimentos.
-Endotelio vascular:
A nivel hipotalámico, se han mostrado efectos contrarios a los de leptina.
Inhibe la expresión de moléculas de adhesión (VCAM e ICAM).
Activa la enzima Oxido Nítrico Sintetasa (NOS), produciendo la formación de óxido nítrico (ON).
La ghrelina aumenta la expresión y activación en neuronas del núcleo arqueado de dos
Inhibe la inducción del factor nuclear kappa beta (NFkB) por parte del factor de necrosis tumoral-
péptidos orexígenos: NPY y AgRP.
Suprime la expresión de factores de crecimiento.
Inhibe la expresión del receptor scavenger y consecuentemente la transformación de
Inhibe neuronas que producen POMC y el transcrito regulado por cocaína y anfetamina CART
macrófagos en células espumosas.

Resistina

Se sugiere un rol en los estados inflamatorios.

Correlación positiva entre resistina sérica y proteína C reactiva.

Reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina al músculo esquelético

y al tejido adiposo.

Aumenta la producción hepática de glucosa/Aumenta la glucemia en ayunas.

Inhibe la adipogénesis (mediadora de la resistencia insulina).

Reduce la vasodilatación/Disminuye la expresión de óxido nítrico

Promueve la proliferación y activación de células musculares lisas y

células endoteliales/Estimula la expresión de moléculas de adhesión
 Adipocitoquinas no especificas de TA
Adipsina Interleuquinas (IL)
Proteasa sérica Las IL forman parte de la familia de las citoquinas.
Son péptidos señalizadores y mediadores químicos.
Se producen como respuesta a la agresión de un tejido y causan respuesta inflamatoria.
Tambien llamada Factor del Complemento D IL-1:
Media la respuesta inflamatoria a través de la activación de monocitos y la expresión de moléculas de adhesión
en las células endoteliales, induciendo la secreción de otras citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento
Activa la via alterna del complemento gatillando la respuesta y estimulando la proliferación del músculo liso en la pared vascular durante la aterogénesis.
Induce la coagulación.
imunologica ante infecciones.
IL-6
Es una citoquina proinflamatoria multifuncional.
Se encuentra implicada en la activacion enzimatica de una Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio y la injuria tisular.
proteína compleja del complemento que interviene en la Producida por macrófagos, linfocitos T, células del músculo liso vascular, células endoteliales y
adipocitos.
regulación del balance energético
El TNF-alfa es capaz de aumentar su producción hasta 60 veces.
En reposo, el 15 al 35% de la IL-6 es derivado del tejido adiposo
Se investiga si podría llegar a tener una función protectora de · Disminuye la producción de LPL-1
· Aumenta la secreción hepática de triglicéridos.
la célula beta? · Es un mediador inflamatorio

Se encuentra elevada en la obesidad.

Factor de Necrosis Tumoral Alfa Inhibidor del Activador del Plasminogeno

● Producido por monocitos, linfocitos T, NK, tejido adiposo, músculo liso,

células de endotelio y algunas células tumorales. Es una proteasa de serina, que tiene como principal función la inhibición de la fibrinólisis

● Interviene en inflamación tanto sistémica como local. Clasicamente sintetizado por células endoteliales y hepatocitos
● Regula la síntesis de proteínas de fase aguda.
El compartimento sanguíneo más importante de PAI-1 lo constituyen las plaquetas.

● Aumenta la expresión de moléculas de adhesión endoteliales. La insulina sería el principal regulador de la síntesis de PAI-1 a nivel del hepatocito.
● En higado aumenta la expresión de genes relacionados con la
síntesis de novo de colesterol y AG.

● Estimula la lipólisis.

● Disminuye la expresión de GLUT 4.

● Genera resistencia insulínica.

 Glándula Suprarrenal:Anatomía

✓ Retroperitoneales
El rol funcional de las glándulas ✓ Encima del polo
suprarrenales fue estudiado inicialmente superior de cada
por Thomas Addison a mediados del siglo riñón.
XIX ✓ Forma piramidal
Órganos esenciales para la vida ✓ Pequeñas
✓ ↑ irrigadas

Figura web

Funciones de la glándula
Histología suprarrenal
CORTEZA (90%) →Mesodermo Respuestas adaptativas


Glomerulosa
Fasciculada
a situaciones de estrés
 Reticulada

Boron y col, 2017

MÉDULA (10%) Regulación de actividad de: - Ap. cardiovascular

- Met. Intermedio y balance
hidroelectrolítico
Ectodermo neural
- Visceral
CATECOLAMINAS

RESTABLECER HOMEOSTASIS
 Colesterol:
precursor

BIOSÍNTESIS DE HORMONAS DE
LA CORTEZA SUPRARRENAL PRINCIPALES ESTEROIDES

ANDRÓGENO ESTRÓGENO

DHEA
DHEA-S

Capa Glomerular : Mineralocorticoides

BIOSÍNTESIS
colesterol StAR
StAR

colesterol
DHEA-S
ACTH enz. scc
(desmolasa)
ó Cyp 11A1 sulfotransferasa
pregnenolona X
17hidroxilasa
17OHpregnenolona
17-20 liasa +
DHEA

ESTEROIDEOGÉNESIS ADRENAL 3βhidroxiesteroide 3βHSD 3βHSD

Precursor: COLESTEROL (> % LDLcol) deshidrogenasa

Colesterol
X
progesterona 17hidroxilasa 17OHprogesterona 17-20 liasa ANDROSTENEDIONA

ENZIMAS- Complejo Citocromo P450 (CYP) 21hidroxilasa 21hidroxilasa

DOC
(desoxicorticosterona) desoxicortisol

11hidroxilasa 11hidroxilasa

corticosterona
CORTISOL
Aldosterona

ATII
AT II sintetasa

ALDOSTERONA

CAPA GLOMERULAR CAPA FASCICULADA CAPA RETICULAR

 Capa Fascicular : Glucocorticoides
Capa Reticular : Andrógenos
colesterol colesterol
StAR StAR

colesterol colesterol
DHEA-S DHEA-S
ACTH enz. scc ACTH enz. scc
(desmolasa) (desmolasa)
sulfotransferasa sulfotransferasa
pregnenolona 17hidroxilasa 17-20 liasa pregnenolona 17hidroxilasa 17-20 liasa
17OHpregnenolona DHEA 17OHpregnenolona DHEA

Colesterol
3βhidroxiesteroide 3βHSD 3βHSD 3βhidroxiesteroide 3βHSD 3βHSD
deshidrogenasa deshidrogenasa

progesterona 17hidroxilasa 17OHprogesterona 17-20 liasa ANDROSTENEDIONA progesterona 17hidroxilasa 17OHprogesterona 17-20 liasa ANDROSTENEDIONA

21hidroxilasa 21hidroxilasa 21hidroxilasa 21hidroxilasa

DOC DOC
(desoxicorticosterona) desoxicortisol (desoxicorticosterona) desoxicortisol
• Aldosterona sintasa
11hidroxilasa 11hidroxilasa
11hidroxilasa
• 21 hidroxilasa
11hidroxilasa Gónadas
DHEA ✓ Testosterona
corticosterona corticosterona
CORTISOL •Aldosterona
11β-hidroxilasa
CORTISOL
✓ Estradiol
Aldosterona
sintetasa AT II sintetasa
AT II
ALDOSTERONA Colesterol
ALDOSTERONA
DHEA
CAPA GLOMERULAR CAPA FASCICULADA CAPA RETICULAR CAPA GLOMERULAR CAPA FASCICULADA CAPA RETICULAR

Circulación- proteínas plasmáticas ANDRÓGENOS

Cortisol
CORTISOL
CBG Albumina Libre
ALDOSTERONA
Vida media Vida media
90 minutos 15 minutos
5%
10%
15% 1
Libre
40% 2 Albúmina
Libre
3 SHBG
Albúmina

CBG
80%
50%

Inducen CBG Reprimen CBG

Estrógenos Glucocorticoides
embarazo Hormonas Tiroideas
ACO Ambas en altas concentraciones
 Superfamilia de receptores:
Unión de receptores a diferentes tipos Conjunto de proteínas con 1 función común:
Factores que ligan ADN
de hormonas
ADN Ligando

HORMONAS ESTEROIDES
NH2 Dominio hipervariable Dominio de Union a la lig COOH GR
HORMONAS PROTEICAS

15 94 57 MR
Hormona
Hormona <15 90 55 PR
Membrana
Membrana plasmática
plasmática
<15 76 55 AR
Proteina
Kinasa A
<15 52 30 ER
Núcleo ADN Núcleo ADN
42 <15 VDR
Elemento respondiente a AMPc Elemento respondiente
a Esteroides (HRE)
<15 47 17 THR

Mecanismo de acción de MC y GC ACCIÓN ESPECÍFICA DE

• Receptores intracitoplasmáticos MINERALOCORTICOIDES
• La unión del esteroide permite su traslocación al núcleo
Célula tubular renal distal
Receptor MR Receptor GR
Receptor de aldosterona Receptor de cortisol
Cortisol
MR GR
Baja capacidad Alta capacidad Proteína
Alta afinidad ALDO=CORT>DEX Baja afinidad estructural 11β-HSD2
DEX>CORT>ALDO Cortisona
Coexpresión con 11 beta HSD2
(inactiva cortisol) MR Metabolito
No asociado a 11 beta HSD
En riñón, parótida y colon, músculo inactivo
liso vascular, corazón y cerebro En casi todos los tejidos del
organismo Aldosterona

Modificado de Williams Texbook of Endocrinology , Melmed et a

Elsevier,12nd edición, 2011.
 ESQUEMA DE LOCALIZACION DE NEURONAS SECRETORAS
EJE ADRENAL Estímulos internos / externos DE CRH Y ADH en núcleo PVN del hipotálamo

Hipotálamo
Hipotálamo ADH

CRH NEUROHIPOFISIS

Hipófisis

ACTH Eminencia
media

CTZ Adrenal potencia

ADH CRH Boron y Boulpaep, 2017

CRH
corticotropos
Hipófisis
ÓRGANOS
Cortisol BLANCO

ACTH (adrenocorticotrofina)- ACTH (adrenocorticotrofina)

Precursor Hipotálamo
POMC (PROOPIOMELANOCORTINA) CRH •↑trofismo celular.

Hipófisis

ACTH

CORTISOL

ACTH

-Ingreso de colesterol x LDL

-Movilización de depósitos
Síntesis de catecolaminas de colesterol
en médula adrenal -Síntesis de StAR
Modificado de Williams Texbook of Endocrinology Modificado de Boron y Boulaep, 2017
 ALTERACIONES DE RITMO CIRCADIANO
RITMO CIRCADIANO
Luz/oscuridad
Sueño/vigilia

Eje HPA: Regulación negativa de los EJE ADRENAL ✓ Gaba

Regiones suprahipotalámicas
Somastotatina
✓
Sistema límbico
✓ Cortisol
GC
Ritmo Circadiano
- ✓ Estresores
(-)
Hipocampo (Nivel de
NA
5-HT +
Hipotálamo + como fiebre,
Control
tónico regulación supraHT) trauma, cx,
(-) negativo
CRH + ADH hipoglucemia,
Citoquinas hipotensión
CRH, ADH
Hipotálamo (PVN)
proinflamatorias ✓ Ejercicio físico
(IL-1, IL-6, TNFα) Hipófisis
(-)
Hipófisis - ACTH

(-) ACTH
Adrenal
corteza suprarrenal
CORTISOL
Cortisol
 Metabolismo Intermedio
HIDRATOS DE CARBONO
Hígado gluconeogénesis /
Acciones glucogenogénesis
Fisiológicas de los glucogenolisis
glucocorticoides
Músculo Esq y Tejido Adiposo
- Captación de glucosa

Hiperglucemiante lento
PROTEINAS efecto permisivo en conc
fisiológicas / Catabólico PROTEICO
Piel- tej. conectivo y músculo esquelético
hueso – tej linfoide
HIPERGLUCEMIANTE LÍPIDOS Tejido adiposo subcutáneo
LENTO efecto LIPOLÍTICO
Tejido adiposo visceral y central:
+ la diferenciación de adipocitos
LIPOGÉNICO (obesidad central,
+enzimas lipogénicas) Efecto crónico
 Acciones sobre componentes de la sangre RESPUESTA INMUNE
INMUNOMODULADOR NEGATIVO
Glóbulos Rojos
Antiinflamatorio
Neutrófilos  Mo/No en sitios de inflamación
 Interleuquinas (mediado x NFkB)
 Pgs y Lts
 Linfocitos e Igs
Linfocitos .
Monocitos Antialérgico MASTOCITO
Eosinófilos Mastocitos
Basófilos Basófilos y Eosinófilos

HISTAMINA

Esquema web

Biosíntesis de Leucotrienos y Prostaglandinas ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

SOBRE LA SINTESIS DE CITOQUINAS
PROINFLAMATORIAS
+
CORTISOL LIPOCORTINA
X FOSFOLIPASA A2

lIPOCORTINA

X
Citoquinas (IL)

LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS
Modificado de esquema web
 Efectos óseos
ESTÍMULO INFLAMATORIO ANTIPIRÉTICO
EL EXCESO DE
HUESO
GLUCOCORTICOIDES …
FIEBRE - osteoblastos
GLUCOCORTICOIDES inactivación DIGESTIVO RIÑON
Vitamina excreción
- OPG
absorción + osteoclastos
- Centros
Termorreguladores
D Ca++ Ca++
Interleuquinas
Complejo (IL)
TNF alfa
GR-cortisol
Pgs
+ IkB
Complejo Ca++ -------BALANCE NEGATIVO
NFkB/IkB
inactivo
+ PTH

-
↑ RESORCIÓN ÓSEA
RTA INFLAMATORIA

Acciones de glucocorticoides

Efectos Renales
 [FISIOLÓGICAS]
◦ ↑ Filtrado glomerular (VFG)
◦ Acción anti-ADH / Clearance H2O libre

 EN EXCESO
◦ Acción MINERALOCORTICOIDE
mineralocorticoide sobre túbulo distal
◦ Retención de Na+ y H2O
◦ Eliminación de K+
 Acciones de glucocorticoides

Aparato respiratorio
• Aumento de la presión arterial
Vasodilatadores como NO (-eNOS). Up-regulation
VASCULAR síntesis de angiotensinógeno heterólogo de
receptores b2 de
conversión de NA A.
catecolaminas

RENAL Efecto mineralocorticoide

MINERALOCORTICOIDE

• Redistribución de flujo sanguíneo +++ la maduración pulmonar fetal (surfactante)

Coronarias, cerebrales, adrenales, músculo esquelético

ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES

SOBRE EL SNC
- Músculo esquelético, piel y tejido conectivo: + COGNICIÓN
Rendimiento cognitivo
Efecto catabólico
+ MEMORIA Y
APRENDIZAJE
✓REGULACIÓN EJE HPA
- Ap digestivo: PgE2 HCl
✓REGULACIÓN
baja media alta RESPUESTA AL ESTRÉS

- OCULAR: humor acuoso [CORTISOL plasm]

INICIO TERMINACIÓN

Presión intraocular
 GLUCOCORTICOIDES
Acciones Endócrinas
- CRECIMIENTO
¿Múltiples acciones?
◦ [ ] fisiológicas→ efecto permisivo
◦[ ] elevadas→ Inhibe secreción de GH e IGF-1
- TIROIDES
[ ] elevadas- Inhibe síntesis TSH e inhibe
conversión periférica de T4 → T3.

- REPRODUCCIÓN
[ ] elevadas- Inhibe pulsatilidad de GnRH y
secreción de LH y FSH.

Andrógenos Adrenales
Andrógenos Adrenales
 Andrógenos más importantes de origen adrenal:
DHEA, DHEA-S, Androstenediona
 En el período prepuberal: aumento de
 DHEA-S: >> vida media, función de reserva. andrógenos de origen adrenal (adrenarca)
 Síntesis exclusiva adrenal. aparición de vello pubiano y axilar

 En el hombre % de la testosterona proviene de los

andrógenos adrenales.
 En la mujer ---- 60% de testosterona de esteroides
adrenales.
 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
(SRAA)
Aldosterona ↓ PAM
RIÑÓN PULMÓN
menor [Na+] TCD
AYG Vasodilatación

Su secreción depende de HIGADO

RENINA ECA
Bradikinina

numerosos factores: Angiotensinógeno Angiotensina I ACE Angiotensina II

1. Angiotensina II CORTEZA
Vasocontricción
2. K+ +SN simpático
ADRENAL
Capa Glomerular
3. ACTH + ADH Reabsorción de ↑Aldosterona
H2O sintetasa
4. Dietas pobres en Na+
RETENCIÓN DE
5. Péptido natriurético atrial ALDOSTERONA

+
H2O y Na+
VOLEMIA K+
PNA
(PNA), DA y Somatostatina PERD DE K+ Y H+

Regulación de la Liberación Renina

Acciones de Aldosterona

Estimulan
↓ presión de perfusión renal K+
Célula tubular
(Barorreceptores renales) renal distal
↓ carga filtrada Na+ en TCD
+ S N simpático b1 de catecolaminas Cortisol

Proteína
Inhiben estructural 11β-HSD2
Cortisona
PNA MR

Angiotensina II
Aldosterona
Modificado de Williams Texbook of Endocrinology , Melmed et al,
Elsevier,12nd edición, 2011.
 EFECTOS DE
ADMINISTRACIÓN EXCESO DE
AGUDA DE
ALDOSTERONA
MINERALOCORTICOIDES
SOBRE
EXCRECIÓN
URINARIA DE
Na+. K+ y H+

DEBILIDAD
VOLEMIA e HTN ARTERIAL
MUSCULAR
Boron y Boulaep, 2017

DEFICIENCIA DE
MINERALOCORTICOIDES

PLASMA
ALDOSTERONA
[ Na+ ] + SINDROMES DE HIPERFUNCIÓN
E HIPOFUNCIÓN
[ K+] CORTICOSUPRARRENAL

[ H+]
ACIDOSIS
 Hipercortisolismo (Sme de Cushing)
Hipercortisolismo Causa adrenal: cortisol- ACTH
Caída de
cabello Acné Causa hipofisaria: ACTH-cortisol
Rubor facial
Causa Adrenal cortisol Hirsutismo ✓ Trastornos metabólicos
Cara luna
Hipercortisolismo 1º  ACTH llena
Glúcidos
Grasa supraclavicular
Estrías Lípidos
púrpuras Hiperpigmentación
Causa Hipofisaria Proteínas : músculo, hueso y piel/tejido
Obesidad central
Hipercortisolismo 2º  cortisol Abdomen conectivo.
Enfermedad de Cushing  ACTH prominente ✓ Acciones renales y cardiovasculares

Extremidades ✓ Acciones en sistema Inmune

Fragilidad
Adenoma ectópico delgadas ✓ Acciones sobre componentes de la
vascular
 cortisol
productor de ACTH sangre
 ACTH
✓ Efectos endócrinos (eje gonadal, GH)

Administración exógena de GC sintético ✓ Andrógenos suprarrenales

Corticoides  ACTH Niño con
SIGNOS DEL hipercortisolismo
HIPERCORTISOLISMO

Insuficiencia adrenal (Addison) Insuficiencia adrenal (Addison)

 Cortisol:, hipoglucemia, NO Rta al
Clasificación ESTRÉS, anemia
  Peso, astenia
 Primaria→ origen suprarrenal (déficit de MC y GC) ACTH
  Aldosterona:  [Na+]p / [ K+ ]p /
 Secundaria → hipofisaria (déficit de GC) ACTH
Hipotensión arterial
  andrógenos: pérdida de vello
pubiano y axilar/ Baja libido
  ACTH : Hiperpigmentación
cutáneo-mucosa
 VÍA VÍA VÍA
MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRÓGENOS
StAR DHEA-S
COLESTEROL SCC (CYP11A1) SULFO
TRANSFERASA
ACTH
PREGNELONONA 17aOH 17aOH-PREGNELONONA 17aOH DHEA

3bHSD 3bHSD 3bHSD

PROGESTERONA 17aOH 17aOH-PROGESTERONA 17aOH ANDROSTENEDIONA

21 OH 21 OH 17bOH
ESTEROIDE DH
DEXOSICORTICOSTERONA 11- DESOXICORTISOL TESTOSTERONA
11b OH 11b OH
(CYP 11B2) (CYP 11B1)

CORTICOSTERONA
CORTISOL
18 OH

18 OH CORTICOSTERONA

18 DH
ALDOSTERONA

ACTH

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Médula adrenal

Deriva de la cresta neural

células cromafines

Adrenalina (80%)
Noradrenalina (20%)
VIP
NP Y
Sustancia P
cromograninas
 ¿Cuál es la regulación de la biosíntesis
de catecolaminas adrenales? Metabolismo de Catecolaminas
L-TIROSINA
TH Cortisol-ACTH –
Ach
A y NA ADRENALINA NORADRENALINA
L-DOPA
Grupo catecol MAO
AADC

COMT Ácido
DOPAMINA COMT
DA b dihidroximandélico
hidroxilasa
COMT

NORADRENALINA ACIDO
METANEFRINA NORMETANEFRINA
induce CORTISOL VAINILLINMANDELICO
FNMT MAO
MAO

estímulo
CH3 ADRENALINA
inhibición

SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO

• Frío
• Ejercicio físico
Propiedades
• Ortostatismo GANGLIOS PREAORTICOS Y
PARAVERTEBRALES CARDIACAS
•Depleción de VASODILATACION
MUSCULAR Y CORONARIA
VISCERAS
volumen A
NA RENINA
MEDULA ESPINAL Ach A
Neuronas del asta
intermediolateral
NA GLUCEMIA
DA
Ach MEDULA CONSUMO DE O2
ADRENAL

LIPOLISIS
• Hipoglucemia
A
•Hipoxia NA

•Shock circulatorio TORRENTE SANGUINEO

 Patología de la médula adrenal ESTRÉS
Feocromocitoma • Respuesta
ADAPTATIVA
 Clínica Representa un intento del organismo de
◦ HTA, cefaleas intensas acomodarse a una nueva situación
◦ palpitaciones, rubefacción
◦ sudoración fría, ansiedad
◦ hiperglucemia, pérdida de peso.
 Diagnóstico bioquímico
Dosaje urinario de AVM y metanefrinas durante la crisis
• ESTEREOTIPADA
 Diagnóstico por imágenes:
Independiente del estímulo
TAC, RMN

ESTRÉS
ESTRESORES AGUDO
+ Regiones supraHT

+ SNA Aldosterona
(porción simpática) + eje HPA
Catecolaminas
Gcs Angiotensina

NA + CORTISOL
FNMT
Producción Aumento del Retención de
ADRENALINA Vasoconstricción
de energía inotropismo sodio

GLUCEMIA Mantenimiento de la TA
Homeostasis hemodinámica
 Modificaciones Hormonales
Modificaciones hormonales
ESTRÉS AGUDO (respuesta inmediata)
Aumentan: Estrés crónico (Respuesta mediata)
1. Noradrenalina
2. Adrenalina
3. ACTH y Cortisol +++HPA
4. SRAA Aumento de Cortisol
5. ADH
- < la sensibilidad
6. Glucagon
7. GH
al feedback negativo
8. PRL
9. Gonadotrofinas, testosterona
Se reduce:
1. Insulina
 METABOLISMO FOSFOCÁLCICO
METABOLISMO FOSFOCÁLCICO

Calcio sérico 2,2 a 2,6mM u 8,8 a 10,6 mg/dL

Funciones del calcio . 46 a 50% calcio iónico → 1,2 a 1,5mM o 4 a 4,5mg/dL
. 40 a 44% unido a albúmina (no difunde)
Celulares crecimiento y división celular . 8 a 10% unido a aniones orgánicos e inorgánicos debe disociarse para
estabilización de membranas cumplir con su función
excitabilidad y permeabilidad de Mb plasmática a pH 7,40 cada g/dl de albúmina fija o,8 mg/dl de Ca
transporte a través de membranas AJUSTAR EL CALCIO A LA ALBUMINA !!
regulación enzimática la acidosis metabólica disminuye la unión del Ca a la albúmina.
excitabilidad neuronal y muscular
secreción endócrina y exócrina
neurotransmisión 99% del calcio está depositado en el hueso
Total 1kg de calcio
Extracelulares mineralización del esqueleto <1% se intercambia con rapidez
cofactor de factores de coagulación de la sangre el resto forma los cristales de hidroxiapatita (resorción ósea )

METABOLISMO FOSFOCÁLCICO METABOLISMO FOSFOCÁLCICO

Fosfato
Calcio
0,6 a 1,3 mM o 3 a 4,5 mg/dL ¡muy variable!
Adultos→ equilibrio entre abs y exc
ingestión→ 0,6 a 1,5 gr/d 600 a 650 g en total 80% en el hueso
absorción→400 a 700mg/d (50 a 80%) 10% en músculo esquelético
pérdida renal→50 a 800mg/d (prom 400mg/d) 10% intracelular / plasma
la mayor parte del calcio filtrado se reabsorbe en Requerimientos: 1g/d
los túbulos Absorción intestinal difusión simple si su concent. en la luz >4,7 mg/dL (postpr)
secreción entérica, pancreática, biliar 300mg/d al intestino cotransporte activo con Na + (es estimulado por la VitD)

Niños→ balance positivo 400mg/d

Riñón 80% del filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal (es inhibida por PTH)
 ingesta de fosfatos, aumenta la fosfaturia.
 FOSFORO

FUNCIONES HUESOS Funciones

ADN, ARN
ATP
Proteínas estructurales y enzimáticas
• Soporte estático
Hidratos de carbono • Protección órganos vitales
Fosfolípidos • Depósito y regulación de calcio y fosfato
• Nicho hematopoyético
Cofactor (nucleótido) de enzimas y prot G
• Regulación procesos metabólicos
Principal sustrato para mineralización de cartílago y hueso • Síntesis y secreción hormonal (OCN y FGF23)

Osteona: unidad funcional del hueso cortical

HUESO Es un tejido formado por células rodeadas de una matriz
extracelular calcificada. Está formada por el canal de Havers que contiene los vasos sanguíneos, rodeado por
láminas concéntricas donde se encuentran osteoblastos, matriz osteoide, osteocitos y
osteoclastos.
• Matriz extracelular
Orgánico: Proteínas
Mineral: Cristales de hidroxiapatita

• Células
Osteoblastos
Osteocitos
Osteoclastos
 TIPOS DE HUESO
COMPONENTES DEL HUESO

Mineral: 65% del componente óseo

Cortical: 80% de la masa ósea calcio 99%
parte externa del hueso fósforo 80% del total de estos minerales en el
denso > mineral y < osteocitos magnesio 50% organismo está en el hueso
otorga la fuerza para soportar el peso sodio 33%
superposición de laminillas de tejido compacto
Orgánico:
colágeno
proteoglicanos
Trabecular o esponjoso: 20% de la masa ósea glucoproteínas
Laminillas formando trabéculas en distinta dirección sialoproteínas
Trabéculas recubiertas por osteoblastos y osteoclastos: remodelación osteocalcina 1 a 2% prot del hueso
Lugar donde se aloja la Médula Ósea interviene en la calcificación
índice de act de osteoblastos
osteonectina
FGF23

OSTEOBLASTOS OSTEOCITOS

• Síntesis matriz orgánica • En la matriz ósea

• Calcificación de la matriz osteoide recién formada • Origen: osteoblastos recubiertos de hueso

• Son los mediadores a través de los cuales las sust reguladoras controlan la • Transformadores de fuerzas (cargas mecánicas) en señales biológicas para
función de los osteoclastos (PTH, vit D3act, calcitonina, etc) comunicación intercelular, parácrina y autócrina

• Síntesis de proteínas Wnt • Secretan factores de crecimiento (osteocalcina y ligandos Wnt)

- de la act osteoblástica como antagonistas de la vía Wnt (esclerostina
• Su act  Fosf Alcalina (índice indirecto de función osteoblástica) y Dickkopf 1)

• Origen a partir de CFU-F se diferencian a osteocitos • Están conectados entre sí, con los oteoblastos y con los canales de Havers a
través de canalículos, por prolongaciones delgadas con forma de araña
• Presentan transportadores específicos para glucosa como Glut4 y para AGL.

• Expresan R de Mb funcionales para Insulina (+ síntesis de OCN e ▬ sínt OPG)

 OSTEOCLASTOS (linaje monocito/macrófago)

• Orígen: CFU-GM en la MO

• Derivan de la fusión de mononucleares

• +++ tamaño, multinucleadas

• Están en la sup de hueso próxima a resorberse

• Tienen enz lisosómicas→ lib al LEC→ lisis matriz ósea

CFU-GM Unidad formadora de colonias de granulocitos macrófagos

• Presentan transportadores específicos para glucosa (Glut4) y para AGL.

M-CSF o CSF-1 ( Factor estimulante de colonias 1) y el RANKL (ligando del receptor
activador para el factor nuclear KB) inducen la diferenciación, maduración y activación
a partir de la CFU-GM.

OPG Osteoprotegerina

Activación del osteoclasto

𝛼𝛾𝛽3
Integri
na Estado prorresortivo Estado antirresortivo

H+CATK
TRAP
Adhesión y citodiferenciación Secreción y resorción

La unión de RANK L al RANK provoca activación del osteoclasto dando inicio a una cascada
intracel dep de quinasas ERK que induce la expresión de genes para TRAP (fosfatasa ácida
resistente a tartrato), CATK (catepsina K), R de calcitonina, β 3 integrina y la liberación de
protones.
 Bibliografía recomendada Fisiología y Biofísica
•M. Dvorkin, D.Cardinali. R.Iermoli.: Bases fisiológicas de la práctica médica. Ed.Médica
Panamericana. 14ª Edición. 2010
Unidad Académica I

•J. Tresguerres.: Fisiología Humana. Mc Graw Hill, 4ª Edición. 2011

Fisiología del metabolismo

•R.A. Rhoades, D.R. Bell.: Fisiología Médica: Fundamentos de Medicina Clínica. Wolters
Kluwer-Lippincott-Williams and Wilkins. 5ta Edición. 2014

•J. E. Hall.: Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. Elsevier, 13º Edición. 2016
•W. F. Boron, E. L. Boulpaep.: Fisiología Médica. Elsevier, 3º Edición. 2017
fosfocálcico
•Williams. Tratado de endocrinología: 13 edición. Melmed, Polonsky, Larsen & Kronenberg.
2017
Hormona de crecimiento
•Bone-Metabolic Functions and Modulators, Topics in Bone Biology, F. Bronner et al. (eds.),
Springer-Verlag Londres 2012
Parte 2
María Inés Gonzalez Martin

•Ilustraciones: María de las Victorias Pueyrredon

María Constanza Pueyrredon
Julio Honorio Pueyrredon
Seminario Nro: 6

Paratiroides
Paratiroides
REGULACION de la síntesis y secreción de PTH

Paratiroides El principal factor regulador es la calcemia

.La célula PTH detecta los niveles de calcio EC x CaSR (R sensible al Ca) unido a prot G (c/ 7
Tiroides dominios transMb y 1 extracelular)
Activa fosfolipasa C PI3 y DAG  calcio intracelular (x lib de depos)
PTH
síntesis y secreción de PTH
PreProPTH 115aa ProPTH 90aa
Mg  secr de PTH
PTH madura y activa: polipéptido de cadena simple de 84aa
P  secr de PTH
Vida media: 4min
Catecolaminas β2 adrenérgicos lib PTH
En plasma hay ≠ fragm, el principal y más activo es el péptido N-terminal de 33 o 36aa
 Calcio sérico PTH
Secr contínua (no pulsátil)
vit D PTH
Circula libre en plasma
vit D PTH
Metabolismo hepático 70% y renal 20%
.hipovitD o insuf renal cr→ hipocalcemia crónica
cuando cesa la hipocalcemia persiste
PTH elevada (3°)
Paratiroides PTH Acciones

Hueso → + la resorción ósea (con aumento mantenido de la secreción de PTH) PTH acciones cont

activando los osteoclastos x medio del + de los osteoblastos

M-CSF RANKL OPG Riñón→  excr calcio  reabs de calcio en TCD

Libera calcio y fosfatos del hueso  reabs tubular de fosfatos (prox y distal) por redistribución de los cotransportadores
de Na/fosfato

+ la formación ósea (elevaciones intermitentes de los niveles de PTH)

Intestino al + la síntesis de 1,25(OH)vitD a nivel renal abs intestinal de calcio y P
a. activando los canales de calcio en los osteocitos
b.  la síntesis de esclerostina en osteocitos: + diferenc. e – apoptosis de oblastos
 calcemia  fosfatemia
c. +indirecto durante la resorción ósea se lib de fac de crec ( IGF1, IGF2, FGF2,
TGFβ) que + al osteoblasto para que sint OPG
M.O. inhibe la diferenciación de adipocitos

 calcemia  fosfatemia

Receptores de PTH
Receptor de PTH/PTHrP
Receptor PTH2R se activa por PTH pero no por PTHrP. Función desconocida.

Vías de señalización Wnt/βcatenina (canónica) y Wnt no canónica

Mayor densidad de R en riñón (T C Distal y Prox)
hueso (Pre osteoblastos y osteoblastos)

Proteína con 7 dominios transMb que se acopla a 2 prot Gs heterodímeras y

a 2 sistemas de transducción de señales:
-activa a la adenilato ciclasa liberando AMPc estimulando la Proteíncinasa A
+translocación de prot transporte de calcio
-estimula Fosfolipasa C generando IP3 y DAG

AMPc →  exc urinaria de AMPc (mide acción de PTH sobre túbulos renales)
 La vía Wnt/βcatenina canónica

• Proteína sintetizada en varias células inmaduras y de inflamación, osteblastos en el hueso.

• Actúa en forma parácrina, autócrina y también a distancia. Es un coactivador transcripcional

• ↑ la masa ósea

• Sobre células precursoras + la proliferación y maduración

suprime el destino alternativo hacia la diferenciación condrocítica
↑ la supervivencia de osteoblastos y proosteoblastos que aún no se han comprometido
Acción antiapoptótica

• Posterior a la diferenciación: mecanismo indirecto ↑OPG y ↓RANKL

↑masa ósea por ↓osteoclastos

Vía Wnt5a no canónica

Mecanismo de acción de la esclerostina

• Es independiente de la β catenina

• Wnt5a se une al complejo de receptores:

Frizzled y Ror2 para activar a Jnk

• Jun se une a Sp1 a nivel del promotor RANK

• ↑ la síntesis de RANK y se activa el osteoclasto

• Resorción ósea ↓ de la masa ósea

• El complejo GST-sRor2 impide la interacción entre Wnt5a y Ror2 evitando la

activación del osteoclasto. Es un blanco para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea
puesto que hay un importante aumento de Wnt5a en esta enfermedad.
 Acción de Dickkopf1
Acción de la Esclerostina
• 4 miembros de genes DKK1 a 4. Antagonista de la vía Wnt/βcatenina
• La Esclerostina es una glucoproteína codificada por el gen SOST
• Familia de glucoproteínas de 255 a 350aa y 24 a 29 kDa
• Síntesis en osteocitos
• Síntesis en osteocitos
• PTH suprime su expresión
• Inhibe al correceptor LRP5 (proteína relacionada con el receptor para LDL)
• Se une a LRP5 impide su unión a Wnt inhibiendo la vía Wnt/βcatenina
• Inhibe la actividad osteoblástica
• Inhibe la actividad osteoblástica
• Como resultado ↑ la diferenciación y activación del osteoclasto por la – síntesis de OPG
• Puede anular la función de la BMP proteína morfogenética
• ↓masa ósea
• Como resultado ↑ la diferenciación y activación del osteoclasto por la – síntesis de OPG
• Blanco terapéutico por medio de inhibidores…….. antiosteoporosis
• ↓masa ósea

• Blanco terapéutico: Ac monoclonales anti esclerostina…….antiosteoporosis

CALCITONINA
CALCITONINA Receptor

Células parafoliculares C de la tiroides en osteoclastos asociado con prot G

hormona peptídica de 32aa

Acciones Hipocalcemiante e hipofosfatemiante
se almacena en vesículas secretoras
1 .inhibe la movilización de calcio desde los huesos

+ su síntesis y liberación: el ↑ del calcio EC, GC, Glucagon, Gastrina, Pentagastrina, 2 . AMPc y calcio en osteoclastos → tamaño y act celular
Pancreocima, β adrenérgicos, CGRP,
3 .inhibidor de la resorción ósea (tto farmacológico, calcitonina de salmón 10 veces más potente)

4 . la formación de calcitriol a nivel renal

- su síntesis y liberación: la ↓ del calcio EC
SS 5.  la reabsorción de fosfatos en TP: fosfaturia leve
vitamina D
 Bibliografía recomendada Fisiología y Biofísica
•M. Dvorkin, D.Cardinali. R.Iermoli.: Bases fisiológicas de la práctica médica. Ed.Médica
Panamericana. 14ª Edición. 2010
Unidad Académica I

•J. Tresguerres.: Fisiología Humana. Mc Graw Hill, 4ª Edición. 2011

Fisiología del metabolismo

•R.A. Rhoades, D.R. Bell.: Fisiología Médica: Fundamentos de Medicina Clínica. Wolters
Kluwer-Lippincott-Williams and Wilkins. 5ta Edición. 2014

•J. E. Hall.: Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. Elsevier, 13º Edición. 2016
•W. F. Boron, E. L. Boulpaep.: Fisiología Médica. Elsevier, 3º Edición. 2017
fosfocálcico
•Williams. Tratado de endocrinología: 13 edición. Melmed, Polonsky, Larsen & Kronenberg.
2017
Hormona de crecimiento
•Bone-Metabolic Functions and Modulators, Topics in Bone Biology, F. Bronner et al. (eds.),
Springer-Verlag Londres 2012
Parte 3
María Inés Gonzalez Martin

•Ilustraciones: María de las Victorias Pueyrredon

María Constanza Pueyrredon
Julio Honorio Pueyrredon
Seminario Nro: 6

VITAMINA D
Efectos antirraquíticos y osteoprotectores

RUV y/o dieta ingestión diaria10 μg o 400UI

bacalao, salmón, atún, sardinas,
carne de vaca, hígado, huevos (yema),
champignon expuesto al sol,
leche y otros alimentos enriquecidos
1L leche fortificada = requerimientos diarios vitD y Calcio
La cucharada (5mL) de aceite de hígado de bacalao que se
usaba hace 100 años para el tratamiento del raquitismo es =
400UI

25-OH VitD plasmática

Déficit menor de 20 ng/mL
Insuficiente 20 – 30 ng/mL
Deseable mayor de 30 ng/mL
SOL El nivel de RUV que alcanza la sup terrestre está
condicionado por:
- Ángulo cenital solar (depende de la hora, la latitud y la
Max 295nm época del año)
UV B - Contenido total de ozono
- Nubosidad
- Altitud sobre el nivel del mar
- Polución ambiental
- Albedo (reflectividad del suelo)
7 Dehidrocolesterol PreVitamina Piel (80% Vit D total)
D3

Vitamina D2 Dieta (20% Vit D total) IMPORTANTE!!!

de 10am a 3pm primavera, verano, otoño, exponerse al sol 30 minutos/día
Vitamina D3
25 (OH)Vit D2/D3 Influencia de la latitud en la recepción de la radiación UV
V ½ 2 sem
Hígado (25 Hidroxilación) Sin datos
ATENCION!!!
hábitos de vestimenta
Insuficiente casi todo el año uso de pantallas solares
PTH hábitos y/o tipos de trabajo
↓P Insuficiente al menos 1 mes
vida en la ciudad
color de piel a >melanina <sínt vitD
Riñón (1 Hidroxilación) 1α hidroxilasa hábito de fumar
1,25(diOH)VitD obesidad
ECUADOR
Acciones Clásicas ↑P Suficiente todo el año ancianos atrofia de la dermis
↑ abs intestinal de Ca++ y P ↓[R VD]
FGF-23 Unión a prot plasm
↓ secr de PTH
Up regulation deVDRE 85% VDBP Insuficiente al menos 1 mes
1,25 (OH)2 Vit D2/D3 Acciones NO Clásicas 14.6% albúmina Hernigou P,Sitbon J, Dubory A, Auregan JC. Vitamin D history part III: the
V ½ 2 hs “modern times”- new questions for orthopaedic practice: deficiency, cell
Función Inmune
0.4% libre Sin datos therapy, osteomalacia, fractures, supplementation, infections. Int Orthop.2019
https//doi.org/10.1007/s00264-019-04334-w

VITAMINA D

ACCIONES
A través de R Nucleares
Hueso:
Intestino:  abs calcio (↑ la síntesis de calbindina D ligadora de calcio ↑ el transporte a través de las células intest ) Efectos Indirectos:  la disponibilidad de calcio y fosfato para mineralizar la matriz osteoide
↑ abs fosfato Efectos directos:  la tasa de renovación ósea por:
 la secr de factores act de los osteoclastos x parte de los osteoblastos (CSF-M factor
Riñón:  la reabsorción de calcio y fosfato a nivel del TCD estimulante de colonias de macrófagos, IL6)
+ la diferenciación de osteoclastos a partir de las células precursora (CFU-GM)
Sistema inmune: + la síntesis de defensina 2 y CAMP (péptidos antimicrobianos)
+ la diferenciación de osteoblastos 1,25(OH)D3 y también 25(OH)D3
en neutrófilos, macrófagos y queratinocitos (aumentando su actividad antimicrobiana)
+ sint.colágeno y osteocalcina
↑ la entrada de calcio al hueso

 la calcemia
 la fosfatemia
Cartílago de crecimiento: evita la apoptosis de condrocitos
 la disponibilidad de calcio y fosfato entonces  la calcificación del cartílago
Modula los movimientos de entrada y salida de calcio y fosfato de hueso efecto antirraquítico
Regulación ante disminución de la calcemia vitD
Siempre prioriza el mantenimiento de la calcemia dentro del rango normal aún a expensas de la ↑ la disponibilidad de calcio y fosfato (acción intest y renal) para mineralizar la matriz osteoide en
integridad ósea. microambiente con presencia de osteoblastos diferenciados.

↓ la resorción ósea cambiando el microambiente óseo, probablemente por mecanismos autócrinos

y parácrinos a nivel de todo el sistema endócrino de regulación de la calcemia. ↓ la PTH (efecto
La ↓ de la calcemia (x balance negativo de calcio) directo e indirecto)
+ la secreción de PTH a nivel de las paratiroides.
↓ la resorción ósea modulando el Receptor de S1P ( Esfingosina 1 Fosfato) implicada en la
migración dinámica de los precursores osteoclásticos de sangre a hueso.
El ↑ de PTH + 1α hidroxilasa para la conversión renal de 25(OH) vitD en 1,25(OH)vitD Acción directa sobre la celularidad del linaje osteoblástico para que disminuya el n de osteoblastos
↑ reabsorción renal de Ca ↑ la absorción intestinal de Ca. positivos para RANKL????
↑ la fosfaturia entonces ↓ el P en plasma.
In vitro 1,25(OH)2 D es uno de los más potentes estímulos para la expresión de RANKL en los
+ la resorción ósea para ↑ la calcemia.
osteoclastos
In vivo y a dosis recomendadas tiene efectos antirraquíticos y es osteoprotectora.
El ↑ de 1,25(OH)vitD + la absorción de calcio a nivel intestinal y su reabsorción a
exceso de administración de vitD predominan los efectos catabólicos
nivel renal y entonces ↑ la calcemia.
+ la reabsorción renal de fosfato ↓ su excreción y así ↑ la fosfatemia.
La vitD es antirraquítica y previene la osteoporosis y la osteomalacia
Al restaurar la disponibilidad de calcio y fosfato a nivel plasmático ↑ la tasa de renovación ósea
en pacientes osteoporóticos ↓ el riesgo de fracturas
↑ la DMO (Densidad Mineral Ósea)
Takahashi N, Udagawa N, Suda T. Vitamin D endocrine system and osteoclasts. BoneKEy Reports 3, Article number: 495 (2014)
doi:10.1038/bonekey.2013.229

OSTEOCALCINA
Sínt y secr: osteoblastos y osteocitos
Estructura: proteína de 5kDa con 3 residuos de ácido glutámico γ-carboxilado.

Está en mayor proporción en la matriz ósea (alta afinidad x hidroxiapatita)

Función Proosteoblástica: estimula diferenciación de osteobl y maduración de osteocitos

Síntesis: Pre Pro OCN proteólisis OCN madura

+ por 1-25(OH) vitD3
vitK (cofactor de glutamato carboxilasa) favorece la carboxilación

Formas: subcOCN (sub carboxilada) es la forma activa pasa a circulación

cOCN (carboxilada) alta afinidad a hidroxiapatita (permanece en matriz ósea)
 El hueso regulando el metabolismo mineral y energético
OCN OSTEOCALCINA
Organos blanco:

-Hueso: Proosteoblástica: + diferenciación de osteobl y maduración de osteocitos

-Páncreas (c beta) estimula prolif celular y sínt Insulina

SNS
-Músculo, hígado y adipocitos: aumenta sensibilidad insulínica (mediada x adiponectina?)

FGF23
-Testículo: aumento vol test y recuento espermatozoides y sínt T
R en células de Leydig (prot transMb)

-SNC: + el desarrollo cerebral y la cognición. ↑DA, 5HT y NA ↓GABA

subcOCN (liberada durante la resorción ósea) es activa

Bonanno M S, et al: Rol de la osteocalcina más allá del hueso. Actual. Osteol 2019; 15(2):78-93

OCN
Acciones hormonales de OCN
Regulación síntesis y activación

↑ de fosfatos y vitD + la Síntesis y lib de FGF23 por el hueso

FGF23 inhibe PTH y vitD

vitK (cofactor de glutamato carboxilasa) favorece la carboxilación a cOCN

Resorción ósea: osteoclastos liberan protones q ↓ el pH lo q + la decarboxilación de

OCN
cOCN a subcOCN (pasa a la circulación)

Shao J, Wang Z, Yang T, Ying H, Zhang Y, Liu S. Bone regulates glucose metabolism as an endocrine organ through osteocalcin. International
SNC ↑DA, 5HT, NA Journal of Endocrinology, vol. 2015, art ID 96763, 9 pages
doi.org/10.1155/2015/967673
↓GABA
 Bibliografía recomendada Fisiología y Biofísica
•M. Dvorkin, D.Cardinali. R.Iermoli.: Bases fisiológicas de la práctica médica. Ed.Médica
Panamericana. 14ª Edición. 2010
Unidad Académica I

•J. Tresguerres.: Fisiología Humana. Mc Graw Hill, 4ª Edición. 2011

Fisiología del metabolismo

•R.A. Rhoades, D.R. Bell.: Fisiología Médica: Fundamentos de Medicina Clínica. Wolters
Kluwer-Lippincott-Williams and Wilkins. 5ta Edición. 2014

•J. E. Hall.: Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. Elsevier, 13º Edición. 2016
•W. F. Boron, E. L. Boulpaep.: Fisiología Médica. Elsevier, 3º Edición. 2017
fosfocálcico
•Williams. Tratado de endocrinología: 13 edición. Melmed, Polonsky, Larsen & Kronenberg.
2017
Hormona de crecimiento
•Bone-Metabolic Functions and Modulators, Topics in Bone Biology, F. Bronner et al. (eds.),
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Parte 4
María Inés Gonzalez Martin

•Ilustraciones: María de las Victorias Pueyrredon

María Constanza Pueyrredon
Julio Honorio Pueyrredon
Seminario Nro: 6

Regulación de la remodelación ósea

Se mantiene la calcemia aún a expensas de la pérdida de masa ósea Remodelación ósea: es la remoción del tejido óseo mineralizado hasta dejar una cavidad
resortiva que luego es llenada por la migración de células precursoras que se van a diferenciar
en osteoblastos maduros. La resorción es llevada a cabo por los osteoclastos. Los osteocitos
Factores a considerar para el mantenimiento de la masa ósea en el individuo sano: regulan los procesos de remodelación y mineralización y representan el estadío evolutivo
terminal de los osteoblastos en la matriz ósea

-dieta rica en calcio, fosfato, flúor, magnesio, vitD, vitC, proteínas y demás nutrientes.
Es un proceso controlado que involucra a una compleja red de factores conectados entre sí.
La formación ocurre cuando hay disponibilidad de minerales (Ca, P, Mg, Flúor), señales (PTH,
-exposición al sol calcitonina, GH, IGF1, esteroides sexuales) y carga mecánica.

-ejercicio físico regular con carga axial (de pie), es necesario el impacto y la fuerza de La homeostasis del tejido óseo depende del balance equilibrado entre resorción y formación
gravedad además de la contracción muscular como estímulos para que el osteocito los ósea.
convierta en señales químicas.

Blancos terapéuticos
-sueño / el ritmo circadiano Sistema RANK/ RANKL/ OPG
Vías de señalización Wnt: vía βcatenina (canónica)
vía de polaridad celular plana (no canónica)
-evitar el consumo excesivo de alcohol, el hábito de fumar y estresantes patológicos.
Regulación por esclerostina y Dickkopf1
 Osteoblastos RANK – L / OPG
RANK Receptor Activador del factor nuclear Kappa B
Preosteoblastos / osteoblastos
PreosteoBL Osteoblastos RANK – L • síntesis en células estroma M.O.
RANK – L Maduros  Al RP / IL LT

 OPG

Diferenciación •Función Diferenciación osteoblástica

Inducción resorción ósea x osteocl maduros
Maduración Activ. osteoCl Ө Apoptosis de osteocl Mad   v ½
(unidad básica de modelación)
Precursores
OsteoCL

 Al RP / IL LT

•Función Diferenciación osteoblástica Estado prorresortivo, predomina la acción de RANKL

Inducción resorción ósea x osteocl maduros
Ө Apoptosis de osteocl Mad   v ½
(unidad básica de modelación)
sint 
RANK / RANK – L OSTEOBL PTH/PTHrP/1,25 (oh) colecalcif.
Nº/Act/ v ½ osteocl  Síntesis y IL, IL6, IL11, TNF, PGE2
 resorción Secreción

Ө OPG Osteoprotegerina  TNF, R-falso p / RANK


PTH/GC/PGE2 Calcitonina TNF (factor de crecimiento transformador )
Estrógenos  replicación osteob
 Sínt. Protéica
ӨResorción Osea
 Estado antirresortivo, predomina la acción de la OPG Acreción ósea

Mecanismos por los que elevaciones intermitentes de la PTH plasmática estimula la acreción
ósea:

-Directo: activa canales de calcio en los osteocitos, transferencia neta de calcio al líquido
intersticial próximo a los osteoblastos, lo que contribuye a la mineralización

-Disminuye la síntesis de esclerostina por el osteocito (+la dif de osteoblastos e inhiben su

apoptosis)

-Indirecto: ya que durante la resorción se liberan a la matriz IGF1, IGF2, FGF2, TGFβ

-Estimula al osteoblasto maduro para que libere OPG

Acreción ósea Resorción Ósea

Los esteroides sexuales son necesarios para mantener la masa ósea normal sobre el hueso Por acción del Factor estimulante de colonias 1 y el RANKL:

Actúan a 2 niveles: -Se reclutan los osteoclastos multinucleados.

_ estimulan la OPG induciendo la apoptosis del osteoclasto
-Se adhieren al hueso, se produce la citodiferenciación a osteoblasto maduro
_inhiben la apoptosis de los osteoblastos y favorecen la formación ósea por sus efectos
anabólicos -RANKL + la activación del osteoclasto, se forma la vacuola resortiva sellada al hueso por
integrinas (laguna de Howship) y la secreción de protones, TRAP y CATK
Durante la menopausia y la andropausia bajan los niveles de esteroides sexuales produciendo la
disminución de la masa ósea por la disminución de la matriz ósea sobre todo a expensas del -La secreción de protones acidifica el medio y activa las enzimas TRAP y CATK
hueso trabecular.
-Las enzimas producen la degradación de la matriz de colágeno y el mineral óseo, liberando
minerales, residuos de colágeno y osteocalcina al torrente sanguíneo

Los glucocorticoides favorecen la resorción ósea actuando a 2 niveles:

_estimulando al RANKL
_por sus efectos catabólicos
 Factores de importancia clínica que regulan la remodelación ósea
Del balance entre la formación y la resorción depende el mantenimiento de la
masa ósea normal

AUMENTAN
FORMACIÓN ÓSEA RESORCIÓN ÓSEA

VitD VitD (en exceso)

PTH intermitente PTH constante
Esteroides sexuales Cortisol
GH IGF1 Hormonas Tiroideas
Calcitonina (exógena)

DISMINUYEN
Cortisol Esteroides sexuales
Calcitonina (exógena)

Evaluación funcional

a) Dosaje de calcio sérico y en orina EVALUACION

de fosfato sérico y en orina
PTH sérica
vitD 25(OH) CALCEMIA Oscilación circadiana max 1pm min 8pm
si está hiperparatiroidismo
b) Indicadores de formación ósea –fosfatasa alcalina hiper vitD
mtts mama pulmón osteolíticas con resorción

c) Indicadores de resorción ósea _CTX Telopéptidos del colágeno tipo I o cross laps si está  hipoparatiroidismo
correlacionar con creatinina insuf renal
_Pentosidina: forma cross links entre arginina y lisina S. malabsorción
del colágeno hipovit D
_osteocalcina infracarboxilada

d) Evaluación de la densidad ósea _densitometría ósea

 Disfunción ósea
OSTEOPOROSIS
Disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura microscópica del hueso, con pérdida
de matriz orgánica y mineral óseo. Está aumentada su fragilidad y por lo tanto el riesgo de
EVALUACIÓN fracturas. Es más frecuente en mujeres postmenopáusicas
Causas: Déficit dietario de calcio
FOSFATO Falta de ejercicio físico
Ritmo circadiano min mediodía max medianoche Inmovilización (atrofia por desuso)
siempre medir en ayunas ya que varía con la ingestión GC
fosfaturia 200 a 2000mg/d Edad
↓ esteroides sexuales

DOSAJE DE PTH
RIA o IRMA 10 a 60pg/ml
Imprescindible medir calcemia en forma simultánea para la interpretación
 calcemia PTH debería estar suprimida

Disfunción ósea

RAQUITISMO Déficit de vitD en niños

Mineralización inadecuada de la matriz ósea con disminución del cociente mineral óseo/matriz.
Produce deformidades en los huesos, cráneo aplanado, huesos largos arqueados, dentición
retrasada, esmalte dental alterado, tórax en rosario, debilidad.

OSTEOMALACIA Déficit de vitD en adultos

El mayor contenido osteoide no mineralizado reduce la resistencia del hueso aumenta el riesgo de
fracturas, pero no adquieren deformidades como los niños.
 DISMINUCIÓN DE LA DMO (densidad mineral ósea) Tratamiento

Bibliografía recomendada
•M. Dvorkin, D.Cardinali. R.Iermoli.: Bases fisiológicas de la práctica médica. Ed.Médica
RAQUITISMO y OSTEOMALACIA Dieta y ejercicio físico acorde a sexo y edad Panamericana. 14ª Edición. 2010
suplementos de vitD, vitC, calcio y fósforo
•J. Tresguerres.: Fisiología Humana. Mc Graw Hill, 4ª Edición. 2011
OSTEOPOROSIS Dieta y ejercicio físico acorde a sexo y edad
suplementos de vitD, vitC, calcio y fósforo •R.A. Rhoades, D.R. Bell.: Fisiología Médica: Fundamentos de Medicina Clínica. Wolters
Kluwer-Lippincott-Williams and Wilkins. 5ta Edición. 2014
Fármacos: Bifosfonatos: (Alendronato) Antirresortivos, P-O-P se une a la hidroxiapatita y es
•J. E. Hall.: Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. Elsevier, 13º Edición. 2016
internalizado por el osteoclasto donde inhibe la vía del mavelonato
•W. F. Boron, E. L. Boulpaep.: Fisiología Médica. Elsevier, 3º Edición. 2017
alterando la formación del ribete en cepillo y produciendo su apoptosis
Ac Monoclonales anti RANKL: antirresortivos (Denosumab Dmab)
•Williams. Tratado de endocrinología: 13 edición. Melmed, Polonsky, Larsen & Kronenberg.
PTH recombinante frag activo de la porción N-terminal aa 1 a 34 (Teriparatide) 2017
Ac Monoclonales anti esclerostina (Romozumab)
•Bone-Metabolic Functions and Modulators, Topics in Bone Biology, F. Bronner et al. (eds.),
Springer-Verlag Londres 2012
.

•Ilustraciones: María de las Victorias Pueyrredon

María Constanza Pueyrredon
Julio Honorio Pueyrredon

Hormona de crecimiento
Fisiología y Biofísica Somatotrofina
G H (Growth Hormone)
Unidad Académica I
. Familia somatomamotrofinas

Fisiología del metabolismo . Estructura: proteína globular, PM 22KDa, 191aa, 2S-S,

4 porc helicoidales

fosfocálcico similar a PRL (prolactina) y hPL (lactógeno placentario)

Hormona de crecimiento . Síntesis: células somatotropas de adenohipófisis, pre pro GH

. Se almacena en gránulos secretores en el citoplasma

Parte 5
. Circula: - 40% unida a GHBP formada por escisión proteolítica del dominio
María Inés Gonzalez Martin extracelular del R GH en los órganos diana, tiene alta afinidad por la GH
síntesis en hígado, riñón
- Libre
. Vida media plasmática: 20 min
Seminario Nro: 6
 Regulación del eje

Receptor de Membrana, asociado a tirosinkinasa JAK2

Fosforilación de proteínas tipo STAT y MAPK
Baja concentración hasta el 1er año
de vida extrauterina

Secreción en pulsos cada 2-3 hs

El pulso se da cuando coinciden: pico de GHRH + valle de GHIH

Efectos fisiológicos de GH
Regulación de la secreción de GH
Hiperglucemiante lento → acción antagonista de la insulina
ESTIMULOS INHIBICIONES
 gluconeo hepática y  captación de gluc en musc y adip (IR)

Ejercicio físico Hiperglucemia

Estrés psicológico y/o físico Ácidos Grasos Libres Anabolismo proteico  masa magra captación de aa Balance nitrogenado +
Sueño de ondas lentas Sueño en fase REM
Ayuno (↓de proteínas) GH Lipólisis (utiliza AGL y disminuye utilización glucosa)
Aminoácidos (arginina ornitina) SS + Lipasa hormonosensible
Hipoglucemia IGF 1 y 2
Vejez
 masa adiposa
GHRH
Ghrelina
Hormonas sexuales: estrógenos/testosterona Acción mitogénica mediada por IGF1
Glucocorticoides a valores fisiológicos Diferenciación de las células del cartílago de conjunción (no med por IGF1)
Insulina Forma precondrocitos y condrocitos
Hormonas tiroideas ↑síntesis de ADN ↑ síntesis de condroitínsulfato ↑crec lineal
↑ tamaño y número de células

Principal estímulo para la síntesis de IGF1

Somatomedinas Receptores IGF 1 homólogos a los de Insulina
IGF Insuline Growth Factor / Factor de Crecimiento Insulino símil
2 cadenas α extracelulares
IGF1 Somatomedina C 2 cadenas β transMb con actividad tirosina quinasa intrínseca

Síntesis en hígado, músculo, cartílago, hueso y riñón ante el + por GH Mayor [R IGF1] en músculo que en hígado y tej adiposo

95% unidos a IGFBP (síntesis hepática muy importante) de las 6 que se destacan Efecto predominante +síntesis proteica y ↑captación de aa
la más imp es IGFBP3 en menor medida + captación de glucosa
entonces + crec sin provocar hipoglucemia
Pueden actuar a nivel local en forma parácrina y/o autócrina x unión a BP (favorece
la retención local x ↑ tamaño molecular)
IGF 2 depende menos de la GH plasmática, puede unirse a R IGF1 pero prefiere R IGF2
Regula el eje HH, feedback ▬ GH y GHRH + crec tisular, puede causar hipoGlu
↑ [IGF2] fetal ¿mediador crecimiento fetal junto con Insulina?
Homología estructural con Insulina y sus receptores (ambas pueden unirse a los R de
ambas con ≠ afinidad) Acción cruzada

Regulación del crecimiento 10 a ♀ 11-12 a ♂

Vida intrauterina: Insulina / IGF 2 →  Tasa crec. corporal 6 a 7 cm/año ( >en ♂)
GH / IGF1 x  IGF 1 x GH
Primera infancia: Hormonas tiroideas / Insulina →  Peso corp 3 a 3.5 kg/año tej. adiposo
Desde los 3 / 4 años: Hormonas tiroideas / GH / IGF1 / Insulina Niñas:  masa grasa
Desde la pubertad: se suman los esteroides sexuales estrógenos y testosterona
GH, H tiroideas, Es→ fusión de epífisis y diáfisis (cese crec long)
+ brote puberal y luego + el cierre de los cartílagos de
crecimiento
Es +GH +IGF-1 y maduración de las epífisis
Para que el crecimiento Testosterona +GH actúa sobre hueso tras aromatización a estradiol
sea normal no puede faltar: función hormonal
conservada, alimentación adecuada, Varones: largo cuerdas vocales masa musc magra masa ósea huesos largos y
estímulos psicoafectivos, ejercicio físico, gruesos masa grasa
sueño y ausencia de enfermedad. Niñas:  masa grasa

Parte de las acciones de GH son llevadas a cabo

a través del IGF1 IGF-1 y leptina prod x tej periféricos facilita el desarrollo puberal
 en las fases tempr de la pubertad y + LHRH
Evaluación función GH
Medición basal no sirve (por pulsatilidad)
Medición perfil secretor de GH hs

Pruebas funcionales (clonidina, ej + popanolol, L-arginina,

hipoglucemia insulínica)
Niveles de IGF1
Niveles de IGFBP3

Curva de crecimiento
Edad ósea

Atlas de Greulich – Pyle (niñas)

1959

•Tomado de J. Edeiken, P. Hodes.: Diagnóstico radiológico de las enfermedades de los huesos. Ed. Médica Panamericana. 2° Edición, Buenos Aires, 1977
Cartílago de crecimiento: en la zona de unión de la diáfisis con la epífisis de los
huesos largos, (en las Rx se aprecia como una solución de continuidad en el hueso
porque es radiolúcido por la falta de calcio)
Cesa el crecimiento cuando éste se osifica, se cierra el cartílago de crecimiento, en las
Rx se observa la metáfisis unida a la epífisis por la presencia de calcio en la
totalidad de su estructura

epífisi

epífisis
metáfisis cartílago de crec

diáfisis
En crecimiento adulto
en crecimiento adulto

Alteraciones del crecimiento

• Déficit
Enanismo hipofisario
↓GH ↓IGF1 y 2 ↓Talla armónico

• Exceso
Gigantismo antes del cierre del cartílago de crecimiento
Acromegalia después del cierre del cartílago de crecimiento
 Eje hipotálamo-hipófisogonadal
Regulación hipotalámica
+/- HIPOTALAMO
 Inhibido por:
GnRH  CRH
 Opiáceos
 GABA
+/-  NPY
 Dopamina
ADENOHIPOFISIS  Progesterona/Estrógenos
FSH LH

 Estimulado por:
 Kisspeptinas
C. C. TECA  Catecolaminas
GRANULOSA (Esteroideogénesis)  Glutamato
(Foliculogénesis)  Estrógenos

Estrogenos Progesterona

Alta frecuencia de secreción de GnRH Baja frecuencia de secreción de GnRH

favorece la secreción y síntesis de LH Willians, 2003 favorece la secreción de y síntesis de FSH
 Hormona Folículoestimulante (FSH) Hormona Luteinizante (LH)
 Receptores  Receptores
Los receptores de FSH de encuentran exclusivamente en células de
la granulosa Los receptores de LH se expresan en:
célula de la teca de todos los folículos
 Estimula el crecimiento y maduración folicular célula de la granulosa del folículo dominante
preovulatorio (por estimulación de la FSH)
 Induce actividad de aromatasa y favorece la mitosis de células
de la granulosa para la liberación de estrógenos Estimula la producción de E2 y P4
(esteroideogénesis ovárica)
 Aumenta el número de receptores de LH y FSH

 Aumenta la capacidad de secretar inhibina Su aumento brusco induce la ruptura folicular
(ovulación) y mantiene el cuerpo lúteo

Ovarios
Esteroides gonadales
 Estructura
 Esteroides gonadales: estrógeno, progesterona,
Hormonas lipídicas, sintetizadas a partir del colesterol
andrógenos
 Receptores
 Inhibina Receptores intracelulares

 Activina  Transporte
Su gran mayoría (80%) están unidos a proteinas
transportadoras: albúmina y SHBG (GLAE)
 Hormona antimülleriana
 Metabolismo hepático y eliminación renal y biliar
  Efectos somáticos  Efectos vasculares y
Producción de esteroides en el Ovario  Estímulo del crecimiento (brote metabólicos
Teoría de las dos células. Acciones de los estrógenos
puberal) Aumento de la relación
HDL/LDL
 Cierre de las epífisis óseas
Aumento de la
 Aumento de la masa ósea vasodilatación (aumento de
 Desarrollo de características la NOS endotelial)
sexuales secundarias Aumento del fibrinógeno
 Efectos sobre aparato  Efectos sobre SNC y
reproductor adenohipófisis
Modificaciones sobre la
 Efectos tróficos sobre la vagina conducta sexual
 Proliferación endometrial Regulación de las
 Secreción de moco cervical gonadotrofinas y la GHRH
filante Aumento de la secreción de
 Aumento del PH vaginal GH y prolactina
 Efectos sobre las mamas  Otros
 Proliferación ductal Aumenta la ss proteica
hepática (TBG,CBG,SHBG)
 Pigmentación areolar
Efectos inmunomoduladores

 Efectos somáticos  Efectos sobre las mamas

Progesterona Acciones de la progesterona
Aumento de la temperatura
corporal
Estimula el desarrollo acinar
 Efectos vasculares y
Aumento de la frecuencia metabólicos
respiratoria
Capacidad de transformar el endometrio de Disminución de la relación
proliferativo a secretor y mantener el embarazo  Efectos sobre aparato HDL/LDL
reproductor Disminución de la
Inducción de la fase sensibilidad a la insulina
La fuente más importante es el cuerpo lúteo y la secretoria endometrial  Efectos sobre la
placenta Estimula la conversión de adenohipófisis
estriol a estrona
Regulación de las
Capacita al endometrio para la anidación ovular y Inhibición del efecto gonadotrofinas
proliferativo de los Eo sobre
ulterior desarrollo normal del huevo el endometrio  Otros
Inhibición de las Retención de líquido
 Acción genómica a través de receptores (A y B) y otros R nucleares contracciones del miometrio (aumento de la aldosterona
Secreción de moco cervical libre?)
 Acción no genómica con acción a nivel de membrana
espeso
Disminución del PH vaginal
 Factores
+/- HIPOTALAMO •GABA
Andrógenos ováricos externos:
estres, luz , T°
GnRH •DOPA
•CRH
Conducta + -
•NA •ENDORFINAS
C-19 esteroides: •Glut
Producidos por las células de la teca por estímulo de LH +/- +
ADENOHIPOFISIS PRL
• DHEA FSH LH
+ -
• Androstenediona : secretado al plasma o convertido a
estrona en la granulosa o a testosterona en ovario o tejido
Activina Inhibina +
periférico
• Testosterona: el de mayor actividad biológica C. GRANULOSA C. TECA
(Foliculogénesis) (Esteroideogénesis)

AMH

Estrogenos Progesterona

Ciclo Menstrual
Etapa b c d e f g h a
 FSH y  E2: Inhib. Eje H-H-Ovárico

Respuesta de un solo folículo

endorfinas

del cuerpo lúteo

ausencia de desarrollo

vascularización
 GONADOTROFINAS:
INICIO FEED-BACK +
DOMINANCIA:  FSH  LH

de nuevos folículos
Pico de
Up-reg receptores de FSH en

Pico de
folículos reclutados

de E2

0 4 7 14 21 28 Día del
DEPRIVACIÓN ciclo

ACTIVINA INHIBINA

Progest
LH FSH E Mecanismo de retroalimentación negativa E2-LH
 FASE LÚTEA-Cuerpo Lúteo
 Abarca el período del ciclo entre la ovulación y la menstruación

 El cuerpo lúteo es la estructura endócrina predominante en el

ovario. Vida media 14+/- 2 días

 Luego de la ruptura folicular los capilares y los fibroblastos del

estroma proliferan y penetran la lámina basal. Se produce la
luteinización de las células de la granulosa y de la teca que secretan
progesterona
 También secreta estrógenos, PGF2a, relaxina y oxitocina

 Si no hay embarazo cicatriza y forma el cuerpo albicans. Si hay

embarazo, la hCG lo mantiene estimulado

Mecanismo de retroalimentación positiva E2-LH

Pubertad
• El desarrollo puberal constituye el tránsito
desde una situación de quiescencia gonadal a la
adquisición de la plena capacidad reproductiva

• Para que se produzca la menarca se requiere un

mínimo del 17% de grasa corporal y de un 22%
para el mantenimiento de menstruaciones
regulares en niñas mayores de 16 años
 Cambios hormonales durante el desarrollo puberal Climaterio/Menopausia
 Reactivación del eje HHG
 1) Aumenta la producción pulsátil de GnRH : incremento de
la amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH durante el
sueño son los primeros cambios endócrinos de la pubertad
 2) Aumenta la producción de LH y FSH: se debe a los pusos
de GnRH y el incremento de la sensibilidad de la hipófisis a
este estímulo
 3) Aumenta la producción de esteroides sx y de inhibina
 4) Disminuye la producción de SHBG: se produce en ambos
sexos pero es más importante en el varón. Acción directa de
la T=O sobre la síntesis de esta globulina

Período reproductivo Período postmenopáusico

ANDROSTENODIONA ANDROSTENODIONA

AROMATIZACIÓN AROMATIZACIÓN
ESTRADIOL ESTRONA ESTRADIOL ESTRONA
 PROLACTINA PRL: Formas moleculares

¨ Sitio de producción: ¨ Es una proteína de 199 aa, codificada por un gen

Células Lactotropas de la hipófisis anterior localizado en el crom 6 (gen ancestral común con GH
y LP)
¨ Tipo de hormona: Proteína

¨ Receptor de membrana (de superflia. de R de citoquinas, ¨ Circula por la sangre en formas de distinto PM que
asociado a JAK-STAT) tienen diferentes orígenes:

¤ GENÉTICO: por splicing alternativo del ARN

¨ Circula en plasma libre (aunque se cree que tiene una proteína
¤ MODIF. POST-TRADUCCIÓN: glicosilación, fosforilación, dimerización o
de transporte derivada del receptor) polimerización, clivaje proteolítico.
¤ MODIF. EN LA PERIFERIA: unión a prot. transp. o a IgG

PRL: Formas moleculares PROLACTINA

ESTIMULADORES
¨ REGULACIÓN
PRF(VIP), Estrés Agudo, Succión
+ del pezón, coito, TRH, 5HT,
PIF Melatonina, Encefalina, Endorfinas,
¤PRL nativa, pequeña o Little (23kd): forma de Agonistas (H1), Estrógenos
mayor activ. Biológica VIP Ejercicio, Opiodes, Ocitocina

¤BIG PRL (PRL dimerizada, de 48 a 56kd)

INHIBIDORES
¤Big Big PRL (PRL unida a IgG, de más de 100kd):
Variante de baja actividad biológica PIF(dopamina), Estrés Crónico,
GABA, Agonistas (H2)
Glucocorticoides, T3, T4
 PRL: secreción Ritmo de secreción de PRL
¨ Secreción pulsátil y circadiana (regulada por el NSQ del
hipotálamo; con participación de dopamina y ocitocina)

¨ Los niveles máximos se alcanzan durante el sueño y los

mínimos entre las 10 y las 12 hs.

¨ Valor normal:
n en la mujer menor a 25 ng/ml.
n en el hombre menor a 18 ng/ml

PRL: Conceptos

¨ 3 conceptos distintos:
¤ Mamogénesis: crecimiento y desarrollo de la mama.

¤ Lactogenésis: síntesis de leche.

¤ Galactogenesis: proceso funcional de secreción lactea.

 PRL: Acciones I PRL: Acciones I

GLÁNDULA MAMARIA: Junto con otras hormonas estimula el ¨ Lactogenesis:

desarrollo del tejido mamario y la lactancia.
¤ Estimula la captación de aa.
- Durante el embarazo junto con estrógeno, progesterona, ¤ Sintesis de caseina y alfa-lactoalbumina
lactógeno placentario (e IGF-1) à crecimiento del tejido à
ramificación de conductos , crecimiento y desarrollo lobulo- ¤ Captación de glucosa
alveolar de la glándula mamaria. ¤ Síntesis de lactosa

- Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y

progesterona así como el incremento de la PRL permite la
iniciación de la lactancia. Luego, el reflejo de succión es
esencial para su mantenimiento (ya que disminuye el efecto
inhibitorio de la leche almacenada sobre su propia síntesis y
estimula la liberación de PRL y ocitocina).

PRL: Acciones I
OVARIO: Efecto luteolítico

TESTÍCULO:
¤ Aumenta el Nro de receptores de LH y FSH, reduce la actividad de la
aromatasa, pero estimula la esteroideogénesis.
¤ efecto + sobre la espermatogénesis.

La hiperPRL, no obstante, tiene efecto deletereo sobre la gónada

masculina (directo y por inhibición de las gonadotrofinas
hipofisarias).
PRL: Acciones II PRL: Acciones II
¨ GLÁNDULAS ACCESORIAS:
¤ estimula el desarrollo y función sinérgicamente con los andrógenos.
¨ BALANCE HIDROELECTROLÍTICO:
¨ CEREBRO Y COMPORTAMIENTO (?): ¤ Riñón: Retención de Na, K y agua
¤ comportamiento parental ¤ Intestino: Transporte de Na, K, Cl y Ca
¤ la adaptación al stress
¤ Membranas amnióticas: Transporte de agua
¤ efectos analgésicos.

¨ SISTEMA INMUNE:
¨ METABOLISMO:
¤ Aumenta la mitosis de LT y la actividad del timo
¤ Metabolismo lipídico: Estimula la sínt de PL en el pulmón fetal y la activ de la LPL
hepática.
¤ Metabolismo Glucídico: Efecto hiperglucemiantes ¨ ANGIOGÉNESIS:
¤ La PRL nativa es angiogénica; las de 14 y 16k son anti-angiogénicas.
¤ Adrenal: + sint de cortisol, aldosterona, DHEA y DHEA-S

Funciones *
¨ Metabolismo Intermedio:
Anabólica proteica. Lipolítica.

¨ Trofismo de la glándula mamaria (junto a otras EJE GONADAL

hormonas)
MASCULINO
¨ Producción de leche materna (caseína y alfa
lactoalbúmina)

¨ Inmunomodulador positivo
¨ Potencia la acción de los andrógenos
¨ En altas concentraciones inhibe el eje gonadal
 Control hormonal de la diferenciación sexual
Determinación y Diferenciación Sexual
célula de célula de
Leydig Sertoli

TESTICULO
Testosterona AMH Receptor
AMH

Epidídimo
Cond. deferente

Vesícula Utero
seminal
DHT
Receptor Seno urogenital y
Andrógenos Genitales externos

Testículo. Anatomía e histología

¨ Los testículos están suspendidos en el escroto fuera de
la cavidad abdominal, donde encuentran una
temperatura de 2 a 3º C por debajo de la corporal
¨ Presenta dos tipos de células funcionales:

Células de Sertoli ubicadas en el túbulo seminífero con

funciones esteroideogenes y gametogénicas.
Representan el 80% del volumen testicular.

Células de Leydig: Ubicadas en el intersticio con funciones

esteroideogenesis. Representan entre el 10 y el 20%
del volumen testicular.
 Funciones de las células de Sértoli y Leydig
Célula de Sértoli
¨ Control de la espermatogénesis
¨ Producción de la ABP (transporte a traves de BHE)
¨ Forman la barrera hematotesticular
¨ Nutrición de las espermatogonias
n (lactato, tranferrina, ceruloplasmina)
¨ Presentan actividad aromatasa
¨ Funciones hormonales, producen:
¨ Estrógenos
¨ Inhibina
¨ Activina
¨ Folistatina

Célula de Leydig
¨ Funciones hormonales, generan:
Testosterona y DHtestosterona

Generalidades de los andrógenos

Regulación paracrina intratesticular ¨ Esteroides de 19 átomos de carbono
¨ Tipos:
17 OH derivados: (DH testosterona, testosterona, androstenedioles) ruta 55
17 cetoderivados: (DHEA, DHEA-S, androstenediona) ruta 54
¨ Circulan en plasma
Libre: 1-2%
Unida a SHBG 30%
Unida a Albúmina: 68%

Testosterona Biodisponible :Testosterona Libre + To-Albúmina

¨ Receptor intracelular
¨ Sitios de producción y metabolismo: Gónadas, adrenal, tejidos periféricos
(tejido adiposo)
RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Mecanismo de acción
Ampliamente distribuido en tejidos:

Ø Próstata y Vesícula seminal

Ø Genitales externos
Ø Testículo
Ø Folículo piloso, glándula sebácea y sudorípara
Ø Músculo esquelético, liso y cardíaco
Ø Hígado
Ø Riñón
Ø Tejido graso
Ø Hueso y cartílago
Ø Varias regiones corticales y subcorticales del SNC
Ø Corteza adrenal
Ø Célula folicular tiroidea

Sistema genital masculino fetal: acción

Vías de Acción de la Testosterona
de T y DHT

Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.

 Efectos biológicos de los andrógenos Efectos biológicos de los andrógenos

➨ Efectos no reproductivos
➨ Efectos reproductivos ¤ SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad,
¤ Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas (próstata, diferenciación sexual cerebral
epidídimo y vesículas seminales) y genitales externos. ¤ Piel: + vello, +glándulas sebáceas

¤ Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis ¤ Hematopoyesis y fibrinolisis

¤ Rinón: + síntesis de eritropoyetina
¤ Estímulo de libido y erecciones espontáneas
¤ Metabólicos: lípidos, + sensibilidad insulínica
¤ Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH
¤ Hueso: + osteoblastos ( Rank-L y OP ), via E2
y gonadotrofinas
¤ Hígado: + sínt de factores de crecimiento, SHBG
¤ Composición corporal: + desarrllo múscular, - depósito graso
¤ Inmunomodulación negativa

Efectos de los andrógenos Actividad Androgénica

Efectos anabólicos (ej. Musc)

To + AR Regulación hipofisaria
Espermatogénesis
Diferenciación sexual (C. Wolf) To DHT 5 α Androstanediol
(100) (250) (160)
Diferenciación sexual (genitales ext.)
To To à DHT + AR Próstata Androsterona Etiocolanolona
Folículos pilosos
(68) (0)

Tejido Adiposo Estradiol

Cierre hipofisario
To àE2 + ER Acreción ósea (0)
Efectos centrales (SNC)
 Regulación del eje
Metabolismo
Gn-RH
(aromatasa)
¨ Metabolismo hepático.

¨ Se eliminan casi exclusivamente por orina

LH FSH
¨ Principales metabolitos:
n Androsterona
n Etiocolanolona
Célula de Sértoli
Célula de Leydig (aromatasa)
¨ Su dosaje en orina no proporciona un indice fiable Testosterona E2
de secreción testicular. DH Testosterona Inhibina
Activina
Folistatina

Regulación del eje en personas en etapa reproductiva GnRH

¨ Neurotransmisores estimulatorios: ¨ Decapéptido
Adrenalina ¨ Producido y liberado por neuronas del núcleo arcuato y del área
Noradrenalina preóptica del hipotálamo
SAE (Glutamato, kainato, aspartato) ¨ Los pulsos ocurren en asociación con la actividad eléctrica del
núcleo arcuato (Generador de pulsos de GnRH)

¨ Neurotransmisores inhibitorios: ¨ El mantenimiento de la secreción gonadotrófica requiere la

exposición de la hipófisis a la secreción pulsátil de GnRH
GABA
¨ El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120
5TH
minutos
Dopamina
¨ Actúa sobre Receptores de membrana, acoplados a Prot Gq
Opiodes
 Generador de pulsos. Gonadotrofinas

¨ Son hormonas glicoproteicas

¨ Formadas por sub unidades Alfa y Beta
¨ Se producen en las células gonadotropas
¨ Utilizan receptores 7TMS
¨ LH impacta principalmente en la célula de Leydig
¨ FSH actúa sobre la célula de Sértoli

Evaluación del eje Espermograma

Examen Macroscópico
¨ Pruebas basales: (LH, FSH, Andrógenos, inhibina)
¨ Pruebas dinámicas
¨ Volumen: 2 ml ó más
- GnRH
¨ Color: blanco, ligeramente grisáceo
-HCG ¨ Viscosidad: filancia no > de 2 cm
q Espermograma ¨ pH: 7.2-7.8
¨ Aspecto: opalescente
¨ Tiempo de licuefacción: 60 min. en forma total
 Espermograma
Examen Microscópico

¨ Concentración/ml > 20 millones de espermatozoides

Total/eyaculado > 40 millones de espermatozoides
¨ Motilidad: 50% ó más con progresión anterógrada
(Grado a + b)
Andropausia
¨ Grado a (traslativos lineales rápidos): 25% ó más
¨ Grado b (traslativos no lineales o lineales lentos):
¨ Grado c (móviles in situ):
¨ Grado d (inmóviles):

Signos y Síntomas
Andropausia

•Hipogonadismo masculino Física

disminución de la fuerza muscular
• Climaterio viril cambios en la distribución
grasa/músculo

• ADAM (Androgen Deficiency in Aging Male)

Cognitiva
Sexual
• PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aging Male) Libido ADAM memoria
orientación espacial
DSE concentración
• Declinación de la vejez masculina
Social
irritabilidad
• Late Onset Hypogonadism cambios de humor
Metabólica
eritropoyetina
depresión cambios en perfil lipídico
osteoporosis
Alteraciones del eje gonadal
Hipogonadismo masculino:
Síndrome que involucra la falla testicular, en
cuanto a la producción de andrógenos y de
una espermatogénesis adecuada.

¨ Generalmente el término se utiliza para referirse a

la disminución de los andrógenos.

¨ Puede ser 1rio o 2rio.