Defectos de un gen único

David N. Finegold  
Última revisión completa jul. 2

 Autosómico Dominante
 Autosómico Recesivo
 Dominante ligado al X
 Recesivo ligado al X

Los trastornos genéticos determinados por un gen único (trastornos mendelianos) son
más fáciles de analizar y la mayoría se comprende bien. Si la expresión de un rasgo
requiere sólo una copia de un gen (un alelo), ese rasgo se considera dominante. Si la
expresión de un rasgo requiere 2 copias de un gen (2 alelos), ese rasgo se considera
recesivo. Una excepción la constituyen los trastornos ligados al cromosoma X. Dado
que los varones suelen no tener ningún alelo apareado para contrarrestar los efectos
de la mayoría de alelos del cromosoma X, el alelo del cromosoma X se expresa en los
varones incluso si el rasgo es recesivo. Otras excepciones, como los trastornos
mitocondriales, también existen. Los genes mitocondriales se heredan normalmente
sólo desde el ovocito materno. Las proteínas activas en la estructura y la función de
las mitocondrias se originan tanto en genes mitocondriales como nucleares. (Véase
también Generalidades sobre la genética ).

Se describieron muchos trastornos específicos de un gen.

TABLA
Ejemplos de trastornos genéticos con herencia mendeliana
Ejemplos de trastornos genéticos con herencia mendeliana

Gen Dominante Recesiva

Síndrome de Marfan
No ligado al X Enfermedad de Fibrosis quística
Huntington

Ceguera a los colores rojo y

Ligada al Raquitismo familiar verde
cromosoma X Nefritis hereditaria
Hemofilia

Autosómico Dominante
Solo un alelo anormal de un gen es necesario para expresar un rasgo autosómico
dominante; es decir, tanto los heterocigotos como los homocigotos para el gen
anormal se ven afectados. Un linaje típico de un rasgo autosómico dominante se
muestra en la figura Herencia autosómica dominante .

En general, se aplican las siguientes reglas:

 Una persona afectada tiene un progenitor afectado.

 Un progenitor heterocigoto afectado y un progenitor no afectado tienen,

en promedio, un número igual de niños afectados y no afectados; es
decir, el riesgo de aparición para cada niño de un progenitor afectado es
del 50%.

 Los niños no afectados de un progenitor afectado no transmiten el rasgo

a sus descendientes.
  Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar
afectados.

Herencia autosómica dominante

Autosómico Recesivo
Se necesitan dos copias de un alelo anormal para expresar un rasgo autosómico
recesivo. Se muestra un ejemplo de un linaje en la figura Herencia autosómica
recesiva.
En general, se aplican las siguientes reglas:

 Si los progenitores normales tienen un niño afectado, ambos progenitores

son heterocigotos. En promedio, una cuarta parte de sus hijos se ve
afectada, la mitad es heterocigota y una cuarta parte es normal. Por lo
tanto, entre los niños, las posibilidades de no desarrollar el trastorno (es
decir, ser normales o portadores) son de las tres cuartas partes, y entre
los niños afectados, la posibilidad de ser un portador es de las dos
terceras partes.

 Todos los hijos de un progenitor afectado y un progenitor

genotípicamente normal son heterocigotos fenotípicamente normales.

 En promedio, la mitad de los hijos de un progenitor afectado y un

heterocigoto se ve afectada y la mitad es heterocigota.

 Todos los hijos de 2 progenitores afectados están afectados.

 Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar

afectados.

 Los heterocigotos son fenotípicamente normales, pero portan un gen

anormal.

Herencia autosómica recesiva

Los familiares son más propensos a portar el mismo alelo mutante, por lo que el
apareamiento entre parientes cercanos (consanguinidad) aumenta la probabilidad de
tener hijos afectados. En las uniones entre un progenitor y un hijo o entre hermano-
hermana (incesto), aumenta el riesgo de tener hijos anormales porque gran parte de
su material genético es el mismo. En ciertas poblaciones, el porcentaje de
heterocigotos (portadores) es alto debido a un efecto fundador (es decir, el grupo
comenzó con pocos miembros, uno de los cuales era portador) o porque los
portadores tienen una ventaja selectiva (p. ej., la heterocigosidad para la anemia
drepanocítica protege contra el paludismo).

Si el rasgo resulta en un defecto de una proteína específica (p. ej., una enzima), los
heterocigotos suelen tener una cantidad reducida de esa proteína. Si se conoce la
mutación, las técnicas de genética molecular permiten identificar a las personas
heterocigotas fenotípicamente normales (p. ej., la mayoría de las veces, personas con
fibrosis quística).

Dominante ligado al X
Los rasgos dominantes ligados al X se portan en el cromosoma X. La mayoría son
muy poco frecuentes. Por lo general, los varones son más afectados; a menudo,
algunos trastornos dominantes ligados al X son mortales en los varones. Las mujeres
que portan sólo un alelo anormal son afectadas pero con menor gravedad. Un linaje
típico se muestra en la figura herencia dominante ligada al X .
Herencia dominante ligada al X

En general, se aplican las siguientes reglas:

 Los varones afectados transmiten el rasgo a todas sus hijas pero a

ninguno de sus hijos varones.

 Las mujeres heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de

sus hijos, independientemente de su sexo.

 Las mujeres homocigotas afectadas transmiten el rasgo a todos sus hijos.

 Como las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas, más mujeres

tienen el rasgo que los varones. La diferencia entre los sexos es aún
mayor si el trastorno es mortal en los varones.

La herencia dominante ligada al X puede ser difícil de diferenciar de la herencia

autosómica dominante sólo por los estudios de los patrones de herencia. Se
necesitan árboles genealógicos grandes, con especial atención a los hijos de los
varones afectados, porque la transmisión varón a varón descarta el ligamiento X (los
varones pasan sólo sus cromosomas Y a sus hijos varones).

Recesivo ligado al X
Los rasgos recesivos ligados al X son transportados en el cromosoma X. Así, casi
todos los afectados son varones, porque la mayoría de las mujeres tiene una copia
normal del gen involucrado (es decir, son heterocigotas). Un linaje típico se muestra
en la figura herencia dominante ligada al X .
Herencia recesiva ligada al X

En general, se aplican las siguientes reglas:

 Casi todas las personas afectadas son varones.

 Las mujeres heterocigotas suelen ser fenotípicamente normales pero,

como portadoras, transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijos.

 La mitad de los hijos varones de una mujer portadora se ve afectada, y la

mitad de las hijas son portadoras.

 Un varón afectado nunca transmite el rasgo a sus hijos varones.

 Todas las hijas de un varón afectado son portadoras.

 Ninguna de las hijas de una madre afectada y de un padre normal está

afectada, pero la mitad es portadora.

En ocasiones, las mujeres que son heterocigotos para las mutaciones ligadas al X
muestran alguna expresión, pero rara vez se ven afectadas tan gravemente como los
varones afectados.
El síndrome de Alport

 Signos y síntomas
 Diagnóstico
 Tratamiento
 Conceptos clave

El síndrome de Alport es un trastorno genético heterogéneo caracterizado por

síndrome nefrítico (es decir, hematuria, proteinuria, hipertensión y finalmente,
insuficiencia renal) a menudo acompañado por sordera de origen
neurosensitivo y, con menos frecuencia, síntomas oftálmicos. La causa es una
mutación genética que afecta al colágeno de tipo IV. El diagnóstico se establece
a partir de la anamnesis, los antecedentes familiares, el análisis de orina y la
biopsia (renal o de la piel). El tratamiento es el mismo que para la insuficiencia
renal crónica, y a veces incluye el trasplante de riñón.

El síndrome de Alport es un síndrome nefrítico causado por una mutación del

gen COL4A3, COL4A4 y COL4A5 que codifican la cadena alfa-5 del colágeno de tipo
IV; este gen mutado produce hebras de colágeno de tipo IV alteradas. No se conoce
el mecanismo por el cual la alteración del colágeno causa el trastorno glomerular,
pero se supone que se basa en la alteración de la estructura y la función; en la
mayoría de las familias, se observa engrosamiento y adelgazamiento de las
membranas basales glomerular y tubular, con multilaminación de la lámina densa en
forma focal o local (patrón en esterilla). Finalmente, se producen nefroesclerosis y
fibrosis intersticial.
Síndrome de Alport (nefritis hereditaria)

El trastorno se hereda más frecuentemente en forma ligada al X, aunque existen

variedades autosómicas recesivas y, rara vez, autosómicas dominantes. Los casos
con herencia ligada al cromosoma X pueden clasificados clínicamente como

 Forma juvenil: insuficiencia renal que se desarrolla entre los 20 y los 30

años

 Forma adulta: La insuficiencia renal se desarrolla en personas > 30 años


Signos y síntomas

La enfermedad clásica ligada al cromosoma X en los varones es similar en términos

clínicos a la enfermedad autosómica recesiva. Los pacientes desarrollan signos y
síntomas renales similares a los de un síndrome nefrítico agudo (p. ej., hematuria
microscópica, hipertensión, finalmente hematuria macroscópica con proteinuria) y
progresa a la insuficiencia renal entre los 20 y los 30 años (en las formas juveniles).

A menudo aparece una pérdida de la audición neurosensitiva, que afecta las

frecuencias más altas; puede no detectarse en la primera infancia.

Aunque son menos frecuentes que la pérdida de la audición, pueden presentarse

también patologías oftálmicas, entre ellas, cataratas (las más comunes), lenticono
anterior (una protrusión crónica regular de la cara anterior del cristalino debido al
adelgazamiento de su cápsula), esferofaquia, nistagmo, retinitis pigmentaria y
ceguera.

La enfermedad ligada al cromosoma X se produce en las mujeres heterocigotas, que,

debido a que tienen un cromosoma X normal, por lo general tienen síntomas menos
graves que progresan más lentamente que en los hombres.

Algunos hombres con enfermedad ligada al cromosoma X desarrollan insuficiencia

renal después de los 30 años con pérdida de la audición que se produce en forma
tardía o es leve y enfermedad autosómica dominante que normalmente no causa
insuficiencia renal hasta ≥ 45 años (formas adultas).
En los pacientes con síndrome de Alport ligado al cromosoma X, la pérdida de
audición neurosensorial se manifiesta generalmente en la infancia, mientras que la
enfermedad renal a menudo no se manifiesta hasta la edad adulta.

Otras manifestaciones no renales rara vez incluyen polineuropatía y trombocitopenia.

Diagnóstico
 Análisis de orina

 Biopsia renal

 Evaluación genética molecular

El diagnóstico se sospecha en pacientes que presentan hematuria microscópica en el

análisis de orina o episodios recurrentes de hematuria visible, en especial si hay
anomalías auditivas o visuales o antecedentes de enfermedad renal crónica .
En general, se realizan análisis de orina y una biopsia renal. Además de hematíes
dismórficos, la orina puede contener proteínas, leucocitos y cilindros de varios tipos.
En raras ocasiones, se produce síndrome nefrótico. No se observan cambios
histológicos distintivos en la microscopia óptica. El diagnóstico puede confirmarse con
alguno de los siguientes elementos:

 Biopsia renal con inmunotinción para los subtipos del colágeno de tipo IV

 Desorganización característica de la lámina densa con engrosamientos y

adelgazamientos variables de las membranas basales de los capilares
glomerulares, que se observa con el microscopio electrónico

 Biopsia de piel con inmunotinción para los subtipos de colágeno de tipo

IV en un paciente con antecedentes familiares positivos

 Análisis genético molecular de los genes COL4A


A menudo, se necesita una combinación de inmunotinción y microscopia electrónica
para distinguir entre el síndrome de Alport y algunas formas de enfermedad de la
membrana basal adelgazada .

Tratamiento
 Igual que para las otras causas de enfermedad renal crónica
  Trasplante de riñón

El tratamiento solo está indicado si hay uremia; el abordaje es el mismo que para
otras causas de enfermedad renal crónica. Informes anecdóticos sugieren que los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes de los
receptores de angiotensina II pueden retardar la progresión de la enfermedad renal.
El trasplante ha sido exitoso, pero puede producirse una enfermedad por anticuerpos
contra la membrana basal glomerular, en general solo en hombres, en el riñón
trasplantado. Está indicado el asesoramiento genético.

Conceptos clave

 Considerar el síndrome de Alport si los pacientes tienen hematuria

más una anomalía de la audición o de la visión, o antecedentes
familiares de enfermedad renal crónica.

 Confirmar el diagnóstico mediante una biopsia del riñón o, a veces,

de la piel y la inmunotinción para los subtipos de colágeno del tipo
IV o evaluación genética molecular.

 Tratar la enfermedad renal crónica y considerar la posibilidad del

trasplante.

El raquitismo hipofosfatémico

 Signos y síntomas
 Diagnóstico
 Tratamiento
 Conceptos clave
 Más información

Recursos de temas
El raquitismo hipofosfatémico es un trastorno caracterizado por hipofosfatemia,
deficiencia de la absorción intestinal de calcio y raquitismo u osteomalacia que
no responde a la vitamina D. Por lo general, es hereditario. Los síntomas son
dolor óseo, fracturas y alteraciones del crecimiento. El diagnóstico se realiza
por las concentraciones séricas de fosfato, fosfatasa alcalina y 1,25-
dihidroxivitamina D3. El tratamiento consiste en la administración oral de
fosfato más calcitriol; el burosumab se administra para la hipofosfatemia ligada
al X.
Por lo general, el raquitismo hipofosfatémico familiar se hereda como un rasgo
dominante ligado al cromosoma X ; hay otros patrones familiares, pero son más raros
(1).
Los casos esporádicos adquiridos a veces son causados por tumores
mesenquimáticos benignos, que producen un factor humoral que reduce la
reabsorción tubular renal proximal de fosfato (osteomalacia inducida por tumor).

Fisiopatología del raquitismo hipofosfatémico

La alteración observada consiste en disminución de reabsorción de fosfato en los

túbulos renales proximales, lo que provoca pérdida renal de fosfato e hipofosfatemia.
Este defecto se debe a factores circulantes llamados fosfatoninas. La principal
fosfatonina en el raquitismo hipofosfatémico hereditario es el factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF-23). También hay menor absorción intestinal de calcio y fosfato.
La deficiente mineralización ósea se debe a bajas concentraciones de fosfato y
disfunción osteoblástica, más que a las bajas concentraciones de calcio y al aumento
de hormona paratiroidea (PTH) como en el raquitismo calcipénico ( ver Deficiencia y
dependencia de vitamina D ). Dado que las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina
D3 son normales o algo bajas, se presume un defecto de conversión; en condiciones
normales, la hipofosfatemia causaría un aumento de las concentraciones de 1,25-
dihidroxivitamina D3.

Hay varias formas de raquitismo hipofosfatémico (véase tabla Formas de raquitismo

hipofosfatémico hereditario ). Se determinó que una forma de raquitismo
hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (RHHH) se produce debido a
mutaciones en el cotransportador de sodio-fosfato tipo 2c del túbulo proximal
(NaPi2c). El transporte de fosfato defectuoso y la hipofosfatemia en este caso da
lugar a un aumento apropiado de 1,25-dihidroxivitamina D3, lo que conduce a
hipercalciuria.

Signos y síntomas del raquitismo hipofosfatémico

La enfermedad se manifiesta por un espectro de alteraciones, desde hipofosfatemia

sola a retraso del crecimiento y talla baja a raquitismo u osteomalacia graves. Los
niños suelen presentar signos después de que empiezan a caminar, como piernas
arqueadas y otras deformidades óseas, seudofracturas (es decir, hallazgos
radiológicos en la osteomalacia que pueden representar zonas de fracturas por estrés
anteriores que han sido sustituidas por osteoide inadecuadamente mineralizado frente
a áreas de erosiones óseas), dolor en los huesos, y baja estatura. Las excrecencias
óseas en las inserciones musculares pueden limitar el movimiento.

El raquitismo de la columna o la pelvis, los defectos del esmalte dental y la tetania

que se observan en la deficiencia dietética de vitamina D rara vez están presentes en
el raquitismo hipofosfatémico.

Los pacientes con raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria (RHHC) pueden

presentar nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis.

Diagnóstico del raquitismo hipofosfatémico

 Concentraciones séricas de calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, 1,25-
dihidroxivitamina D3, PTH, FGF-23 y creatinina

 Niveles urinarios de fosfato y creatinina (para el cálculo de la reabsorción

tubular de fosfato)

 Radiografías óseas

Hay disminución de las concentraciones séricas de fosfato, pero la excreción urinaria

es alta. El calcio y la PTH séricos son normales, y a menudo se observa aumento de
fosfatasa alcalina. No se observa estimulación de la producción de calcitriol inducida
por la hipofosfatemia. Por lo general, los niveles de calcidiol son normales, mientras
que los niveles de calcitriol son normales a bajos. En el raquitismo calcipénico, hay
hipocalcemia, no hay hipofosfatemia o es leve, y no hay aumento del fosfato urinario.

Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico

 Fosfato y calcitriol por vía oral
 Borusumab para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X

El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico consiste en solución o comprimidos de

fosfato neutro. En los niños, la dosis inicial es de 10 mg/kg (basada en fósforo
elemental) por vía oral 4 veces al día. La administración de suplementos de fosfato
disminuye las concentraciones de calcio ionizado e inhibe la conversión de  calcitriol,
lo que conduce a hiperparatiroidismo secundario y exacerba la pérdida de fosfato
urinario. Por lo tanto, se administra vitamina D en forma de calcitriol, al principio en
dosis de 5 a 10 ng/kg por vía oral 2 veces al día. Sin embargo, este no es el caso con
la el raquitismo hipofosfatémico hereditario hipocalciúrico (RHHH) y el síndrome HHN
(hipofosfatemia, hipercalcemia y nefrocalcinosis), donde los niveles de 1,25-
dihidroxivitamina D3 son elevados y la administración con calcitriol puede ser
perjudicial.

A veces es necesario aumentar la dosis de fosfato para lograr crecimiento óseo o

aliviar el dolor óseo. La diarrea puede limitar la dosificación oral de fosfato. Se
observa aumento de fosfato plasmático y disminución de las concentraciones de
fosfatasa alcalina, curación del raquitismo y mejoría de la velocidad de crecimiento.
La hipercalcemia, la hipercalciuria y la nefrocalcinosis con reducción de la función
renal pueden complicar el tratamiento. Los pacientes sometidos a tratamiento
requieren evaluaciones de seguimiento frecuentes.

Burosumab es un anticuerpo monoclonal anti-FGF-23 que se ha convertido en el

tratamiento de elección para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) y ha
reemplazado a la terapia convencional ya descrita (1). La dosificación en niños que
pesan < 10 kg se inicia con 1 mg/kg (redondeado al mg más cercano) por vía
subcutánea cada 2 semanas. Para los niños desde 6 meses a < 18 años y que pesan
> 10 kg, la dosis inicial es de 0,8 mg/kg (redondeado a los 10 mg más cercanos) por
vía subcutánea cada 2 semanas. Para los adultos ≥ 18 años, la dosis inicial es de 1
mg/kg (redondeado a los 10 mg más cercanos) por vía subcutánea cada 4 semanas.
La dosis puede ajustarse en forma ascendente de acuerdo con las instrucciones del
fabricante hasta un máximo de 2 mg/kg o 90 mg según sea necesario para normalizar
el fosfato sérico.

La deficiencia de hierro aumenta la expresión de FGF-23 en el hueso y puede

exacerbar las condiciones con altos niveles de FGF-23/deterioro de la escisión de
FGF. Por lo tanto, la reposición de hierro es esencial para los pacientes con
deficiencia de hierro en el contexto de condiciones hipofosfatémicas con altos niveles
de FGF-23.
Los adultos con raquitismo oncogénico pueden mejorar notablemente una vez que se
reseca el tumor mesenquimático que causa el trastorno. De lo contrario, el raquitismo
oncogénico se trata con calcitriol 5-10 ng/kg por vía oral 2 veces al día y fósforo
elemental 250 mg a 1 g por vía oral 3 o 4 veces al día.

Conceptos clave

 La reducción de la reabsorción renal de fosfatos produce pérdida

renal de fosfato e hiperfosfatemia.

 La mineralización ósea es deficiente debido a los bajos niveles de

fosfato y la disfunción de los osteoblastos.

 Los niños tienen retraso en el crecimiento, dolor de huesos y

deformidades (p. ej., piernas arqueadas), y baja estatura.

 Los pacientes con raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria

(RHFH) pueden presentarse con nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis.

 El diagnóstico se realiza mediante la búsqueda de bajos niveles

séricos de fosfato, fosfato urinario elevado, y nivel sérico de calcio
y hormona paratiroidea normales.
 El tratamiento se realiza con suplementos de fosfato orales y
vitamina D (dado como calcitriol), excepto en el RHFH.
 Usar burosumab para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X.