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Enfermedad de Hirschsprung
Julio de Manueles Jimnez1, Luis de la Rubia Fernndez2
Hospital Clnico Universitario, Salamanca. 2Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander.
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INTRODUCCIN La enfermedad de Hirschsprung (EH) fue descrita por primera vez en 1888 en dos lactantes por el pediatra de Copenhague Harald Hirschsprung. Eran estreimientos graves acompaados de una dilatacin e hipertrofia del colon, sin una obstruccin mecnica que justificara el estreimiento y se consider que la zona dilatada era el asiento primario de la enfermedad. Ms tarde pudo verse una ausencia congnita de clulas ganglionares, en el plexo mientrico de Auerbach y en el submucoso de Meissner, de la pared del recto y otros tramos del colon en sentido proximal, a una distancia variable e incluso del intestino delgado. Otro hallazgo importante fue la hiperplasia de fibras nerviosas colingicas en la capa muscular circular, muscularis mucosae y mucosa, con una actividad alta de la acetilcolinesterasa, al mismo nivel que la zona aganglionar. Estos trastornos de inervacin seran responsables de una dismotilidad intestinal consistente esencialmente en una falta de relajacin que impedira el normal trnsito y evacuacin del contenido intestinal. La EH o aganglionismo se considera uno de los trastornos conocidos como disganglionismos que incluyen tambin el hipoganglionismo y la displasia neuronal intestinal. Es una enfermedad gentica relativamente frecuente, pero de transmisin compleja por lo que el mendelismo no es siempre aparente. La patogenia, aunque es cada vez ms conocida, tiene an muchos puntos oscuros. Los recin nacidos pueden presentar un sndrome obstructivo con riesgo de colitis, sepsis y perforacin por lo que el diagnstico tiene que ser precoz para realizar el tratamiento. En algunos pacientes el cuadro slo muestra un estreimiento de aparicin

neonatal con eliminacin tarda del meconio y su diagnstico y tratamiento son ms tardos. Son puntos importantes del diagnstico el enema con contraste y la manometra rectoanal, y esencial la biopsia rectal que lo confirma al no encontrarse clulas ganglionares, con hipertrofia de troncos nerviosos e incremento inmunohistoqumico de acetilcolinesterasa. Su tratamiento despus de un cuidadoso preoperatorio es quirrgico y esta dirigido a colocar el intestino normal junto al ano, tras resecar la zona aganglionar. Desde 1948 en que se hicieron las primeras intervenciones con xito (Swenson) se han desarrollado en estos sesenta aos diversas tcnicas que han permitido el descenso de la morbilidad y mortalidad y mejorar la calidad de vida. Las ms modernas, laparoscpicas y transanales, ahorran dolor, das de estancia, cicatrices y dinero, aunque algunos resultados a largo plazo an estn pendientes. EPIDEMIOLOGA Clasificacin El lmite inferior del aganglionismo, el esfnter anal interno, es constante. El lmite superior es variable y sirve para clasificar la enfermedad. La EH ms frecuente es la de segmento corto donde el aganglionismo no se extiende ms all del sigma (80% de los casos). Un pequeo nmero de esta clase son de segmento ultracorto o yustanales, cuando el aganglionismo ocupa slo el recto distal, por debajo del suelo de la pelvis. Es de segmento largo cuando el aganglionismo es proximal al sigma (20%); en una minora de este grupo el defecto ocupara todo el colon (EH colnica) o todo el intestino (EH intestinal). Las formas en las que una porcin de colon est aganglinico proximal a un segmento normal son muy controvertidas.

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Frecuencia Se estima la incidencia en 1 caso por 5.000 nacidos vivos aunque vara en diferentes grupos tnicos: 1, 1.5, 2.1 y 2.8 por 10.000 nacidos en hispnicos, caucasianos, afroamericanos y asiticos, respectivamente. En algunos grupos cerrados como los menonitas de Pensilvania llega a 1 por 500. La incidencia por sexos puede variar segn la extensin del aganglionismo o por su asociacin a diferentes sndromes: El aganglionismo de segmento corto es cuatro veces ms frecuente en varones pero poco ms de una vez en los de segmento largo; en la EH asociada a S. de Down la ratio nio/nia puede llegar a 10/1. Existiran antecedentes familiares en un 7% y llegaran a un 20% en una EH de segmento largo. Asociaciones La EH ocurre de forma aislada en el 70% de los casos y la mayora son formas de segmento corto. En el 30% aparece junto a otras anomalas congnitas. En un 12% existe una cromosomopata, casi siempre S. de Down y en el otro 18% habra otras alteraciones sindrmicas o distintas alteraciones aisladas. El reconocimiento de todas estas asociaciones tiene mucha importancia para el pronstico, consejo gentico y exploracin de genes candidatos. Entre los sndromes podemos mencionar: S. de neoplasia endocrina mltiple tipo 2 y carcinoma medular del tiroides familiar, neuroblastoma con o sin S. de hipoventilacin, S. de Waardenburg y anomalas pigmentarias, S. de Mowat-Wilson, S. de Goldberg-Shprintzen, S. de Kaufman-McKusick, S. de Bardet-Biedl, S. de Smith-Lemli-Opitz, S. de hipoplasia de cartlago y cabellos, S. con defectos distales en las extremidades, S. de Joubert, S. de Jeune, y otros. Tambin se han descrito numerosas anomalas aisladas, en todos los sistemas y aparatos, junto a la EH: gastrointestinales (las ms frecuentes), neurolgicas, gnito-urinarias, sistema msculo esqueltico, cardiacas, dismorfias faciales, dermatolgicas, del metabolismo de las grasas, resistencia a la insulina y otras. Toda esta patologa acompaante conlleva la realizacin de diferentes estudios radiolgicos, ecogrficos, de cariotipo, genticos, incluso a veces hay que consultar a expertos en dismorfologa y sndromes.

ETIOPATOGENIA La etiologa es desconocida aunque se considera multifactorial. Un ambiente intrauterino adverso y en muchas ocasiones factores genticos incidiran sobre la proliferacin, maduracin, migracin y apoptosis, de las clulas del sistema nervioso entrico. La patogenia se explicara por una detencin de la migracin cfalocaudal de los precursores neuronales, derivados de la cresta neural, a lo largo del intestino durante la embriognesis. Los neuroblastos tendran que situarse a lo largo del intestino entre la 4 semana de gestacin y la 12 en la que alcanzan el recto fetal. Esto no sucede en la EH en una extensin mayor cuanto ms pronto se interrumpe la migracin. Segn esta patogenia la EH sera una neurocrestopata. Tambin se ha apuntado que alteraciones moleculares de la matriz extracelular de la pared intestinal, impediran que las clulas procedentes de la cresta neural la colonizaran o que las clulas ganglionares se destruyeran por fenmenos inmunitarios. Algunos autores consideran que la EH sera una desorganizacin del desarrollo que afectara no slo la dinmica migratoria sino la inervacin de la musculatura de la pared intestinal y la de la musculatura vascular, y que la incorrecta inervacin del msculo liso alterara la viabilidad de las clulas ganglionares. Los procesos axonales hipertrficos de los nervios extrnsecos que entran y se dispersan en el intestino estimulando la contraccin, al no existir la oposicin de las clulas ganglionares, provocan una obstruccin funcional del tramo aganglinico. Se ha encontrado un dficit de xido ntrico por una xido ntrico sintasa disminuida que podra contribuir a la espasticidad de las regiones aganglinicas. El intestino anterior a la zona aganglinica se dilata y se hipertrofia (megacolon) por el cmulo de heces y gases y un peristaltismo intil para vencer la obstruccin intestinal distal debida a la contraccin tnica constante. GENTICA La EH aislada, la ms frecuente, parece ser una malformacin con un patrn complejo de herencia, con baja penetracin sexo dependiente y variable expresin (segn la longitud del segmento aganglinico). En las formas sindrmicas de EH se han des-

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crito todas las formas de herencia mendeliana. Se han descrito hasta el momento once genes en diferentes cromosomas cuyas mutaciones pueden estar relacionados con la enfermedad: RET, GDNF, NTN, EDNRB, EDN3, ECE1, S0X10, ZFHX1B, PHOX2B, TCF4, NTRK-3. Las interacciones de estos genes cada da son ms conocidas y muchos pacientes tendran mutaciones en varios genes. Los mecanismos genticos y moleculares son objeto de intensa investigacin y aparecen reiteradamente en las publicaciones actuales. Hasta ahora las mutaciones ms importantes son las del gen RET (Receptor transmembrana de la tirosinacinasa), situado en el brazo largo del cromosoma 10, que se detectan hasta en un 50% de los casos familiares de EH y hasta en un 20% de los espordicos, estando ms relacionado con el trastorno de segmento largo. Este gen seria un gen clave para la EH, sus mutaciones adems de estar relacionadas con varios tipos de neoplasias (protooncogn) juegan un papel sobresaliente en la formacin del sistema nervioso entrico. Actuara asociado al GDNF (Factor neurotrfico derivado de la glia) que es necesario para la supervivencia de muchos tipos de neuronas. El gen EDNRB (Receptor de la endotelina B) se considera otro gen mayor, ms relacionadas sus mutaciones con la EH de segmento corto, y que tambin interactuara con el gen RET. CLNICA Los sntomas varan segn la edad, extensin del rea afectada y la presencia de complicaciones. La longitud del segmento aganglinico no est relacionada necesariamente con la edad de presentacin ni con la gravedad de los sntomas. El sntoma principal que nos hace sospechar la enfermedad es el estreimiento de aparicin temprana en un recin nacido a trmino. Esta sospecha nos permite actualmente hacer un diagnstico en el neonato o en el lactante pequeo y el correspondiente tratamiento precoz. El 99% de los recin nacidos a trmino eliminan el meconio en las primeras 48 horas de vida, los prematuros lo eliminan ms tarde pero en estos la EH es rara. El 90% de los enfermos eliminan el meconio despus de las 24 horas y el 60% despus de las 48 horas, pero slo la mitad de los nios a trmino que no eliminan el meconio en las primeras 48 horas tiene EH. Todos los

enfermos, incluso los que eliminaron el meconio normalmente, tendran estreimiento que seria menos expresivo en los lactados a pecho. Los recin nacidos y lactantes pequeos con EH presentan casi siempre clnica de obstruccin intestinal: Distensin abdominal progresiva, que se alivia con estimulacin rectal o enemas cuidadosos, y vmitos que pasan de claros a biliosos. La inspeccin anal y el estudio radiolgico permiten orientar el cuadro; algunos autores desaconsejan el tacto rectal si se puede hacer un enema con contraste pronto, pues poco se puede aprender de aquella maniobra y se pueden alterar los resultados de la radiologa. El cuadro de obstruccin nos hace pensar adems de la EH en problemas mecnicos: bridas congnitas, malformaciones anorectales, leo meconial, S. del meconio espeso, atresia intestinal, microcolon izquierdo o tumores, o problemas funcionales: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, alteraciones electrolticas del potasio, hipercalcemia o hipermagnesemia, y en raras alteraciones nerviosas o musculares. A veces el cuadro que aparece en primer lugar, y ms en neonatos, es una enterocolitis despus de un estreimiento que no llam demasiado la atencin. Esta enterocolitis se produce porque, a medida que el intestino se dilata, aumenta la presin intraluminar que hace disminuir la perfusin sangunea de la pared alterndose la mucosa y sus mecanismos de barrera y transporte. El estancamiento permite la proliferacin bacteriana (Clostridium difficile, estafilococo, anaerobios, coliformes) y la actuacin de antgenos alimentarios. Los sntomas de la enterocolitis son: fiebre, diarrea, a veces con sangre, distensin abdominal y letargia. La situacin puede evolucionar rpidamente a una sepsis y perforacin intestinal. La enterocolitis es ms frecuente en los pacientes que tienen una trisoma 21, tal vez por tener un dficit de clulas T citotxicas e Interfern o porque pendientes de otros problemas frecuentes en estos nios pasara desapercibido el diagnstico de EH, adems su hipotona podra justificar el estreimiento. Se ha apuntado que algunos pacientes con EH tendran una mucosa ms vulnerable genticamente determinada. Recientemente se ha visto un deterioro de los leucocitos C18 y de las clulas T reguladoras, que podra estar ligado a una predisposicin gentica (gen ITGB-2) para

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la enterocolitis. La enterocolitis es responsable de la existencia de un 30% de mortalidad en esta enfermedad congnita. Aunque la mayora de los nios presentan sntomas en los primeros meses de vida y el meconio se haya eliminado tarde, si el cuadro slo es un estreimiento moderado, se retrasar el diagnstico de EH. La historia muestra una dificultad creciente en la eliminacin de las heces, abdomen distendido, se pueden palpar masas fecales en fosa iliaca izquierda y an ms lejos, incluso en todo el abdomen. Cuando se hace el tacto rectal el recto est vaco y muchas veces al retirar el dedo se produce una emisin explosiva de gases, heces lquidas y en migajas, de olor ftido. Al contrario de lo que pasa en el estreimiento comn, en los nios con EH la aparicin del estreimiento es anterior a la introduccin de alimentos slidos y es raro, el ensuciamiento por la cada repetida de las heces, encontrar la ampolla rectal ocupada por bolas fecales y, en los nios ms mayores, los gestos retentivos de las heces y el rechazo del inodoro. Por otro lado en los nios con EH suele haber sntomas obstructivos y una nutricin deficiente que son raros en el estreimiento comn. De cualquier forma si un estreimiento, en el lactante o ms tarde, que no puede atribuirse a un problema mecnico, no se resuelve con medidas dietticas, ablandadores fecales, laxantes, tendremos que pensar en la existencia de un aganglionismo. Aunque es excepcional, algunos casos pueden presentarse como perforaciones inexplicables de apndice o ciego. Otros sntomas y signos Podemos encontrar una gran dilatacin abdominal con adelgazamiento de la pared abdominal y una red venosa visible, desnutricin, anorexia, vmitos e incluso un retraso del crecimiento. En raros casos puede existir una enteropata proteica exudativa, hipoproteinemia y edemas. DIAGNSTICO Debido al riesgo de que en la enfermedad de Hirschsprung se presenten complicaciones graves, es importante realizar, especialmente en el periodo neonatal, el diagnstico diferencial con situaciones de estreimiento funcional. Aunque recientemente se han

identificado marcadores proteicos en suero de pacientes con EH que podran servir para realizar un despistaje precoz, en la mayor parte de los centros, los procedimientos diagnsticos habituales son: 1. Rx simple de abdomen Es de escasa utilidad ya que slo ofrece signos sugestivos de obstruccin distal (ausencia de aire en recto y dilatacin de asas intestinales en el rea proximal a la zona aganglinica). 2. Enema opaco Ofrece ms informacin que la Rx simple y, aunque su sensibilidad (70%) y especificidad (83%) son inferiores a las otras pruebas diagnsticas, suele ser la primera a realizar. Resulta til para el cirujano, ya que le permite localizar la zona de transicin y establecer la extensin del segmento aganglinico. A fin de evitar falsos negativos, debe ser realizado cuidadosamente, sin preparacin previa y sin haber realizado maniobras de desimpactacin. Los hallazgos caractersticos son: Presencia de la denominada zona de transicin, en la que se observa el cambio de calibre entre la zona aganglinica y la dilatada. En menores de 30 das de vida y en los casos de afectacin extensa, sta zona es difcil de observar. Inversin del ndice rectosigma (dimetro recto/dimetro sigma), que en stos casos es < 1. El segmento aganglinico, suele aparecer estrecho (menor de 1/3 del dimetro de la pelvis menor) y en muchos casos tiene una apariencia dentada como resultado de contracciones no peristlticas. Existe un retraso en la eliminacin de contraste. Por ello, en los casos de duda, debe realizarse un control postevacuacin 24 horas ms tarde. Por ltimo, en aquellos casos en los que sospeche enterocolitis, el enema no debe ser realizado por el riego de perforacin que conlleva. 3. Manometra rectal Tiene alta sensibilidad (91%) y especificidad (94%), y resulta muy til en los casos de segmento aganglinico ultracorto. Debido a la contraccin mantenida del rea afecta, existe de forma caracterstica

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una ausencia del reflejo anal inhibitorio. Existe discordancia entre autores sobre su fiabilidad cuando se realiza en neonatos a trmino y prematuros, aunque la utilizacin de instrumentos ms adecuados est aumentando la confianza de la exploracin en estos pacientes. 4. Estudio histolgico Establece el diagnstico de certeza. Aunque la tcnica considerada como patrn-oro es la biopsia quirrgica que incluya capa muscular (sensibilidad y especificidad 100%), habitualmente se realiza por succin; que adems de disminuir complicaciones (infeccin, sangrado, perforacin) evita la anestesia general y las suturas. Ofrece (especialmente en menores de 3 aos) mayor sensibilidad (93%) y especificidad (98%) que los otros procedimientos diagnsticos. Se toman 2-3 muestras a 2-3 cm del margen anal (unin mucocutnea). Esto permite evaluar los casos de segmento ultracorto y evita la zona de 1-3 cm junto al ano que fisiolgicamente carece de clulas ganglionares. El diagnstico se establece por la ausencia de clulas ganglionares en la submucosa y el plexo mientrico junto con la presencia de fibras colinrgicas hipertrficas, en las que mediante tincin histoqumica se demuestra un aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa. Esta ltima puede conducir a falsos negativos cuando se realiza en neonatos y prematuros en los que el plexo submucoso est poco desarrollado. Existen otras tinciones histoqumicas (enolasa neuroespecfica, like-neuropptido Y, xido ntrico sintetasa, lactato deshidrogenasa, succnico deshidrogenasa) que ofrecen buenos resultados segn los diferentes autores, pero su uso no est generalizado. TRATAMIENTO Una vez confirmado el diagnstico, el tratamiento siempre es quirrgico. El objetivo final es resecar el segmento afecto, llevando el intestino con clulas ganglionares hasta el ano preservando la continencia. Por ello es muy importante preparar el colon para la ciruga, vacindolo de heces mediante irrigaciones de suero salino y maniobras de dilatacin anal. De sta manera evitaremos la aparicin de posibles episodios de enterocolitis y dejaremos un colon de calibre nor-

mal, previo a la ciruga. El procedimiento quirrgico puede variar en funcin de las preferencias del cirujano. Sin embargo debido a la situacin clnica previa y a la extensin del segmento afecto, habr que tener en cuenta diferentes posibilidades: En aquellos casos que la dilatacin del colon es importante o tras recuperarse de un episodio de enterocolitis, se debe realizar colostoma de descarga como paso inicial. El tiempo hasta la correccin definitiva puede variar, oscilando entre 46 meses despus. En los casos de EH de segmento ultracorto limitada al esfnter anal interno, tambin llamada acalasia, existen varias opciones teraputicas como pueden ser las dilataciones forzadas, la esfinterotoma o la aplicacin de infiltraciones de toxina botulnica. Para los casos ms habituales (afectacin de rectosigma), se han realizado durante aos las tcnicas clsicas (Swenson, Duhamel, Soave). Todas ellas requieren varias intervenciones. Pero el desarrollo y perfeccionamiento de las tcnicas de laparoscopia peditrica han permitido realizar la correccin definitiva en una sola intervencin desde el momento del diagnstico; con resultados a largo plazo, tanto de funcionalidad como de complicaciones, muy similares las tcnicas clsicas. En los ltimos aos va ganando adeptos la tcnica descrita por De la Torre, que no es mas que una variacin de la tcnica descrita por Soave, realizada por va transanal. En situaciones de aganglionismo completo de colon, se tiende a realizar anastomosis directa del ileon terminal sano con el ano, evitando la realizacin de reservorios. En los raros casos de aganglionismo total o situaciones muy extensas que afecten a intestino delgado, el cuidado previo requiere importantes medidas de soporte (alimentacin parenteral y/o enteral continua) de cara a preparar al paciente en las mejores condiciones posible para un futuro trasplante intestinal. Por ltimo, en la actualidad se encuentra en fases preliminares la investigacin con clulas madre autlogas utilizadas para colonizar el colon aganglinico de nios con EH, y en el horizonte la manipulacin gentica.

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PRONSTICO La aparicin en ms de la mitad de los casos de complicaciones inmediatas o tardas hace que el pronstico no sea tan halageo como en otras intervenciones peditricas. Entre las complicaciones prximas a la intervencin, y por orden de frecuencia, nos encontraramos con excoriaciones perianales, leo prolongado, deshiscencias, obstruccin intestinal e infecciones. Entre las tardas, que son las que van a condicionar la calidad de vida del paciente, destacan: 1. Enterocolitis Dependiendo de las series, la desarrollan del 542% de pacientes y es la mayor responsable de la mortalidad. Esta se ha relacionado con las estenosis anastomticas, malnutricin perioperatoria, EH de segmento largo, enterocolitis previa a la intervencin y malformaciones asociadas (frecuente en S. de Down). En estos momentos se estn haciendo estudios para comprobar si la administracin postoperatoria de probiticos reduce la incidencia de enterocolitis. 2. Incontinencia fecal Es habitual observar deposiciones lquidas en nmero de 5-10 al da e incontinencia en el periodo postoperatorio inmediato. Es debido a la disfuncin del esfnter y a la prdida de superficie absortiva tras la reseccin del colon. La tendencia es hacia la normalizacin entre los 6 meses y el ao siguiente a la ciruga en el 75-95%. 3. Estreimiento Afecta al 8-20% de pacientes y puede aparecer en los meses siguientes a la intervencin, siendo mas frecuente en aquellos en los que se realizaron tcnicas quirrgicas que conservan mayor cantidad de tejido aganglinico (Duhamel). Inicialmente debe ser manejado con tratamiento conservador (laxantes orales o enemas de limpieza). En casos de persistencia suele ser necesario realizar de nuevo estudios complementarios (biopsia, enema opaco, manometra) y en funcin de los resultados aplicar maniobras teraputicas que van desde dilataciones forzadas, inyecciones de toxina botulnica, miomectoma o revisin quirrgica.

4. Enuresis Aunque habitualmente es considerada una complicacin poco frecuente, revisiones recientes del tema cifran esta posibilidad en un 5 a 26% de pacientes. Es atribuida a lesin quirrgica de la inervacin plvica o a neuropatas. El empleo de laparoscopia y el abordaje transanal de esta patologa tratan de evitar esta complicacin. Un pequeo nmero de pacientes necesitan reintervencin, pero a pesar de tantas complicaciones, el seguimiento por un equipo multidisciplinario (pediatra, cirujano peditrico, psiclogo, fisioterapeuta peditrico) consiguen que casi todos los pacientes tengan una buena continencia en la edad adulta y es excepcional que los varones sufran impotencia. BIBLIOGRAFA
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