Gastroenterol Hepatol.

2015;38(7):413---416

Gastroenterología y Hepatología
www.elsevier.es/gastroenterologia

EDITORIAL

Psiconeuroinmunología en el síndrome del intestino

irritable
Psychoneuroimmunology in irritable bowel syndrome

El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno fun- más bajos en comparación con varones control11 . Lo que no
cional del intestino delgado y grueso que se caracteriza está claro es si estas alteraciones en el perfil de las citocinas
por dolor/malestar abdominal, meteorismo con distensión en pacientes con SII está genéticamente determinado o es
abdominal y alteración en las evacuaciones intestinales, con adquirido.
predominio de diarrea, estreñimiento o alternancia de estos Los referidos cambios en el perfil de las citocinas a nivel
signos, los cuales no pueden ser explicados por una anorma- de los diferentes tejidos de la pared intestinal pueden pro-
lidad estructural o bioquímica1 . mover cambios en la secreción, permeabilidad, motilidad y
Se desconoce su etiopatogenia y su mecanismo fisiopa- sensibilidad viscerales, que pueden ocasionar los síntomas
tológico. Se han propuesto diferentes factores patogénicos del SII, particularmente el tipo con predominio de diarrea y
responsables del mismo2 ; sin embargo, ninguno de ellos dolor abdominal5 .
parece que explique de forma clara los verdaderos meca- Evidencias científicas actuales, cada vez más numero-
nismos que desencadenan el síndrome. sas, sobre el SII ponen en relación aspectos psicológicos,
Diferentes estudios3,4 demuestran la activación del sis- inmunes y la microbiota intestinal. En este sentido, la Psi-
tema inmune innato (linfocitos T [CD3+, CD4+ y CD8+] y coneuroinmunología, que estudia la correlación entre el
mastocitos) y objetivan signos inflamatorios de bajo grado sistema nervioso central, el comportamiento y el sistema
persistentes en la mucosa intestinal en pacientes con SII, en inmune12 , podría explicar los mecanismos fisiopatológicos
ausencia de signos macroscópicos de inflamación. por los que coexisten frecuentemente síntomas intestinales
En distintas investigaciones3,5---7 , se ha encontrado un y desórdenes psicológicos y psiquiátricos (depresión, soma-
desequilibrio en la regulación genética de la secreción de tización, ansiedad) en los pacientes con SII. Las posibles
citocinas que favorecería la actividad inflamatoria, en virtud interacciones entre todos los factores implicados en este
de una excesiva producción de citocinas proinflamatorias proceso (psicología, hipersensibilidad visceral, inmunología,
(IL-6 y TNF-␣) y una baja secreción de citocinas antiinflama- sistema inmunológico intestinal, microbiota y probióticos)
torias (IL-10). podrían entenderse y explicarse desde el ámbito de esta
Nuestro grupo de investigación ha realizado sendas disciplina13 .
revisiones sistemáticas sobre el papel de los linfocitos y En los pacientes con SII hay una alta prevalencia de
mastocitos8 , así como de las citocinas9 en el SII, encontrando comorbilidad psiquiátrica, particularmente ansiedad. Por
los mismos hallazgos. otro lado, se ha demostrado que el estrés psicológico y
En las enfermedades inflamatorias intestinales se espera la ansiedad pueden ocasionar un aumento significativo de
encontrar una alteración en el nivel y perfil de las citocinas; la liberación de citocinas proinflamatorias, existiendo una
sin embargo, en el SII, que, por definición, no tiene cambios asociación significativa entre el TNF-␣ y la ansiedad3 .
estructurales, cualquier cambio en los niveles de citocinas En este orden de cosas, se ha encontrado que la depresión
sugieren inflamación o una posible respuesta inmune a nivel está asociada con un infiltrado inflamatorio, en particular de
celular10 . mastocitos, en la mucosa colónica de los pacientes con SII13 .
Las mujeres con SII, comparadas con mujeres control, Todo esto parece indicar que los factores psicológicos pue-
presentan altos niveles circulantes de TNF-˛, lo que sugiere den estar unidos causalmente al desarrollo de los síntomas
un papel prominente de las citocinas proinflamatorias en la del SII.
fisiopatología de dicho síndrome. A su vez, los varones con Por otro lado, la fuente más probable de los antígenos
SII exhiben niveles circulantes de IL-10 significativamente que desencadenarían la referida activación inmune serían

http://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2015.01.005
0210-5705/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.
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las bacterias comensales (microbiota), las cuales podrían Collins16 , de la Universidad de McMaster, en Canadá, afir-
acceder e interactuar con el sistema inmune mucoso debido man que la microbiota intestinal puede modular también
a un aumento de la permeabilidad intestinal, fenómeno que la función del sistema nervioso entérico (SNE) e influir en
se ha descrito en pacientes con SII-D14 . Así, se ha descrito la percepción del dolor por mecanismos que implican al
una microbiota alterada en estos pacientes, con disminución sistema inmune: las vías inmune y nerviosa están íntima-
de bifidobacterias y lactobacillus15 . mente implicadas en la percepción del dolor visceral, y la
En la 99 Conferencia de Dahlem sobre infección, infla- microbiota intestinal puede modular aquél.
mación y trastornos inflamatorios crónicos16 , se habló de Respecto a los trastornos psiquiátricos que se asocian al
que es probable que el sistema nervioso central y las bac- SII, es bien sabido que la alteración de la microbiota intes-
terias comensales del intestino se comuniquen entre sí. Se tinal puede ocasionar un comportamiento de tipo ansioso17 .
especuló que ello puede contribuir a la homeostasis que Por otro lado, los niveles de triptófano, substrato para
mantiene la estabilidad dentro de la microbiota intestinal la biosíntesis de la serotonina, están muy disminuidos en
y modular, potencialmente, algunas funciones cerebrales pacientes con síntomas graves del SII, en comparación con el
y la conducta. En esta misma conferencia, Bienenstock y de aquellos con síntomas menos graves y los controles. Los

Hipótesis psiconeuroinmunológica del S.I.I.

(Modelo sii-postinfeccioso)
Infecciones y/o toxinas bacterianas, virus, protozoos (34)

Aumento de la permeabilidad intestinal (29)

Traslocación de microbiota a la submucosa

(29) Trastornos de conducta

(26) Activación del sistema inmune intestinal Estrés psicosocial (35)

Linfocitos T CD3 (33), mastocitos (27) IL6 -TNFα (3) Depresión y/o ansiedad (29)
(triptasa,histamina) (36)
(31) ↓ serotonina
Sistema nervioso (28) ↓IL-10 Anhedonia
entérico (3) ↑TNF α Liberación IFNα-ϒ enlentecimiento psicomotor
trastornos del sueño
(37) ↑serotonina (34) (31) ↓ dopamina fatiga
↑ histamina (32)
Genética
Inflamación intestinal de bajo grado

Alteración encélulas enterocromafines (23)

Síntomas
( Dolorabdominaly diarrea)
(27) (36)

Figura 1 Hipótesis psiconeuroinmunológica del SII (modelo SII-PI). PI: postinfeccioso.

Según el modelo psiconeuroinmunológico del SII, tras ciertas infecciones bacterianas ----particularmente por Campylobacter jejuni,
Shigella spp., Salmonella enteritidis----, toxinas bacterianas (E. coli enterotoxigénica), ciertos virus o protozoos (Giardias) se pro-
duciría un aumento de la permeabilidad intestinal, que facilitaría la traslocación de la microbiota a la submucosa. Esta última
produciría la activación del sistema inmune intestinal, tanto a nivel celular (linfocitos T CD3 y mastocitos), así como liberación de
citocinas inflamatorias (IL6 y TNF-␣ e interferón ␣ y ␥). El resultado de todo ello sería la aparición de inflamación intestinal de bajo
grado que determinaría la aparición de los síntomas habituales del SII, en concreto, dolor abdominal y diarrea.
En el desencadenamiento de los síntomas jugarían también un papel importante la serotonina, liberada por las células entero-
cromafines del intestino, interactuando con los receptores 5-HT, y la histamina y triptasa, liberadas por la degranulación de los
mastocitos.
Por otro lado, la microbiota, traslocada en la submucosa, y la misma activación del sistema inmune intestinal, pueden ser los res-
ponsables de los trastornos de conducta que manifiestan los pacientes con SII. A su vez, se ha demostrado que el estrés psicosocial
y la ansiedad y depresión pueden determinar la liberación y activación de la IL-6 y el TNF-␣. De forma recíproca, estas citocinas
pueden desencadenar ansiedad y depresión, lo que justificaría la elevada comorbilidad psiquiátrica de estos pacientes.
Se ha demostrado que los IFN-␣ y ␥ ocasionan una disminución de los niveles de serotonina a nivel central, lo que se asocia a la
aparición de ansiedad y depresión, así como una disminución de los niveles de dopamina, que puede explicar los síntomas neu-
rovegatitivos que presentan estos pacientes, incluyendo anhedonia, enlentecimiento psicomotor, trastornos de sueño y fatiga que
también presentan los enfermos con SII.
Finalmente, algunos casos de SII pueden tener una influencia genética, debido a la existencia de polimorfismos que determinan una
elevada producción de TNF-␣ y baja de IL-10, citocina antiinflamatoria.
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primeros tienen más del doble de probabilidades de sufrir interleukin-10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome.
depresión o ansiedad que los pacientes con síntomas de SII Am J Gastroenterol. 2005;100:2510---6.
menos graves. Ello parece ser debido a un peor funciona- 7. Macsharry J, O’Mahony L, Fanning A, Bairead E, Sherlock G,
miento serotoninérgico en este síndrome18 . Tiesman J, et al. Mucosal cytokine imbalance in irritable bowel
syndrome. Scand J Gastroenterol. 2008;43:1467---76.
La serotonina es un neurotransmisor importante en el sis-
8. Ortiz-Lucas M, Saz-Peiró P, Sebastián-Domingo JJ. Irritable
tema nervioso central y entérico. En el intestino, regula
bowel syndrome immune hypothesis. Part one: The role of lymp-
la secreción, motilidad y sensibilidad; en el sistema ner- hocytes and mast cells. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102:637---47.
vioso central, modula el estado de ánimo, la cognición y el 9. Ortiz-Lucas M, Saz-Peiró P, Sebastián-Domingo JJ. Irritable
sueño. Los problemas neuropsiquiátricos han sido atribuidos bowel syndrome immune hypothesis. Part two: The role of cyto-
a demasiada o a muy poca serotonina19 . kines. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102:711---7.
La mayor parte de la serotonina (95%) en el organismo se 10. Hughes PA, Zola H, Penttila IA, Blackshaw LA, Andrews JM,
encuentra en el tracto gastrointestinal (segundo cerebro). Krumbiegel D. Immune activation in irritable bowel syndrome:
Curiosamente, los estudios han demostrado que los pacien- Can neuroimmune interactions explain symptoms? Am J Gastro-
tes con SII tienen bajas concentraciones de serotonina20 . enterol. 2013;108:1066---74.
11. Bashashati M, Rezaei N, Shafieyoun A, McKernan DP, Chang L,
En este sentido, la función de transporte de la seroto-
Ohman L, et al. Cytokine imbalance in irritable bowel syndrome:
nina está reducida en los pacientes con SII, posiblemente
A systematic review and meta-analysis. Neurogastroenterol
como resultado de la producción aumentada de interferón Motil. 2014;26:1036---48.
gamma (INF-␥), que induce la enzima indolamina 2-3 dio- 12. Ader R, Cohen N, Felten D. Psychoneuroimmunology: Interac-
xigenasa (IDO), que es la que metaboliza el triptófano en tions between the nervous system and the immune system.
serotonina21 . Lancet. 1995;345:99---103.
La serotonina es un importante modulador del eje 13. Arebi N, Gurmany S, Bullas D, Hobson A, Stagg A, Kamm M.
cerebro-intestino. Un sistema serotoninérgico disfuncional Review article: The psychoneuroimmunology of irritable bowel
puede proporcionar un posible vínculo entre el SII y su alta syndrome - an exploration of interactions between psycholo-
comorbilidad con trastornos psiquiátricos, en los que una gical, neurological and immunological observations. Aliment
Pharmacol Ther. 2008;28:830---40.
deficiencia de serotonina a nivel central parece jugar un
14. Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroen-
papel causal22 .
terology. 2003;124:1662---71.
Una reducción en el transporte de serotonina ocasiona 15. Kassinen A, Krogius-Kurikka L, Mäkivuokko H, Rinttilä T, Pau-
un consumo intracelular y una degradación alterados de lin L, Corander J, et al. The fecal microbiota of irritable bowel
la misma, en las células epiteliales del intestino, con un syndrome patients differs significantly from that of healthy sub-
aumento consecuente de la disponibilidad de este neuro- jects. Gastroenterology. 2007;133:24---33.
transmisor dentro de la mucosa intestinal. Una disminución 16. Bienenstock J, Collins S. 99th Dahlem conference on
en el transporte de serotonina aumentaría notablemente la infection, inflammation and chronic inflammatory disorders:
cantidad de serotonina disponible para sus receptores espe- Psycho-neuroimmunology and the intestinal microbiota: cli-
cíficos. A su vez, un aumento de la serotonina unida a los nical observations and basic mechanisms. Clin Exp Immunol.
2010;160:85-91.
receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT3) de las neuronas
17. Collins SM, Bercik P. The relationship between intestinal
sensoriales del sistema nervioso entérico activaría los ner-
microbiota and the central nervous system in normal gastro-
vios sensoriales, transmitiéndose la información nociceptiva intestinal function and disease. Gastroenterology. 2009;136:
hasta el sistema nervioso central23,24 . 2003---14.
Con todo lo dicho, diferentes autores23 , entre los que nos 18. Fitzgerald P, Cassidy Eugene M, Clarke G, Scully P, Barry S, Qui-
incluimos25 , consideran que el SII es un trastorno funcional gley Eamonn MM, et al. Tryptophan catabolism in females with
con una base orgánica. irritable bowel syndrome: Relationship to interferon-gamma,
En la figura 1 se esquematiza el modelo psiconeuroinmu- severity of symptoms and psychiatric co-morbidity. Neurogas-
nológico del SII, incluyendo las referencias bibliográficas. troenterol Motil. 2008;20:1291---7.
19. Berstad A, Raa J, Valeur J. Tryptophan: ‘‘Essential’’ for the pat-
hogenesis of irritable bowel syndrome? Scand J Gastroenterol.
Bibliografía 2014;49:1493---8.
20. Keszthelyi D, Troost FJ, Jonkers DM, Kruimel JW, Leue C, Mas-
1. Thompson WG, Dotevall G, Drossman DA, Heaton KW, Kruis W. clee AA. Decreased levels of kynurenic acid in the intestinal
Irritable bowel syndrome: Guidelines for the diagnosis. Gastro- mucosa of IBS patients: Relation to serotonin and psychological
enterol Int. 1989;2:92---5. state. J Psychosom Res. 2013;74:501---4.
2. Soares RL. Irritable bowel syndrome: A clinical review. World J 21. Foley KF, Pantano C, Ciolino A, Mawe GM. IFN-gamma and
Gastroenterol. 2014;14:12144---60. TNF-alpha decrease serotonin transporter function and expres-
3. Liebregts T, Adam B, Bredack C, Röth A, Heinzel S, Lester S, sion in Caco2 cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
et al. Immune activation in patients with irritable bowel syn- 2007;292:G779---84.
drome. Gastroenterology. 2007;132:913---20. 22. Blanchard EB, Scharff L, Schwartz SP, Suls JM, Barlow DH. The
4. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, Santini D, Cogliandro role of anxiety and depression in the irritable bowel syndrome.
RF, de Giorgio R, et al. Mucosal immune activation in irrita- Behav Res Ther. 1990;28:401---5.
ble bowel syndrome: Gender-dependence and association with 23. El-Salhy M, Gundersen D, Gilja OH, Hatlebakk JG, Hausken T. Is
digestive symptoms. Am J Gastroenterol. 2009;104:392---400. irritable bowel syndrome an organic disorder? World J Gastro-
5. Collins SM. Dysregulation of peripheral cytokine produc- enterol. 2014;20:384---400.
tion in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 24. Stasi C, Bellini M, Bassotti G, Blandizzi C, Milani S. Sero-
2005;100:2517---8. tonin receptors and their role in he pathophysiology and
6. van der Veek PP, van den Berg M, de Kroon YE, Verspa- therapy of irritable bowel syndrome. Tech Coloproctol. 2014;18:
get HW, Masclee AA. Role of tumor necrosis factor-alpha and 613---21.
416 EDITORIAL

25. Sebastián Domingo JJ. The irritable bowel syndrome, should 33. Camilleri M. Peripheral mechanisms in irritable bowel syn-
not be considered a functional disorder? Med Clin (Barc). drome. N Engl J Med. 2012;367:1626---35.
2013;140:403---5. 34. Spiller R, Lam C. An update on post-infectious irritable
26. Chadwick VS, Chen W, Shu D, Paulus B, Bethwaite P, Tie A, et al. bowel syndrome: Role of genetics, immune activation, sero-
Activation of the mucosal immune system in irritable bowel tonin and altered microbiome. J Neurogastroenterol Motil.
syndrome. Gastroenterology. 2002;122:1778---83. 2012;18:258---68.
27. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Cremon C, Cottrell GS, 35. Spence MJ, Moss-Morris R. The cognitive behavioural model
Santini D, et al. Activated mast cells in proximity to colonic ner- of irritable bowel syndrome: A prospective investigation of
ves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. patients with gastroenteritis. Gut. 2007;56:1066---71.
Gastroenterology. 2004;126:693---702. 36. Santos J, Saperas E, Nogueiras C, Mourelle M, Antolín M, Cadahia
28. Gonsalkorale WM, Perrey C, Pravica V, Whorwell PJ, Hutchin- A, et al. Release of mast cell mediators into the jejunum by cold
son IV. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: pain stress in humans. Gastroenterology. 1998;114:640---8.
Evidence for an inflammatory component? Gut. 2003;52: 37. Spiller R. Recent advances in understanding the role of sero-
91---3. tonin in gastrointestinal motility in functional bowel disorders:
29. Stagg AJ, Hart AL, Knight SC, Kamm MA. Microbial-gut interac- Alterations in 5-HT signalling and metabolism in human disease.
tions in health and disease. Interactions between dendritic cells Neurogastroenterol Motil. 2007;19 Suppl 2:S25---31.
and bacteria in the regulation of intestinal immunity. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2004;18:255---70.
30. Goehler LE, Lyte M, Gaykema RP. Infection-induced viscero- Juan José Sebastián Domingo a,∗ y Beatriz Sebastián
sensory signals from the gut enhance anxiety: Implications Sánchez b
a
for psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun. 2007;21: Servicio de Digestivo, Hospital Royo Villanova, Zaragoza,
721---6. España
b
31. Miller AH, Timmie WP. Mechanisms of Cytokine-Induced Psicóloga, Universidad de Zaragoza, Campus Universitario
Behavioral Changes: Psychoneuroimmunology at the transla- de Teruel, Zaragoza, España
tional interface norman cousins lecture. Brain Behav Immun.
2009;23:149---58. Autor para correspondencia.
∗

32. Capuron L, Miller AH. Cytokines and psychopathology: Lessons Correo electrónico: jjsebastian@salud.aragon.es
from interferon-alpha. Biol Psychiatry. 2004;56:819---24. (J.J. Sebastián Domingo).