Amiloidosis

Soledad Pérez S.
Becada de Inmunología Clínica
Sección Inmunología y Alergología, Depto. de Medicina,
Hospital Clínico, Universidad de Chile

Resumen INTRODUCCIÓN
La amiloidosis es una enfermedad por depósito de pro-
La amiloidosis constituye un grupo de enfermedades
teínas de configuración anormal que puede tener diversas
en las cuales existe depósito de proteínas en forma de
etiologías y manifestaciones clínicas. Existen formas pri-
fibrillas insolubles en diversos tejidos; tiene manifestacio-
marias, secundarias y hereditarias, asociándose cada una
nes sistémicas, localizadas, cerebral o extracerebrales.(2, 9)
a un tipo especial de proteína precursora que originará a
La amiloidosis sistémica puede ser heredada o adqui-
la fibrilla amiloídea. Dependiendo del órgano afectado y
rida, y al menos 20 proteínas diferentes forman fibrillas
de la magnitud de la infiltración será la expresión clínica
amiloídeas in vivo. A pesar de la heterogeneidad de estos
y pronóstico a futuro. Existen varios métodos diagnós-
precursores proteicos, la morfología ultraestructural y las
ticos, siendo hasta ahora la tinción de Rojo Congo y la
propiedades histoquímicas de las fibrillas son muy simi-
visualización de una birrefrigencia verde-manzana patog-
lares.(1)
nomónicas de esta enfermedad. Los tratamientos disponi-
El amiloide es una proteína anormal que resulta en
bles en la actualidad tienen el inconveniente de tener alta
conformaciones extensas de hojas plegadas.(2) Esto le
toxicidad a nivel medular, siendo potencialmente carci-
otorga sus propiedades fisicoquímicas distintivas, como
nogénicos; por esta razón se han realizado importantes
su relativa estabilidad, resistencia a proteólisis y su habili-
avances en crear agentes que intervienen en cada proceso
dad para unir moléculas del colorante Rojo Congo, resul-
de formación de la fibrilla. La inmunoterapia dirigida
tando en la patognomónica birrefringencia verde-manzana
contra epítopes específicos ha demostrado ser altamente
cuando se observa bajo microscopio con luz polarizada.(1)
efectiva en modelos experimentales, estando próximos a
Por microscopia electrónica se ha determinado que el
ser aplicados en ensayos clínicos en humanos.
amiloide está compuesto de fibrillas de 8-12 nm de espe-
Palabras clave: Clasificación, clínica, tratamiento.
sor y de longitud indefinida.(2) Causa enfermedad cuando
se acumula en el espacio extracelular ocasionando altera-
Summary
ción de las estructuras, integridad y función de los tejidos
Amyloidosis is a disease setting depot of abnormal
y órganos afectados.(1)
proteins that can have different etiologies and clinical
La historia natural de esta enfermedad es usualmente
manifestations. There are primary, secondary and heredi-
de acumulación progresiva, lo que refleja que el depósito
tary forms, each one associated with a special kind of pre-
del material fibrilar es más rápido que su remoción.(1)
cursor protein fibrils that lead to amyloidosis. Depending
La clasificación actual del amiloide se basa en el pre-
on the organ affected and the extent of the infiltration will
cursor proteico de la fibrilla amiloídea. Por convención, el
be the expression and clinical prognosis for the future.
tipo amiloídeo se designa A seguido de una abreviación
There are several diagnostic methods, being so far Congo
derivada del nombre de la proteína precursora de la fibrilla
Red stain and the display of a apple-green birefringence
amiloídea.(2)
pathognomonic of the disease. The treatments avail-
Aunque muchas de las condiciones que subyacen a la
able today have the disadvantage of having high toxicity
amiloidosis sistémica son progresivas, existen numerosos
level and potentially carcinogenic, that is why there has
reportes que describen una regresión del amiloide cuando
been significant progress in creating agents involved in
la enfermedad subyacente ha sido exitosamente tratada.(1)
every process of the formation of fibrils. Immunotherapy
directed against specific epitopes has proved highly effec-
CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS
tive in experimental models, staying close to be applied in
clinical trials in humans. 1) Amiloidosis AL o amiloidosis primaria: La ami-
Key words: Classification, clinical treatment. loidosis primaria es una discrasia de células plasmáticas

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caracterizada por un exceso de producción de cadenas hereditarias en Estados Unidos, habiéndose identificado
livianas anormales de inmunoglobulinas.(10) Deriva de una más de 100 mutaciones.(2)
cadena liviana de inmunoglobulina o de un fragmento de La ATTR se asocia a polineuropatía y afectación car-
ella. Se asocia con desórdenes linfoproliferativos de célu- díaca; la afectación renal puede ser clínicamente silente.
las B, tales como mieloma múltiple, linfomas y macroglo- El amiloide derivado de la cadena alfa del fibrinógeno
bulinemia, siendo las gammapatías monoclonales de tipo A (AFib) parece ser la forma más común de amiloidosis
IgM las más comúnmente asociadas con amiloidosis.(2, 3) hereditaria en Inglaterra y norte de Europa. Afecta selec-
Tanto en Estados Unidos como a nivel occidental, la tivamente al glomérulo, llevando a su completa oblitera-
amiloidosis AL es el tipo más prevalente, con una relación ción y a una rápida falla renal.(2)
hombre-mujer de 2:1.(1, 2, 4) Otro tipo de amiloide es el derivado de una mutación
Las manifestaciones clínicas son muy variables, pero de la lisozima (ALys) que puede ocasionar complicacio-
la mayoría de los individuos afectados fallecen de falla nes renales, gastrointestinales o hemorrágicas.(2)
cardíaca, uremia o neuropatía autonómica.(1) La amiloidosis derivada de la apolipoproteína AI
La sobrevida media es de seis a 15 meses y la tasa de (AApo AI) se caracteriza por depósito extraglomerular,
sobrevida a 10 años es inferior al 5%.(1) medular e insuficiencia renal más que proteinuria.(2)
2) Amiloidosis AA o secundaria: Es común en 5) Amiloidosis órgano-específica: Se puede aislar
pacientes en vías de desarrollo, comprendiendo el 45% de depósito de amiloide de diversos órganos, tales como piel,
las amiloidosis sistémicas.(2) ojos, corazón, páncreas y tracto genitourinario. La forma
Clásicamente la amiloidosis AA es secundaria a pro- más común y clínicamente importante de este subtipo
cesos inflamatorios crónicos, como las artritis inflamato- ocurre en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En esta
rias crónicas y las infecciones prolongadas. También se patología las placas y vasos cerebrales están compuestos
ha reportado una asociación con usuarios de drogas y el de la proteína beta (Ab), la cual deriva de una proteína
SIDA.(2) precursora amiloídea (APP). (28)
La proteína amiloídea deriva del clivaje de fragmentos
de una proteína de fase aguda, SAA (amiloide sérico A), la MANIFESTACIONES CLÍNICAS
cual es sobrerregulada en procesos inflamatorios crónicos,
bajo la influencia de IL-1, IL-6 y TNF-A.(1) El tipo de precursor proteico, la distribución tisular y
Este tipo de amiloidosis sistémica usualmente se pre- la cantidad de depósito de amiloide determinan las mani-
senta con proteinuria, seguido de una falla renal progre- festaciones clínicas. En amiloidosis AL y AA los principa-
siva, a menudo acompañado de síndrome nefrótico. La les sitios de depósito de amiloide son los riñones, corazón
afectación hepática y la neuropatía autonómica ocurren e hígado.
tardíamente, y el compromiso cardíaco es raro.(1) 1) Enfermedad renal: Se puede presentar desde una
El pronóstico depende del grado de disfunción renal proteinuria asintomática hasta un síndrome nefrótico. Tam-
y si el proceso inflamatorio subyacente puede ser supri- bién se observan grados variables de disfunción renal. (9)
mido, teniendo en esto las drogas biológicas un rol impor-
2) Cardiomiopatía restrictiva: Existe disfunción
tante.(1)
sistólica y diastólica que llevan a síntomas de insuficien-
Se ha visto una asociación entre la Fiebre Medite-
cia cardíaca. Se pueden observar alteraciones de la con-
rránea Familiar (FMF) y amiloidosis AA. La FMF es el
ducción, tales como arritmias y bloqueos cardíacos que
prototipo de las fiebres periódicas familiares, también
causan síncope y muerte súbita. Los cuadros anginosos
llamadas síndromes autoinflamatorios, y se asocian a
e infartos se deben a la acumulación de amiloide en las
defectos genéticos en varias moléculas involucradas en la
arterias coronarias.(7)
inmunidad innata.(2)
3) Amiloidosis asociada a diálisis: Pacientes que 3) Enfermedad gastrointestinal: Se observan hepato-
están por tiempo prolongado en diálisis pueden desarrollar megalia con esplenomegalia o sin ella, hemorragia diges-
amiloidosis derivada de la B2 microglobulina.(2) tiva debido a la fragilidad vascular y pérdida de respuesta
4) Amiloidosis hereditaria: Son formas autosómi- vasomotora, gastroparesia, constipación, malabsorción y
cas dominantes; aunque también pueden ocurrir mutacio- dismotilidad intestinal que puede ocasionar pseudoobs-
nes de novo, el fenotipo puede variar significativamente trucción intestinal. (4)
debido a diferencias en la penetración génica. Actualmente 4) Alteraciones neurológicas: Puede haber neuropa-
las fibrillas amiloídeas derivadas de variantes genéticas de tías periféricas mixtas sensitivas y motoras y/o neuropatías
ATTR (transtiretinas) es el tipo más común de amiloidosis autonómicas, que ocasionan síntomas como parestesias,

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dolor, síndrome del túnel carpiano, disfunción vesical e 2) LABORATORIO INMUNOLÓGICO

hipotensión ortostática. A nivel del sistema nervioso cen- – Cuantificación de inmunoglobulinas: En el caso de
tral los depósitos de amiloide pueden llevar a demencia en neoplasias como mieloma múltiple, se observan una
pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar o espo- sobreproducción de un subtipo de inmunoglobulina y
rádica. La angiopatía amiloídea cerebral puede causar una hipogammaglobulinemia secundaria.
hemorragias espontáneas corticales y subcorticales, prin- – Electroforesis de proteínas: Objetiva la presencia de
cipalmente en personas mayores. un pick monoclonal, hipoproteinemia, hipoalbumine-
5) Enfermedad músculo-esquelética: La infiltración mia o signos sugerentes de procesos inflamatorios.
amiloídea puede causar pseudohipertrofias; característica
– Inmunofijación en suero y orina: Permite identificar
de esto es la macroglosia. La artropatía se debería al depó-
el subtipo de inmunoglobulina o la presencia de cade-
sito de amiloide en las articulaciones y estructuras cerca-
nas livianas causantes del depósito amiloídeo. Se ha
nas.
reportado una clara predominancia de cadenas lambda
6) Alteraciones hematológicas: Se asocia a diáte- sobre kappa tanto en suero como en orina.(6)
sis hemorrágica, siendo dos los principales mecanismos
– Anticuerpos específicos: Factor reumatoídeo, anti-
descritos: deficiencia del factor X debido a su unión a
las fibrillas amiloídeas en bazo e hígado, y a una sínte- CCP, ya que la amiloidosis puede observarse en patolo-
sis disminuida de factores de coagulación en pacientes gías inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoídea
con enfermedad hepática avanzada. También contribuye del adulto y juvenil.
la infiltración amiloídea de los vasos sanguíneos que los
hace muy frágiles. 3) EXÁMENES ESPECÍFICOS
7) Enfermedad pulmonar: Infiltración traqueobron- – Tinción de Rojo Congo: Es el gold standard en el
quial, derrame pleural, nódulos parenquimatosos e hiper- diagnóstico de amiloidosis.(2) Bajo microscopia con luz
tensión pulmonar. polarizada se observa una birrefringencia verde-man-
8) Manifestaciones cutáneas: La piel se torna gruesa zana patognomónica.
y de aspecto céreo, fácilmente dañable. La infiltración – Aspiración de grasa subcutánea: Es un método
grasa es generalmente asintomática, pero provee un exce- simple, barato y seguro. El depósito de amiloide en
lente sitio para biopsia. el tejido graso abdominal se ve exclusivamente en la
amiloidosis sistémica. La especificidad es aproxima-
DIAGNÓSTICO Y LABORATORIO damente 100% y la sensibilidad varía entre 52%-88%.
Este amplio rango se atribuye a la cantidad obtenida
1) LABORATORIO GENERAL (4) de tejido graso, diferencias en la experiencia con la
– Hemograma: Puede evidenciar una anemia normocítica tinción, características del paciente, tamaño del grupo
normocrómica, propia de las enfermedades crónicas; estudiado y tipo de amiloidosis sistémica. La sensibili-
trombocitosis debido al hipoesplenismo y pérdida de dad de la aspiración de tejido graso es mejor que la de
la función fagocítica dada por la infiltración amiloídea
biopsia rectal; de hecho, si el tejido graso es negativo
del bazo. Otros hallazgo sugerente del hipoesplenismo
para amiloide, los beneficios de hacer una biopsia rectal
es la aparición de cuerpos de Howell-Jolly en sangre
posterior son muy bajos. Por lo tanto, si la sospecha es
periférica.
alta, el próximo paso es una biopsia directa del órgano
– VHS: Elevada en casos de enfermedades neoplásicas afectado.
subyacentes.
La sensibilidad de la médula ósea es 63%, mientras
– Hipercalcemia propia del mieloma múltiple. que la del riñón, hígado y corazón es 87%-98%. Es el
– Alteración de las pruebas hepáticas sugerente de infil- método preferido a usar cuando se está investigando
tración amiloídea. amiloidosis. (5)
– Prolongación del tiempo de protrombina e hipercoleste- – Biopsia de recto o mucosa gingival: Son procedi-
rolemia, por compromiso hepático. mientos invasivos que pueden ocasionar complicacio-
– Proteinuria e hipercolesterolemia sugerentes de sín- nes. Además, no se han reportado mayores beneficios
drome nefrótico. en relación a la aspiración de grasa subcutánea.(5)
– Elevación de creatinina y uremia observada en diversos – Biopsia de órgano afectado: Útil en los casos de alta
grados de falla renal. sospecha y con grasa subcutánea negativa.

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– Electrocardiograma: Hallazgos característicos son moduladoras. A menudo se administran en conjunto con

los voltajes bajos en extremidades, alteraciones en los corticoides no sólo como de primera línea, sino tam-
la conducción, patrones de pseudoinfartos, signos de bién como terapia de rescate cuando la respuesta a altas
hipertrofia auricular y ventricular.(7) dosis de melfalán es inadecuada.(23)
– Ecocardiografía: Hipertrofia simétrica de las paredes Se han realizado avances en inmunoterapia aplicados
ventriculares izquierdas, cámaras ventriculares peque- a modelos murinos portadores de amiloidomas humanos
ñas, hipertrofia septal y valvular, aurículas dilatadas, con el uso de anticuerpos, monoclonales murino y quimé-
apariencia de “cielo estrellado” del miocardio.(7) rico (11-1F4) que reconoce epítopes presentes en fibrillas
– BNP o péptido natriurético cerebral: Es un valioso amiloídeas AL. Estos anticuerpos opsonizan las fibrillas
marcador de disfunción ventricular: se usa para evaluar amiloídeas, atraen y activan a neutrófilos mediante la inte-
el compromiso cardíaco y, por lo tanto, el pronóstico racción entre sus receptores Fc y la porción Fc del anti-
en pacientes con amiloidosis AL. Es más sensible que cuerpo, produciendo la liberación de enzimas proteolíticas
los parámetros ecocardiográficos convencionales en y radicales libres que llevarán a la amiloidolisis.(13, 14, 18)
detectar mejoría clínica, monitorización de la terapia o Esto ha sentado las bases para un eventual ensayo clínico
empeoramiento de la miocardiopatía amiloídea. Tiene en fase I/II en pacientes con amiloidosis AL.(13)
una sensibilidad de 93,3% y especificidad de 90,1%.(6) El bortezomib es un inhibidor selectivo del proteasoma
con actividad probada en el mieloma múltiple.(17) El pro-
– Cintigrafía con Tc99m aprotinina: Tiene una sen-
sibilidad de 95% y especificidad de 97% en detectar teasoma es un complejo multicatalítico que degrada pro-
amiloidosis cardíaca, pero es incómoda, cara y no dis- teínas intracelulares críticas para la división, crecimiento
ponible fácilmente.(6) y supervivencia celular. Normalmente el factor nuclear kB
(NFkB) está unido a su inhibidor (IkB) en el citoplasma,
– Inmunofluorescencia: Técnica de elección para tipifi-
pero ante situaciones de injuria celular se separan e IkB es
car el tipo de amiloide, evitando la contaminación por
degradado por el proteasoma, permitiendo la traslocación
otras proteínas.(2)
nuclear de NFkB y la consiguiente activación de múlti-
ples genes involucrados en la producción de citoquinas,
TRATAMIENTO moléculas de adhesión y proliferación celular. El borte-
La base del tratamiento dependerá del tipo de ami- zomib produciría, por lo tanto, una inhibición funcional
loidosis. del NFkB, interfiriendo con la señalización intracelular,
Para la amiloidosis AL consiste en erradicar la célula induciendo apoptosis celular y un efecto antiangiogénico.
plasmática clonal que está produciendo la cadena liviana Cabe señalar que estudios han demostrado un sinergismo
amiloidogénica. Para ello se ha propuesto utilizar altas significativo in vitro e in vivo al combinarlo con dexame-
dosis de melfalán endovenoso seguido de trasplante autó- tasona.(17)
logo de células madres (SCT), lo que ha demostrado una Estudios realizados en la molécula CD32B, que es un
respuesta hematológica completa en el 25%-50% de los receptor Fc de baja afinidad expresado en alta proporción
pacientes.(9) en células plasmáticas de pacientes con amiloidosis AL,
El inconveniente de este tipo de tratamiento es la alta han planteado que podría servir como target para terapia
toxicidad que conlleva, con un mortalidad asociada de un con anticuerpos monoclonales. Esta afirmación se apoya
12% a 14% en pacientes sometidos a SCT y que puede ser en el éxito de esta terapia con anticuerpos en modelos
mayor en aquellos con compromiso cardíaco.(21) murinos portadores de un xenoinjerto de linfoma humano
La terapia estándar es la combinación de melfalán y CD32B+.(19)
prednisona en ciclos repetidos por 12 a 24 meses.(12) El uso En la amiloidosis AA el tratamiento consiste en mejo-
de dexametasona en altas dosis es menos tóxico que mel- rar la enfermedad inflamatoria subyacente. En pacientes
falán y prednisona, con una tasa de respuesta similar. La con fiebre mediterránea familiar (FMF) el uso de colchi-
combinación de dexametasona en altas dosis y melfalán es cina a largo plazo evita el desarrollo de amiloidosis en
más efectiva para pacientes no candidatos a SCT.(22) muchos pacientes.(24) También se han usado antagonistas
Esquemas de terapia de rescate como VAD (vincris- del TNF que llevarían a la supresión de la producción de
tina, doxorubicina, dexametasona) o C-VAD (ciclofosfa- SAA, y por lo tanto, a la reducción de la formación de
mida más VAD) se han usado en formas severas.(12) amiloide.(25)
Otras alternativas son el uso de talidomida o lenalido- Una alternativa de tratamiento ya usada en ensayos
mida, drogas con propiedades antiangiogénicas e inmuno- clínicos, es la inhibición de la fibrilogénesis usando molé-

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culas pequeñas que tienen estructura similar a motivos de tos actuales se han sumado nuevas terapias que apuntan a
glicosaminoglicanos (GAG), tales como el Eprodisato.(26, 16) cada uno de los pasos en la formación de la fibrilla ami-
Éste es una molécula sulfonatada de bajo peso molecular loidogénica, incluso cuando ya está establecida. La inmu-
cargada negativamente con estructura similar al heparán noterapia con anticuerpos monoclonales se presenta como
sulfato. Ejerce su acción interfiriendo la interacción entre una terapia promisoria para los pacientes con amiloidosis
GAG y la proteína amiloídea, reduciendo la formación AL y AA, generando grandes expectativas en aumentar la
de nuevo amiloide y disminuyendo la estabilidad de los sobrevida.
depósitos de amiloide existentes. Se podría aplicar en las
formas AL, familiar y en la asociada a enfermedad de
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