al

Dengue

1
 A nivel global:
al
400 millones de casos anuales
0.5-2 millones de casos severos

2
 al
1.6 millones de casos en los primeros
5 meses del 2020 en las Américas

3
El virus

4
 Arbovirus: virus transmitidos por
artrópodos (mosquitos, garrapatas)

Arbo: arthropod-borne virus. Acuñado por

William C. Reeves (1916-2004)

5
 Dengue es un flavivirus
Existen más de 70 flavivirus

Incluyen el virus de fiebre amarilla y Zika

6
Modelo esquemático de un flavivirus (tanto en estadío inmaduro y maduro) *

La proteína estructural E es el
principal blanco de anticuerpos

La proteína estructural E
responsable de la unión e
internalización del virus a la
célula,

Genoma ARN de cadena sencilla y sentido positivo (se comporta como ARNm)
7
Modelo esquemático de un flavivirus (tanto en estadío inmaduro y maduro) *

La proteína estructural E es el
principal blanco de anticuerpos
media la fusión de membrana,
induce la formación de
anticuerpos neutralizantes,
inhibidores de la
hemaglutinación y anticuerpos
imunoamplificadores, además
en ella se localiza el receptor
viral

Genoma ARN de cadena sencilla y sentido positivo (se comporta como ARNm)
8
4 Serotipos de virus: DENV-1, DENV-2,
DENV-3 y DENV-4

Cada uno puede causar infección y el

espectro completo de la enfermedad

Masters PS, Perlman S, In: Fields Virology, 6th Ed., 2013, p. 825
 Virus de dengue, replicación de los flavivirus1

5.Virus infecciosos
liberados por exocitosis,
6. NS1 es la púnica desprendimiento de
proteína NS péptidos relacionados
liberada por las con patogénesis
células infectadas

1. Endocitosis
4. Virus transportados
mediada por el
vía exocitosis
receptor del virus

3. Ensamblaje de virus
no infecciosos en el RE
2. ARN viral
codifica las
proteínas
estructurales y no
estructurales
esenciales para la
replicación

ER: endoplasmic reticulum; NS: non-structural protein; NS1: non-structural protein 1; prM: precursor-membrane; pr peptides: pathogenesis-related peptides; TGN: trans-golgi network
Imagen reproducida de la referencia 1 con permiso de Elsevier

1. Heinz, et al. Vaccine 2012;30:4301–6

 Genoma codifica 3 proteínas estructurales y 7 no estructurales

C: capsid; E: envelope; NS: non-structural proteins; NS1: non-structural protein 1; prM: precursor-membrane
1. Rothman. Nat Rev Immunol 2011;11:532–43 11
 Árbol filogenético, el “árbol de la vida”, Darwin, 1837

Darwin's legacy at Stanford http://news.stanford.edu/news/multi/features/darwin/ accedido 1 de Junio 2017 Stanford University

 Árbol filogenético

Esquema cortesía de Dr. Dirk Teuwen, ex director de SmithKlineBeecham

 Todos los flavivirus están genéticamente relacionados

Dendrograma basado en la identidad de aminoácidos de la proteína E de los flavivirus

patogénicos más importantes1,2

Un dendrograma es un tipo de representación gráfica o diagrama de datos en forma de árbol (gr. δένδρον déndron 'árbol')
DENV: Dengue virus; E: envelope; JEV: Japanese encephalitis virus; TBEV: tick-borne encephalitis virus; WNV: West Nile virus; YFV: yellow fever virus; ZIKV: Zika virus
1. Heinz, et al. Vaccine 2012;30:4301–6
2. Gould, et al. Lancet 2008;371:500–9 14
 Neutralización cruzada
• Se observa neutralización cruzada entre flavivirus estrechamente relacionados
• Se agrupan como “serocomplejos”
• La extensión y duración de la neutralización y protección cruzadas son dependientes
de la similitud de los aminoácidos de las proteínas de la envoltura
• La infección con cualquiera de los 4 tipos de dengue induce protección de por vida
para ese serotipo pero sólo protección transitoria (pocos meses) para los otros
serotipos
El vector

16
Han matado más personas que todas las guerras de la historia
Matan más en un día que lo que los tiburones en un siglo
 Aedes: un mosquito inteligente
Vector de dengue
– También vector de chikungunya, zika y fiebre amarilla

Vive en estrecha asociación con humanos

– Urbano y democrático
– Usa recipientes artificiales cerca de las casas para sus fases de vida inmaduras
– Las hembras adultas son quienes pican y se alimentan antes de oviponer
– Cada oviposición: 100-300 huevos cada 3 días por >3 semanas de vida media
– Huevos pueden hibernar hasta por 1 año en clima adverso
– Con frecuencia se alimentan en interiores, pero también en exteriores
– Se alimentan durante el día (6-8 AM, 5-7 PM) cuando los humanos están activos
– Rango de vuelo <100mts (usual 50mts); <300mts a nivel del mar
Aedes aegypti, vector primario Aedes albopictus, vector secundario
(en Asia, se ha diseminado a África,
América y Europa)

19
 Aedes aegypti
• “Nervioso”
• Se desprende fácilmente cuando pica
• Pica varias personas para obtener una comida completa
• Necesita más de una para oviponer
• Así que pica e infecta a múltiples personas
• Se torna infectante 8-12 días después de picadura
 Aedes albopictus
• Muy agresivo para alimentarse
• No se desprende fácilmente cuando pica
• Una sola comida es necesaria para completar su ciclo
Aedes polynesiensis también se
ha involucrado en transmisión

22
Manifestaciones y manejo

23
 Manifestaciones
• Incubación: 4 a 10 días
• Transmisión mientras dura la fiebre (2 a 7 días)
• La enfermedad comienza abruptamente
• 3 fases: febril, crítica y de recuperación
 Fase febril
• Dura 2 a 7 días
• Enrojecimiento facial, dolor corporal, mialgias, artralgias, cefalea
• Dolor retro-ocular
• Trastornos gastrointestinales (nausea, vómitos, diarrea)
• Manifestaciones hemorrágicas menores (petequias y equimosis)
• Hepatomegalia y dolor a la palpación
• Bradicardia relativa (recordar tifoidea)
• Deshidratación y convulsiones
• Viremia y leucopenia
Erupción inicial es un enrojecimiento transitorio de cara (24-48 h del inicio). La segunda erupción es una erupción
maculopapular o morbiliforme (3-6 días luego del inicio)
En algunos casos, las lesiones coalescen con eritema confluente, petequias e islas sin erupción
(”islas blancas en un mar rojo”)
No es posible reconocer si el paciente va a
evolucionar a la curación espontánea…

…o si es apenas el comienzo de un dengue

grave, con choque o grandes hemorragias

29
5% de los pacientes desarrollan dengue severo
(fiebre hemorrágica o choque)

Más común en la segunda infección y

subsecuentes

30
 Fase crítica
• Al descender la temperatura puede aumentar la permeabilidad capilar
• Extravasación de plasma dura, por lo general 24 a 72 horas
• Puede haber hemorragia de mucosas (epistaxis, gingivorragia)
• Si no se restaura la volemia, choque hipovolémico (pocas horas)
• Si choque prolongado, daño orgánico múltiple
• Choque es precedido por signos de alarma
El laboratorio no sustituye a la clínica

33
La producción excesiva de citoquinas conduce
a la disfunción de las células endoteliales
vasculares, con aumento de la permeabilidad

La extravasación de plasma, que es la

alteración fisiopatológica fundamental

34
 Signos de alarma
• Dolor abdominal intenso y continuo
• Sangrado activo de mucosas (encías, nariz, vaginal, digestivo,
renal)
• Alteración del estado de consciencia (inquietud, letargo,
Glasgow menor de 15)
 Criterios de hospitalización
• Menores de 1 año
• Enfermedades crónicas descompensadas
• Presencia de signos de alarma
• Adultos anticoagulados
• Renales crónicos, cirróticos, cardiopatías
• Pacientes en situación social de riesgo
Evitar ASA, ibuprofeno y otros AINES
que faciliten sangrado

38
La hidratación es vital en presencia
de signos de alarma

39
Pruebas diagnósticas

40
• Detección de ARN por PCR
• Detección de proteína no estructural 1 (NS-1), desde el inicio de la
fiebre hasta 7 a 10 días luego del inicio de la enfermedad
• IgM detectable 3 a 5 días luego del inicio (reacción cruzada con Zika y
otros flavivirus
• IgG falso positivo en personas con infección previa o vacunación
contra otros flavivirus. Aumento de 4 veces entre muestras en fase
aguda (5 días luego de inicio) y convaleciente (>15 días) confirman
infección reciente
• Los niveles de IgM e IgG dependen de si la infección es primaria o
secundaria
• Durante la infección primaria los niveles de IgM son muy altos pero en
la secundaria son menores
• IgG aumenta durante la infección secundaria
• Los niveles son de ayuda para definir si el paciente tiene una infección
primaria o secundaria
Medidas de control

43
 Control de vector

Intervención física Intervención química Intervención biológica

Reducción de fuente Pesticidas Disminuir replicación viral

con agentes bacterianos
Nets para mosquitos Fumigación de interiores
Liberar mosquitos
Educación genéticamente modificados
con un gen letal o usando
técnicas de esterilización
Cumplimiento

Nets tratadas con insecticidas

 El mosquito pone sus huevos en las paredes
de envases, donde pueden sobrevivir meses y
nacen al ser sumergidos en agua

El ciclo de vida de huevo a larva, a pupa y

luego a mosquito adulto volador es de 8 días y
ocurre en el agua

46
Vacunas

48
 Vacuna tetravalente “Dengvaxia”

▪ Fabricante: Sanofi Pasteur

▪ Dosis: 0.5 ml. SC120,000, 3 dosis, 6 meses aparte
▪ 26 estudios clínicos incluyendo 41,000 individuos
▪ Perfil de beneficio-riesgo favorable en individuos de 9-16 años, con
infección por dengue previa y evidencia de protección contra dengue
sintomático, severo y hospitalizado
▪ Información extrapolable a individuos de 18 a 45 años de edad

49
Briefing Document for the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. Meeting Date: 07 March 2019. Sanofi Pasteur VRBPAC Meeting
 Vacuna tetravalente “Dengvaxia”

Riesgo aumentado de dengue severo u

hospitalizado en niños menores de 9 años y
personas que no han sido previamente
infectadas por dengue

50
Briefing Document for the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. Meeting Date: 07 March 2019. Sanofi Pasteur VRBPAC Meeting
 Indicación propuesta

Prevención de dengue causado por

serotipos 1, 2, 3 y 4 en individuos de 9 a
45 años con infección previa confirmada
y que viven en áreas endémicas

51
Briefing Document for the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. Meeting Date: 07 March 2019. Sanofi Pasteur VRBPAC Meeting
 ¿Por qué las diferencias por edad?

La edad (> 9 años) probablemente represente un

marcador indirecto de infección previa

El uso de la vacuna puede representar un problema ético y

afectar la credibilidad en la vacunación

N Engl J Med 379;4 nejm.org July 26, 2018

 Recomendaciones OMS, 2018

Considerar introducción de la vacuna sólo en regiones con

muy alta carga de enfermedad (seroprevalencia >70%)

Una estrategia de tamizaje pre-vacunación es

recomendada, en la que se vacunan sólo seropositivos

Dengue position paper, September 2018 Weeekly epidemiological record No.36, 2018, 93,457-476
 Vacunas de 2ª. generación

Es posible que se requiera de la presencia de proteínas

no estructurales para una respuesta inmune ideal

Estas están presentes en vacunas desarrolladas por el

Instituto Nacional de Alergia y enfermedades
infecciosas y por Takeda

Una dosis de éstas genera seroconversión a los 4 virus

entre un 74 a 92%

Lancet 2019; 393:350-63