UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.

CARRERA DE MEDICINA

Tema: ALTERACIONES MITOCONDRIALES.

EL AUGE DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

Resumen:
Las enfermedades metabólicas hereditarias o también llamadas por sus siglas
EMH son un grupo de aproximadamente 700 enfermedades genéticas se
caracterizan por mutaciones en genes cuyas proteínas están involucradas en
una gran variedad de vías metabólicas, estas se heredan, en su gran mayoría,
de forma autosómica recesiva y también ligadas al cromosoma X, otras son de
herencia materna.

Por otra parte, debemos de conocer el concepto de mitocondria, esta es un

orgánulo celular que se encuentra en el citoplasma de las células eucariotas,
contiene ADN propio llamado ADN mitocondrial del que contiene múltiples
copias, y es heredado por la madre, su función principal es generar energía en
forma de adenosina trifosfato (ATP), por ello, cuando aumenta la demanda
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
energética se multiplican las mitocondrias, por eso en las células el número de
mitocondrias varia.

La mitocondria tiene dos membranas externas que codifican para proteínas de

la cadena respiratoria mitocondrial y los otros 24 codifican para interna, y aunque
ambas son dos bicapas lipídicas, son diferentes en cuanto a composición y
permeabilidad, entre ambas membranas externas existe un espacio denominado
espacio intermembrana.

La membrana mitocondrial externa está formada por lípidos y proteínas, mientras

que la interna tiene una elevada proporción de proteínas y es altamente
selectiva.

En esta membrana es donde se localizan los complejos de la cadena respiratoria

mitocondrial necesarios para la fosforilación oxidativa, la cual proporciona el 90%
del ATP requerido por las células para poder desarrollar sus funciones
biológicas. La matriz mitocondrial es el espacio que queda delimitado por la
membrana mitocondrial interna y contiene el ADNmt, que está formado por una
doble cadena circular y dicho antes es de herencia exclusivamente materna.

La principal función de la mitocondria es generar energía en forma de ATP

mediante un conjunto de reacciones enzimáticas que constituyen el metabolismo
energético mitocondrial. Los principales sustratos de este metabolismo son los
glúcidos y los ácidos grasos. La glucosa se oxida en el citoplasma generando
piruvato, y en la mitocondria se convertirá en acetil-CoA a través del complejo
piruvato deshidrogenasa (PDH). Por otro lado, los ácidos grasos se metabolizan
a través de la beta-oxidación dando lugar también a acetil-CoA como producto
final. Parte de este acetil-CoA se destina a formar cuerpos cetónicos en el
hígado, que serán exportados, en caso de necesidad, al sistema nervioso central
para ser utilizados como fuente de energía. El resto del acetil-CoA, entrará en el
ciclo de Krebs, que consta de una secuencia cíclica de reacciones enzimáticas
que genera productos finales que nutren y activan la cadena respiratoria
mitocondrial y la síntesis de ATP. En este proceso además de la adecuada
funcionalidad de todas las proteínas enzimáticas, de transporte, de ensamblaje
y es también necesario la absorción, transporte y biosíntesis de moléculas de
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
pequeño tamaño denominadas cofactores o que son necesarias para el correcto
funcionamiento de las proteínas enzimáticas.

Enfermedades mitocondriales.

Las EMH o también llamadas enfermedades mitocondriales son un grupo de

enfermedades causadas por un trastorno en el metabolismo energético
mitocondrial y son las más comunes con una prevalencia de 1 por cada 5000
nacidos vivos, estas tienen una gran heterogeneidad clínica y genética, ya que
en el metabolismo energético mitocondrial participan tanto proteínas codificadas
por el ADNmt como por el ADN nuclear, existen también algunos casos de
herencia dominante o ligada al cromosoma X. Los principales defectos son de la
oxidación de piruvato, de los enzimas del ciclo de Krebs, defectos de los
complejos de la cadena respiratoria mitocondrial o defectos de la β-oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos.

Otro grupo de enfermedades mitocondriales son los síndromes de depleción de

ADNmt. Estos síndromes están causados por mutaciones en genes nucleares
implicados en la síntesis o mantenimiento del pool de nucleótidos dentro de la
mitocondria o en la replicación del ADNmt, lo que causa una disminución en el
número de copias de ADNmt. El resto de enfermedades están causadas por
mutaciones puntuales o reorganizaciones en el ADNmt, y su herencia es
exclusivamente materna, aunque en algún caso la mutación o deleción puede
ser “de novo”. En este caso se da el fenómeno denominado heteroplasmia, es
decir, la coexistencia de copias de ADNmt mutado y copias sanas en una misma
célula, existiendo un efecto umbral (nivel de heteroplasmia de ADNmt mutado
necesario para que se produzca la alteración bioquímica) propio de cada tejido
y de cada mutación. Cabe destacar que el único complejo de la cadena
respiratoria mitocondrial que únicamente está codificado por ADN nuclear es el
complejo II. A nivel bioquímico pueden verse afectados no sólo las enzimas que
forman parte del metabolismo energético mitocondrial, sinó también proteínas
estructurales o factores de ensamblaje de los complejos de la cadena
respiratoria, factores de mantenimiento de la función mitocondrial y del propio
ADNmt, y también enzimas necesarias para la biosíntesis de cofactores.

Entre las enfermedades podemos encontrar:

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
• El síndrome de Kearns-Sayre (SKS) Es un trastorno neuromuscular
causado por defectos genéticos en el ADN mitocondrial (mtADN). Los
pacientes afectados presentan: oftalmoplejía externa progresiva crónica,
retinopatía pigmentaria, bloqueo cardiaco y ataxia cerebelosa.
• El síndrome de oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO) es
una enfermedad mitocondrial caracterizada por ptosis palpebral bilateral
y parálisis de la musculatura oculomotora, que se ha asociado a la
presencia de grandes deleciones, únicas o múltiples, en el ADN
mitocondrial (ADNmt) del tejido muscular.
• El síndrome de Pearson es de origen genético. Se da como
consecuencia de una alteración en el ADN del interior de la mitocondria,
orgánulo que se encarga de la respiración celular, puede traer problemas
en la sangre y en el páncreas.
• El Síndrome de MELAS es una extraña enfermedad mitocondrial
hereditaria cuya principal característica es la generación de una serie
de alteraciones neurológicas. Las afecciones de categoría mitocondrial
provocan en la persona ciertos trastornos neurológicos causados por una
mutación genómica mitocondrial.
• El síndrome NARP está causado en la gran mayoría de los pacientes por
la mutación 8993T>C/G en la subunidad 6 del gen de la ATPasa
mitocondrial H (+) (MTATP6).

Estudio de metabolitos

La ausencia o disminución de una enzima específica o la alteración de una

proteína de transporte provocarán la interrupción de una determinada vía
metabólica y, en consecuencia, un aumento de los sustratos y una disminución
en la síntesis de los productos posteriores a él. Esta alteración se podrá detectar
en fluidos biológicos (plasma, orina o líquido cefalorraquídeo). Los metabolitos
más importantes a estudiar son: - Lactato en plasma y líquido cefalorraquídeo:
cuando el metabolismo energético mitocondrial se encuentra alterado se
acumula lactato a causa de la activación del metabolismo anaeróbico - Perfil de
ácidos orgánicos en orina, con incremento de metabolitos del ciclo de Krebs:
estos biomarcadores son especialmente informativos, ya que el ciclo de Krebs
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
es la vía central en la que confluyen la mayoría de vías catabólicas. Otro
metabolito de especial interés es el ácido 3-metil-glutacónico que, se considera
un buen marcador de disfunción mitocondrial. La causa de su origen es
desconocida en la mayoría de casos. El incremento de los ácidos p-hidroxi-fenil-
láctico y p-hidroxi-fenilpirúvico, junto al lactato, también se observa en los
síndromes de depleción de ADNmt y en los defectos de la cadena respiratoria
mitocondrial - Aminoácidos en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo: la
detección de niveles elevados de aminoácidos en plasma puede ser indicativo
de enfermedad mitocondrial.

- Acilcarnitinas en plasma: Estudio de los niveles de carnitina total, carnitina

libre y acilcarnitinas, permiten la identificación de defectos de la cadena
respiratoria mitocondrial y de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos.
- Cofactores en plasma o en tejidos: Algunos de los cofactores más
importantes y frecuentemente asociados a estas enfermedades son el ácido
lipoico, la tiamina, el coenzima Q10, la riboflavina y los clusters de sulfuro de
hierro, entre otros. Su alteración es también un buen indicador de patología
mitocondrial.

- Estudios enzimáticos: Estos estudios se realizan a partir de biopsias o

necropsias musculares o de piel de los pacientes y, en este último caso, en
cultivos de fibroblastos. Son de especial interés las siguientes determinaciones
enzimáticas: - Complejo Piruvato Deshidrogenasa (PDH): el complejo PDH es el
responsable de convertir el piruvato en acetil-CoA para nutrir el ciclo de Krebs y,
en consecuencia, la cadena respiratoria mitocondrial. Este complejo requiere dos
cofactores: tiamina y ácido lipoico para su actividad, por lo que un defecto en la
biosíntesis o transporte de los mismos seria también causa de deficiencia de
PDH. - Oxidación de sustratos: la alteración en la tasa de oxidación de sustratos,
tales como palmitato, piruvato, glutamato o leucina, es un dato indicativo de
deficiencia en el metabolismo energético mitocondrial. En algunas ocasiones
las alteraciones son muy leves y/o generalizadas, lo que reflejaría una
alteración del homeostasis mitocondrial más que una deficiencia concreta.

Enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones en ADNmt

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
Enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones en ADNmt son alteraciones
en la secuenciación completa del genoma mitocondrial.

Enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones en ADN nuclear: Son

mutaciones en genes que codifican para enzimas implicados en la oxidación del
piruvato o de ácidos grasos, en el ciclo de Krebs, o genes que codifican para
subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial - Secuenciación de ADN
nuclear mediante Next Generation Sequencing (NGS).

Síntomas de enfermedades mitocondriales:

Los síntomas dependen del tipo de células que tienen mitocondrias dañadas y
pueden variar de una persona a otra.
Una enfermedad mitocondrial en las células del cerebro puede causar
síntomas como:
• Una disminución en la capacidad intelectual.
• Convulsiones.
• Ataques cerebrales.

Cuando la enfermedad está en las células musculares, los síntomas pueden

incluir:
• Debilidad.
• Calambres.
• Problemas con el movimiento.

En las células de los oídos o los ojos, las enfermedades mitocondriales

pueden causar:
• Sordera.
• Ceguera.
• Párpados caídos.
• Problemas con el movimiento de los ojos.

Otras partes del cuerpo que pueden verse afectadas incluyen los riñones, los
nervios o el hígado.
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA
Criterio:

Las enfermedades metabólicas son un grupo de enfermedades genéticas que se

caracterizan por mutaciones en genes cuyas proteínas están involucradas en una
gran variedad de vías metabólicas, estas se heredan, en su gran mayoría, de
forma autosómica recesiva y también ligadas al cromosoma X, son de herencia
materna.

Estas son una disfunción en el metabolismo energético mitocondrial en el que

participan tanto proteínas codificadas por el ADNmt como por el ADN nuclear, los
principales defectos son de la oxidación de piruvato, de los enzimas del ciclo de
Krebs, defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial o defectos
de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Estas pueden afectarse
los músculos y órganos como corazón, hígado, riñones, retina, médula
ósea, nervios periféricos y páncreas.

Unos ejemplos de las enfermedades son:

• El síndrome de Kearns-Sayre que es un trastorno neuromuscular

causado por defectos en el ADN mitocondrial los pacientes afectados
presentan: oftalmoplejía externa progresiva crónica, retinopatía
pigmentaria, bloqueo cardiaco y ataxia cerebelosa.
• El síndrome de Pearson se da como consecuencia de una alteración en
el ADN del interior de la mitocondria, orgánulo que se encarga de la
respiración celular, puede traer problemas en la sangre y en el páncreas.

• El síndrome de Leigh: Afecta el sistema nervioso de un bebé.

• El síndrome MERRF: Afecta el sistema nervioso, los músculos y otras
zonas del cuerpo.
• El síndrome MELAS: Afecta muchas partes del cuerpo, incluyendo el
cerebro, el sistema nervioso y los músculos.
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CATEDRA DE BIOLOGÍA CELULAR.
CARRERA DE MEDICINA

Bibliografías:
Gort, L. (n.d.-b). EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO.
Seqc.Es. Retrieved February 23, 2022, from
https://www.seqc.es/download/tema/24/5609/1038084788/1275540/cms/tema-
5-el-auge-de-las-enfermedades-mitocondriales.pdf/

Feillet, F., Schmitt, E., Gherardi, R., & Bonnemains, C. (2014). Enfermedades

mitocondriales. EMC - Pediatría, 49(2), 1–12.

https://doi.org/10.1016/s1245-1789(14)67271-1