Apuntes Bioquímica 2º Cuatrimestre PDF

APUNTES-SEGUNDO-CUATRIMESTRE.
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Anónimo
Bioquímica (Anual)
2º Grado en Biología
Facultad de Biología
Universidad de Salamanca
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
La gluconeogénesis es la ruta que utilizan las células de los organismos no autótrofos para
sintetizar las moléculas de glucosa a partir de compuestos orgánicos no glucídicos; entre los que
podemos encontrar aminoácidos, lactato, glicerol o intermediarios del ciclo de Krebs (como
fuentes de carbono).
Constituye una ruta muy importante, ya que permite suministrar a los tejidos cuando el aporte de
la dieta o los niveles de glucosa presentes en sangre no son adecuados.
La gluconeogénesis va a permitir sintetizar glucosa a partir de piruvato, a través de un proceso
anabólico que requiere una inversión de energía, en forma de moléculas de ATP y de NADH + H +.
La gluconeogénesis es una ruta que se lleva a cabo únicamente en el hígado (mayoritariamente)

y en la corteza renal; y en situación de ayuno en las células epiteliales del intestino delgado.
Ocurre principalmente en el citosol o citoplasma de la célula. Si bien el primer paso de esta ruta,
la formación de oxalacetato a partir de piruvato, se da en el interior de la mitocondria.
En mamíferos algunos tejidos dependen casi por completo de la glucosa para la producción de
energía como el cerebro, eritrocitos, médula renal, testículos y tejidos embrionarios. La glucosa se
almacena en forma de glucógeno en hígado y tejido muscular. Durante ayuno prolongado o si se
realiza ejercicio intenso, el glucógeno se agota y los organismos necesitan sintetizar glucosa.
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS. LOS TRES PASOS IRREVERSIBLES.
Siete de las 10 reacciones de la gluconeogénesis son las reacciones contrarias de la glucólisis,
excepto las 3 reacción irreversibles de la glucólisis.
1. SÍNTESIS DE FOSFOENOLPIRUVATO A PARTIR DE PIRUVATO
Hay dos vías para pasar de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP) dependiendo del precursor,
cuando el precursor de la gluconeogénesis es piruvato o alanina y otra vía es cuando el precursor
es lactato.
- La conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP) requiere dos reacciones catalizadas
por sendas enzimas: la piruvato carboxilasa, que cataliza la conversión de piruvato en
oxalacetato; y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, que cataliza la conversión del
oxalacetato en fosfoenolpiruvato.
En primer lugar, el piruvato está en el citosol y entra a la mitocondria por un transportador
específico. Entonces el piruvato se convierte en oxalacetato por la enzima piruvato carboxilasa
que tiene como coenzima la biotina y el Mg2+. Además, la piruvato carboxilasa requiere el gasto
de una molécula de ATP para fijar un nuevo átomo de carbono, procedente del bicarbonato o del
CO2.
El oxalacetato no tiene un transportador específico para salir de la mitocondria, por lo que se

reduce a malato; que sale al citosol, y vuelve a reoxidarse a oxalacetato. Posteriormente la
hidrólisis del GTP impulsa la transformación del oxalacetato en fosfoenolpiruvato y CO2, gracias a
la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, en el citosol.
El paso de oxalacetato a malato requiere un gasto de NADH, y se produce por la malato

deshidrogenasa mitocondrial; mientras que el paso de malato a oxalacetato se produce por la
malato deshidrogenasa mitocondrial, produciendo NADH.
Posteriormente la hidrólisis del GTP impulsa la transformación del oxalacetato en
fosfoenolpiruvato y CO2, gracias a la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa citosólica, en el citosol.
Esta enzima también necesita Mg2+.
El carbono que se añade al convertir el piruvato en oxalacetato, es el mismo que perdemos al
convertir el oxalacetato en fosfoenolpiruvato. Es un carbono transitorio.
Cuando el precursor es alanina, esta se convierte en piruvato por una transaminación.
La reacciones se dan en la mitocondria porque la razón NADH/NAD + en el citosol es baja
comparada con la de la mitocondria. El NADH citosólico se necesita en la gluconeogénesis para
convertir el 1,3-bisfosfoglicerato a un gliceraldehído-3- fosfato.
- Cuando el precursor es lactato, se convierte a piruvato por la lactato deshidrogenasa en el
hígado, generando NADH en el citosol. El oxalacetato se convertiría directamente en PEP
dentro de la mitocondria. En este caso actúa la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
mitocondrial.
Si partimos de piruvato en la ruta se forma NADH citosólico gracias a que el malato en el citosol
se convierte en oxalacetato citosólico. Pero si partimos de lactato, en el mismo paso de lactato a
piruvato ya se obtiene poder reductor; lo que permite que el oxalacetato se convierta en PEP
dentro de la mitocondria, y no fuera como en el primer caso.
8. CONVERSIÓN DE LA FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO EN FRUCTOSA-6-FOSFATO
Esta es una reacción hidrolítica por la cual se elimina el grupo fosfato en posición 1 de la fructosa
por acción de la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1). En esta reacción no se regenera
ATP si no que se obtiene Pi. Esta enzima requiere Mg2+ como cofactor.
La fructosa-1,6-bisfosfatasa es un enzima alostérica que se activa por el citrato y se inhibe por el
AMP y la fructosa-2,6-bisfosfato.
10. FORMACIÓN DE GLUCOSA A PARTIR DE GLUCOSA-6-FOSFATO

Esta es una reacción hidrolítica por la cual se libera el grupo fosfato en posición 6 de la glucosa
por acción de la glucosa-6-fosfatasa. En esta reacción tampoco se regenera ATP, pero se obtiene
Pi.
La glucosa originada en esta ruta se libera a la sangre para ser aprovechada por otros tejidos que
la necesiten, ayudando de esta manera a mantener unos niveles estables de glucosa en sangre.
La enzima sólo se encuentra en el RE del hígado, en el riñón y células epiteliales. Además,
requiere Mg2+ para activarse. La glucosa-6-P activa a la glucosa-6-fosfatasa.
BALANCE GLOBAL
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + H+ + 4 H2O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+
- 4 ATP: 2 del piruvato a oxalacetato y 2 de 3-fosfoglicerato a 1,3-bis-fosfoglicerato
SUSTRATOS
 LACTATO
Durante el ejercicio aumenta la formación de NADH. Ese NADH puede reoxidarse en la reacción
del piruvato a lactato. El lactato se genera en cantidades importantes en diversas células que no
poseen mitocondrias (como, por ejemplo, los eritrocitos) o que presentan en determinados
momentos unas bajas concentraciones de oxígeno (como puede suceder en el músculo durante
un ejercicio intenso), se libera y transporta por vía sanguínea hasta el hígado.
En este órgano se transforma en piruvato, que servirá para la síntesis de nuevas moléculas de
glucosa, liberadas después a la sangre para que sean aprovechadas por esas células sin
mitocondrias o con carencias de oxígeno. Este proceso, conocido como ciclo de Cori, permite
compartir el gasto metabólico entre diversos tejidos y el hígado. El hígado aporta glucosa al
músculo para el ejercicio y convierte el lactato en glucosa.
 GLICEROL
El glicerol, que es un producto de la degradación de los ácidos grasos en el tejido adiposo, puede
ser utilizado para formar glucosa gracias a la gluconeogénesis y a las enzimas glicerol quinasa y
glicerol 3-P-deshidrogenasa. Los humanos no podemos convertir los ácidos grasos en glucosa.
Estas enzimas transforman el glicerol en glicerol-3-fosfato, y este en dihidroxiacetona fosfato

respectivamente, a través de una oxidación que requiere NAD+. La dihidroxiacetona fosfato es
uno de los intermediarios de la ruta gluconeogénica que puede emplearse fácilmente en la
síntesis de glucosa.
 ALANINA
De todos los aminoácidos capaces de convertirse en intermediarios gluconeogénicos, la alanina
es el más importante. La alanina se produce en el músculo durante un ejercicio intenso. Gracias a
la actividad de las enzimas aminotransferasas, se convierte fácilmente en piruvato, y éste, a su
vez, en alanina.
Este proceso origina un ciclo conocido como ciclo de la glucosa alanina, que permite transformar
el piruvato en alanina y transportarla desde los tejidos al hígado para que éste sintetice piruvato
de nuevo, que proporcionará glucosa, a la vez que permita transportar nitrógeno de forma segura
por la sangre, para posteriormente eliminarlo en forma de urea. La conversión de alanina a
piruvato está catalizada por la alanina transaminasa.
PROCESO: La glucosa se convierte en piruvato y el piruvato en alanina. El piruvato recibe un
grupo amino y se convierte en alanina. La alanina viaja hasta las células hepáticas y allí de nuevo
la enzima se encarga de eliminar el grupo amino de la alanina y transferírselo al alfa cetoglutarato
que se convierte en glutamato. De esta manera se forma piruvato y glutamato. El glutamato se
desvía al ciclo de la urea. Mientras tanto la alanina se convierte en piruvato, que en el hígado va a
formar parte de la ruta gluconeogénica.
Piruvato + glutamato  alanina (por transaminación reversible) + α-cetoglutarato
REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es opuesta a la glucólisis; de modo que cuando se activa una se inhibe otra.
Si el nivel energético de la célula es alto, la glucólisis se inhibe, y el piruvato y el resto de
sustancias sirven para la síntesis y almacenamiento de glucosa. Si el nivel energético es bajo, la
glucosa debe degradarse para obtener energía.
La gluconeogénesis va a estar regulada por:
 LA DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
La gluconeogénesis es estimulada por elevadas concentraciones de lactato, glicerol y alanina.
Tras una comida rica en grasas, un ayuno prolongado y un ejercicio intenso aumentan los
precursores.
 EFECTORES ALOSTÉRICOS
Las enzimas claves son: Piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa, Fructosa-1,6-bisfosfatasa y
Glucosa-6-fosfatasa.
Las enzimas de la gluconeogénesis están reguladas alostéricamente por una serie de factores
que, muchas veces, son los mismos que regulan la enzima opuesta de la glucólisis, aunque el
efecto regulador es el contrario. La regulación de dos enzimas que catalizan pasos opuestos a
través de los mismos efectores genera lo que se conoce como ciclo de sustrato.
Este sistema permite una coordinación muy precisa de ambas rutas, de tal manera que el mismo
factor que está activando una ruta, a su vez está inhibiendo la ruta opuesta; por lo tanto, el control
de las dos rutas es muy preciso y se minimiza el gasto energético a pesar de que ambas enzimas
están funcionando al mismo tiempo.
Hay que destacar que la glucosa-6-fosfatasa es activada por la glucosa-6-fosfato; la fructosa-1,6-
bisfosfatasa se inhibe por la fructosa-2,6-bisfosfato y AMP, y está potenciada por el citrato;
mientras que el ADP es un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y de la piruvato
carboxilasa. Además, el acetil-CoA es un activador de la piruvato carboxilasa.
 HORMONAS
Las hormonas modifican la concentración de efectores alostéricos  el glucagón disminuye la
síntesis de fructosa 2,6-bisfosfato, por lo que estimula la gluconeogénesis.
También modifican la concentración de enzimas clave. El cortisol es una hormona que se
sintetiza en la corteza de las glándulas adrenales y estimula la síntesis de enzimas
gluconeogénicas. El glucagón conduce a la síntesis de PEP carboxiquinasa, fructosa 1,6-
bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Por último, la insulina disminuye la síntesis de enzimas
gluconeogénicas.
Si aumenta la insulina y disminuye el glucagón, se sintetiza la glucoquinasa, la PFK1 y la PFK2.
Si aumenta el glucagón, aumenta la transcripción de la PEP carboxiquinasa, la fructosa-1,6-
bifosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa.
HIPOGLUCEMIA E INTOXICACIÓN POR ALCOHOL
El consumo de alcohol, especialmente en personas desnutridas, produce hipoglucemia. Este

efecto también sucede al beber alcohol tras un ejercicio muy intenso. El alcohol inhibe la
gluconeogénesis, ya que compite por utilizar el NAD+ para metabolizar etanol.
La glucosa tiene un papel central en el metabolismo, genera mucha energía al oxidarse. En
animales superiores y plantas, la glucosa tiene 4 destinos principales: síntesis de polisacáridos
complejos para la matriz o la pared extracelular, puede ser almacenada como glucógeno
(animales) o almidón (plantas), oxidada en la vía glucolítica, cuyo objetivo es generar energía; u
oxidada en la vía de las pentosas fosfato, para obtener ribosa 5-fosfato y poder reductor
(NADPH).
La ruta de las pentosas fosfato es otra ruta catabólica que parte de la glucosa. En esta ruta la
glucosa se oxida y se obtiene energía, pero NO en forma de ATP. (Ni se consume ni se produce
ATP).
FUNCIONES
Entre las finalidades de la ruta de las pentosas fosfato se encuentran la obtención de poder
reductor en el citoplasma, en forma de NADPH; o generar pentosas, especialmente D-ribosa que
es importante para la síntesis de ácidos nucleicos.
LOCALIZACIÓN
Se localiza en el citosol. La vía es muy escasa en la glándula mamaria en no lactancia, músculo y

cerebro; pero es muy activa en los siguientes tejidos porque se utiliza el NADPH:
Para formar ácidos grasos: hígado, tejido adiposo, glándula mamaria en lactancia. Para sintetizar
colesterol y hormonas esteroides: hígado, corteza adrenal, testículos/ovarios. Para sintetizar
hormonas tiroideas: tiroides.
Para contrarrestar los efectos dañinos de los radicales libres generados por el O2: eritrocitos,
células del cristalino y de la córnea. Para sintetizar ribosa 5-P para formar ácidos nucleicos (ADN,
ARN), nucleótidos y coenzimas: médula ósea, mucosa intestinal y células tumorales.
REACCIONES
La ruta de las pentosas fosfato se divide en dos fases: la fase oxidativa, donde se produce el
NADPH + H+, ribulosa 5-P y CO2; y la fase no oxidativa, donde se generan diversos
monosacáridos. Las reacciones tienen lugar en el citoplasma celular.
FASE OXIDATIVA
Se trata de una fase irreversible donde se genera poder reductor. En ella se oxida y se
descarboxila la glucosa y se forma ribulosa-5-P.
1. DESHIDROGENACIÓN DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO ORIGINANDO
6-FOSFOGLUCONOLACTONA
Esta reacción esta catalizada por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, que requiere Mg 2+ como
cofactor. En este paso se forma NADPH. Es un paso fuertemente regulado.
2. LA 6-FOSFOGLUCONOLACTONA SERÁ HIDROLIZADA A 6-FOSFOGLUCONATO

Esta reacción esta catalizada por una lactonasa. En este paso no obtenemos poder reductor pero
obtenemos 1 H2O.
3. EL 6-FOSFOGLUCONATO SUFRIRÁ UNA DESHIDROGENACIÓN Y

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA A RIBULOSA-5-FOSFATO
Esta reacción esta catalizada por la 6-fosfoglucanato deshidrogenasa, que también requiere Mg 2+.
En este paso se forma NADPH y sale CO2.
BALANCE GLOBAL FASE OXIDATIVA:

Glucosa-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O  D-Ribosa-5-fosfato + CO2 + 2 NADPH + 2 H+
- LA RIBULOSA 5-FOSFATO SE CONVIERTE EN RIBOSA 5-FOSFATO
Esta conversión ocurre por la acción de una fosfato isomerasa en los tejidos en los que hay un
requerimiento equilibrado ribosa-5-fosfato y NADPH.
En los tejidos donde se necesita en mayor medida el NADPH que la ribosa-5-fosfato, las pentosas
formadas se reconvierten por una fase no oxidativa en glucosa-6-fosfato.
FASE NO OXIDATIVA (rotura y formación de enlaces C-C)
En esta fase se producen osas de 3, 4, 5, 6 y 7 carbonos que conducen a la síntesis de pentosas.

Estás se usan para la síntesis de nucleótidos, y los excedentes van a la glucólisis. Encontramos 2
tipos de reacciones:
TRANSCETOLACIÓN: las transcetolasas se encargan de la transferencia de unidades de 2 C
desde una cetosa a una aldosa. Estas enzimas necesitan TPP para el transporte de los carbonos.
TRANSALDOLIZACIÓN: las transaldosas se encargan de eliminar un fragmento de 3 C y lo

condesan con gliceraldehído-3-fosfato. Están enzimas no necesitan TPP.
1. ISOMERIZACIÓN DE LA RIBULOSA 5-P EN RIBOSA 5-FOSFATO Y EN XILULOSA-5-

FOSFATO
La primera ocurre por acción de la fosfopentosa isomerasa, y la segunda esta catalizada por la
ribulosa-5-fosfato epimerasa.
2. TRANSCETOLACIÓN DE LA XILULOSA 5-FOSFATO Y LA RIBOSA 5-FOSFATO EN
GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO Y EN SEDOHEPTULOSA 7-FOSFATO
Esta reacción esta catalizada por una transcetolasa, y ocurre en presencia del TPP (que actúa
como coenzima). Se transfieren 2 C de la xilulosa 5-fosfato a la ribosa 5-fosfato que pasa a ser la
sedoheptulosa 7-fosfato con 7 C y la xilulosa se convierte en el gliceraldehído 3-fosfato de 3C.
El fragmento de 2 átomos de carbono se une al anillo de tiazolio del TPP para la transferencia.
3. TRANSALDOLIZACIÓN DE LA SEDOHEPTULOSA-3-FOSFATO PARA DAR ERITROSA-

4-FOSFATO Y FRUCTOSA-6-FOSFATO
Consiste en la ruptura de 3 átomos de carbono de la sedoheptulosa-3-fosfato, los cuales se
transfieren al gliceraldehído-3-fosfato, y se obtiene eritrosa-4-fosfato y fructosa-6-fosfato
respectivamente. Esta reacción esta catalizada por una transcetolasa.
4. TRANSCETOLIZACIÓN PARA DAR LUGAR AL GLICERALDEHÍDO 3-P Y A LA

FRUCTOSA 6-P
En este paso se transfieren 2 carbonos desde la xilulosa-5-fosfato a la eritrosa-4-fosfato para dar
lugar al gliceraldehído-3-fosfato y a la fructosa-6-fosfato, respectivamente. Esta reacción está
catalizada por una transcetolasa en presencia de TPP.
Se gastan 3 pentosas fosfato (2 xilulosas-5-fosfato y 1 ribosa-5-fosfato) y se obtienen 2 fructosas-

6-fosfato y 1 gliceraldehído-3-fosfato. Partiendo de 6 glucosas-6-fosfato, obtendremos 6 pentosas
(la fase oxidativa ocurre 6 veces). Estas 6 glucosas entran en fase no oxidativa, de la que
obtenemos 4 fructosas y 2 gliceraldehídos; por lo que se recuperan 5 glucosas-6-fosfato. Puede
haber 2 isomerizaciones en las que obtenemos 2 glucosas-6-fosfato a partir de 2 fructosas-6-
fosfato.
La ruta se da 2 veces la vuelta, es decir, en el balance global de la ruta obtenemos 2 moléculas

de gliceraldehído-3-fosfato. Esos 2 gliceraldehidos-3-fosfato vuelven a condensarse y dan 1
compuesto más, para convertirse en 1 fructosa-1,6-bisfosfato que por gluconeogénesis nos
llevara a glucosa-6-P.
BALANCE GLOBAL
Consideramos que se han dado 2 vueltas. En cada vuelta se usa 1 ribosa y 2 xilulosas (provienen
de 3 moléculas de glucosa-6-P); y se forman 2 fructosas y 1 gliceraldehído. A partir de los 2
gliceraldehídos obtenemos 1 fructosa-1,6-bisfosfato, que se va a convertir en la 5º glucosa-6-P.
Gastamos 3 moléculas de glucosa-6-P porque incluimos las 2 fases.
3 glucosas-6-P + 6 NADP+ + 3 H2O 
6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2 + 2 fructosas-6-P + gliceraldehido fosfato
DIFERENCIAS CON LA GLUCÓLISIS
La glucólisis se produce en mayor cantidad, en ella la oxidación sucede en las ultimas reacciones,
el coenzima es NAD+, no produce CO2, genera ATP; y no produce ribosa-5-fosfato.
En la ruta de las pentosas fosfato la oxidación se produce en las primeras reacciones, el

coenzima es NADP+, produce CO2, no genera ATP; y en ella se forma ribosa-5-fosfato.
FLUJO DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO
Vamos a analizar la glucosa-6-fosfato en 4 situaciones metabólicas diferentes.
 SE REQUIERE MUCHA MÁS RIBOSA-5-FOSFATO QUE NADPH

Sucede en células con división rápida como las células intestinales. La mayor parte de la glucosa
de dedica a la glucólisis. Una vez que se han formado fructosa y gliceraldehído, tendrá lugar la
fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato, pero en sentido contrario.
5 Glucosa-6-fosfato + ATP  6 Ribosa-5-fosfato + ADP

Solo necesitamos 1 ATP, porque solo necesitamos que 1 fructosa-6-fosfato pase a fructosa-1,6-
bisfosfato.
2 fructosas y 1 gliceraldehído nos dan 3 pentosas fosfato (que multiplicamos por 2).
 LAS NECESIDADES DE NADPH Y RIBOSA-5-FOSFATO ESTÁN EQUILIBRADAS
Se produce la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato.
Glucosa-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O  Ribosa-5-fosfato + 2 NADPH + 2 H+ + CO2
 SE REQUIERE MUCHO MÁS NADPH QUE RIBOSA-5-FOSFATO

Sucede la ruta de las pentosas fosfato completa y la gluconeogénesis.
Glucosa-6-fosfato + 12 NADP+ + 7 H2O  6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
 SE REQUIERE NADPH Y ATP

Se produce la ruta de las pentosas fosfato completa y la glucólisis.
3 Glucosa-6-fosfato + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP 

5 piruvato + 3 CO2 + 6 NADPH + 5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 11 H+
En la fase no oxidativa, a partir de 2 fructosas, obtenemos 4 gliceraldehídos y 1 gliceraldehído.

Además, en esta fase gastamos agua.
REGULACIÓN
La vía se regula para satisfacer las necesidades de NADPH y ribosa 5-fosfato. El punto clave de
regulación es el primer paso de la fase oxidativa, que está catalizado por la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Una ingesta elevada de hidratos induce la síntesis de glucosa-6-P
deshidrogenasa.
Esta enzima se inhibe por la acumulación de NADPH + H +; uno de sus productos finales,
deteniendo la vía. El NADPH puede acumularse si se forma más rápido de lo que se consume. Se
activa por el NADP+ (oxidado) y por glutatión oxidado (GSSG). También se activa por la presencia
de su propio sustrato: la glucosa-6-fosfato. Si la vía está inhibida, la glucosa 6-P se desvía a
glucolisis.
PATOLOGÍAS RELACIONADAS
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Las alteraciones de la glucosa-6-fostato deshidrogenasa, en general, provocan una pérdida o
descenso del NADPH + H+. Este descenso es especialmente grave en los eritrocitos, al ser
células enucleadas, lo cual limita el número de rutas metabólicas disponibles.
La falta de NADPH + H+, que es un potente antioxidante, cuya función es reducir el glutatión. La
función del glutatión reducido es combatir el estrés oxidativo reduciendo especies reactivas de O 2.
El tripéptido glutatión reducido (GSH) mantiene el estado reducido normal de la célula.
La falta de NADPH acaba originando daño oxidativo sobre todo a los lípidos de la membrana de
los eritrocitos. Este daño provoca que ésta se vuelva frágil y quebradiza, favoreciendo la ruptura
de los glóbulos rojos, lo que origina un cuadro de anemia hemolítica.
 MALARIA
En ciertas regiones de África donde la malaria es endémica, algunas etnias presentan un déficit
congénito de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Este fallo enzimático produce una pérdida parcial de la actividad de la enzima, pero conlleva una
protección contra la malaria porque el trofozoíto causante de la enfermedad necesita grandes
cantidades de NADPH + H+ para poder entrar y parasitar las células.
De tal forma que, en este caso, el fallo de la enzima protege de la malaria, y es por este motivo
por el que dicho fallo metabólico persiste en la población.
 SÍNDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF
Se agrava por un defecto en las transcetolasas de la fase no oxidativa. La enfermedad está
causada por una deficiencia de tiamina extrema en la dieta. Es más frecuente en los alcohólicos,
ya que interfiere con la absorción de la tiamina.
RUTA DEL GLUCURONATO
Es una vía alternativa de oxidación de glucosa por la UDP-glucosa deshidrogenasa en la que se
obtienen dos productos: UDP-glucuronato y el ácido ascórbico (vitamina C).
El UDP-glucuronato es el dador del grupo glucuronosido a enzimas detoxificadoras, para eliminar
toxinas o fármacos, … Añadir un grupo glucuronosido a un grupo tóxico se denomina
glucuronidación, para convertirse en compuestos polares que puedas ser eliminados con la orina.
Es un proceso de detoxificación.
El glucógeno es un polisacárido de origen animal, formado por una gran cantidad de moléculas de
glucosa. Presenta una estructura ramificada y sirve como una reserva de energía a corto plazo,
es una de las principales fuentes de energía. En plantas el polímero de reserva es el almidón.
Aunque todas las células pueden tener glucógeno, éste principalmente se forma en dos tejidos,
músculo e hígado.
El glucógeno se encuentra en forma de gránulos citoplasmáticos, con un tamaño variable. A

pesar de que el porcentaje de glucógeno en células musculares representa el 1-2% del peso
celular y en células hepáticas el 10%, la mayor parte de glucógeno se encuentra en el músculo,
ya que este tejido es mayoritario.
Cada gránulo se denomina roseta α y está constituido entre 20-40 partículas β, y cada partícula β
suele tener en torno a 55.000 residuos de glucosa. Estos gránulos contienen las enzimas que
participan en la síntesis y degradación de glucógeno; y enzimas que regulan estos procesos. El
organismo almacena glucosa en forma de glucógeno en vez de en forma de grasa porque los
músculos no pueden movilizar la grasa de forma tan rápida como el glucógeno.
Los animales no pueden convertir los ácidos grasos directamente en glucosa, ya que no hay una
vía directa para la conversión de acetil CoA en Oxalacetato. El glucógeno es un polisacárido
formado por moléculas de D-glucosa unidas por enlaces α(1→4),y con ramificaciones en α(1→6).
La estructura ramificada del glucógeno permite su rápida degradación a partir de cortes de
unidades de glucosa desde los extremos no reductores. El glucógeno nos permite un mejor
reservorio, nos permite tener menos presión.
GLUCOGENÓLISIS
La glucogenólisis es el proceso de degradación del glucógeno. La degradación de glucógeno
normalmente se produce horas después de las comidas, pues en esos momentos habrán
descendido los niveles de glucosa en sangre. En estos momentos el tejido hepático empezará a
degradar el glucógeno para intentar liberar la mayor cantidad posible de glucosa a la sangre.
Mientras, en el tejido muscular, la degradación del glucógeno tendrá lugar cuando se realice un
mayor gasto energético (haya demanda de ATP) que no pueda estar cubierto con el aporte de
glucosa desde la sangre, normalmente cuando se produce un ejercicio intenso. Para la
degradación de glucógeno, se necesitan fundamentalmente 3 enzimas:
 LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
La glucógeno fosforilasa elimina las moléculas de glucosa de los extremos no reductores de tal
forma que va recortando las cadenas lineales del glucógeno. La glucógeno fosforilasa rompe los
enlaces α(1→4), liberando moléculas de glucosa-1-fosfato y nos queda la rama con un residuo
menos. Este proceso se llama fosforólisis, se rompe un enlace glucosídico por la entrada de un
fosfato inorgánico.
La glucógeno fosforilasa es un dímero de dos subunidades idénticas y, cada una, está plegada de
manera que tiene un dominio N-terminal (amino terminal) y otro C-terminal (carboxilo terminal). Es
importante destacar que rompe el glucógeno de forma fosfolítica (se produce el ataque de un Pi
consiguiendo la rotura del enlace), como producto se obtiene la glucosa ya fosforilada (glucosa 1-
P), y por lo tanto, NO es necesario gastar un ATP.
La enzima tiene como coenzima PLP (piridoxal fosfato), uno en cada sitio catalítico; los cuales
promueven el ataque. En cada dímero hay 1 PLP unido a la lisina. El sitio de unión para el
glucógeno está situado cerca del centro catalítico, pero hay una hendidura entre ambos que
permite alojar 4 o 5 residuos de glucosa.
Se considera una enzima procesiva, es una enzima capaz de realizar varias reacciones sucesivas
sin que se tenga que separar y asociar del sustrato cada vez, por eso la procesividad es una
propiedad de las enzimas que degradan o sintetizan polímeros.
La glucógeno fosforilasa rompe enlaces α(1→4) hasta que llega al cuarto residuo a partir un punto
de ramificación y se detiene. La estructura resultante se denomina dextrina límite. Para su
degradación posterior, se requiere que actúe la enzima desramificante.
 LA ENZIMA DESRAMIFICANTE
La enzima desramificante se encarga de eliminar los puntos de ramificación. Para ello, esta
enzima cuenta con dos actividades: una actividad transferásica, que transfiere un bloque de 3
moléculas de glucosa a un extremo no reductor cercano; uniéndolas con un enlace α(1→4).
Por otra parte, presenta una actividad α(1→6) glucosidasa, que eliminará el enlace α(1→6) del
último residuo mediante una hidrólisis liberando una molécula de glucosa.
 LA FOSFOGLUCOMUTASA
La fosfoglucomutasa transformará las moléculas de glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato. La
enzima tiene un grupo fosforilo unido que está unido a una serina del centro activo. Este grupo
fosforilo de la enzima pasa al carbono 6 de la glucosa 1-P formando Glc-1,6-bisP.
Entonces el fosfato del carbono 1 se transfiere a la enzima y se forma Glc-6P. Es una reacción
reversible. Para que la fosfoglucomutasa esté completamente activa, requiere cierta cantidad de
glucosa-1,6-bisP.
En conclusión, de la glucogenólisis hemos obtenido moléculas de glucosa 6-fosfato. Ésta tiene 3
destinos importantes. Como sustrato principal de la glucólisis, como sucede en músculo y cerebro
para obtener energía. En la ruta pentosas fosfato, si la célula necesita NADPH o ribosas.
Y por último, para convertirse en glucosa libre. La glucosa 6-P es hidrolizada a glucosa por la
Glucosa-6-fosfatasa para liberar esta glucosa a la sangre; para ser transportada a otros tejidos.
Ocurre principalmente en hígado y, en menor grado, en riñón e intestino porque son los tejidos
que tienen Glc-6-fosfatasa en la membrana del retículo endoplasmático. La glucosa 6-fosfatasa
presenta el sitio activo hacia la luz del RE, para no interferir en la glucólisis.
La glucosa 6-fosfato que se había formado en el citosol de la célula hepática, se transporta al
interior del RE por el transportador T1. Después, la glucosa que se libera sale al citosol por los
transportadores T2 (que transporta Pi) y T3 (que transporta glucosa), y a la sangre por GLUT-2.
Defectos en la glucosa 6-fosfatasa o en el transportador T1 van a producir importantes trastornos
en el metabolismo de glucógeno, la enfermedad de almacenamiento de glucógeno Tipo I a. El
tejido muscular carece de glucosa 6-fosfatasa, y por tanto no puede convertir glucosa-6-fosfato en
glucosa para liberarla a la sangre, por lo que la glucosa 6-P entra a glucólisis.
Por esta razón, el glucógeno del músculo no puede exportarse a la sangre y se utiliza para su
propio consumo (no lo comparte, eso lo hace el hígado). Las neuronas tienen poco glucógeno,
pero con un recambio rápido (sintetizan y degradan). Es una fuente rápida de energía. Se
considera una tolerancia a situación de estrés hipóxico (falta de O2), como en el nacimiento o en
adultos en un infarto cerebral.
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
El transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas se lleva por dos familias de
proteínas transportadoras. Los transportadores van a permitir un transporte muy regulado por su
expresión diferencial en los tejidos.
 SGLT
Son transportadores de glucosa asociados a sodio. Utilizan la entrada de sodio a favor de
gradiente para introducir la glucosa en contra de gradiente (o galactosa), y GLUT. Se encuentran
en tejidos que se encargan de absorber (intestino delgado) o reabsorber (riñones) nutrientes.
Estructuralmente, están compuestos de 14 hélices transmembrana.
Se diferencian en la inhibición por la florizina, en la ubicación tisular, en la afinidad por la glucosa
y el sodio, y en la capacidad de transportar glucosa o galactosa.
 GLUT
Son transportadores propiamente dichos de glucosa. Se componen de 12 hélices
transmembrana.
GLUT2: es un transportador con alta capacidad de transporte de glucosa. Es un transportador con
función glucosensora; es un regulador, indica la concentración de glucosa. Posee una Km alta
(baja afinidad); sólo transporta glucosa si hay mucha.
Es importante en el metabolismo hepático de la glucosa porque después de la comida, el hígado
va a incorporar mucha glucosa proveniente de los alimentos, pero durante el periodo posprandial
(8h después de comer), el glucógeno se degrada y GLUT2 permite la liberación de glucosa a la
sangre.
Funciona como transportador bidireccional: introduce glucosa después de una ingesta de la
sangre al hígado y libera glucosa del hígado a la sangre durante el periodo postprandial. Se
localiza en el hígado, intestino delgado y células pancreáticas. También se ha visto que es capaz
de transportar galactosa y fructosa.
GLUT4: es un transportador con gran movilidad. Posee una Km baja (alta afinidad). Transporta
glucosa, aunque haya poca. Es un transportador sensible a la insulina. En ausencia de insulina,
GLUT4 está almacenado en vesículas dentro de la célula.
En presencia de insulina, está indicando que hay glucosa y GLUT4 se mueve hacia la membrana
plasmática por exocitosis, rápidamente capta la glucosa y ésta entra. Después, GLUT4 abandona
la membrana plasmática para volver a las vesículas.
Las vesículas se dirigen a la membrana plasmática, se funden en las dos membranas y aumenta
el numero de transportadores en la membrana plasmática. Se localiza sobre todo en músculo
esquelético y cardiaco, y en tejido adiposo.
GLUCOGENOGÉNESIS
La glucogenogénesis es el proceso de síntesis de glucógeno. La síntesis de glucógeno tiene lugar
principalmente en hígado y músculo, y se produce normalmente después de la ingestión, pues en
esos momentos habrá una gran cantidad de glucosa en sangre procedente de la dieta. Esta será
glucosa almacenada tanto el tejido muscular como el tejido hepático en forma de glucógeno.
Buena parte de la glucosa digerida va a dar lugar glucógeno por una vía más indirecta y entra al
eritrocito, formándose lactato. En el hígado, por gluconeogénesis, el lactato se convierte en
glucosa 6-P, que entra a la síntesis de glucógeno. Otra parte moléculas de glucosa son
directamente fosforiladas por la glucoquinasa en el hígado o hexoquinasa en el músculo, dando
lugar a glucosa 6-P. En definitiva, la síntesis del glucógeno parte de la glucosa-6-fosfato.
1. SÍNTESIS DE GLUCOSA-1-FOSFATO
La glucogenogénesis comienza con la transformación de la glucosa-6-P en glucosa-1-P por
acción de la fosfoglucomutasa, a través de una reacción reversible. En este caso, el grupo
fosforilo de la enzima se transfiere al C1 de la glucosa-6-fosfato; y se transfiere el grupo fosforilo
del C6 a la enzima.
2. SÍNTESIS DE UDP-GLUCOSA
La UDP-glucosa es una molécula muy energética, ya que posee dos fosforilos. La glucosa-1-
fosfato junto con UTP se transforma en UDP-Glucosa y PPi por la enzima UDP-glucosa
pirofosforilasa. Se trata de una reacción reversible.
Glucosa 1 − P + UTP ↔ UDP − Glucosa + PPi
El PPi es rápidamente hidrolizado por una pirofosfatasa inorgánica y da lugar a 2 Pi de forma
irreversible. Como es una reacción muy exergónica, desplaza la otra reacción hacia la derecha.
𝑃𝑃𝑖 + 𝐻2 𝑂 → 2 𝑃𝑖
3. SÍNTESIS DE GLUCÓGENO A PARTIR DE UDP-GLUCOSA
Para la síntesis de glucógeno a partir de la UDP-glucosa, se necesitan 2 enzimas.
GLUCÓGENO SINTASA: esta enzima cataliza la transferencia del residuo de glucosa desde
UDP-Glucosa a los extremos no reductores de una cadena de glucógeno preexistente (como
mínimo con 8 residuos de glucosa), uniéndolas mediante enlaces O-glucosídicos α(1→4).
UDP − Glc + (Glc)n → UDP + (Glc)n + 1
Con este proceso se forma un nuevo extremo no reductor. Esta enzima requiere un cebador, la
glucogenina, que actúa como iniciador de la reacción. La glucógeno sintasa no puede formar los
enlaces α(1→6) de los puntos de ramificación, por eso se necesita la enzima ramificante.
ENZIMA RAMIFICANTE: esta enzima, también llamada glucosil (4→6) transferasa, cataliza la
transferencia de un fragmento terminal de 6-7 residuos de glucosa desde un extremo no reductor
de una cadena que tenga al menos 11 glucosas, al grupo hidroxilo (OH) del C6 de un residuo de
glucosa más interior de la misma o de otra cadena.
Crea los puntos de ramificación mediante enlaces α(1→6) al OH del C6 de una glucosa interior.
Ahora se ha formado una rama que va a poder ser alargada por la glucógeno sintasa.
4. INICIO DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
Este mecanismo se inicia con una proteína llamada glucogenina, que actúa como cebador sobre
el que se añaden nuevas cadenas. El primer paso es la unión covalente de un residuo de glucosa
desde UDP-Glucosa a un residuo de tirosina de la glucogenina gracias a la propia actividad
glucosil-transferásica de la glucogenina.
A continuación, se une la glucógeno sintasa y forma un complejo con la glucogenina. Después, se
van incorporando más unidades de glucosa siempre desde UDP-Glucosa y catalizado por la
glucogenina. Cuando hay 8 residuos, empieza a actuar la glucógeno sintasa alargando la cadena.
Cuando haya más de 12-14 residuos, la glucógeno sintasa se separa de la glucogenina y actúa la
enzima ramificante. Entonces la glucógeno sintasa puede alargar la nueva rama y se forma la
molécula de glucógeno.
La glucogenina permanece sepultada dentro de la partícula de glucógeno por unión covalente. Es
un dímero compuesto por dos subunidades idénticas y cada una cataliza la adición de 8
moléculas de glucosa a la otra subunidad. Hay 2 isoenzimas de la glucogenina: una en el
músculo y otros tejidos; y la segunda en el hígado, corazón y páncreas. Tienen diferencias en la
Tyr.
Cada UDP-Glc se une en una zona donde hay un ion Mn2+, importante para la catálisis. La
proteína necesita como cofactores los iones metálicos bivalentes, siendo el mencionado el más
eficiente. La partícula de glucógeno tiene 12 niveles de ramificación.
El proceso de ramificación tiene un efecto biológico, ya que aumenta el número de extremos no
reductores, que son sitios accesibles para la fosforilasa y para la sintasa (lo que permite una
degradación y síntesis rápidas). Además, incrementa la solubilidad de la partícula.
REGULACIÓN
La síntesis y degradación del glucógeno están reguladas para que la disponibilidad de glucosa,
especialmente en el torrente sanguíneo, permita cubrir las necesidades energéticas del
organismo. Si ambas vías funcionaran a la vez, sería un derroche de UTP y de energía. Los
puntos de control del metabolismo del glucógeno son: a nivel de la glucógeno fosforilasa (que
activa a la fosforilasa A), y a nivel de la glucógeno sintasa.
REGULACIÓN EN EL MÚSCULO
 REGULACIÓN HORMONAL
Depende de la glucógeno fosforilasa, que se encuentra en dos formas interconvertibles: la
catalíticamente activa fosforilasa A (fosforilada) y la fosforilasa B (desfosforilada), inactiva que
predomina en el músculo en reposo. Ésta consta de 2 subunidades idénticas en las que el residuo
de serina puede estar fosforilado o no (A-fosforilado, B-desfosforilado).
La fosforilasa B puede convertirse en la fosforilasa A por la acción de la fosforilasa b kinasa
(mediante la fosforilación) y viceversa, por la fosforilasa a fosfatasa, PP1, (mediante la
desfosforilación). La cascada de regulación muscular se inicia por la adrenalina (natural) o
epinefrina (sintética), que desencadena una cascada de reacciones que conllevan la síntesis de
ATP.
La adrenalina se libera a la sangre en situaciones de estrés o de actividad muscular intensa y

ésta se une a su receptor de la membrana plasmática del miocito y lo activa (provoca un cambio
conformacional en el receptor). A continuación, se activa una proteína G-s α trimérica (alfa, beta y
gamma). Alfa se separa de beta y gamma. La G-s estimula a la adenilato ciclasa que sintetiza
AMPc.
Hacen falta 4 moléculas de AMPc para activar una pKA (proteína kinasa a). Una vez que la
proteína kinasa A está activa, fosforila y activa a la fosforilasa b kinasa; que fosforila a la
glucógeno fosforilasa b (inactiva) en glucógeno fosforilasa a (activa). Ésta degrada el glucógeno a
glucosa-1P, y ésta se convierte a glucosa-6P por la fosfoglucomutasa (que entra en glucolisis
para obtener la energía que le falta para realizar la contracción muscular).
Una sola molécula de hormona que llegue, va a producir una gran amplificación porque un
receptor es capaz de activar varias proteínas G. Una vez que está activada la proteína kinasa A,
cada de ellas una activa a otras 10.
 REGULACIÓN ALOSTÉRICA
Durante la contracción muscular se degrada ATP y aumenta el AMP. El AMP activa de forma
alostérica a la fosforilasa b. Si el músculo está en reposo, hay más ATP. Altas concentraciones de
ATP inhiben esta activación, porque el ATP se une al sitio del AMP. Por lo tanto, la glucógeno
fosforilasa se encuentra mayoritariamente en la forma b.
La fosforilasa a, es la forma independiente de AMP, en cambio, la fosforilasa b es dependiente de

AMP. La regulación alostérica se produce en los primeros instantes, ya que es muy rápida. En
tiempos prolongados de ejercicio intenso, la adrenalina inicia la cascada del AMPc que conduce a
la activación por modificación covalente (fosforilación) de la glucógeno fosforilasa, convirtiendo la
forma b en a. Una vez que se active, empezará a degradar glucógeno.
REGULACIÓN POR Ca2+. Durante la contracción muscular, se produce un aumento de calcio

citosólico que se une a la fosforilasa b kinasa y la activa parcialmente. La fosforilasa b kinasa es
una proteína formada por 4 tetrámeros que poseen 4 subunidades: alfa, beta, gamma y delta (16
subunidades en total). Gamma es la subunidad catalítica y el resto son reguladoras.
La fosforilasa b kinasa está sometida a un doble control: la fosforilación en alfa y beta (inactiva →
parcialmente activa), y la unión de calcio en la subunidad delta. La máxima actividad enzimática
se produce cuando ocurren ambas. Delta es un polipéptido pequeño que se retuerce y es capaz
de unir 4 calcios y unirse a otras enzimas, las cambia de conformación y las activa. Delta sufre un
cambio conformacional que hace que se active parcialmente.
REGULACIÓN EN EL HÍGADO
 REGULACIÓN HORMONAL
El glucógeno hepático sirve como depósito, y se liberará glucosa a la sangre cuando sus niveles
sean bajos. Cuando disminuye la concentración de glucosa en sangre, el páncreas libera
glucagón. El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos secretada por las células
α pancreáticas. Las células β pancreáticas, secretan insulina.
En el hígado, el glucagón estimula la glucogenólisis hepática cuando la glucemia es baja y
produce una cascada idéntica a la que produce la adrenalina en el músculo. El glucagón se una a
un receptor de un hepatocito, estimula la síntesis de AMP cíclico (AMPc), que activa a la pKA, y
ésta fosforila y activa a la fosforilasa b kinasa que fosforila a la glucógeno fosforilasa b (inactiva)
en glucógeno fosforilasa a (activa).
Ésta degrada el glucógeno a glucosa1P, y ésta se convierte a glucosa-6P que es hidrolizada por
glucosa 6-fosfatasa y se libera glucosa a la sangre. Sin embargo, la insulina inhibe la síntesis de
AMPc. La insulina potencia la síntesis de glucógeno e inhibe la degradación del mismo.
 REGULACIÓN ALOSTÉRICA
REGULACIÓN POR GLUCOSA. En la glucógeno fosforilasa el regulador alostérico es la glucosa.
Cuando aumenta la concentración de glucosa en sangre, ésta penetra en el hepatocito y se une
al sitio regulador de la glucógeno fosforilasa a, se produce un cambio conformacional y los
residuos de serina fosforilados se exponen; y son desfosforiladas por la fosforilasa a fosfatasa
(PP1).
La glucógeno fosforilasa a, que actúa como sensor de glucosa, se transforma en glucógeno
fosforilasa b por medio de la fosfatasa. Se reduce drásticamente así la actividad de la fosforilasa y
provoca que la degradación del glucógeno sea mucho más lenta en respuesta a una glucosa
sanguínea alta. La insulina también actúa indirectamente para estimular la PP1 y hacer más lenta
la degradación glucogénica.
REGULACIÓN POR Ca2+. Gracias a la adrenalina se desencadena la degradación de glucógeno
en el hígado; pero esta se une a receptores α-1-adrenérgicos, que inician una cascada de
fosfoinosítidos, distinta de la cascada de señalización en el músculo. El aumento de calcio
citosólico, sacado desde el retículo endoplásmico, activa la fosforilasa b kinasa que, a su vez,
fosforila a la glucógeno fosforilasa a.
Por último, resaltar que el hígado tiene receptores para las tres hormonas, mientras que el tejido
muscular principalmente tiene receptores de adrenalina. De esta manera, la insulina y el glucagón
afectan fundamentalmente al hígado, mientras que la adrenalina regula la síntesis y degradación
de glucógeno en el músculo.
Este hecho tiene su lógica, pues la insulina y el glucagón informan de los niveles de glucosa en
sangre, niveles que se encarga de controlar el hígado. La adrenalina se sintetiza como respuesta
a un estímulo de alerta o un estrés emocional, de tal forma que, al favorecer la glucogenólisis en
el músculo, facilita una respuesta rápida frente a un estímulo.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO A NIVEL DE LA GLUCÓGENO
SINTASA
La glucógeno sintasa (GS) puede encontrarse en dos formas: glucógeno sintasa a (activa, no
fosforilada) y glucógeno sintasa b (inactiva, fosforilada). Entre las quinasas que pueden fosforilar
a la GS (al menos 11 diferentes), la más importante es la glucógeno sintasa quinasa 3 o GSK3,
que fosforila 3 serinas próximas al extremo C-terminal de GS, y la inactiva.
Pero GSK3 no puede actuar hasta que la caseína quinasa II CKII haya fosforilado, también a GS,
en un residuo cercano. Este hecho se denomina cebado. La conversión de la glucógeno sintasa b
en glucógeno sintasa a es realizada por la fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1), que está unida a la
partícula de glucógeno. La PP1 elimina los grupos fosforilo de las 3 serinas que fueron
fosforiladas por la GSK3.
La glucosa-6-fosfato, y también la glucosa, favorecen la desfosforilación de la GS. La insulina
desencadena la activación de la glucógeno sintasa b, bloqueando la actividad de la GSK3 y
activando la PP1. En cambio, glucagón y adrenalina desencadenan la inactivación de PP1.
La PP1 es importante en el metabolismo del glucógeno, porque puede eliminar grupos fosforilo de
3 enzimas: fosforilasa quinasa, glucógeno fosforilasa y glucógeno sintasa. PP1 consta de 2
subunidades: subunidad catalítica (C) y subunidad reguladora (denominada GM en músculo y GL
en hígado). La PP1 está unida a sus proteínas diana por un miembro de una familia de proteínas
de señalización del glucógeno (GM o GL).
ESQUEMA DEL CEBADO DE LA FOSFORILACIÓN DE LA GS POR LA GSK3. En primer lugar,
la GSK3 se asocia con su sustrato (GS), mediante la interacción entre 3 residuos con carga
positiva (Arg96, Arg180 y Lys205) y un residuo de fosfoserina en la posición +4 de la GS, que ha
sido generado por la CKII. (Para orientarnos, al residuo de Ser que se fosforila en primer lugar se
le da el número 0; los residuos del lado amino-terminal, a partir del 0, se numeran -1, -2, etc.; los
residuos del lado carboxilo terminal +1,+2, etc.).
La interacción citada permite alinear el sitio activo de GSK3 con el residuo de Ser 0 de la GS, y lo
fosforila. Esto crea un nuevo sitio de cebado; ahora la GSK3 se desplaza por la GS para fosforilar
la Ser - 4, y a continuación la Ser -8. Pero la GSK3 tiene un residuo de Ser cerca de su extremo
amino que, a su vez, puede ser fosforilado por la PKA o por la PKB (la cual se activa por una
cascada desencadenada por la insulina); esto crea una región “pseudosustrato” en GSK3, que se
pliega dando un sitio cebador y eso provoca que el sitio activo sea inaccesible a otra proteína
sustrato, inhibiendo por tanto a GSK3.
A continuación, se muestra que GM se puede fosforilar en dos posiciones diferentes (posición 1 o
posición 2), tras la cascada de la insulina o de la adrenalina. La fosforilación, desencadenada por
la insulina, en el sitio 1 de la GM activa la subunidad catalítica de PP1, que desfosforila las 3
enzimas citadas (fosforilasa quinasa, glucógeno fosforilasa y glucógeno sintasa).
En cambio, la fosforilación desencadenada por la adrenalina del sitio 2 de la GM produce la
disociación de PP1 de la partícula de glucógeno, impidiendo su acción sobre esas 3 enzimas.
Además de fosforilar a GM, la PKA también fosforila a una proteína (denominada inhibidor 1), que
cuando está fosforilada se une e inhibe a PP1.
Por tanto, en hígado y en músculo, la insulina, al desencadenar la activación de PP1, inhibe la

degradación de glucógeno y estimula su síntesis; sin embargo, la adrenalina, en músculo e
hígado, y glucagón en hígado, tienen el efecto opuesto.
ESQUEMA DE LAS DIFERENCIAS EN LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO GLUCÍDICO EN
HÍGADO Y MÚSCULO. En hígado, tanto glucagón como adrenalina estimulan la degradación de
glucógeno y la gluconeogénesis, ahorrado de este modo glucosa para exportación a la sangre.
En músculo, la adrenalina estimula la degradación de glucógeno y la glucolisis, proporcionando
ATP para la contracción muscular. No tiene lugar la gluconeogénesis, porque en el músculo no
hay glucosa 6-fosfatasa.
REGULACIÓN CONCERTADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO. Cuando

la glucógeno fosforilasa está activa, la glucógeno sintasa está inactiva, y viceversa. La vía
principal es la vía lisosómica de degradación de glucógeno.
Hay otra vía, aunque cuantitativamente menos importante que la anterior para la degradación de
glucógeno, que depende de glucosidasas (α(1→4) y α(1→6) glucosidasas) presentes en los
lisosomas. Durante el turnover normal de los componentes intracelulares, el glucógeno entra en
los lisosomas para ser degradado.
Por eso, alteraciones en la degradación del glucógeno tomado por los lisosomas, provoca un
problema médico importante (Enfermedad de Pompe), pues la función de los lisosomas está
alterada.
ENFERMEDADES
Hay un grupo de enfermedades hereditarias que resultan de un defecto en una enzima requerida
para la degradación o la síntesis de glucógeno. Las posibles consecuencias son una estructura
anormal en el glucógeno, o una acumulación excesiva de glucógeno en tejidos específicos. Un
enzima particular puede ser defectuosa en un único tejido (por ejemplo, el hígado) o en varios
tejidos (por ejemplo, músculo, riñón, intestino, corazón, etc.).
Las enfermedades que afectan principalmente al hígado, en general, producen hepatomegalia
(hígado agrandado) e hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en sangre), mientras que las que
afectan a los músculos causan calambres y debilidad muscular. También se puede producir
alteraciones renales, cardiovasculares, …
Algunas de las enfermedades más frecuentes, que se conocen como enfermedades de
almacenamiento de glucógeno son:
- TIPO 0
Donde se produce un déficit de glucógeno y la enzima afectada es la glucógeno sintasa. Las
personas afectadas tendrán hiperglucemia después de las comidas, ya que no pueden sintetizar
glucógeno. En otros momentos sufrirán hipoglucemia, debido a que no se degrada glucógeno.
En el resto de enfermedades se producirá una acumulación de glucógeno:
- TIPO I A
Es la enfermedad de von Gierke, donde se produce un déficit de la glucosa 6-fosfatasa. Esto

produce un acúmulo de glucosa 6-fosfato, que llevará a la acumulación de glucógeno. Además,
conlleva a una incapacidad para mantener los niveles de glucosa en sangre. Los síntomas van a
ser hepatomegalia e hipoglucemia.
- TIPO II
Es la enfermedad de Pompe, deficiencia de la glucosidasa lisosomática (α(1→4) glucosidasa). Es
una enfermedad autosómica recesiva en la que se produce una acumulación de glucógeno en los
lisosomas. Sucede sobre todo en el músculo.
- TIPO III A
Es la enfermedad de Cori, hay un defecto en la enzima desramificante. Se observa glucógeno con
una estructura anormal. Se acumula glucógeno en músculo e hígado.
- TIPO IV
Es la enfermedad de Andersen, hay un defecto en la enzima ramificante. Los pacientes no suelen
pasar de los 4 años de vida. Se observa el glucógeno con una estructura anormal, muy poco
ramificado; lo que disminuye mucho su solubilidad.
- TIPO V
Es la enfermedad de Mc Ardle, hay un defecto en la fosforilasa del músculo. Se producen
calambres musculares muy dolorosos durante esfuerzos. Aparece en la edad adulta.
Al igual que los hidratos de carbono, los lípidos también participan en el metabolismo energético.
La mayor parte de lípidos de la mayoría de los organismos, se encuentran como triacilgliceroles
(TAG). Un mamífero contiene entre un 5 y 25% de su peso corporal en forma de lípidos, y hasta
un 90% en forma de TAG. En los animales, la grasa se almacena en los adipocitos del tejido
adiposo en forma de un gran lóbulo que ocupa gran parte del espacio intracelular.
Los adipocitos están especializados en la síntesis y almacenamiento de los TAG, así como su
movilización. El músculo también almacena TAG para su propio consumo, apreciable en el
veteado blanco de la carne. Además de servir como almacenamiento energético, también sirve
para amortiguar golpes en los órganos y como aislante térmico eficaz, sobre todo en organismos
marinos para mantener una temperatura corporal más alta del medio en el que viven.
Al romperse el enlace éster del TAG se liberan 3 ácidos grasos y un glicerol. Generalmente en R1
y R3 se encuentran los ácidos grasos saturados (hidrogenados, sin doble enlace) y en R2 suele
ser insaturado. En este caso puede ser monoinsaturado (un doble enlace o mufa); o polinsaturado
(pufa), que engloban la serie 3 y la serie 6.
LA GRASA COMO RESERVA ENERGÉTICA

La grasa tiene un mayor contenido calórico que los hidratos de carbono (6 veces más en igualdad
de peso). La mayor parte del carbono de los triacilgliceroles está más reducido que el carbono de
los hidratos de carbono (y a nivel de metilo), por eso, en oxidación, se libera más energía
metabólica.
Los TAG son altamente hidrofóbicos. Tienen excluida el agua, toda la molécula está destinada
para obtener energía. La oxidación metabólica de los ácidos grasos produce 9 Kcal/g; mientras
que la oxidación de los hidratos de carbono y proteínas: 4 Kcal/g
Por el carácter hidrófilo de los polímeros de glucosa: El glucógeno une unos 2g de agua por cada
gramo de glucógeno seco; con un g de glucógeno intracelular, en realidad solo tiene 1/3 del
polímero glucosa realmente, anhidro. En cambio, la grasa es muy apolar. La grasa intracelular
tiene, por lo tanto, 6 veces más de energía metabólica a nivel de masa que el glucógeno
intracelular.
Los acidos grasos insaturados pueden ser cis o trans. El tipo trans es el menos beneficioso. Son
difícilmente metabolizables y presentan importantes problemas de salud.
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN INTESTINAL DE LÍPIDOS
La mayoría de los lípidos ingeridos son TAG con ácidos grasos de cadena larga. También se
ingieren en menor cantidad fosfolípidos, colesterol, ácidos grasos libres y otros lípidos complejos.
Para poder ser absorbidos a través de la pared intestinal, los TAG que se ingieren como
partículas macroscópicas de grasa deben convertirse en micelas microscópicas en el intestino
delgado y para ello, participan las sales biliares.
Las sales biliares se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y se almacenan en la vesícula
biliar. Después, se liberan al intestino cuando hemos comido grasas. Las sales biliares se forman
a partir de los ácidos biliares secundarios, es decir, ácidos biliares que están conjugados con
aminoácidos.
Los ácidos biliares secundarios se unen después por unión Na + o K+ para formar la sal. Por eso,
las sales biliares pueden ser sódicas o potásicas. Son moléculas anfipáticas derivadas del
colesterol, que contienen dominios polares (dominios -OH y - COOH) y también dominios
apolares o zona hidrofóbica.
Actúan como detergentes biológicos porque convierten las grasas de la dieta en micelas mixtas
de sales biliares en la periferia y TAG en el núcleo para que las lipasas hidrosolubles del intestino
puedan actuar sobre esos TAG. La lipasa pancreática, que está acidificada, hidroliza TAG dando:
DAG, MAG y, finalmente, ácidos grasos y glicerol.
Las fosfolipasas pancreáticas hidrolizan los fosfolípidos a sus componentes básicos: glicerol,
ácidos grasos, fosfatos y bases nitrogenadas. Otras enzimas como la colinesterasa también
actúan sobre los ésteres de colesterol para producir colesterol y ácidos grasos. Siguiendo la ruta,
las lipasas intestinales degradan los TAG.
Posteriormente, estos productos de la acción de las lipasas; tanto ácidos grasos como otros
productos liberados, se difunden hacia el interior de la mucosa intestinal. En el interior de estas
células intestinales, los ácidos grasos forman complejos con una proteína intestinal I-FABP.
Se trata de una proteína citoplasmática que aumenta la solubilidad de los ácidos grasos
insolubles en agua. Después, los ácidos grasos desde las células se convierten en TAG. Estos
TAG se empaquetan junto con colesterol de la dieta y apolipoproteínas para formar agregados
lipoproteicos denominados quilomicrones.
ESTRUCTURA MOLECULAR DE UN QUILOMICRÓN
La superficie está constituida por una capa de fosfolípidos, que tiene la cabeza polar dispuesta
hacia la fase acuosa. Los TAG y ésteres de colesterol están en el interior y constituyen en torno al
80% de la masa del quilomicrón. Las apolipoproteínas, que salen a la superficie, B-48, C-III y C-II
actúan en realidad como señales para que los quilomicrones sean reconocidos por receptores
específicos en determinadas células y se pueda llevar a cabo el metabolismo del contenido de
estos quilomicrones.
Las apolipoproteínas son proteínas que se unen en lípidos y permiten que el quilomicrón sea
reconocido. Forman varias clases de partículas lipoproteicas o lipoproteínas. Varían según su
densidad: las densidades lipoproteicas aumentan con el descenso del diámetro de la partícula
porque la densidad de su cubierta exterior es mayor que la del núcleo interno.
Los quilomicrones pasan por exocitosis al espacio intersticial y de ahí, al sistema linfático, y ahí
penetran a la sangre para ser transportados a los tejidos. En los capilares de los tejidos, el
enzima extracelular lipoproteína lipasa es activado por la apo C-II e hidroliza los TAG a ácidos
grasos y glicerol.
Estos entran en las células de los tejidos diana. En el músculo, los ácidos grasos son oxidados
para obtener energía y en el tejido adiposo se reesterifican para ser almacenados en forma de
TAG. Los restos de quilomicrones, de los que se han quitado la mayor parte de los TAG, pero que
todavía tiene CHO (colesterol), PL (fosfolípidos) y apolipoproteínas; por la sangre llegan al hígado
y ahí son procesados.
Los TAG se sintetizan en el enterocito, en el hepatocito y en el adipocito.
LIPÓLISIS
Se trata de la movilización de los TAG que están almacenados en el tejido adiposo. Cuando hay
niveles bajos de glucosa en sangre y se está gastando glucógeno, las hormonas adrenalina y
glucagón provocan la movilización de los TAG del tejido adiposo. Las hormonas se unen a sus
receptores en el adipocito y el receptor se activa; activando a su vez a la proteína G. La proteína
G activa la adenilato ciclasa de la membrana plasmática de los adipocitos, y la adenilato ciclasa
produce AMPc.
Éste activa a la proteína kinasa A, que corresponde a los pasos 1 y 2 (hasta aquí, es similar a la
cascada del glucógeno). En los adipocitos, las superficies de las gotículas de grasa están
revestidas por unas proteínas llamadas perilipinas. Se encargan de limitar el acceso de la gotícula
para que no haya una movilización inoportuna. Hay dos tipos de perilipinas: perilipina A y
perilipina B.
La proteína kinasa A fosforila moléculas de perilipina A y la fosforilación de la perilipina provoca la
disociación de la proteína CGI que tiene unida. La CGI una vez liberada se une y activa a la TAG
lipasa o ATGL. La ATGL, una vez activa, convierte los TAG en DAG (diacilglicéridos) + ácido
graso.
La proteína kinasa A también fosforila la lipasa sensible a hormonas HSL. La HSL se desplaza
hacia la gotícula y se une a la perilipina fosforilada, que le permite el acceso a la gotícula y allí
convierte los DAG en MAG (monoacilglicéridos) + ácido graso. Finalmente, la monoacilglicerol
lipasa MGL hidroliza el MAG en glicerol y un ácido graso.
Los ácidos grasos que se han liberado a partir de los TAG pasan desde los adipocitos a la
sangre, donde se unen a la albúmina. La albúmina es una proteína muy abundante que
representa prácticamente la mitad de la proteína en el suero y puede unir de forma no covalente
hasta 6 ácidos grasos por cada monómero de proteína. En ausencia de albúmina, la solubilidad
de los ácidos grasos es muy baja, pero aumenta cuando se asocian.
Así, los ácidos grasos son transportados a tejidos como el músculo esquelético, el corazón y la
corteza renal. Al llegar, los ácidos grasos se disocian de la albúmina y pasan al interior de las
células mediante transportadores de membrana para servir de combustible. Aproximadamente el
95% de energía disponible en TAG reside en sus 3 ácidos de cadena larga, mientras que la parte
del glicerol sólo contribuye en un 5%.
El glicerol, formado por lipolisis, va por la sangre al hígado y entra en las células del hígado por
una proteína transportadora. En el interior de las células, por medio de la glicerol kinasa, es
fosforilado a L-glicerol-3P. Posteriormente, se oxida a dihidroxiacetona fosfato por la glicerol-3P
deshidrogenasa; y después, la DHAP se isomeriza a gliceraldehído-3P por la triosa fosfato
isomerasa.
El gliceraldehído-3P es un intermediario de la vía glucolítica y de la gluconeogénica; por lo tanto,
podemos decir que el glicerol se convertirá en piruvato o en glucosa en función de las
circunstancias metabólicas.
La triacilglicerol lipasa es la misma enzima que la triacilglicerol hidrolasa, pues una lipasa es una
hidrolasa. Es la enzima que hidroliza un triacilglicerol.
Las fosfolipasas son enzimas pancreáticas: triacilglicerol lipasa y fosfolipasa A2 se secretan al
intestino desde el páncreas, para la digestión de los lípidos. Pero también hay triacilglicerol lipasa
y fosfolipasa A2 en las células de otros tejidos (ejemplo, en el tejido adiposo vimos la triacilglicerol
lipasa para la lipólisis; la fosfolipasa A2 está presente en la mayor parte de células de mamíferos),
y ésas no son pancreáticas. Se sintetizan en el propio tejido para su metabolismo celular.
ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y TRANSPORTE AL INTERIOR DE LA
MITOCONDRIA
Las enzimas de oxidación de ácidos grasos en células animales se localizan en la matriz

mitocondrial. Pero los ácidos grasos libres que penetran en el citosol desde la sangre no pueden
atravesar directamente las membranas mitocondriales, sino que deben sufrir una serie de
reacciones enzimáticas.
La 1ª reacción está catalizada por una familia de isoenzimas que están en la membrana
mitocondrial externa: AcilCoA-sintetasas. Hay diferentes isoenzimas y son específicas para
ácidos grasos de cadena corta, intermedia o larga. Activan el ácido graso porque forman los
derivados ácido graso CoA, que son compuestos de alta energía, y se forman en dos pasos:
1- El ion carboxilato del ácido graso libera pirofosfato desde el ATP y se forma Acilgraso
adenilato. El pirofosfato es hidrolizado inmediatamente por la pirofosfatasa inorgánica, se
forman dos fosfatos, liberando mucha energía. Esto desplaza la reacción hacia delante.
2- El grupo tiol del coenzima A lleva a cabo un ataque nucleofílico, se libera AMP y se forma
el tioéster Acilgraso-CoA. La reacción es muy exergónica.
Á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑜 + 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑇𝑃 → 𝐴𝑐𝑖𝑙𝑔𝑟𝑎𝑠𝑜 − 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑀𝑃 + 2 𝑃𝑖

En la 2ª reacción, los acilgraso-CoA que se han formado en la membrana mitocondrial externa no
pueden cruzar solos la membrana mitocondrial interna y por eso, el grupo Acilgraso se une de
manera transitoria al grupo hidroxilo de la alcohol carnitina y se forma acilgraso-carnitina,
catalizado por la carnitina aciltransferasa I.
El éster acilgraso-carnitina penetra a través del transportador acilcarnitina-carnitina porque
introduce una molécula de acilcarnitina y a la vez, saca una molécula de carnitina desde la matriz.
Acilgraso − CoA + carnitina → Acilgraso − carnitina + CoA − SH (citosólico)

En la 3ª reacción, el grupo ácido graso es transferido desde la carnitina al CoA-SH por la enzima
intramitocondrial carnitina aciltransferasa II, que está localizada en la cara interna de la
membrana mitocondrial interna, y se forma acilgraso-CoA y carnitina libre de nuevo. La carnitina
vuelve a pasar al espacio intermembrana mediante el transportador acilcarnitina-carnitina.
Acilgraso − carnitina + CoA − SH (mitocondrial) → Acilgraso − CoA + carnitina
Por tanto, hay dos depósitos de CoA-SH: el de la matriz mitocondrial para la degradación
oxidativa del piruvato, para degradar algunos ácidos grasos y aminoácidos, y el citosólico para la
síntesis de ácidos grasos.
La activación de los ácidos grasos implica la rotura de dos enlaces "ricos en energía" por: la
hidrólisis del ATP a AMP y pirofosfato (ATP + H2O → AMP + PPi), y la posterior hidrólisis del PPi
(PPi + H2O → 2 Pi + 2 H+). Por lo tanto, en el proceso de activación se consumen 2 ATP.
OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
La oxidación completa mitocondrial de los ácidos grasos tiene 3 fases. 1. Betaoxidación:
eliminación sucesiva de unidades de 2 átomos de carbono en forma de Acetil-CoA comenzando
por el extremo carboxilo de la cadena de ácido graso. Ejemplo: el ácido palmítico (16C), sometido
a 7 cortes (ciclos) porque cuando queden 4 átomos de carbono, con un solo corte se liberan 2C y
2C. Pero sí se obtienen 8 moléculas de Acetil-CoA. 2. Ciclo de Krebs. 3. Cadena de transporte de
electrones.
SATURADOS
La betaoxidación de ácidos grasos saturados se produce en 4 pasos:
1. DESHIDROGENACIÓN DEL ACILGRASO-CoA (oxidación de la cadena carbonada)
Genera un doble enlace entre los átomos de carbono α (C2) y β (C3) formando un trans-Δ2-enoil-
CoA. Sin embargo, los ácidos grasos insaturados naturales, tienen sus dobles enlaces en
configuración cis.
Está catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa y tiene varias isoenzimas: VLCAD para cadena
muy larga (+12C), LCAD para cadena larga (10-16C), MCAD para cadena media (6-10C) y SCAD
para cadena corta de (4-6C). El grupo prostético es el FAD, que transporta los electrones y forma
FADH2.
2. HIDRATACIÓN DEL TRANS-Δ2-ENOIL-CoA

Incorporación de H2O al doble enlace de la molécula para formar L-β-hidroxiacil-CoA. Está
catalizada por la enoil-CoA hidratasa y es análoga a la fumarasa del ácido cítrico.
3. DESHIDROGENACIÓN DEL L-β-HIDROXIACIL-CoA

Para formar β-Cetoacil-CoA mediante la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. En este caso, el
aceptor de electrones es el NAD+, que se convierte en NADH + H+. Esta enzima es específica
para el isómero L y el NADH dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa para formar así 2,5
moléculas de ATP.
4. TIÓLISIS
Catalizada por una acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa), que promueve la reacción entre el
β-cetoacil-CoA y una molécula de CoA-SH libre. Esto da lugar a la separación de un fragmento de
2C para dar un AcetilCoA y un fragmento de acil-CoA de 2C menos.
En una etapa se ha formado 1 Acetil-CoA, 1 NADH y 1 FADH2. El acil-CoA de dos átomos de
carbono menos seguirá sucesivas etapas. El número de vueltas necesarias para oxidar
completamente una cadena de ácido graso saturado con un número par de átomos de carbono es
igual a: (n/2) – 1.
Partiendo, entonces, de palmitoil-CoA, por un ciclo de β-oxidación, obtenemos Acetil- CoA y un
acil-CoA de 14C o miristoil-CoA. Partiendo de 14C y 6 ciclos más de oxidación, obtendríamos
todo moléculas de Acetil- CoA; 8 moléculas en total en 7 ciclos.
ECUACIÓN GLOBAL PARA LA OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL:

Palmitoil-CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP  CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 23 H2O
Según sea la longitud de la cadena ácido graso, los 3 últimos pasos del ciclo van a estar
catalizados por un grupo de enzimas. Para cadenas de ácidos grasos de más de 12C, las 3
últimas reacciones estarán catalizadas por un complejo multienzimático asociado a la membrana
mitocondrial interna denominado proteína trifuncional interna o TFP.
El TFP es un heterooctámero alfa beta (4 alfa y 4 beta). Alfa contiene actividades enoil-CoA
hidratasa y β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. Beta contiene actividad tiolasa. TFP a su vez, es
un complejo multienzimático y también una proteína multifuncional.
Cuando la TFP ha acortado la cadena a 12C son catalizados entonces por el conjunto de las 4
enzimas solubles de la matriz. Si se trata de una cadena de menos de 12C, se lleva a cabo la
oxidación por las enzimas solubles.
INSATURADOS
La mayoría de los ácidos grasos de TAG y fosfolípidos son insaturados, con uno o más dobles
enlaces en configuración cis. Esto nos permite actuar como sustrato de la enoil-CoA hidratasa.
ÁCIDO OLEICO: es un ácido graso monoinsaturado de 18C que tiene un doble enlace en cis
entre los carbonos 9 y 10. Para su oxidación, el ácido oleico (que está en el citosol), se convierte
en oleil-CoA y posteriormente es transportado en forma de oleil-carnitina a través de la membrana
mitocondrial y una vez en la matriz, se convierte de nuevo en oleil- CoA.
El oleil-CoA sufre 3 ciclos de betaoxidación, generando 3 moléculas de AcetilCoA; por lo que

quedaría un acilgraso-CoA de 12C  cis-Δ3-dodecanoil-CoA. Es Δ3 porque el doble enlace
ahora queda entre C3 y C4. Este producto no sirve como sustrato para la enoilCoA hidratasa
porque sólo actúa en dobles enlaces en trans.
Por ello, el enoil-CoA isomerasa lo isomeriza a trans-Δ2-dodecanoil-CoA. Una vez hecho este
paso, ya puede actuar la enoilCoA hidratasa y convertirlo en beta-hidroxiacil-CoA.
Posteriormente, actúan las dos enzimas restantes para dar lugar a un Acetil-CoA y un acil-CoA de
10C, que sufre 4 ciclos más de betaoxidación.
En total, se producen 9 moléculas de Acetil-CoA. Cuando llegamos al cálculo de los ATP que se
generan, tenemos que restar 1,5 ATP porque hemos perdido un FADH 2. El trans-Δ 2 -dodecenoil-
CoA entra en la 2º reacción porque la primera reacción se salta, ya que esta es para formar un
doble enlace y ya lo tenemos.
POLIINSATURADOS
ÁCIDO LINOLEICO: tiene 18 carbonos y doble enlaces entre los carbonos 9-10 y 12-13. Primero
hacemos 3 ciclos de β-oxidación con los 4 pasos para liberar 3 moléculas de acetil-CoA. Quedan
12 carbonos, ahora tenemos cis-Δ 3 y cis-Δ 6 . No puede actuar la hidratasa por lo que actúa una
isomerasa (enoil-CoA isomerasa) y por lo tanto, perdemos un FADH2.
Tras la actuación de la enzima queda un enlace trans-Δ 2 y cis-Δ 6 . Después empieza otro ciclo.
Quedan 10 carbonos y se genera un doble enlace que no estaba antes (hay enlaces trans-Δ 2 y
cis-Δ 4 ), tenemos 2 dobles enlaces alternantes. Una reductasa convierte los dos dobles enlaces
en uno solo mediante la introducción de 2 H.
Se gasta una molécula de NADPH + H + por lo que se pierde el equivalente a 2,5 ATP (no lo
ganamos). La enoil-CoA isomerasa convierte un enlace trans-Δ 3 en uno trans-Δ 2 . A
continuación, tienen lugar 4 ciclos de β-oxidación que producen 5 moléculas de acetil-CoA.
Cuando hay un solo doble enlace, se pierden 1,5 moléculas de ATP. Sin embargo, cuando hay
dos dobles enlaces, perdemos 4 moléculas de ATP (una del FADH2 correspondiente al primer
enlace (1,5 ATP) y un NADPH (2,5 ATP)).
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR
Aunque la mayoría de los ácidos grasos naturales contienen un número par de átomos de
carbono, los ácidos grasos impares son comunes en lípidos de plantas y muchos animales
marinos. Además, en algún tipo de pan y cereales se añaden pequeñas cantidades de propionato
como inhibidor del crecimiento de hongos.
Por lo tanto, el propionato se absorbe en la sangre y llega hasta el hígado y otros tejidos. Con
carácter general, los ácidos grasos impares se oxidan a través de la misma ruta que los pares,
empezando siempre por el extremo carboxilo de la cadena. Sin embargo, en el último paso el
sustrato es un acil-CoA de 5C y cuando sufra oxidación, los productos serán Acetil-CoA (2C) y
propionil-CoA (3C).
1. El propionil se carboxila para formar el D-metilmalonil-CoA por la enzima propionil-CoA
carboxilasa. Al ser una carboxilasa, esta enzima requiere biotina como cofactor. Entonces,
en la reacción se une CO2 a la biotina antes de transportarse al propionil. La formación de
carboxibiotina requiere energía que es proporcionada por la hidrólisis de un ATP.
2. El D-metilmalonil-CoA se epimeriza por la metilmalonil-CoA epimerasa a L-metilmalonil-
CoA.
3. Este compuesto sufre una reestructuración intramolecular para formar succinil-CoA que
puede entrar al ciclo del ácido cítrico. Esa reestructuración está catalizada por la
metilmalonil-CoA mutasa y requiere coenzima B12, que es un derivado de la vitamina B12
o cobalamina.
REGULACIÓN
El paso regulado en la velocidad de oxidación de los ácidos grasos es el proceso de transporte de
los acilo-grasos de los AcetilCoA citosólicos a la matriz mitocondrial, porque una vez que los
acilos entran en la mitocondria, van directos al proceso de oxidación hasta el AcetilCoA. Para
controlar que los ácidos grasos no se oxiden, se evita que entren en la matriz.
El malonil-CoA es el primer intermediario en la biosíntesis citosólica de ácidos grasos y se forma
a partir de AcetilCoA. El malonil-CoA aumenta siempre que el organismo reciba un suministro
abundante de glúcidos porque el exceso de glucosa que no pueda ser utilizado o almacenado en
forma de glucógeno se convierte en ácidos grasos en el citosol para su almacenamiento como
TAG.
El malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, asegurando la inhibición de la oxidación de los
ácidos grasos (cataliza la formación de acil-graso carnitina que luego entra en la matriz). Esto
ocurrirá siempre que el hígado tenga un suministro de glucosa como combustible.
Además, 2 de las enzimas de la betaoxidación están también reguladas por metabolitos que
señalan que hay energía suficiente: 1. Cuando la relación [NADH/NAD+ ] es elevada, la beta-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa está inhibida. 2. A altas concentraciones de AcetilCoA, se inhibe
la tiolasa.
CUERPOS CETÓNICOS
En el hombre y la mayoría de los mamíferos, el Acetil-CoA que se ha formado en el hígado
durante la oxidación de los ácidos grasos puede, o bien entrar en el ciclo del ácido cítrico; o si la
concentración es elevada, transformarse en los cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato y
β-hidroxibutirato para ser exportados a otros tejidos.
Estos compuestos son muy solubles en la sangre y la orina. La acetona se produce en menor
cantidad que el resto y se evapora fácilmente, en la exhalación. El acetoacetato y el
β-hidroxibutirato se transportan por la sangre a otros tejidos, donde se oxidan para obtener
energía. El cerebro puede ayudarse de estas moléculas para obtener energía cuando no dispone
de glucosa en situaciones de ayuno.
 FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS  CETOGÉNESIS

Tiene lugar en la mitocondria de las células hepáticas.
1. CONDENSACIÓN DE 2 ACETIL-CoA. Está catalizada por la tiolasa, que forma acetoacetil-
CoA. Es la inversa del último paso de la betaoxidación.
2. CONDENSACIÓN DE ACETOACETIL-CoA. Se prode con una molécula de Acetil-CoA,
mediante la HMG-CoA reductasa; para formar HMH-CoA.
3. RUPTURA DEL HMG-CoA. Esta molécula se rompe para formar acetoacetato libre y
AcetilCoA por la hidroximetilglutaril-CoA liasa.
El acetoacetato que se ha producido se reduce de forma reversible a D-β-hidroxibutirato por

acción de la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa, que es una enzima específica para el
estereoisómero D.
El acetoacetato también se puede descarboxilar por la acetoacetato descarboxilasa para formar
acetona.
 DEGRADACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS  UTILIZACIÓN
Los cuerpos cetónicos se utilizan como combustibles extrahepáticos. El D-beta-hidroxibutirato que
se ha sintetizado en el hígado pasa a la sangre y, a través de ella, a otros tejidos donde, en 3
pasos, se va a convertir en AcetilCoA.
1. OXIDACIÓN DE D- β-HIDROXIBUTIRATO A ACETOACETATO. Se produce gracias a la

D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa.
2. EL ACETOACETATO ES ACTIVADO POR EL CoA-SH PARA FORMAR ACETOACETIL-
CoA. El CoA es donado por el succinil-CoA en una reacción que es activada por la
β-cetoacil-CoA transferasa o también denominada tioforasa. Esta es la enzima ausente en
el hígado y por ello, no se pueden utilizar los cuerpos cetónicos como combustible ahí.
3. LA TIOLASA ROMPE EL ACETOACETIL-COA EN 2 ACETILCOA. Esta reacción también
es la última del ciclo de betaoxidación. Ahora el AcetilCoA puede entrar en el ciclo del
ácido cítrico y va a ser utilizado para producir energía.
 COMPLICACIONES
En situaciones de ayuno y diabetes se da la sobreproducción de cuerpos cetónicos. Cuando no
hay glucosa en el hígado, el nivel de oxalacetato disminuye porque se utiliza para sintetizar
glucosa. Por tanto, el ciclo de Krebs se hace más lento y el AcetilCoA se desvía para formar
cuerpos cetónicos.
En ayuno, la gluconeogénesis consume intermediarios del ciclo del ácido cítrico, el oxalacetato se
utiliza para la síntesis de glucosa por gluconeogénesis para luego exportarla como combustible al
cerebro y otros tejidos.
En el caso de la diabetes no tratada, cuando el nivel de insulina es insuficiente, los tejidos
extrahepáticos no pueden captar glucosa de la sangre con eficacia para usarla como combustible
o transformarla en grasa.
En estas condiciones, no se forma malonil-CoA (1er producto en la síntesis de ácidos grasos); por
lo que no puede inhibirse la carnitina aciltransferasa I y los ácidos grasos entran en la
mitocondria. Entonces se degradan a AcetilCoA, pero no todo puede entrar porque no hay
suficiente oxalacetato; por lo que el exceso de AcetilCoA se destina a la formación de cuerpos
cetónicos.
Cuando se produce un aumento extremo de los niveles sanguíneos de acetoacetato y beta-
hidroxibutirato, desciende el pH sanguíneo porque son compuestos de carácter ácido y conduce a
una acidosis. Si llega a ser extrema, puede conducir al coma e incluso a la muerte.
La cetosis es el estado fisiológico en el que no hay casi hidratos de carbono para obtener energía
rápida. En las personas que tienen dietas muy bajas en calorías, si utilizan las grasas como
fuente de energía, se producirá la acumulación de cuerpos cetónicos que, si no son capaces de
ser asimilados, provocan cetoacidosis (disminución del pH de la sangre).
Los lípidos tienen dos funciones fundamentales en los seres vivos: producción de energía y ser
constituyentes estructurales de las membranas celulares. Son compuestos de naturaleza
hidrofóbica o anfipática, pero se sintetizan a partir de precursores sencillos solubles en agua,
acetil-CoA y poder reductor NADPH.
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La importancia de la síntesis de ácidos grasos reside en que la capacidad de almacenar reservas

en forma de glucógeno es limitada, por lo que el exceso de glucosa se convierte en piruvato, éste
en AcetilCoA y por último en ácidos grasos. Los AG se almacenan como TAG.
 LOCALIZACIÓN
La biosíntesis de ácidos grasos se produce en el citosol, fundamentalmente del hígado, pero
también del tejido adiposo y en la glándula mamaria en lactación. La síntesis de ácidos grasos
requiere Acetil-CoA, malonil-CoA, ATP y NADPH.
Como el acetil-CoA se forma en la matriz mitocondrial por el complejo piruvato deshidrogenasa y

no puede atravesar la membrana mitocondrial interna porque no tiene transportador específico,
sale al citosol en forma de citrato (al reaccionar con el oxalacetato).
Una vez que tenemos el citrato en el citosol, el proceso revierte (gastando una molécula de ATP),
y se forma de nuevo acetil-CoA. Después, el oxalacetato se reduce a malato. El malato puede
volver a la mitocondria o convertirse en piruvato, para así obtener poder reductor citosólico
(gastamos otra molécula de ATP si seguimos este camino). Al final el piruvato regresa a la
mitocondria.
 ESTRUCTURA DE LAS ÁCIDO GRASO SINTASAS
La Acetil-CoA carboxilasa (ACC) de las células animales es una enzima multifuncional con tres
dominios:
- DOMINIO PROTEÍNA PORTADORA DE BIOTINA: el brazo telescópico articulado central
transporta el CO2 unido a la biotina.
- DOMINIO BIOTINA CARBOXILASA: donde se produce la unión del CO2 al brazo
articulado con gasto de ATP → se dice que el CO2 está activado.
- DOMINIO TRANSCARBOXILASA: donde el CO2 activado se une con acetil CoA y se
forma malonil CoA.
El NADPH procederá fundamentalmente de la ruta de las pentosas fosfato. También puede
proceder de la acción de la enzima málica. La síntesis se lleva a cabo mediante un sistema
enzimático denominado ácido graso sintasa (AG sintasa).
Hay dos tipos de AG sintasa, pero a nosotros nos interesa la de mamíferos (FAS I), que presenta
7 dominios diferentes (es una enzima multifuncional), de los cuales 6 de ellos son catalíticos y
uno no catalítico fundamental, el ACP.
 DOMINIOS DE LA ÁCIDO GRASA SINTASA

- MAT: malonil/AcetilCoA-ACP transferasa
- KS: β-cetoacil-ACP sintasa  etapa 1
- KR: β-cetoacil-ACP reductasa  etapa 2
- DH: β-hidroxiacil-ACP deshidratasa  etapa 3
- ER: enoil-ACP reductasa  etaoa 4
- ACP: proteína portadora de acilos
- TE: tioesterasa
Cada ciclo de actuación de la AG sintasa incorpora una molécula de AcetilCoA, es decir 2 átomos
de carbono, que se incorporan en forma de malonil CoA.
 FORMACIÓN DEL MALONIL-CoA
La formación de malonil CoA se lleva a cabo por carboxilación (CO2 y H2O/HCO3 - ) del acetil-
CoA por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) en un proceso absolutamente irreversible que consume
una molécula de ATP.
 LA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS  ACP

Antes de empezar el proceso de condensación, hay que cargar el malonil-CoA y el AcetilCoA al
complejo multienzimático en los grupos tioles. La cadena de ácido graso crece por unidades de
2C donadas por el malonato activado con pérdida de CO2 en cada paso.
Si tenemos en cuenta que en el dominio KS ya se ha incorporado el AcetilCoA, posteriormente se
transfiere el grupo acetilo del AcetilCoA al dominio ACP en una reacción catalizada por el
malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT) del polipéptido funcional.
El grupo prostético es el 4′- phosphopantetheine, el cual se une covalentemente al grupo hidroxilo
del residuo de Ser en ACP. La fosfopanteteína contiene el ácido pantoténico de la vitamina B, la
cual también se encuentra en el coenzima A. Su grupo -SH es el sitio de entrada de los grupos
malonilos durante la síntesis de ácidos grasos.
PROCESO DE BIOSÍNTESIS
La ACP de cada monómero transporta los intermediarios por los dominios catalíticos de su
monómero. Es fundamental tener dos -SH distintos y que el dominio KS sea el condensante de la
ácido graso sintasa.
La MAT transfiere el acetilo del AcetilCoA sobre el SH de la ACP. A continuación, KS cataliza la
transferencia de ese acetilo sobre su SH. Seguidamente, MAT cataliza la transferencia del
malonilo sobre el SH de la ACP que estará libre (se libera malonil-S-ACP y el coenzima A). Ya
tenemos la sintasa cargada con un acetilo en SH de KS y un malonilo en SH de ACP.
La acetil-CoA ACP transacilasa AT carga acetil CoA y la malonil-CoA ACP transacilasa MT carga
malonil CoA.
Por lo tanto, primero cargamos la sintasa con un AcetilCoA, que hace de cebador, y con una
molécula de Malonil-CoA para que comience el funcionamiento del ciclo. En el 2º paso se ve
cómo está ya cargado un resto acetilo (carga de CH3CO y nos desprendemos del CoA-SH)
procedente del AcetilCoA y realizado por MAT, además de cargar este resto sobre la proteína
ACP. Posteriormente y mediante MAT también, cargamos el malonilo sobre el SH del ACP.
Una vez cargada la sintasa con los restos acetilo y malonilo, se producen las 4 etapas del
alargamiento de la cadena:
 CONDENSACIÓN
La KS cataliza la trasferencia del grupo acetilo sobre el grupo malonilo unido a ACP (ataque
nucleofílico del CH2 del malonilo sobre el carbonilo del resto acetilo) y se desprende el CO2 del
malonilo → descarboxilación del carbono terminal del malonilo → condensación y formación de
una molécula con dos carbonilos (C=O). Se ha formado acetoacetil ACP.
Este CO2 que se desprende es el mismo que se incorporó para formar el malonilo, luego no
formará parte nunca del AG. La descarboxilación del malonilo aporta la energía necesaria para la
condensación haciendo que el proceso global sea exergónico y favorable.
 REDUCCIÓN DEL GRUPO CARBONILO EN C3

El KR cataliza esta reducción utilizando NADPH, formándose D-β-hidroxibutiril ACP. Ahora en el
C3 hay un grupo hidroxilo y da lugar a un hidroxiacil derivado.
 DESHIDRATACIÓN
Formación de un doble enlace entre los carbonos 2 y 3 por deshidratación formándose trans-∆ 2 -
butenoil ACP catalizado por el dominio DH. Con lo cual, desaparece el hidroxilo del C3.
 REDUCCIÓN DEL DOBLE ENLACE

El ER reduce o satura el doble enlace formado en la fase anterior formándose butiril- ACP
utilizando de nuevo NADPH. Se forma un compuesto saturado de 4 carbonos.
Este intermediario de 4C es transferido desde el SH del ACP, donde estaba, al SH de KS dejando
libre el SH del ACP gracias a la actividad condensante de KS (7), con lo que tendremos KS
saturada por 4C y el resto de ACP libre (8). Ahora se repiten de nuevo las 4 etapas comenzando
con la entrada de un malonilo en SH de ACP y se forma un intermediario de 6C.
Tras 7 ciclos de funcionamiento se forma un AG saturado de 16C (palmitato siempre) que se

libera de la sintasa por acción del dominio TE, una hidrolasa que rompe el enlace éster del AG
con el ACP. Los 2C que faltan para llegar a 16C son del grupo acetilo iniciador.
En cada ciclo catalítico posterior al primero, se incorporan 2C de un resto acetilo a partir de

malonilo. Los intermediarios nunca se sueltan de ACP, están en contacto con el sistema de
manera que sea un proceso más eficaz.
El balance debe dividirse en dos ecuaciones:
- Formación de malonil-CoA
7 AcetilCoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil CoA + 7 ADP + 7Pi
- AG sintasa  una de agua la usa la tioesterasa, por eso son 6.

AcetilCoA + 7 malonil − CoA + 14 NADPH + 14H+
→ Palmitato + 7 CO2 + 8 CoA − SH + 14 NADP + + 6H20
Sumando:
8 AcetilCoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+

→ Palmitato + 8 CoA − SH + 7 ADP + 7Pi + 14 NADP + 6H2O
La AG sintasa produce directamente palmitato (C16) y no libera ningún producto (AG) de un
número de carbonos inferior. Los carbonos del acetil CoA cebador son los dos últimos carbonos y
los dos primeros son los del último malonil.
Cada vez que incorporamos un acetilo, éste se une al -S- de la izquierda y no al metilo del acetilo.
Con lo cual, cuando tengamos el palmitato formado, el primer carbono es el que tiene el C=O.
MODIFICACIÓN DE LA CADENA CARBONADA
 ALARGAMIENTO O ELONGACIÓN DE LA CADENA CARBONADA

El alargamiento de la cadena del palmitato formado por la AG sintasa en células animales se lleva
a cabo por los sistemas de alargamiento o elongación presentes en RE liso y mitocondrias. Se
denominan elongasas y están constituidos por varias proteínas/enzimas diferentes que parten de
palmitoil CoA y alargan la cadena de 2 en 2 carbonos, siendo el donador también el malonil CoA.
Los intermediarios permanecen unidos a CoA en lugar de a ACP y se producen procesos de
reducción, deshidratación y de nuevo reducción para dar C18, C20, etc. En la mitocondria el
proceso es similar pero inverso a la β oxidación y el donador es acetil CoA; consumiendo NADPH.
 PROCESOS DE INSATURACIÓN O DESATURACIÓN

La formación de AG insaturados/desaturados se lleva a cabo por desaturasas o acilo graso CoA
desaturasas que son oxidasas de función mixta que introducen dobles enlaces de forma
altamente específica. Estas enzimas contienen Fe no hemídico y requieren NADPH o NADH para
realizar su función.
El complejo enzimático desaturasa incluye 3 componentes proteicos: la desaturasa propiamente
dicha (específica de cada enlace), un citocromo b5 y una citocromo b5 reductasa (flavoproteína
que utiliza FAD+). Todos son componentes de la membrana del RE.
Los mamíferos pueden introducir el enlace ∆9 pero no pueden introducir enlaces más allá de C9
(entre C10 y el extremo n/w terminal), es decir ∆12, ∆15. Es decir, no pueden sintetizar linoleato
C18:2 ∆9, 12 o α-linolenato C18:3 ∆9, 12, 15, los cuales sí pueden ser sintetizados por las
plantas, que presentan estas desaturasas localizadas en RE y cloroplastos.
Como linoleato y α-linolenato son precursores necesarios para la síntesis de otros AG que son
imprescindibles para los mamíferos, se dice que son ácidos grasos esenciales, y por lo tanto
deben ser obtenidos de la dieta a partir de productos vegetales. Sin embargo, los mamíferos sí
pueden introducir dobles enlaces por debajo de C9, como ∆6, ∆5, y ∆4.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
El paso limitante de la biosíntesis de los ácidos grasos es la reacción de síntesis del malonil CoA
catalizada por la acetil CoA carboxilasa (ACC). La enzima presenta una regulación a corto plazo
por efectores alostéricos, a medio plazo por hormonas (fosforilación/desfosforilación) y a largo
plazo por factores de transcripción.
 REGULACIÓN A CORTO PLAZO

El palmitoil CoA (o, en general, acilos graso CoA de AG de cadena larga) inhibe la enzima
(promueve la despolimerización) y el citrato la activa (promueve la polimerización). Cuando suben
las concentraciones mitocondriales de acetil CoA y ATP (estado energético bueno) se estimula la
salida de citrato al citosol.
Este citrato sirve como precursor de acetil CoA y activador de ACC por lo que se sintetizan ácidos
grasos a partir del exceso de acetil CoA.
 REGULACIÓN A MEDIO PLAZO
La ACC desfosforilada es activa y fosforilada inactiva.
ACTIVACIÓN: la enzima se desfosforila y activa por la insulina, vía una fosfatasa PP1. La insulina
responde a una concentración elevada de glucosa en sangre, exceso de glucosa que va a pasar
a AcetilCoA y que debe convertirse en ácido graso.
DESACTIVACIÓN: la fosforilación y consecuente inactivación la promueven las hormonas
glucagón y adrenalina, vía AMPc y PKA por lo que se detiene la síntesis de AG. Se puede
fosforilar/desactivar por la AMPK, que responde a niveles altos de AMP y, por tanto, bajos de ATP
(ayuno, etc.)
En resumen, la adrenalina y el glucagón producen la fosforilación de la ACC por disociación de

subunidades; mientras que la insulina produce su desfosforilación mediante la polimerización de
la enzima, formando filamentos.
 REGULACIÓN A LARGO PLAZO

Una dieta habitual rica en carbohidratos supone niveles altos de glucosa en sangre y por lo tanto
de insulina, que promueve la liberación de factores de transcripción, lo que incrementa la síntesis
de AG.
A la inversa, una dieta pobre en carbohidratos disminuye la síntesis de estas enzimas y por tanto
de AG porque bajan los niveles de insulina y suben los de glucagón. Los dos procesos no pueden
funcionar al mismo tiempo: cuando está activa la degradación, se inhibe la biosíntesis y viceversa.
BIOSÍNTESIS DE ICOSANOIDES
Son una serie de compuestos caracterizados por presentar 20C. Son las prostaglandinas, los
tromboxanos y los leucotrienos. Las PG y TX tienen una estructura cíclica, por lo que constituyen
la serie cíclica; mientras que los LT, al no tener estructura cíclica, constituyen la serie acíclica.
Todos son hormonas paracrinas que se sintetizan sólo bajo demanda, ya que no se almacenan.
Son derivados de ácidos grasos poliinsaturados y participan en procesos de señalización como
mensajeros de corto alcance; actúan sobre células cercanas a las que los producen.
 PROCESO DE SÍNTESIS
Se forman a partir del ácido araquidónico presente en determinados fosfolípidos, nunca a partir de
AG libres (PG de la serie 2, con dos dobles enlaces, predominante en humanos). La fosfolipasa
A2 o a veces la , en respuesta a estímulos hormonales o de otro tipo actúa sobre fosfolípidos de
la membrana plasmática y libera araquidonato del C2 del glicerol.
Seguidamente, y ya en el RE, se lleva a cabo la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxanos
(TX) y leucotrienos (LT). En el proceso de síntesis, la 1ª enzima que interviene es la
prostaglandina endoperóxido sintasa (PGH sintasa), enzima unida a la membrana del RE, que
tiene dos actividades diferentes.
A veces se denomina también COX (ciclooxigenasa). Es una enzima bifuncional con dos
actividades diferentes. La actividad ciclooxigenasa introduce O2 y transforma araquidonato en
PGG2 (cicla y oxigena). A continuación, la actividad peroxidasa reduce PGG2 en PGH2.
A partir de aquí, por la acción de isomerasas y oxidorreductasas específicas de tejido se forman
las prostaglandinas. Se han encontrado dos isoenzimas de COX. Estas isoenzimas tienen
funciones diferentes, aunque sus secuencias de aminoácidos y sus mecanismos de reacción son
muy parecidos.
COX 1 (constitutiva, presente en todos los tejidos): Sintetiza PG citoprotectoras que regulan la
secreción de mucina gástrica, homeostasis renal y agregación plaquetaria. Son respuestas
fisiológicas.
COX 2 (inducible en respuesta a diversos estímulos como factores proinflamatorios, hormonas,
factores de crecimiento): Sintetiza PG que intervienen en inflamación, dolor y fiebre. Son
procesos patológicos.
 INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS
Aspirina, Ibuprofeno y naproxeno (antiinflamatorios no esteroideos, AINE) producen una inhibición
de COX 1 y COX 2. La aspirina acetila irreversiblemente una serina del centro catalítico de estas
enzimas que se bloquea y produce una inhibición irreversible de la actividad ciclooxigenasa.
Al inhibirse COX 2 se produce un efecto antiinflamatorio, reducción de dolor y de la fiebre. Pero

como también se inhibe COX 1, se producen efectos secundarios con daño en la mucosa gástrica
(efecto normal/habitual de aspirina e ibuprofeno en muchas personas). La aspirina es un
medicamento más suave que el ibuprofeno.
Los AINE que imitan la estructura del sustrato o de algún intermediario de la reacción, se unen
reversiblemente a COX. Se están buscando inhibidores selectivos de COX 2 que no actúen sobre
COX 1 para evitar los efectos secundarios. El rofecoxib, valdecoxib, y celecoxib no producen los
efectos secundarios de los AINE, pero que se han retirado del mercado por sus otros efectos
secundarios (infarto, ictus).
Los tromboxanos se forman en las plaquetas (o trombocitos) por la tromboxano sintasa a partir de
PGH2. Primero se forma TXA2 y a partir de ahí otros TX. Participan en los procesos de la
coagulación sanguínea, inducen la constricción de vasos sanguíneos y la agregación plaquetaria.
Los leucotrienos se forman a partir de araquidonato por acción de varias lipooxigenasas (oxidasas
de función mixta que utilizan citocromos) que catalizan la incorporación de O2 (llamada ruta lineal
porque los LT son lineales, sin anillo). Se encuentran fundamentalmente en leucocitos. Ruta no
inhibida por AINE y aspirina.
BIOSÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES
La síntesis de TAG es un proceso que se lleva a cabo fundamentalmente en el RE liso de hígado

y tejido adiposo; y necesita ácidos grasos activados y glicerol. Los AG se activan a acilo grasos
CoA por acilo graso CoA sintetasas, que consumen ATP.
El glicerol puede proceder de la dihidroxiacetona fosfato de la glucólisis y, por tanto, de la
glucosa; que pasa a glicerol 3P por la glicerol 3P deshidrogenasa. Esto sucede en hígado y
adiposo. El hígado puede utilizar el glicerol libre para sintetizar glicerol 3P por la glicerol kinasa.
Esta enzima no existe en el tejido adiposo.
 PROCESO DE SÍNTESIS
Primero se produce la acilación del grupo OH del C1 del glicerol (se incorpora un ácido graso),
liberándose CoA. La enzima es la aciltransferasa y se forma monoacilglicerol-3-fosfato. El
segundo paso es la introducción de otro ácido graso C2, que de nuevo viene de un acilgraso-
CoA. Se forma un 1,2-diacilglicerol-3-fosfato (ácido fosfatídico).
Después, la ácido fosfatídico fosfatasa corta el fosfato del C3, liberándolo, y formando 1,2-
diacilglicerol. Por último, se une un tercer ácido graso, y obtenemos el triacilglicerol. Hay varias
fosfatasas del ácido fosfatídico denominadas lipinas. Las lipinas son enzimas del metabolismo
lipídico cuya función es desfosforilar el ácido fosfatídico para generar diacilglicerol. Son enzimas
dependientes de Mg2+.
 REGULACIÓN
El exceso de carbohidratos, proteínas o grasa siempre se convierte en TAG. La insulina estimula
la conversión de glúcidos y proteínas de la dieta en grasa → favorece la síntesis de
triacilgliceroles. En el caso de la diabetes (no tratada), al carecer de insulina, no se puede utilizar
adecuadamente la glucosa ni utilizar ácidos grasos y, por lo tanto, la acetil-CoA se desvía a la
formación de cuerpos cetónicos.
 CICLO DE TRIACILGLICEROL
Por lipólisis, el triacilglicerol se degrada dando ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos van al
torrente sanguíneo y de ahí al tejido muscular para utilizarlo como energía o al tejido adiposo para
usarlo como reserva. Parte de los ácidos grasos liberados por lipólisis se reesterifican (reciclan)
para formar triacilgliceroles. Parte de este reciclado ocurre en el tejido adiposo y otro a través del
ciclo del triacilglicerol.
En este ciclo, los ácidos grasos libres se transportan al hígado donde se reciclan a triacilglicerol,
estos se exportan a la sangre como VLDL (metidos en la lipoproteína). Estas VLDL con los
triacilgliceroles son captados en el tejido adiposo, recuperándose así los ácidos grasos.
BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
Los fosfolípidos son lípidos anfipáticos formados por: uno o dos ácidos grasos, un alcohol (que
puede ser glicerol en los fosfoglicéridos o esfingosina en los esfingolípidos), y un grupo de cabeza
polar. Presentan diversas funciones como función estructural, participación en la coagulación
sanguínea, como surfactante pulmonar o en rutas de señalización.
Se da la síntesis de glicerofosfolípidos y esfingolípidos. La síntesis de fosfoglicéridos se produce
en el REL y en la membrana mitocondrial interna. Algunos fosfolípidos quedarán allí y otros serán
exportados a otras partes de la célula. Los primeros pasos son comunes a los de la síntesis de
triacilgliceroles, y se forma de igual manera ácido fosfatídico.
Por lo general requieren la síntesis del armazón de la molécula (glicerol o esfingosina), la unión
de los ácidos grasos al armazón en enlace éster o amida, la adición de un grupo de cabeza
hidrofílico (unido al armazón mediante un enlace fosfodiéster); y en algunos casos, la alteración o
el intercambio del grupo de cabeza para obtener el fosfolípido final.
 GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Los fosfolípidos son los lípidos estructurales más importantes y abundantes de las membranas.
Tenemos un grupo polar de cabeza que mediante un enlace fosfodiéster se une al diacilglicerol.
En el proceso de biosíntesis, van a participar nucleótidos de citidina. Suelen presentar en el C-1
un AG saturado, y en el C-2, uno insaturado; que se activan utilizando CDP. Hay dos estrategias
de pegado, de síntesis:
ESTRATEGIA 1  ACTIVAR EL DAG Y UNIRLO AL GRUPO POLAR DE CABEZA. El ácido

fosfatídico se une con CDP y se forma CDP-DAG. Una vez formado el CDP-DAG, otra enzima
une la cabeza polar.
ESTRATEGIA 2  ACTIVAR EL GRUPO DE CABEZA Y UNIRLO AL DAG. Activamos la cabeza
polar con CDP. Ahora unimos la cabeza polar con un DAG sin activar. En eucariotas tienen lugar
las 2 estrategias, mientras que en procariotas solo la 1.
PROCARIOTAS: Se forma CDP-DAG. Para ello entra una molécula de CTP (citidina trifosfato) y
se libera pirofosfato. Si entra una molécula de serina, se libera CMP y se forma fosfatidilserina. Si
entra un glicerol-3-fosfato, va a salir el CMP y se forma fosfatidilglicerol 3-P.
A partir de fosfastidilserina, por una descarboxilación de la porción serina, se forma
fosfatidiletanolamina. A partir de fosfatidilglicerol 3-P, por una hidrólisis del monoéster fosfato, se
forma fosfatidilglicerol. Por último, mediante la cardiolipina sintasa, se unen 2 moléculas de
fosfatidilglicerol perdiendo un glicerol, para formar la cardiolipina.
EUCARIOTAS. El fosfatidilglicerol se forma igual que en las bacterias. En este caso, la

cardiolipina se forma por la unión de un fofatidilglicerol y un CDP-diacilglicerol. El fosfatidilinositol
se forma por condensación de un CDP-diacilglicerol activado y del inositol. Las fosfatidilinositol
quinasas convierten el fosfatidilinositol en sus derivados fosforilados, que tienen un papel central
en la transducción de señal en eucariotas.
En los mamíferos la fosfatidilserina no se sintetiza a partir del CDP-diacilglicerol, sino que
proviene de la fosfatidiletanolamina o de la fosfatidilcolina; mediante una, de entre dos posibles,
reacciones de intercambio del grupo de cabeza que tienen lugar en el RE.
Por último, hablamos de la fosfatidiletanolamina y de la fosfatidilcolina. La fosfatidiletanolamina se

produce por la descarboxilación de la fosfatidilserina; mientras que la fosfatidilcolina se produce
por la adicción de tres grupos metilo al grupo amino de la fosfatidiletanolamina. La
S-adenosilmetionina es el dador de grupos metilo en las tres reacciones de metilación.
- ESFINGOLÍPIDOS
Los esfingolípidos son un grupo de lípidos complejos caracterizados porque su alcohol no es el
glicerol sino la esfingosina. Se encuentran formados por un AG que se une mediante un enlace
amida a una molécula de esfingosina formando lo que se denomina la ceramida. A la ceramida se
le puede unir en extremo contrario al que se unió el AG:
Una cadena oligosacarídica mediante un enlace glucosídico, formando un glicoesfingolípido o
glucoesfingolípido; o una cabeza polar de fosfatidilcolina mediante un enlace fosfodiéster,
formando un fosfoesfingolípido, la esfingomielina.
A partir del palmittil-CoA y serina se produce la síntesis de la esfínganina. La unión de un AG,
mediante un enlace amida, a la esfínganina produce N-acilesfinganina.
Mediante la desaturación de la porción de esfínganina de la N-acilesfinganina producimos N-
acilesfinganina, lo que denominamos ceramidas. La unión de un grupo de cabeza a estas
ceramida puede darnos distintos esfingolípidos.
Puede unirse un glúcido u otra molécula. Si se une una cadena glucídica, se formará un
gangliósido; mientras que, si unimos un azúcar, obtendremos un cerebrósido. Si se incorpora
colina, a partir de la fosfatidilcolina; se libera DAG y se forma la esfiengomielina. También se
forman otros fosfoesfingolípidos.
Los cerebrósidos son azúcares neutros, mientras que los gangliósidos son azúcares neutros, más
ácidos siálicos. La degradación de estos compuestos se lleva a cabo por glicosidasas, que
rompen los enlaces O-glicosídicos. Los glucolípidos se localizan en la cara externa de las
membranas.
Los primeros pasos de la síntesis se llevan a cabo en el RE, mientras que la unión de los grupos
de cabeza se produce en el aparato de Golgi. Para poder transferir los grupos de cabeza
necesitamos poder reductor (que nos proporciona el NADPH). Todos los ácidos grasos son
derivados de CoA activados.
El colesterol es un lípido fundamental en la mayor parte de los animales, y se obtiene durante la
dieta y mediante síntesis endógena. Es necesario como componente de las membranas celulares
y como precursor de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D.
Se sintetiza en el citosol y en el REL de todos los tejidos, pero fundamentalmente en el hígado.
No es un componente esencial porque todas las células de los mamíferos pueden sintetizarlo a
partir de precursores sencillos.
SÍNTESIS DEL COLESTEROL
El colesterol es un derivado isoprenoide, un esterol isoprenoide, porque se sintetiza a partir de

unidades de isopreno. Todos los carbonos del colesterol proceden del AcetilCoA, es decir del
acetato. La síntesis emplea ATP y NADPH.
Tiene lugar en 4 etapas: 1. Formación de mevalonato. 2. Conversión del mevalonato en isopreno
activo. 3. Condensación de 6 unidades de isopreno activo para dar el escualeno (30C y lineal). 4.
Ciclación del escualeno para dar el núcleo esteroideo y reacciones finales.
1. SÍNTESIS DE MEVALONATO
2 AcetilCoA se unen por medio de una tiolasa (acetil CoA acetil transferasa, ACAT) dando lugar a
acetoacetil-CoA y liberando CoA-SH. El acetoacetil-Coa se une una tercera molécula de
AcetilCoA y se forma β -hidroxi- β-metilglutaril-CoA (HMG CoA). Se libera CoA-SH y este paso lo
cataliza la HMG CoA sintetasa, que es una isoenzima citosólica de la enzima que participa en la
síntesis de cuerpos cetónicos.
Finalmente, el HMG CoA se reduce a mevalonato: el grupo carboxilo unido al CoA-SH se reduce
a aldehído y después a alcohol, empleándose 2 moléculas de NADPH que se oxidan a NADP. Se
libera el CoA-SH. Cataliza el proceso la HMG-CoA reductasa, enzima clave/limitante/reguladora
de la síntesis de colesterol.
2. CONVERSIÓN DEL MEVALONATO EN ISOPRENO ACTIVO
Transferimos 3 grupos fosfato al mevalonato (provenientes de 3 ATP). El mevalonato se
transforma sucesivamente en 5- fosfomevalonato, 5- pirofosfomevalonato y 3-fosfo-5-
pirofosfomevalonato.
Ahora ocurre una descarboxilación (perdemos el grupo carboxilo y el grupo fosfato y producimos
un doble enlace) que transforma la 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato en isopentenil-pirofosfato, que
se puede transformar en dimetilalil-pirofosfato mediante una isomerasa. Estas son dos formas de
isopreno activado.
3. CONDENSACIÓN DE 6 ISOPRENOS PARA FORMAR ESCUALENO

Una molécula de cada uno de ellos, isopentenil-PP y dimetilalil- PP, se condensan en unión de
cabeza-cola, se elimina un grupo PP y se forma geranil-PP (10C). Este geranil-PP se condensa
con otro isopentenil PP (cabeza-cola) y se forma farnesil-PP (15C).
Finalmente, dos moléculas de farnesil PP se condensan, en unión cabeza-cabeza (se pierden los
dos PP) y se forma el escualeno (30C), mediante la escualeno sintasa. Esta enzima se encuentra
asociada al RE. Hasta aquí es común a cualquier esteroide.
4. FORMACIÓN DEL COLESTEROL
La enzima escualeno monoxigenasa añade un átomo de O 2 molecular al extremo del escualeno,
formando un epoxiescualeno (epoxidamos a partir del doble enlace). Es una enzima de función
mixta y necesita poder reductor (NADPH) para realizar su función.
La escualeno monooxigenasa solo transfiere uno de los oxígeno, el otro se reduce y forma H 2O.
Poe una ciclasa, exclusiva de animales, el epoxiescualeno se transforma en lanoesterol; un
compuesto de 30C que ya es cíclico. El lanoesterol sufrirá unas 20 reacciones para acabar
formando el colesterol.
La esterificación del colesterol se produce en el hígado. Aquí participa una enzima diferente, la
acil CoA colesterol aciltransferasa (ACAT) que emplea AG activados libres (acilos graso CoA). La
esterificación del colesterol lo convierte en un compuesto altamente hidrofóbico, que se almacena
mejor y se transporta muy bien.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL
La síntesis de colesterol es un proceso energéticamente muy costoso. Además, como el
colesterol no es un metabolito del que se pueda extraer energía, si un organismo tuviera
excedentes de colesterol, debería ser eliminado. Por lo tanto, su síntesis tiene que estar muy bien
regulada.
El colesterol de un organismo depende de dos factores: la ingesta de colesterol en la dieta y la
síntesis endógena de colesterol por las célula o tejidos. El metabolismo del colesterol se regula a
nivel de la HMG-CoA reductasa.
 REGULACIÓN A CORTO PLAZO

La HMG-CoA reductasa se puede encontrar desfosforilada (activa) o fosforilada (inactiva). La
fosforilación se puede llevar a cabo por la AMPk, que responde a los niveles celulares de
AMP/ATP, donde AMP promueve la fosforilación e inactivación y ATP promueve la no
fosforilación y, por tanto, la activación.
Es una regulación controlada por los niveles celulares de AMP/ATP y responde a determinadas
situaciones celulares.
 REGULACIÓN A MEDIO PLAZO-HORMONAL

La enzima se regula también por fosforilación/desfosforilación. La fosforilación, que inactiva la
enzima, se lleva a cabo por la PKA que responde a los niveles altos de glucagón; y la
desfosforilación, que activa la enzima, se lleva a cabo por una proteína fosfatasa PP1 que
responde a niveles altos de insulina.
El colesterol se sintetiza cuando el organismo se encuentra en una situación metabólica

favorable, en una situación de abundancia de precursores, acetil CoA y energía, ATP y NADPH.
La cantidad de colesterol intracelular es un regulador alostérico negativo de la reductasa, porque
si la concentración es adecuada, se bloquea la producción de colesterol; pero si la concentración
es elevada actúa como un regulador positivo de la ACAT  se convierte en un éster de colesterol
que es más fácil de almacenar. El oxiesterol bloquea también la actuación de la reductasa.
Las estatinas son medicamentos que disminuyen la concentración de colesterol en la sangre.
 REGULACIÓN A LARGO PLAZO
La regulación a largo plazo de lleva a cabo por factores de transcripción que van a controlar la
cantidad de HMG-CoA reductasa. Esta regulación esta basada en la transcripción del gen que
codifica a la reductasa.
Este gen está controlado por una familia de proteínas, las SREBP, que se encuentran retenidas
en la membrana del RE. Son proteínas de unión del elemento regulador de esteroles; proteínas
transmembrana que contienen un dominio amino terminal soluble (FT), que actúa como activador
genético; y un dominio bHLH, que se expone al lado citoplasmático.
El dominio amino terminal solo tiene acceso a la activación si nuestro organismo presenta una
concentración baja de colesterol. El dominio del C-terminal (CTD) interactúa con una proteína
SCAP. SCAP es la proteína activadora del corte, y obliga a SREBP a mantenerse en el RE
cuando la concentración de colesterol es alta. Es un sensor de colesterol.
La proteína SCAP interacciona a su vez por la proteína Insig (proteína regulada por la insulina).
Cuando la concentración de colesterol es alta, SREBP y SCAP se mantienen en el RE por la
interacción de SCAP con Insig. SCAP se unirá al colesterol, que promueve la interacción con
Insig y el complejo entero se mantendrá en el RE.
Cuando disminuye la concentración de colesterol, Insig y SCAP dejan de interactuar. La proteína
Insig recluta a la ubiquitina ligasa, gp78; separándose de SCAP. El complejo SREBP-SCAP
emigra hacia el aparato de Golgi; donde el SREBP está sujeto a proteólisis (la proteína SREBP
sufre un corte proteolítico, es cortada 2 veces). En el segundo corte se produce la liberación de la
parte amina terminal.
Después de la proteólisis, el dominio bHLD emigra al núcleo, donde se dimeriza y forma

complejos con co-activadores de transcripción que llevan a la activación de genes que contienen
motivos SER. Cuando la concentración de colesterol se eleve, este complejo es degradado por
las proteasomas.
LIPOPROTEÍNAS
El colesterol y sus ésteres, al igual que los TAG, los fosfolípidos (fosfoglicéridos) y las vitaminas
son prácticamente insolubles en agua, pero deben ser transportados desde el tubo digestivo,
donde han sido absorbidos, o desde el tejido de origen hasta los tejidos donde serán consumidos
o almacenados vía plasma sanguíneo (medio acuoso). Para ello, se forman lipoproteínas
plasmáticas.
Se tratan de complejos macromoleculares esféricos de proteínas transportadoras específicas y
diversas combinaciones de lípidos que presentan un núcleo central interno hidrofóbico con los
lípidos neutros a transportar (TAG, esteres de colesterol...), y una monocapa externa hidrofílica
para solubilizar los lípidos (colesterol libre, FL, proteínas anfipáticas).
QUILOMICRONES (QM): transportan lípidos de la dieta (TAG y lípidos hidrosolubles). Presentan
la apo B-48, apo C-II, y apo-E. Su síntesis se produce en el RE de las células de la mucosa
intestinal.
LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL): transportan lípidos endógenos (TAG) del
hígado al resto de tejidos. Presentan la apo B-100, apo C-II, y apo-E. Su presencia aumenta
durante el ayuno y en casos de diabetes; y son sintetizados en el RE de los hepatocitos.
LIPOPROTEÍNAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL): intermedias entre VLDL y LDL. Tienen
una vida corta y son los precursores de las LDL.
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD (LDL): transportan colesterol a los tejidos. Presentan la
apo B-100 y se forman en el RE de los hepatocitos.
LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD (HDL): transportan colesterol de los tejido al hígado u
otros tejidos. Presentan la apo A-1, apo C-II, y apo-E.
Las únicas lipoproteínas que empaquetan lípidos y colesterol exógenos son los quilomicrones.
Las VLDL, LDL y HDL están asociadas a lo que existe endógenamente en nuestro organismo.
 FUNCIÓN DE ALGUNAS APOPROTEÍNAS
APO B-100: reconocimiento de las lipoproteínas que la lleven por receptores específicos de los
tejidos periféricos.
APO B-48: su función es desconocida.
APO C-II: reconocimiento por receptores específicos y activación de la lipoproteína lipasa (LPL)
de los tejidos periféricos que se encarga de descargar ácidos grasos a partir de los TAG de los
QM o VLDL. La LPL se sintetiza fundamentalmente en el tejido adiposo y muscular, y se
encuentra en los capilares. Su síntesis es estimulada con la presencia de insulina.
APO E: reconocimiento de las lipoproteínas que la lleven por parte de receptores del hígado para
ser endocitadas y eliminadas de la circulación una vez cumplida su función.
APO A-1: Activación de la LCAT para esterificar colesterol libre por las HDL.
 METABOLISMO DE LOS QUILOMICRONES
Los quilomicrones contienen TAG, fosfolípidos y ésteres de colesterol absorbidos en el intestino o
que se han sintetizado en el RE a partir de los lípidos de la dieta. Son compuestos exógenos que
aumentan mucho durante situaciones postabsortivas o postprandiales. Presentan tres tipos de
apoproteínas: apo B-48, apo C-II, y apo E.
Pasan a la linfa y luego a la circulación general, donde captar otras apolipoproteínas adicionales
de las HDL (apo C-II, y apo E), transformándose en quilomicrones maduros. Los QM maduros
entran en contacto con distintos tejidos, pero nunca con el hígado. Estos quilomicrones llegan a
los tejidos periféricos (adiposo, musculo y tejido mamario), y son reconocidos mediante la apo C-II
por los receptores de superficie de los tejidos; que además activa la LPL.
Después, la LPL hidroliza a los QM y se liberan AG y glicerol. El glicerol es hidrosoluble y se
transporta al hígado para la síntesis de GAP, glucólisis o gluconeogénesis. Los AG entrann en el
tejido adiposo para obtener energía o almacenarse en el adipocito. Al desprenderse de los AG,
los quilomicrones se conviertes en QM remanentes o residuales.
Estos QM devuelve la apo C-II a las HDL, y se dirige al hígado para ser endocitado gracias al
reconocimiento de su apo E por receptores hepáticos. Sus componentes se liberan en el
hepatocito y son reutilizados por el hígado. Luego los QM primero pasan por los tejidos periféricos
y acaban en el hígado.
 METABOLISMO DE VLDL Y LDL
Las VLDL se forman en el hígado para transportar los excedentes de glucosa y AG de la dieta en
forma de colesterol y TAG endógenos fabricados por el hígado a los tejidos periféricos. Contienen
apo B-100 (VLDL nacientes), y reciben apo C- II y apo E de las HDL circulantes como los QM
(VLDL maduras). En los tejidos periféricos, los receptores de superficie reconocen a la apo C-II,
que hidroliza los TAG.
Cuando las VLDL pierden los TAG en los tejidos se convierten en VLDL remanentes o IDL. Estas
VDLD remanentes se acaban convirtiendo en las LDL en los hepatocitos; o también pueden
volver al hígado y ser endocitadas vía apo E.
Las LDL contienen muchos menos TAG, pero presentan una cantidad alta de colesterol y ésteres
de colesterol. Estas lipoproteínas son retiradas de la circulación por los tejidos perífericos (a los
que aportan colesterol) mediante el reconocimiento de su apo B-100 por los receptores de
superficie específicos de estos tejidos. Las LDL también pueden volver al hígado para devolver el
colesterol, mediante la apo B-100, cuando no hay necesidad del mismo.
Los receptores de las LDL están regulados en función de las necesidades de colesterol. El
receptor interacciona con aquellas lipoproteínas que contienen apo B-100 o apo E. así se
endocitas y se dregradan en lisosomas. El colesterol liberado en el citosol disminuye a la HMG-
CoA reductasa, aumenta la ACAT, y produce la disminución de receptores de LDL.
ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR. Como ejemplo vamos a poner a las LDL. Las LDL
contienen apo B-100, una lipoproteína que es reconocida por las proteínas receptoras específicas
de la superficie. Estas proteínas introducen dentro de las células al LDL, mediante endocitosis.
Las LDL entran al interior de la célula en forma de un endosoma.
Cuando el endosoma se fusiona con el lisosoma (que contienen enzimas que hidrolizan los
ésteres de colesterol), se produce la degradación de las moléculas que contienen en su interior
las LDL. Mediante esta degradación se produce colesterol, AG y aminoácidos (porque la apo B-
100 también es hidrolizada, dando lugar a aminoácidos que son liberados al citosol).
Antes de que se produzca la fusión del endosoma con el lisosoma, el receptor de superficie se
separa del endosoma y regresa a la superficie. Este proceso ocurre de la misma manera en todas
las lipoproteínas, solo que cambian los receptores de superficie.
 METABOLISMO DE HDL
Las HDL se sintetizan en el hígado y en el intestino como HDL nacientes. Su función es recoger
el exceso de colesterol de los tejidos periféricos, y llevarlo hasta el hígado para su eliminación.
Estas lipoproteínas salen del hígado con muchas proteínas (apo C-II, apo E o apo A-1), pero con
muy poco contenido de colesterol y de sus ésteres.
LCAT es una enzima que esterifica el colesterol libre que recoge de las células. Esta reacción se
produce a partir de lecitina y colesterol; formando ésteres de colesterol, que son más fáciles de
transportar.
Cuando esta enzima actúa, al mismo tiempo, hace que las lipoproteínas HDL nacientes maduren
a las HDL maduras. La forma madura es la que regresa al hígado, donde se produce la descarga
de colesterol. Las HDL2 transfieren sus ésteres de colesterol a otras apoproteínas por medio de
la CETP, y son captadas por el hígado para la eliminación de colesterol.
DISLIPEMIAS
Las dislipemias son enfermedades que se caracterizan por el acúmulo o la falta de alguna
lipoproteína en el plasma. Cuando se produce un acúmulo, hablamos de hiperlipoproteinemias.
En cambio, cuando se produce el descenso o la desaparición de alguna proteína se conocen
como hipolipoproteinemias.
La hiperlipoproteinemia más importante es la hipercolesterolemia; que se produce cuando la
concentración de LDL y de VLDL es muy elevada. Cuando los niveles de LDL son elevados
(dietas ricas en colesterol), se filtran a través del endotelio de la pared arterial y penetran hasta la
capa íntima, produciendo modificaciones oxidativas.
La hipercolesterolemia tipo II va asociada a un defecto en el receptor LDL o a un mal
funcionamiento del mismo. Las dietas ricas en AG saturados presentan el mismo efecto.
El mayor interés en el estudio de estas patologías es conocer su riesgo aterogénico, es decir, la
capacidad de que desencadenen la formación de placas de ateromas, que son depósitos de
colesterol principalmente. Dicho riesgo aterogénico está relacionado con accidentes
cardiovasculares graves.
BIOSÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS
Las hormonas esteroideas son esteroides derivados del colesterol. Encontramos tres tipos: los
glucocorticoides (como el cortisol), los mineralocorticoides (como la aldosterona), y hormonas
sexuales (como los andrógenos, estrógenos y progestágenos).
En la corteza de las glándulas suprarrenales se sintetizan las glucocorticoides, los
mineralocorticoides y los andrógenos. Por otro lado, en los ovarios y en la placenta se lleva a
cabo la síntesis de los estrógenos y de los progestágeno; y en los testículos la síntesis de la
testosterona.
Los mineralocorticoides son hormonas que controlan la reabsorción de iones inorgánicos,
mientras que los glucocorticoides van a regular la gluconeogénesis y van a reducir la respuesta
inflamatoria. La progesterona es la encarga de regular el ciclo reproductor femenino. Dentro de
los estrógenos se encuentra el estradiol, que influye en el desarrollo de las características
femeninas.
 PROCESO DE SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS
Las hormonas esteroideas funcionan correctamente con muy poca concentración de colesterol;
por lo que no es necesario en grandes cantidades para su síntesis. Para proceder a su síntesis
estas hormonas van a requerir que sobre la molécula de colesterol se eliminen algunos o todos
los carbonos de la cadena lateral unida al C17 del anillo D. La eliminación de estos átomos de C
se produce en la mitocondria.
El colesterol se transforma en pregnenolona por medio de un complejo enzimático, que presenta
2 actividades diferentes. Todas las reacciones de hidroxilación de estas hormonas están
catalizadas por oxidasas de función mixta. Estas enzimas necesitan NADPH, O 2 y citocromo
P450 para realizar correctamente su función.
Primero la monooxigenasa lleva a cabo dos hidroxilaciones en dos carbonos adyacentes (C20 y
C22), para facilitar la ruptura de la cadena lateral. Los electrones pasan del NADH al cit P450, a la
adrenodoxina, y a la monooxigenasa; que los pasa al sustrato. Esta enzima emplea 2 O2,
colocando un átomo de oxígeno en el C20 y otro en el C22, por lo que hidroxila ambos. Los otros
dos átomos de oxígeno se reducen a 2 H2O.
Por último, la desmolasa produce la escisión de la cadena lateral del colesterol entre los carbonos
20 y 22, liberando pregnenolona y isocaproaldehído. A partir de la pregnenolona se producen
todas las demás hormonas esteroideas. La transformación de la pregnenolona en progesterona
se produce en todos los tejidos se síntesis esteroidea. El resto de reacciones son específicas del
tejido.
BIOSÍNTESIS DE ISOPRENOIDES
Son los compuestos que se obtienen a partir del isopreno activo. El isopentenil pirofosfato es un
isopreno activo que no solo a lugar al colesterol, sino a un montón de sustancias que forman la
familia de isoprenoides.
Como ya hemos mencionado el compuesto isoprenoide principal o más importante es el
colesterol; aunque también encontramos otros compuestos isoprenoides como vitaminas,
ubiquinona y plastoquinona, carotenoides…
También se ha encontrado que algunas proteínas quedan ancladas a la superficie interna de las
membranas de los mamíferos, mediante la unión covalente con un resto o derivado isoprenoide
en un proceso denominado prenilación.
DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
 DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS
La digestión de las proteínas exógenas tiene lugar en el tracto digestivo.
1. La entrada de proteínas en el estómago provoca la liberación de la hormona gastrina por
células de la mucosa gástrica.
2. La gastrina provoca la liberación de HCl (es un antiséptico y desnaturalizante) por las células
parietales y pepsinógeno (zimógeno) por las células principales de las glándulas de la mucosa
gástrica. El jugo es un agente desnaturalizante  se despliegan las proteínas globulares, y hace
que los enlaces peptídicos internos sean más accesibles a la hidrólisis enzimática. Presenta un
pH muy bajo (ácido).
3. El HCl baja el pH del contenido gástrico a 2-3 y provoca la transformación de parte del
pepsinógeno en pepsina (su forma activa). La pepsina así formada cataliza la transformación de
más pepsinógeno en pepsina, por rotura autocatalítica.
4. La pepsina hidroliza las proteínas en el lado amino-terminal (Phe, Tyr, Trp y Leu), formando
péptidos de menor tamaño.
5. El contenido del estómago pasa al intestino delgado (duodeno).
6. El pH ácido del contenido estomacal promueve la liberación de la hormona secretina por las
células de la mucosa intestinal.
7. La secretina promueve la liberación de bicarbonato por las células del páncreas. Se neutraliza
el contenido que pasó del estómago a 7-8.
8. La presencia de fragmentos de proteínas promueve la liberación de la hormona

colecistoquinina (CCK); que promueve la liberación de las enzimas digestivas del páncreas
(proteasas y otras enzimas hidrolíticas). Se liberan tripsinógeno, quimiotripsinógeno, proelastasa
y procarboxipeptidasa A y B.
9. Ahora, la tripsina promueve su autoactivación y la activación del resto de zimógenos
secretados por el páncreas (se forman quimotripsina, elastasa y carboxipeptidasa A y B). El
tripsinógeno se activa a tripsina gracias a una enteropeptidasa (enzima secretada por las células
intestinales).
10. La tripsina y la quimiotripsina hidrolizan aun más ese conjunto de péptidos pequeños
provenientes del estomago. Es una fase muy eficiente debido a que la actividad de los distintos
zimógenos activados es una actividad muy específica.
11. Los aminoácidos libres son absorbidos por las células de la mucosa intestinal a través de
transportadores específicos a nivel del yeyuno.
12. Los aminoácidos son pasados a la sangre a través del yeyuno; y circulan directamente al
hígado.
Las hormonas gastrina, secretina y CCK son hormonas de acción local. No pasan a circulación
general y se producen mediante circulación local, actuando después sobre las glándulas del
estómago y páncreas. Las enzimas digestivas de estómago y páncreas tienen especificidades
diferentes para poder hidrolizar completamente las proteínas.
Las proteasas se sintetizan como proenzimas o zimógenos para proteger las células exocrinas
del páncreas de un ataque proteolítico, como en la pancreatitis aguda. Además, produce un
inhibidor específico, el inhibidor pancreático de pepsina (evita posibles problemas en una
activación prematura). Por ello, son activadas cuando salen a la luz intestinal por proteólisis,
activando una secuencia.
 RECAMBIO PROTEICO
El recambio proteico sucede en el interior de las células. El recambio proteico o degradación
intracelular de las proteínas, con la finalidad de reciclar o degradar los aminoácidos de las
mismas. Esta proteólisis puede darse en los lisosomas (orgánulo celular especializado en la
degradación de moléculas) o en el citoplasma.
PROTEÓLISIS LISOSÓMICA. Los lisosomas son orgánulos celulares unidos a la membrana, que
contienen las enzimas digestivas (proteasas e hidrolasas). Requieren un ambiente ácido para
llevar a acabo su actividad hidrolítica. Dicha digestión puede ser autofágica (si procesa proteínas
intracelulares) o hetorofágica (si actúa sobre proteínas extracelulares capturadas por endocitosis).
PROTEÓLISIS CITOPLASMÁTICA. Esta degradación de proteínas tiene lugar bien a partir de
proteasas dependientes de Ca2+ como la calpaína. Las calpaínas son unas enzimas proteolíticas
que rompen los enlaces que unen los aminoácidos de las proteínas, facilitando su digestión.
Tienen una cisteina en su centro catalítico y presentan funciones de anclaje.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos sufren degradación oxidativa en 3 situaciones metabólicas: degradación normal
de proteínas, cuando una dieta es muy rica en proteínas, y cuando no hay glúcidos disponibles, ni
lípidos. Los aminoácidos se degradan en dos fases.
En la primera se produce la separación del grupo amino y transportado de forma segura hasta su
eliminación del organismo (ciclo de la urea). La segunda implica la eliminación o aprovechamiento
del resto del aminoácido, es decir, el esqueleto carbonado (ciclo del ácido cítrico). Los α-
cetoácidos van a convertirse en CO2 y agua. También van a proporcionar unidades de carbono,
que van a dar lugar a glucosa; por gluconeogénesis. Estas dos rutas están separadas pero
interconectadas.
La correcta eliminación del grupo amino de los aminoácidos es muy importante, pues es
relativamente fácil que dicho compuesto acabe formando amoníaco en el organismo. El amoníaco
es un tóxico potencialmente muy peligroso para el ser vivo, cuando se acumula y origina
hiperamonemia.
El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro por diferentes motivos: 1. Interfiere con el
intercambio iónico a través de las membranas. El ión amonio tiene carga y es muy pequeño, por
lo que interfiere en los potenciales de membrana. 2. Bloqueo del ciclo de Krebs. El amonio, en
presencia de α-cetoglutarato produce glutamato, por lo que origina una grave interferencia
metabólica. 3. El amonio, en presencia de glutamato, produce glutamina y, su acúmulo, puede
producir edema cerebral.
Cuando se elimina la parte amina de los aminoácidos, esa parte va a ser recibida por un α-
cetoglutarato, y se va a convertir en glutamato por la acción de la glutamato deshidrogenasa. La
vía de la glutamina es una vía muy importante para eliminar amoniaco, porque la glutamina
permite mover 2 grupos amino en su interior.
Cuando el nivel de amoniaco es alto, el nivel de la glutamina también aumenta. La glutamina

actúa como un soluto osmótico activo, de forma que los astrocitos de nuestro cerebro captan
agua (para equilibrar la actividad osmótica excesiva que les puede llevar a un edema cerebral, o
incluso al coma).
 TRANSAMINACIÓN
En la transaminación, transferimos el grupo amino de un aminoácido al carbono α del
cetoglutarato. El aminoácido se queda con su esqueleto carbonado, y generamos glutamato.
Las transaminasas o aminotransferasas son enzimas que transfieren el grupo amino de un
aminoácido a un cetoácido, transformando el cetoácido en un aminoácido y viceversa. Son
reacciones reversibles. Las transaminasas usan como cofactor al pirodoxal fosfato (PLP), que
actúa como un transportador o intermediario de los grupos amino. Este cofactor actúa mediante
mecanismo ping-pong.
El PLP va a experimentar una transformación reversible entre su forma aldehído (piridoxal
fosfato), que tiene la capacidad de captar un grupo amino; y su forma aminada (piridoxamina
fosfato), que puede ceder su grupo amino.
En primer lugar, el grupo amino procedente del aminoácido, va a pasar al PLP, que se va a
convertir en la piridoxamina fosfato. Luego, la piridoxamina fosfato va a transferir ese grupo amino
al α-cetoácido, para así formar el glutamato.
Existen dos transaminasas de gran importancia. La GOT o glutamato oxalacetato transaminasa

(también conocida como AST, aspartato aminotransferasa); y la GPT o glutamato piruvato
transaminasa (también denominada ALT, alanina aminotransferasa).
Ambas transaminasas juegan un papel clave en el transporte y eliminación de los grupos amino,
tal y su medición en sangre la sirve de diagnóstico de enfermedades hepáticas. El aceptor final,
en la mayoría de las transaminaciones de los aminoácidos es el α-cetoglutarato, por lo que se
originará siempre glutamato.
Aminoácido1 + α-cetoácido2  α-cetoácido1 + Aminoácido2
MECANISMO DE TRANSAMINACIÓN. Características en la catálisis por PLP: 1. Se forma una
base de Schiff entre el aminoácido sustrato (componente amínico) y el PLP (componente
carbonílico). 2. La forma protonada del PLP actúa como un sumidero de electrones que estabiliza
los intermediarios catalíticos que tienen carga negativa. 3. La base de Schiff que se produce se
rompe al término de la reacción.
 DESAMINACIÓN OXIDATIVA
Los grupos amino de muchos aminoácidos se recogen en el hígado (en forma de grupo amino de
la molécula de glutamato). En los hepatocitos, el glutamato se lleva del citosol hasta la
mitocondria; donde experimenta una desaminación oxidativa, catalizada por la glutamato
deshidrogenasa. Esta enzima necesita NAD+ o NADP+ como aceptor de los equivalentes de
reducción.
Glutamato + H2O + NAD(P)+  α-cetoglutarato + NAD(P)H + H+ + NH4+
Como consecuencia, se libera en forma de amonio el nitrógeno recogido de todos los grupos
amino de todos los aminoácidos. Esta reacción ocurre para poder eliminar los grupos amino y
llevarlos a la excreción en los mamíferos.
TRANSPORTE DEL ION AMONIO
Cuando estamos trabajando en el transporte del amoniaco para su excreción tenemos que ser
conscientes de que el amoniaco que transporta el glutamato no es suficiente. Para ello se forma
la glutamina.
El transporte de amoniaco se puede realizar en la sangre a través de la glutamina. Cuando
estamos en una situación en la que hay exceso de amoniaco en los tejidos, para eliminar el
exceso convertimos el glutamato en glutamina por medio de la glutamina sintetasa. Esta enzima
utiliza ATP y amoniaco (NH4+).
La glutamina es un metabolito muy soluble en agua y no es tóxico; puede salir mediante un

transportador a la sangre. La glutamina posee dos átomos de nitrógeno a diferencia de la mayoría
de los aminoácidos que poseen uno solo. Esta característica convierte a la glutamina en una
molécula ideal para colaborar en el transporte de nitrógeno a través del cuerpo.
La glutamina es, por lo tanto, muy abundante en la circulación, pues sirve como una forma de
transporte inocua del amoniaco, que es tóxico, hacia el hígado y el riñón. Cuando llega al hígado,
la enzima glutaminasa permite la liberación de amoniaco; que va a ser desviado al ciclo de la
urea. El nivel de amoniaco libre en sangre tiene que estar muy regulado ya que es muy tóxico.
Otra manera de transportar el nitrógeno del organismo es la alanina. En el ciclo de la glucosa-
alanina, la alanina va a actuar como transportador de amoniaco y del esqueleto del piruvato;
desde el musculo esquelético hasta el hígado.
La glutamina y la alanina transportan más de la mitad del nitrógeno del organismo. La glutamina
se encuentra en grandes cantidades en los músculos del cuerpo. Además, en el riñón ejerce un
papel importante en las células del túbulo renal, interviniendo en la síntesis del amoníaco (NH3),
que es empleado por el riñón como un tampón urinario (estabiliza el pH).
En humanos, el amoníaco se produce en todos los tejidos, incluyendo el cerebro, durante el
metabolismo de varios compuestos (NTs, hormonas, aminoácidos). Este amoniaco, que sobra en
los tejidos, hay que sacarlo. El lugar donde se produce la eliminación del amoniaco es el hígado
por medio de la formación de urea, con lo que el transporte de amoniaco va desde los tejidos
hasta el hígado.
Los grupos amino que se forman se recogen en forma de glutamato, gracias a las reacciones de
transaminación. El glutamato tiene 2 opciones: convertirse en glutamina o transferir su grupo
amino al piruvato y formar así alanina.
El amoniaco puede ser liberado, o podemos usarlo para producir en el citosol una nueva
transaminación con el oxalacetato: el oxalacetato recibirá el grupo amino procedente del
glutamato, y pasará a formar un nuevo aminoácido, el aspartato.
Existen varias estrategias de eliminación del nitrógeno entre los animales, que permiten
clasificarlos en tres grupos:
Amoniotélicos: animales acuáticos en los que el amoníaco difunde de la sangre al aparato
excretor, como es el caso de los peces teleósteos.
Uricotélicos: animales que forman una purina oxidada que dará ácido úrico, que precipita
excretándose. Ejemplos: gasterópodos, aves, reptiles e insectos
Ureotélicos: animales que concentran el nitrógeno en un compuesto menos ácido y altamente
soluble: la urea. El tejido donde se produce la transformación del grupo amonio en urea es el
hígado; de ahí se transporta a los riñones para eliminarse en forma de orina. Es el caso de los
elasmobranquios, anfibios, quelonios y mamíferos.
Cuando eliminamos el grupo amino de un aminoácido nos queda su esqueleto carbonado, que
también debe ser degradado.
ELIMINACIÓN DEL AMONIO
El amonio se genera en el hígado. En el hombre se elimina habitualmente a través del ciclo de la
urea. Para degradar el grupo amino, debe ser eliminado de la estructura del aminoácido y
transportado de forma segura hasta su eliminación. La eliminación o aprovechamiento del resto
del aminoácido se refleja en el esqueleto carbonado.
EL CICLO DE LA UREA
El ciclo de la urea se localiza en la matriz mitocondrial y en el citosol del tejido hepático; y
secundariamente en el riñón. La primera incorporación de nitrógeno se produce por el amoniaco
libre para formar el carbamilfosfato, y la segunda en incorporación de nitrógeno procederá del
aspartato que forma el argininosuccinato.
El ciclo de la urea se divide en 5 etapas. Las 2 primeras son mitocondriales; mientras que las 3
últimas son citosólicas.
1. FORMACIÓN DE CARBAMILFOSFATO
El ciclo de la urea comienza con el acoplamiento de NH3 libre para formar carbamilfosfato. La
formación de carbamilfosfato requiere de tres etapas, catalizadas por la carbamilfosfato sintetasa.
En la primera etapa ocurre la fosforilación del bicarbonato para formar carboxifosfato (con el gasto
de 1 ATP). En la segunda etapa ocurre la reacción con el amoniaco para dar lugar al ácido
carbámico. En la última etapa, una segunda molécula de ATP fosforila al ácido carbámico para
formar carbamilfosfato.
2. FORMACIÓN DE CITRULINA A PARTIR DE CARBAMILFOSFATO Y ORNITINA

El grupo carbamilo del carbamilfosfato se transfiere a la ornitina para formar citrulina, en una
reacción catalizada por la ornitina transcarbamilasa. Se sustituye el grupo amino por uno fosfato.
La enzima es mitocondrial, y utiliza un amonio y 2 ATP.
3. LA CITRULINA SE CONDENSA CON ASPARTATO PARA FORMAR
ARGININOSUCCINATO
La citrulina se transporta al citoplasma, donde condensa con aspartato (donante del segundo
grupo amino de la urea). Se sintetiza argininosuccinato, en una reacción catalizada por la
argininosuccinato sintetasa, y favorecida por la ruptura del ATP en AMP y pirofosfato, y la
consiguiente hidrólisis del pirofosfato.
4. LA ARGININOSUCCINASA ESCINDE EL ARGININOSUCCINATO EN ARGININA Y

FUMARATO
La argininosuccinasa escinde el argininosuccinato en arginina y fumarato. De este modo, el
esqueleto carbonado del aspartato se preserva en forma de fumarato. Es el único paso reversible.
El fumarato va a regresar a la mitocondria.
5. HIDRÓLISIS DE ARGININA PARA PRODUCIR UREA Y ORNITINA

Por último, la arginina se hidroliza (gastamos 1 H2O) para producir urea y ornitina, en una
reacción catalizada por la arginasa. La ornitina se transporta de vuelta al interior de la mitocondria
para comenzar un nuevo ciclo; mientras que la urea se excreta.
INTEGRACIÓN DEL CICLO DE LA UREA EN EL METABOLISMO
El balance del ciclo de la urea es el siguiente:
CO2 + NH4 + 3 ATP + aspartato + 2 H2O → urea + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi + fumarato
Para la síntesis de una molécula de urea se consume el equivalente a 4 moléculas de ATP. EL
fumarato se hidrata a malato, que a su vez se oxida a oxalacetato. El oxalacetato puede
convertirse a glucosa en la vía de la gluconeogénesis o transaminarse hasta aspartato.
 EL DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOÁCIDOS

La estrategia de degradación de los aminoácidos es transformar los esqueletos carbonados en
los principales intermediarios metabólicos que puedan convertirse en glucosa o bien oxidarse en
el ciclo del ácido cítrico.
Los esqueletos carbonados del conjunto diverso de los 20 aminoácidos fundamentales se
canalizan hacia tan solo siete moléculas: piruvato, acetilCoA, acetoacetil-CoA, α-cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato y oxalacetato.
Los aminoácidos que se degradan a acetil-CoA o a acetoacetil-CoA se denominan cetogénicos; y
dan lugar a cuerpos cetónicos y ácidos grasos. Por otro lado, los aminoácidos que se degradan a
piruvato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato se denominan glucogénicos. Se puede sintetizar
glucosa a partir de ellos.
Los aminoácidos puramente cetogénicos son la leucina y la lisina.
 PUNTOS DE ENTRADA AL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
PIRUVATO. El Piruvato es el punto de entrada de los aminoácidos de tres carbonos (alanina,
serina y cisteína). La transaminación de la alanina origina piruvato directamente.
Alanina + α-cetoglutarato ↔ piruvato + glutamato
La serina se desamina originando piruvato por medio de la serina deshidratasa.
Serina → piruvato + NH4 +
La cisteína puede transformarse en piruvato; apareciendo el átomo de azufre en varios
compuestos: H2S, SCN- o SO32-. El triptófano, la glicina y la treonina pueden transformarse
también en piruvato.
α-CETOGLUTARATO. Los esqueletos carbonados de varios aminoácidos de cinco carbonos

entran en el ciclo del ácido cítrico a nivel del α-cetoglutarato. Estos aminoácidos se convierten
primero en glutamato, que es desaminado oxidativamente por la glutamato deshidrogenasa para
originar α-cetoglutarato.
1. Glutamina: Se hidroliza a glutamato y NH4 + por acción de la glutaminasa.
2. Prolina: Se oxida a glutamato; que se transamina o desamina oxidativamente para formar α-
cetoglutarato.
3. Arginina: este aminoácido es hidrolizado por acción de la arginasa para producir ornitina (y
urea). La ornitina se convierte seguidamente en α-cetoglutarato; con el glutamato semialdehído
como intermediario.
La biosíntesis de aminoácidos presenta 3 problemas bioquímicos: 1. La Tierra presenta un alto
contenido en nitrógeno, pero se encuentra en su mayor parte en forma de nitrógeno atmosférico
gaseoso, que es extraordinariamente inerte. Ciertos microorganismos han resuelto este problema
al ser capaces de reducir la molécula de nitrógeno gaseoso inerte a dos moléculas de amoniaco.
2. Todos los aminoácidos menos la glicina son quirales. Las vías sintéticas deben generar el
isómero correcto con gran fidelidad. 3. Las rutas biosintéticas están muy controladas y los
materiales de partida se sintetizan únicamente cuando sus existencias escasean.
LA FIJACIÓN DEL NITRÓGENO
La reducción de N2 a NH3 ocurre de la siguiente manera:

N2 + 3 H2 ↔ 2 NH3
El enlace es extremadamente fuerte y muy resistente al ataque químico. Esta reacción se lleva a
cabo en algunas bacterias. Se requiere un enzima complejo, el complejo nitrogenasa, que está
formado por dos proteínas: una reductasa y una nitrogenasa. La reductasa aporta electrones con
alto poder reductor; mientras que la nitrogenasa utiliza estos electrones para reducir el N 2 a NH3.
 MECANISMO
El componente reductasa y el componente nitrogenasa del complejo son proteínas
ferrosulfuradas (el hierro se encuentra enlazado con el átomo de azufre de un residuo de cisteína
y con sulfuro inorgánico).
REDUCTASA: dímero formado por dos cadenas polipeptídicas. Su función es la transferencia de
electrones desde un donador como la ferredoxina reducida hasta el componente nitrogenasa. La
unión de ATP genera un cambio conformacional que acerca el componente reductasa al
componente nitrogenasa.
NITROGENASA: es un tetrámero. En la agrupación está presente el molibdeno (MoFe-proteína).
En la interfase α-β se encuentran las agrupaciones P cuya función es almacenar los electrones
hasta que puedan utilizarse de forma productiva para la reducción del nitrógeno del cofactor
FeMo. El cofactor FeMO es el lugar donde se fija el nitrógeno.
INCORPORACIÓN DEL ION AMONIO
 GLUTAMATO
El grupo α-amino de la mayoría de los aminoácidos procede del grupo α-amino del glutamato por
transaminación. El glutamato se sintetiza a partir de NH4+ y α-cetoglutarato, por medio de la
glutamato deshidrogenasa. Es una reacción reversible fundamental porque determina la
estereoquímica del átomo de carbono α.
 GLUTAMINA
Un segundo ion amonio se incorpora al glutamato para formar glutamina gracias a la glutamina
sintetasa. La amidación está dirigida por la hidrólisis de ATP, y se genera un intermediario
acilfosfato.
 CARBAMILFOSFATO Y ASPARAGINA
ESQUEMA GENERAL SOBRE LA BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
Los esqueletos carbonados de los aminoácidos provienen de intermediarios de la glucólisis, de la
vía de las pentosas fosfato o del ciclo del ácido cítrico. En base a estos materiales de partida, los
aminoácidos se pueden clasificar en seis familias biosintéticas.
 FAMILIA DEL GLUTAMATO

Es una familia relacionada con el ciclo de Krebs. Proceden de α-cetoglutarato, que sirve para la
síntesis de glutamato. El glutamato se utiliza para la síntesis de prolina, glutamina y arginina. La
glutamina se forma mediante la incorporación de un segundo ion amonio al glutamato, gracias a
la actividad de la glutamina sintetasa. Esta amidación está dirigida por la hidrólisis de ATP.
 FAMILIA DEL ASPÁRTICO
Esta familia está relacionada con el oxalacetato, también perteneciente al ciclo de Krebs, y que
origina aspartato a partir de la transaminación. La formación de asparagina a partir de aspartato
es químicamente análoga a la formación de glutamina a partir de glutamato; es una reacción
dirigida por la hidrólisis de ATP en la que se forma un intermediario acil-adenilato.
A partir del aspartato también formamos metionina, treonina y lisina. Además, a partir de la
treonina podemos obtener isoleucina.
 FAMILIA DE LA SERINA
La serina se sintetiza a partir del 3-fosfoglicerato (intermediario de la glicólisis). La primera
reacción que se produce es la oxidación a 3-fosfohidroxipiruvato. El fosfohidroxipiruvato se
transamina a 3-fosfoserinia, que se hidroliza para formar serina. La serina interviene en la síntesis
de cisteína y glicina.
AMINOÁCIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES
Los aminoácidos no esenciales o dispensables son aquellos que se elaboran a partir del
amoniaco y de varias fuentes de carbono. Son la histidina, la isoleucina, la lucina, la lisina, la
metionina, la fenilalanina, la treonina, el triptófano, y la valina.
Por otro lado, los aminoácidos esenciales o indispensables para la nutrición son los que no
podemos sintetizar por nosotros mismos, por lo que deben proceder de la dieta.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
La biosíntesis de aminoácidos está regulada por retroinhibición. La velocidad de síntesis de
aminoácidos depende de la cantidad de enzimas biosintéticos y de su actividad. -Con frecuencia,
el producto final de la vía (Z) inhibe al enzima que cataliza el paso comprometido (generalmente
irreversible).
En la biosíntesis de serina, el paso comprometido es la oxidación del 3-fosfoglicerato, catalizada
por el enzima 3-fosfoglicerato deshidrogenasa. Cuando la serina es abundante en la célula, la
actividad del enzima está inhibida y así el 3-fosfoglicerato no se malgasta. La unión de la serina a
un dominio regulador reduce el valor de Vmax de la enzima.
La regulación de las vías ramificadas es más compleja, ya que se debe tener en cuenta la
concentración de dos productos. Cuando dos vías comparten una etapa inicial, cada una de ellas
se puede inhibir por su propio producto. En el paso comprometido de la síntesis de isoleucina, la
treonina se convierte en acetobutirato. El enzima que cataliza este paso, la treonina desaminasa,
se inhibe por la isoleucina y se activa por la valina, que es el producto de una vía paralela.
MULTIPLICIDAD ENZIMÁTICA. Cuando el paso comprometido puede estar catalizado por dos o
más enzimas con distintas propiedades reguladoras. Por ejemplo: la fosforilación del aspartato
(paso comprometido en la biosíntesis de treonina, metionina y lisina)
RETROINHIBICIÓN ACUMULATIVA. Cuando una etapa común se inhibe parcialmente por cada
uno de los productos finales, que actúan de forma independiente. Por ejemplo: la glutamina
sintetasa.
FUNCIÓN PRECURSORA DE LOS AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos se pueden utilizar para la síntesis de porfirinas, para la síntesis de histamina,
para la síntesis de creatina y creatinina, para la síntesis de proteínas, para la síntesis de
nucleótidos, para la síntesis de melaninas, para la síntesis de hormonas tiroideas, y para la
síntesis de aminas biológicamente activas (neurotransmisores).
 NEUROTRANSMISORES
Derivados del triptófano tenemos a la serotonina y a la melatonina. Derivados del glutámico
tenemos a GABA. Y derivados de la tirosina tenemos las catecolaminas y las hormonas tiroideas.
 GLUTATIÓN
El glutatión es un tripéptido que contiene un grupo sulfhídrico: formado por un residuo de cisteína,
y flanqueado por un residuo de glicina y otro de glutamato. Actúa como amortiguador de
sulfhídricos; alternando entre una forma tiol reducida (GSH) y una forma oxidada (GSSG), en la
que los péptidos se encuentran unidos mediante un puente disulfuro. La reacción está catalizada
por la glutatión reductasa.
2 GSH + RO-OH ↔ GSSG + H2O + ROH
 ÓXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico se forma a partir de la arginina. Su síntesis requiere NADPH y O2. Actúa
uniéndose y activando a la guanilato ciclasa soluble, un enzima importante en los procesos de
transducción de señales.
 SÍNTESIS DE PORFIRINAS
Las porfirinas se sintetizan a partir de glicina succinil-CoA. -La primera etapa de la biosíntesis de
las porfirinas en los mamíferos consiste en la condensación de la glicina y el succinil-CoA para
formar δ-aminolevulinato (se libera CO2 y CoA). Esta reacción está catalizada por la δ-
aminolevulinato sintasa.
MECANISMO: 1. 2 moléculas de δ-aminolevulinato se condensan para formar el siguiente

intermediario: el porfobilinógeno. 2. Posteriormente 4 moléculas de porfobilinógeno se condensan
cabeza con cola para formar un tetrapirrol (reacción catalizada por la porfobilinógeno
desaminasa).
3. El tetrapirrol se cierra para formar el anillo de uroporfirinógeno III (reacción catalizada por una
cosintasa). 4. El coproporfirinógeno III se forma por descarboxilación de las cadenas laterales de
acetato. 5. La protoporfirina IX se forma por la desaturación del anillo de porfirina y la conversión
de sus cadenas laterales de propionato en grupos vinilo. 6. Por último, la conjugación con hierro
da lugar al grupo hemo.
 SÍNTESIS DE CREATINA Y CREATININA

La creatina es un nutriente esencial para los músculos, formado a partir de glicina y arginina en el
hígado. Es una fuente directa e inmediata para regenerar ATP en las células musculares, donde
se almacena en forma de fosfocreatina o creatina fosfato.
La creatinina es un compuesto orgánico generado en la degradación de la orina. Es filtrado por
los riñones y excretado en la orina. La medición de la creatinina es la forma más simple de
monitorizar la correcta función de los riñones.
Un nucleósido esta formado por una base nitrogenada y un azúcar; mientras que un nucleótido
está formado por una base nitrogenada, un azúcar, y un ácido fosfórico.
DEGRADACIÓN DE NUCLEÓTIDOS Y ÁCIDOS NUCLEICOS
Los alimentos contienen ácidos nucleicos, se degradan dando nucleótidos (en el duodeno) por
acción de nucleasas pancreáticas y fosfodiesterasas intestinales. Numerosas enzimas hidrolizan
los nucleótidos a nucleósidos para que puedan ser absorbidos por la mucosa intestinal: se
degradan a bases nitrogenadas libres y ribosa, o ribosa-1-fosfato.
La degradación metabólica: 1. Nucleótidos de purina: sufren la eliminación secuencial, que
produce ácido úrico como producto final del catabolismo en humanos. 2. Nucleótidos de
pirimidina: su degradación origina dihidrouracilo que se transformará en balanina, y que se
empleará como precursor en la biosíntesis de coenzima A.
LA DEGRADACIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA
 ADENOSINA MONOFOSFATO (AMP)

Ruta general. Una nucleotidasa libera el grupo fosfato y se forma un nucleósido de adenosina.
Este nucleósido sufre una desaminación por la adenosina desaminasa y se transforma en inosina.
En el tejido muscular. Primero tiene lugar la desaminación. Después se libera el grupo fosfato y
se transforma en inosina. La inosina pierde el azúcar fosfato y tras una oxidación da lugar a
xantina; que tras una segunda oxidación dará lugar a ácido úrico.
 GUANOSINA MONOFOSFATO (AMP)

Este nucleótido se desfosforila dando lugar a guanosina. La guanosina pierde el azúcar y da lugar
a guanina; que se desaminará originando xantina. La xantina es un punto común en la
degradación del AMP y GMP; y se oxidará formando ácido úrico.
El suministro de los nucleótidos es esencial por 4 razones. 1. Los nucleótidos son los precursores
activados de los ácidos nucleicos. 2. El ATP (nucleótido de adenina) es la divisa energética
universal, así como otro nucleótido de guanina (GTP). 3. Derivados de nucleótidos como UDP-
glucosa participan en procesos biosintéticos como la síntesis de glucógeno. 4. Son componentes
esenciales de las vías de transducción de señales: AMP cíclico y GMP cíclico son importantes
segundos mensajeros.
SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS
Los nucleótidos se pueden sintetizar mediante vías de novo o mediante vías de recuperación.
VÍAS DE NOVO. Las bases de los nucleótidos se construyen a partir de compuestos más
sencillos. Una vez ensamblado el armazón de una base pirimidínica, éste se incorpora a la ribosa.
Sin embargo, el armazón de una base púrica se sintetiza sobre una estructura que contiene
ribosa.
VÍAS DE RECUPERACIÓN. Recuperan bases que se han formado con anterioridad y se vuelven
a conectar a una unidad de ribosa.
SÍNTESIS DE NOVO: EL ANILLO DE PIRIMIDINA

El anillo de pirimidina se sintetiza a partir de bicarbonato, aspartato y glutamina. 1. El bicarbonato
se activa por fosforilación. 2. El amoniaco procede de la cadena lateral de glutamina. 3. El
aspartato se incorpora en una reacción catalizada por la aspartato transcarbamilasa.
GLUTAMINA (con 2 N)  GLUTAMATO (con 1 N) + NH3 (por la enzima glutaminasa)
 INCORPORACIÓN DEL BICARBONATO EN FORMA DE CARBAMIL FOSFATO
Síntesis de carbamilfosfato y amoniaco mediante un proceso con múltiples etapas. El proceso
está mediado por la carbamilfosfato sintetasa.
1. El bicarbonato se fosforila por el ATP dando lugar a carboxifosfato y ADP. El amoníaco
reacciona con el carboxifosfato para formar ácido carbámico y ATP. 2. El ácido carbámico se
fosforila mediante otra molécula de ATP para formar carbamilfosfato.
 GENERACIÓN DE OROTATO
3. El carbamilfosfato reacciona con el aspartato para formar carbamilaspartato. Es una reacción
catalizada por la aspartato transcarbamilasa. 4. El carbamilaspartato origina un anillo de
dihidroorotato que se oxida por el NAD+ para formar orotato.
 GENERACIÓN DE OROTIDILATO
El orotato se acopla a la ribosa en forma de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) (forma activada
de la ribosa que acepta bases de nucleótidos). El orotato reacciona con PRPP para formar
orotidilato, un nucleótido de pirimidina.
 GENERACIÓN DE URIDILATO
El orotidilato se descarboxila dando lugar a uridilato (UMP), uno de los principales nucleótidos de
pirimidina precursores de RNA. Esta reacción está catalizada por la orotidilato descarboxilasa.
 SÍNTESIS DE CITIDINA
La citidina es el ribonucleótido de pirimidina mayoritario. Se sintetiza a partir de la base uracilo del
UMP, pero una vez que se ha convertido en UTP.
UMP + ATP  UDP + ADP (reacción catalizada por UMP quinasa)
Los nucleótidos difosfato y trifosfato son intercambiables gracias a la nucleósido difosfato mutasa.
XDP + YTP  XTP + YDP
Una vez formada la uridina trifosfato se puede transformar en citidina trifosfato reemplazando un
grupo carboxilo por un grupo amino (procedente de la glutamina).
LAS BASES PÚRICAS: SÍNTESIS DE NOVO Y MECANISMOS DE RECUPERACIÓN
Las bases púricas están ya unidas a la ribosa activada. Los nucleótidos de purina se pueden
sintetizar mediante dos vías distintas: 1. Mediante síntesis de novo, comenzando con materiales
de partida sencillos como aminoácidos y bicarbonato.
2. Mediante vías de recuperación de las bases de purina liberadas durante la degradación
hidrolítica de ácidos nucleicos y nucleótidos. Las vías de recuperación ahorran gasto energético, y
su ausencia produce patologías.
 EL ANILLO DE PURINA
ENSAMBLAJE. El sistema de anillos de la purina se ensambla sobre la ribosa fosfato. El PRPP
proporciona los cimientos sobre los que se van construyendo la bases. El anillo de purina se
ensambla mediante etapas sucesivas en las que la activación por fosforilación va seguida de una
sustitución.
SÍNTESIS. El PRPP proporciona los cimientos sobre los que se irán construyendo las bases. El
paso comprometido es la sustitución del pirofosfato por amoniaco para producir 5- fosforribosil-1-
amina. Esta reacción está catalizada por la glutamina fosforribosilamidotransferasa.
 SÍNTESIS DE NOVO Y MECANISMOS DE RECUPERACIÓN
1. El grupo carboxilo de un residuo de glicina se fosforila y se une al grupo amino de la
fosforribosilamina. 2. El formiato se activa y se une para formar formilglicinamida ribonucleótido.
3. El grupo amida interno se activa por fosforilación y se convierte en una amidina mediante la
adición de amoniaco procedente de la glutamina. 4. Se forma 5-amonioimidazol ribonucleótido
gracias a una reacción intramolecular (anillo).
5. El bicarbonato se activa por fosforilación y recibe el ataque del grupo anterior. 6. El grupo
carboxilato del imidazol se fosforila de nuevo y el grupo fosfato se reemplaza por el grupo amino
del aspartato. 7. Se elimina fumarato. 8. Se añade un segundo grupo formilo (THF). 9. Se forma
un nuevo anillo que da lugar a la síntesis de inosinato, nucleótido de purina.
 EL AMP Y EL GMP SE FORMAN A PARTIR DE IMP

El inosinato es el precursor del AMP (Adenilato) y GMP (Guanilato).
El AMP se forma por adición de aspartato seguida de la eliminación de fumarato. El enzima que
lleva a cabo la reacción es el adenilsuccinato sintasa.
El GMP se genera mediante la adición de agua, la deshidrogenación por NAD + y la sustitución de
un átomo de oxígeno del grupo carbonilo por un amino procedente de la hidrólisis de glutamina.
FORMACIÓN DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Los precursores del DNA se forman mediante la reducción de ribonucleótidos (grupo hidroxilo en
posición 2’ del componente ribosa). El enzima encargado es la ribonucleótido reductasa.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS
Las etapas de la biosíntesis de nucleótidos se regulan mediante retroinhibición. 1. La biosíntesis
de la pirimidina se regula mediante la aspartato transcarbamilasa. Este enzima se inhibe por CTP,
el producto final de la biosíntesis de pirimidinas, y se activa por el ATP.
2. La biosíntesis de los nucleótidos de purina se controla por retroinhibición en varios lugares.

NUCLEÓTIDOS DE PURINA. El paso comprometido consiste en la conversión de PRPP en
fosforribosilamina mediante la fosforribosil-amidotransferasa. Este enzima es inhibido por muchos
nucleótidos de purina.
INOSINATO. Es el punto donde la síntesis se bifurca hacia el AMP o hacia el GMP. Las
reacciones que tienen lugar a partir del inosinato son puntos de retroinhibición.
SEPARACIÓN DEL ADN: HELICASAS
La doble hélice necesita separarse para que se replique el DNA. Enzimas específicos
denominados helicasas separan las hebras de DNA con la energía de la hidrólisis del ATP. Una
de las hebras pasa a través del orificio del centro de la helicasa. Al unirse el ATP sufre un cambio
conformacional tirando del DNA para forzar la separación de las dos hebras del mismo.
 LK, TW Y WR
Lk = Número de enlace. Es el número de veces que una hebra de DNA se envuelve sobre la otra.
Tw = Número de giro. Es el número de vueltas completas que una hebra de DNA realiza sobre el
eje de la doble hélice.
Wr = Número de torsión. Es el número de veces que la doble hélice de DNA se cruza sobre sí
misma cuando el DNA se proyecta sobre un plano.
Wr = Lk- Tw
DESENROLLAMIENTO Y SUPERENROLLAMIENTO DEL DNA
Una molécula lineal de 260 pb presenta 25 vueltas. Se puede formar DNA circular relajado
(Lk= 25; Tw=25, Wr=0). También se puede formar DNA circular si antes de unirse los extremos se
desenrollan dos vueltas del dúplex lineal.
Hay dos conformaciones posibles: 1. Estructura de 23 vueltas y un bucle desenrollado (Lk= 23;
Tw=23, Wr=0). 2. Estructura superenrollada de 25 vueltas de hélice y dos vueltas de superhélice
dextrógira (negativa) (Lk= 23; Tw=25, Wr=2). La forma más estable es  Tw = 24,4 y Wr = -1,4
TOPOISOMERASAS
La mayor parte de las moléculas de DNA están superenrolladas negativamente. Este
superenrollamiento negativo prepara al DNA para los procesos que requieren de la separación de
las hebras. Las topoisomerasas son enzimas que introducen o eliminan superenrollamientos.
Las topoisomerasas de tipo I relajan estructuras superenrolladas; mientras que las
topoisomerasas de tipo II introducen superenrollamientos negativos, acoplándolos a la hidrólisis
del ATP.
 MECANISMO DE LA TOPOISOMERASA I
La moléculas de DNA se une al interior de la cavidad de la topoisomerasa. El grupo hidroxilo de la
tirosina ataca a un grupo fosfato de una de las hebras y forma un enlace fosfodiéster entre el
enzima y el DNA, escindiendo el DNA y generando un grupo hidroxilo libre en posición 5’.
Una vez que se escinde el esqueleto de una de las hebras, el DNA puede rotar en torno a la otra
hebra, impulsado por la liberación de la energía almacenada durante el superenrollamiento.
 MECANISMO DE LA TOPOISOMERASA II
El superenrollamiento requiere energía. Puede ser catalizado por las topoisomerasas de tipo II.
Estas enzimas acoplan la unión e hidrólisis de ATP al paso dirigido de una hélice sobre otra. La
estructura de las topoisomerasas II posee una gran cavidad interna.
1. La topoisomerasa II se une a un dúplex de DNA por la región denominada fragmento G. 2. La
unión del ATP a los dos dominios N-terminales los aproxima. 3. El cambio conformacional
provoca la escisión del fragmento G en ambas hebras y la unión del fragmento T. 4. El fragmento
T atraviesa el hueco en el fragmento G dirigiéndose a la parte inferior del enzima. 5. La hidrólisis
del ATP devuelve al enzima a su estado inicial con el fragmento G aun unido.
REGLAS FUNDAMENTALES
La replicación del DNA está gobernada por un conjunto de reglas fundamentales. 1. La

replicación del DNA es semiconservadora, cada cadena del DNA actúa de molde para la síntesis
de una nueva cadena. 2. La replicación empieza en un origen y avanza de forma bidireccional. 3.
La síntesis del DNA progresa en dirección 5’→3’ y es semidiscontinua.
El DNA es degradado por nucleasas y es sintetizado por polimerasas. La replicación es muy

precisa.
METABOLISMO BÁSICO DEL ADN
 EL ADN ES DEGRADADO POR NUCLEASAS

Las nucleasas son enzimas que degradan los ácidos nucleicos. Las DNasas son nucleasas
(enzimas) específicas de DNA, pero no de RNA. Las nucleasas pueden dividirse en dos clases.
Las exonucleasas degradan los ácidos nucleicos desde un extremo de la molécula; mientras que
las endonucleasas empiezan a degradar en los puntos internos específicos de una cadena de
ácido nucleico, reduciéndolo a fragmentos cada vez más pequeños. Unas pocas exonucleasas y
endonucleasas degradan el DNA de cadena sencilla.
 EL ADN ES SINTETIZADO POR ADN POLIMERASAS
El ADN es sintetizado por la ADN polimerasa I. La reacción fundamental es una transferencia de

un fosforilo. El nucleófilo es el grupo 3’ hidroxilo del nucleótido en el extremo 3’ de la cadena en
crecimiento. El ataque nucleofílico se produce sobre el fósforo α del desoxinucleótido 5’-trifosfato
entrante. El Mg2+ facilita el ataque, y se forma un enlace fosfodiéster.
 REQUERIMIENTOS BÁSICOS DE LA POLIMERIZACIÓN DEL ADN
Las DNA polimerasas requieren de un molde y un cebador. Un molde es una secuencia de DNA o
RNA que dirige la síntesis de una secuencia complementaria. La reacción de polimerización está
dirigida por una cadena molde según las reglas de apareamiento.
Un cebador es un segmento inicial de un polímero que va a ser alargado y del cual depende la
elongación. Poseen un grupo 3’-hidroxilo libre al cual pueden añadirse nucleótidos. La primasa es
la ARN polimerasa encargada de generar un ARN cebador.
 MECANISMO
Las DNA polimerasas añaden nucleótidos al extremo 3’ de una cadena de polipéptido. Catalizan
el ataque nucleofílico del grupo hidroxilo del extremo 3’ de la cadena de polinucleótidos sobre el
grupo fosfato en posición α del nucleósido trifosfato que va a añadirse.
 SEPARACIÓN DE HEBRAS
Para que se replique una molécula de DNA de doble hebra, las dos hebras deben separase. Las
helicasas emplean la energía de la hidrólisis del ATP para impulsar la separación de las hebras.
Estas enzimas presentan una estructura hexamérica: cada subunidad interacciona con sus
vecinas y los bucles que se unen al DNA se alinean hacia el centro.
CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LAS DNA POLIMERASAS. Como ejemplo

hablamos del fragmento Klenow de la DNA polimerasa de E.coli. presenta una forma similar a la
de una mano derecha, en la que destacan tres dominios: dedos, palma y pulgar. También se
encuentra el dominio exonucleasa (elimina lo que se ha añadido de forma incorrecta), y se han
descrito 5 tipos estructurales.
El sitio posterior a la inserción es el lugar donde los pares de bases recién formados van a
emigrar. El sitio de inserción es el lugar donde se produce la adición de aminoácidos.
EL INICIO DE LA REPLICACIÓN
John Cairns identificó las horquillas de replicación: lugares donde el DNA parental es
desenrollado y las cadenas separadas rápidamente. En los organismos eucariotas el ADN es
lineal, mientras que en los procariotas es circular.
 ORÍGENES DE REPLICACIÓN
Son zonas del DNA donde se inicia el proceso de replicación. En ellos se produce la apertura de
la doble hélice, formándose una burbuja de replicación que va creciendo de forma bidireccional.
Las moléculas circulares de DNA bacteriano tienen un único origen de replicación. Al microscopio
pueden observarse las burbujas de replicación. El mecanismo principal de replicación de un
cromosoma bacteriano se denomina replicación theta (θ). Sin embargo, los cromosomas lineales
de las células eucariotas tienen varios orígenes de replicación.
 INICIO DE LA REPLICACIÓN EN E COLI: UN SOLO SITIO

En E. coli, el origen de replicación se denomina sitio oriC. Es una región con las siguientes
características: 1. Secuencias de 13 bp (ricas en AT) 2. Sitios de unión a la proteína DnaA 
presentan 5 repeticiones del oriC, son la zona de reconocimiento.
1. Unión de las proteína DnaA al DNA: los monómeros de DnaA se unen a sus lugares de unión
en el oriC formando una estructura compleja. Se necesita hidrólisis de ATP. La estructura indica
el origen de replicación y favorece la separación de las dos hebras del DNA en las zonas
enriquecidas en AT.
2. Las hebras sencillas del DNA se exponen en el complejo precebador: las regiones ricas en AT
son atrapadas por la proteína de unión a cadena sencilla (SSB). Se carga la helicasa hexamérica
DnaB alrededor del DNA con ayuda de la proteína de carga de la helicasa DnaC. La primasa,
DnaG es capaz de insertar el RNA cebador. 3. Se ensambla el holoenzima polimerasa.
 PROTEÍNAS REQUERIDAS PARA INICIAR LA REPLICACIÓN EN EL ORIGEN DE E
COLI
 RESUMEN DEL INICIO DE LA REPLICACIÓN
Es necesaria la presencia de un cebador, o primer. El RNA actúa como cebador para la síntesis
de DNA. Una polimerasa denominada primasa sintetiza un fragmento corto de RNA que es
complementario a una de las hebras del DNA molde. La primasa actúa sobre las 2 hebras. Una
vez iniciada la síntesis del DNA el fragmento corto de RNA se elimina mediante hidrólisis y se
reemplaza por DNA.
SÍNTESIS DE ADN
Una de las hebras del DNA se sintetiza de forma continua mientras que la otra hebra se sintetiza
a base de fragmentos. Las cadenas nuevas de DNA siempre se sintetizan en dirección 5’→ 3’,
siendo el 3’ del 3’OH libre el punto de elongación del DNA. Debido a que las dos cadenas del
DNA son antiparalelas, la cadena que actúa de molde se lee del extremo 3’ al 5’.
Una de las cadenas nuevas de DNA se sintetiza en forma de fragmentos cortos, denominados
fragmentos de Okazaki. La cadena conductora es aquella cuya síntesis ocurre en dirección 5’→
3’, transcurre en la misma dirección que el movimiento de la horquilla de replicación.
La cadena retardada, cuya síntesis se produce en dirección 5’→ 3’, transcurre en la dirección
opuesta a la dirección del movimiento de la horquilla. No puede ser sintetizada de manera
continua.
 ADN LIGASA
Es la enzima encargada de la unión de los fragmentos de Okazaki. Cataliza la formación de un
enlace fosfodiéster entre el grupo hidroxilo en posición 3’ del extremo de una cadena de DNA y el
grupo fosfato en posición 5’ del extremo de la otra.
Necesita una fuente de energía: ATP eucariotas y NAD+ en procariotas. Sin embargo, no puede
unir dos moléculas de DNA de hebra sencilla. Además, repara los cortes producidos en moléculas
de DNA de doble hebra.
CORRECCIÓN DE PRUEBAS
La replicación tiene lugar con mucha fidelidad. La detección de errores se basa en: 1. Los
puentes de hidrógeno que especifican el apareamiento correcto entre bases: Adenina-Timina (2
puentes); Guanina-Citosina (3 puentes). 2. La geometría común de los pares de bases estándar.
La tasa de error disminuye gracias a mecanismos enzimáticos adicionales, como la actividad

exonucleasa 5’→ 3’. La actividad exonucleasa realiza una segunda comprobación de cada
nucleótido una vez ha sido añadido. Esta actividad permite eliminar un nucleótido recién
incorporado.
Si la polimerasa ha añadido un nucleótido incorrecto, se inhibe la traslocación a la posición donde

ha de incorporarse el siguiente nucleótido: actividad correctora de pruebas.
MECANISMO. 1. La polimerasa aparea incorrectamente dC con dT. 2. La polimerasa recoloca el

extremo 3’ desapareado en el sitio 3’ → 5’ de la exonucleasa. 3. La exonucleasa hidroliza el dC
desapareado. 4. Se vuelve a colocar el extremo 3’ en el sitio de la polimerasa. 5. La polimerasa
incorpora el nucleótido correcto dA.
LAS POLIMERASAS REPLICATIVAS
La procesividad es la capacidad de un enzima para catalizar muchas reacciones consecutivas sin

liberar su sustrato. Las DNA polimerasas tienen un alto grado de procesividad. La subunidad b2
de la DNA polimerasa III mantiene a la polimerasa asociada a la doble hélice de DNA; y el
sistema abrazadera deslizante utiliza la energía del ATP. Encontramos un cebador en cada
cadena.
COORDINACIÓN ENTRE HEBRAS

Las polimerasas replicativas (DNA polimerasa III) sintetizan de forma simultánea la hebra
conductora y retardada. La DNA polimerasa III se encarga de ir replicando, es la que cataliza la
copia. Esta enzima solo actúa sobre un cebador. La DNA pol II tiene una subunidad abrazadera
que interacciona con la DnaB, para poder ensamblarse y replicar las 2 hembras.
La helicasa (DnaB) se encarga de desenrollar el DNA. Se encuentra unida por delante de la pol
III. Al desenrollar el ADN las hebras van pasando por la pol II, por eso están unidas íntimamente.
Las SSB son las copias de la proteína que se unen a hebras sencillas. Van a actuar en la
separación.
La hebra conductora se sintetiza de forma continua por la DNA polimerasa III. La topoisomerasa II
introduce superenrollamientos dextrógiros para evitar un colapso topológico. La hebra rezagada
se sintetiza en forma de fragmentos. La polimerización 5’ 3’ da lugar al crecimiento en dirección
3’  5’. A pesar de esto la polimerización se coordina con la de la hebra conductora.
1. La primasa sintetiza un cebador de RNA para un nuevo fragmento de Okazaki. 2. Cada

cebador es alargado por la DNA polimerasa III. 3. La síntesis de DNA continúa hasta que el
fragmento se extiende hasta el cebador del fragmento de Okazaki anterior. En este momento se
sintetiza un nuevo cebador cerca de la horquilla de replicación para empezar de nuevo el
proceso. 4. Cada holoenzima de DNA polimerasa III presenta 3 conjuntos de subunidades. De
este modo, uno o dos fragmentos de Okazaki pueden sintetizarse simultáneamente.
 COMPOSICIÓN DE LA HOLOENZIMA ADN POLIMERASA III
Cada holoenzima tiene tres núcleos catalíticos, tres copias para poder llevar a cabo su función.
Presenta 2 (o 3) copias del núcleo catalítico y una actividad exonucleasa correctora 3’  5’. Las
subunidades del núcleo están unidas a una estructura central.
 MODELO DE TROMBÓN
El molde de la hebra retardada forma un bucle de modo que atraviesa el sitio polimerasa. La DNA
pol III abandona el molde de la hebra retardada después de haber añadido 1000 nucleótidos y
liberándose de la abrazadera deslizante. A continuación, se forma un nuevo bucle, se une una
abrazadera deslizante y la primasa sintetiza un fragmento corto de RNA cebador para iniciar la
formación de otro fragmento de Okazaki.
SÍNTESIS DE ADN EN LAS HEMBRAS CONDUCTORA Y RETARDADA

1. En primer lugar se produce la síntesis en la hebra conductora, que está separada por la
helicasa DnaB. Observamos el complejo de carga de la abrazadera con la abrazadera deslizante
β abierta. La abrazadera se encuentra unida a la helicasa. 2. Se produce la síntesis del fragmento
de Okazaki cerca de finalizar. La primasa se una a la DnaB, sintetiza un nuevo cebador y se
disocia.
3. Se carga una nueva abrazadera β en un nuevo cebador del molde, por el cargador de la
abrazadera. Además, finaliza la síntesis de un nuevo fragmento de Okazaki en la hembra
rezagada. 4. Las subunidades núcleo en la hembra retardad se transfieren al nuevo cebador
molde, y su abrazadera β. La vieja abrazadera se desecha. 5. La siguiente abrazadera β ocupa el
lugar en el inicio de la síntesis de nuevos fragmentos de Okazaki.
PROTEÍNAS DEL REPLISOMA DE E.COLI
TERMINACIÓN EN E.COLI
Las horquillas de replicación se encuentran en una región terminal que contiene múltiples copias
de una secuencia de 20 pb denominada Ter. Estas secuencias actúan como trampas donde la
horquilla de replicación puede entrar, pero no puede salir. Ter presenta 2 grupos con orientación
opuesta. Se para con una sola dirección, es decir, la horquilla que llegue primera se para, y la
segunda se para al encontrarse con la primera.
Las secuencias Ter también son sitios de unión para la proteína Tus. El complejo Ter-Tus
provoca la parada de la replicación. Solo actúa 1 complejo Ter-Tus por cada ciclo replicativo.
REPLICACIÓN EN EUCARIOTAS
Las complicaciones que surgen, en comparación con los procariotas, son el tamaño, la
información contenida en varios cromosomas y los cromosomas lineales. Como estrategia
principal observamos el uso de múltiples orígenes de replicación (complejos del origen de
replicación, ORC).
1. Ensamblaje de ORC: formado por seis proteínas diferentes, cada una homóloga al DnaA.
2. Reclutamiento de una helicasa (Mcm2-7) que expone las hebras sencillas del DNA. Para ello
se necesitan los factores habilitadores (Cdc6 y Cdt1). 3. Se necesitan dos polimerasas diferentes:
DNA polimerasa α comienza la replicación, pero es desplazada por un enzima de mayor
procesividad (DNA polimerasa δ)
La carga del complejo MCM de la helicasa en el DNA forma el complejo prerreplicativo o preRC,
que es determinante en el inicio de la replicación.
LOS TELÓMEROS
Resulta difícil replicar por completo los extremos del DNA porque las polimerasas actúan
exclusivamente en dirección 5’  3’. La hebra retardada presentaría siempre un extremo 5’.
Los telómeros son extremos de los cromosomas que contienen replicaciones en tandem. Una de
las hebras esta enriquecida en G por su extremo 4’ y es ligeramente más larga que la otra hebra.
La secuencia que se repite en humanos es AGGGTT. Se ha sugerido la formación de un bucle
que se estabilizaría con proteínas específicas que se unen a telómeros.
 FORMACIÓN DE LOS TELÓMEROS

Se descubrió que un enzima (telomerasa) contiene una molécula de RNA y actuar como molde
para la elongación de la hebra enriquecida en G. También se identificó un componente 
Transcriptasa inversa, que lleva su propio molde.
Los telómeros y las telomerasas pueden desempeñar funciones importantes en la biológica

celular del cáncer y el envejecimiento celular. Las telomerasas llevan su propio molde. Gracias a
estas enzimas no vamos a ir acortando la hebra cada vez que repliquemos.
Según el dogma de la biología molecular, la información genética se autoperpetúa mediante el
proceso de replicación y se expresa por el proceso de transcripción, que produce un RNA que
sirve de molde para sintetizar la proteína, que finalmente, ejecuta la función.
Los ácidos ribonucléicos juegan tres papeles fundamentales en las células: 1. Los RNAs
mensajeros codifican la secuencia de los aminoácidos de los polipéptidos que se encuentran en
la célula.
2. Los RNAs de transferencia hacen coincidir su anticodón con el RNAm mientras transportan un
aminoácido específico utilizado para la síntesis de proteínas. 3. Los RNAs ribosómicos son
componentes de las subunidades de los ribosomas (pequeña y grande).
Además, los ácidos ribonucléicos juegan otros papeles menos conocidos: 1. MicroRNAs regulan
la expresión de genes, posiblemente uniéndose a secuencias de nucleótidos específicas. 2. Las
ribozimas son moléculas de RNA catalítico que actúan como enzimas. Los ácidos ribonucléicos
actúan como material genético en virus.
METABOLISMO DEL ARN
El RNA se transcribe desde el DNA: La transcripción está altamente regulada para controlar la
concentración de cada proteína. Muchas cadenas de RNA, siendo mayoritariamente
monocatenarias, se pueden plegar dando lugar a estructuras compactas con funciones
específicas.
De este modo algunas moléculas de RNA pueden actuar como catalizadores (ribozimas) usando
iones metálicos como cofactores. El procesamiento del RNAm ocurre mediante splicing
(eliminación de intrones y unión de exones), poli-adenilación en el extremo 3’, y adición de un
casquete (Cap) en el extremo 5’. Esto solo sucede en eucariotas.
UNIDAD DE TRANSCRIPCIÓN
Está compuesta por tres partes: promotor, región codificante y señal de terminación.
El promotor es la secuencia en el DNA que sirve de señal de comienzo para que la RNA
polimerasa se fije a una de las dos hebras de DNA. Existe una secuencia consenso en una
posición fija: 5’-UTR. La señal de terminación se transcribe; y después de ser copiada la
maquinaria de transcripción deja de transcribir el mensaje.
LA SÍNTESIS DEL ARN
Es el proceso mediante el cual se transcribe la información contenida en la secuencia de

nucleótidos del DNA a una secuencia de información de RNA. La síntesis del RNA consta de tres
etapas: iniciación, elongación y terminación.
La síntesis de RNA es igual en procariotas y eucariotas, pero su regulación es más compleja en
eucariotas. El proceso está mediado por la RNA polimerasa.
LA ARN POLIMERASA
EL RNA es sintetizado por las RNA polimerasas. Requiere de un molde de DNA, 4
ribonucleósidos 5’-trifosfato (ATP, GTP, UTP y CTP) y Mg2+. No requiere un cebador y no
presenta actividad exonucleasa.
 FUNCIONES DE ARN POLIMERASA

1. Busca en el DNA los lugares de iniciación (promotores). Estas secuencias están sobre la
misma molécula de DNA que las que se están transcribiendo: elementos en cis. 2. Desenrolla un
pequeño tramo de la doble hélice de DNA para obtener un molde de DNA de hebra sencilla.
3. Selecciona el ribonucleósido trifosfato correcto y cataliza la formación de un enlace
fosfodiéster. 4. Detecta las señales de terminación que indican dónde finaliza un transcrito.
5. Interacciona con las proteínas activadoras o represoras que modulan la velocidad de iniciación
de la transcripción (factores de transcripción o elementos que actúan en trans).
La reacción fundamental en la síntesis del RNA es la formación de un enlace fosfodiéster. El
grupo hidroxilo en posición 3’ del último nucleótido de la cadena realiza un ataque nucleofílico
sobre el grupo fosforilo α del nucleósido trifosfato entrante, con la consiguiente liberación del
pirofosfato.
Esta reacción es favorable desde el punto de vista termodinámico y transcurre en el sentido de la
síntesis de RNA.
 TRANSCRIPCIÓN REALIZADA POR LA ARN POLIMERASA

Cuando el factor σ se ha unido a la ARN polimerasa, se forma un complejo denominado
holoenzima. La subunidad σ ayuda a encontrar un centro promotor donde comenzar la
transcripción.
La RNA carente de esta subunidad se denomina núcleo del enzima, y contiene el centro
catalítico. El centro catalítico incluye dos iones metálicos. En la unión con estos iones intervienen
tres residuos de aspartato. El centro activo es muy similar al de la DNA polimerasa.
LA SÍNTESIS DE ARN EN E.COLI
INICIO DE LA TRANSCRIPCIÓN
La transcripción comienza en los promotores del DNA molde. Los promotores son secuencias del
DNA que dirigen a la RNA polimerasa hacia el lugar adecuado para iniciar la transcripción. La
subunidad sigma de la RNA polimerasa reconoce centros promotores. Se desplaza a lo largo de
la doble hélice en busca de un promotor. Se encuentra en un recorrido aleatorio en una
dimensión.
Cuando la cadena de RNA naciente adquiere una longitud de 9 ó 10 nucleótidos, la subunidad

sigma se desprende para colaborar en la iniciación de otro núcleo del enzima. Actúa de forma
catalítica. Para que tenga lugar la transcripción, la RNA polimerasa debe desenrollar la doble
hélice del DNA molde.
La transición desde el complejo promotor cerrado (DNA se encuentra en forma de doble hélice) al
complejo promotor abierto (DNA desenrollado) es un evento crucial para la transcripción, ya que
en ese momento está listo para la formación del primer enlace fosfodiéster de la nueva cadena de
RNA.
Las cadenas de RNA se forman a partir de cero (de novo). No requieren la presencia de un
cebador (incorporan el nucleótido desde la posición +1).
ELONGACIÓN
No se necesita un cebador ni tampoco actividad exonucleasa 3’ → 5’. La elongación tiene lugar

en burbujas de transcripción que se desplazan a lo largo del DNA molde. La fase de elongación
comienza en el momento en el que se forma el primer enlace fosfodiéster. En la pérdida de la
subunidad σ el núcleo enzimático se une con más fuerza al DNA molde.
El RNA recién sintetizado forma una hélice híbrida con la hebra de DNA molde (de 8 pares de
bases). El grupo hidroxilo en posición 3’ del RNA está ubicado para que pueda atacar al átomo de
fósforo α de un ribonucleósido entrante. Las longitudes del híbrido RNA-DNA permanecen
constantes a medida que la RNA polimerasa se desplaza.
El híbrido RNA-DNA también debe rotar cada vez que se añade un nucleótido para que el grupo
OH del extremo 3’ permanezca en el centro catalítico. La longitud del híbrido RNA-DNA está
determinada por la estructura del propio enzima que fuerza la separación del híbrido RNA-DNA,
permitiendo a la cadena de RNA separarse del enzima y a la cadena del DNA volver a unirse con
su complementario.
 MECANISMO DE ELONGACIÓN
Un ribonucleósido trifosfato se une al lado de la cadena creciente de RNA y forma un par de
bases con una base de la hebra molde del DNA. El grupo hidroxilo en posición 3’ del extremo de
la cadena de RNA ataca al nucleótido recién unido y forma un nuevo enlace fosfodiéster,
liberando pirofosfato.
TRANSLOCACIÓN. Tras la adición del nucleótido, el híbrido RNA-DNA se puede translocar en el

interior de la RNA polimerasa, colocando una nueva base del DNA en una posición que le permita
formar un par de bases con un nucleósido trifosfato entrante.
TERMINACIÓN
En la secuencia de terminación la RNA polimerasa se descuelga del DNA finalizando la
transcripción del RNA. La terminación presenta dos modalidades:
1. TERMINACIÓN INDEPENDIENTE DEL FACTOR . Contiene secuencias nucleotídicas

repetidas en orientación inversa, seguidas por un segmento de ocho pares de bases A:T, que
cuando son transcritas se aparean entre sí formando una estructura en horquilla que promueve la
disociación del complejo de disociación y liberación del RNA.
La señal de terminación está situada en el extremo 3’ de un transcrito de mRNA. Está formada
por una serie de bases que forman una estructura estable con forma de tallo acabado en un lazo
y por una serie de residuos U.
2. TERMINADOR DEPENDIENTE DEL FACTOR . Se necesita la presencia de una proteína con

forma de anillo compuesta de seis subunidades. El factor rho reconoce el terminador transcrito en
el RNA y libera el mRNA recién formado.
 MECANISMO DE LA TERMINACIÓN DEPENDIENTE DE 
El factor  hidroliza ATP en presencia de RNA de cadena sencilla pero no lo hace en presencia
de RNA de doble hebra. Cuando forma un hexámero,  es una helicasa. Un segmento de
nucleótidos se une de modo que el RNA pasa a través del centro de la estructura.
El factor  entra en acción mediante secuencias pertenecientes al DNA naciente ricas en C y

pobres en G. Su actividad helicasa la permite tirar del DNA naciente mientras intenta atrapar la
RNA polimerasa. Cuando  alcanza a la RNA polimerasa en la burbuja de transcripción destruye
la hélice híbrida RNA-DNA actuando como una RNA-DNA helicasa.
INHIBICIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN
La rifampicina es un antibiótico bactericida semisintético que inhibe la síntesis del ARN bacteriano
al unirse fuertemente a la subunidad beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN, evitando la
unión de la enzima al ADN y bloqueando así la iniciación de la transcripción del ARN.
LA SÍNTESIS DE ARN EN EUCARIOTAS
En eucariotas la transcripción está muy regulada. Presentan una membrana nuclear, una
regulación compleja de la transcripción y maduración del RNA.
1. Membrana nuclear: En eucariotas, la transcripción y la traducción tienen lugar en
compartimentos celulares distintos (transcripción en el núcleo y traducción en el citoplasma). La
separación espacial y temporal entre la transcripción y la traducción permite a los eucariotas
regular la expresión de los genes mediante vías mucho más complejas contribuyendo a una
riqueza de formas y funciones.
2. Compleja regulación de la transcripción: Los eucariotas utilizan varios tipos de elementos
promotores, que se pueden encontrar en diversos sitios del DNA, corriente arriba (upstream) o
corriente abajo (downstream) del punto del inicio, y a una distancia en ocasiones mucho mayor
que en procariotas.
3. Maduración del RNA: Los organismos eucariotas someten al RNA naciente a un proceso de
maduración muy complejo.
PRINCIPALES DIFERENCIAS EN EUCARIOTAS
1. Existen diferentes RNA polimerasas según la naturaleza del RNA que se transcribe, es decir,
existe una gran especialización. 2. Las RNA polimerasas necesitan factores que promuevan la
iniciación de la transcripción: proteínas que se van a asociar tanto al DNA como a la RNA
polimerasa controlando el inicio de la transcripción (factores de transcripción generales).
3. La terminación parece un proceso menos preciso: no hay una secuencia consenso. 4. El

control de la iniciación es un proceso mucho más regulado en eucariotas. Existen elementos
reguladores donde se unirán factores de transcripción adicionales conocidos como factores de
transcripción específicos. 5. La transcripción de estos genes debe ocurrir en la cromatina.
LAS ARN POLIMERASAS EN EUCARIOTAS
En eucariotas hay tres tipos de RNA polimerasa. Son proteínas de gran tamaño y presentan entre
8-14 subunidades.
La RNA pol I se localiza en nucleolos, y transcribe los RNA ribosómicos.
La RNA pol III se localiza en el nucleoplasma en vez de los nucleolos. Transcribe tRNAs y
algunos productos pequeños de RNA.
La RNA pol II, se encuentra en el nucleoplasma y sintetiza los precursores de RNA mensajero,
así como varias moléculas pequeñas de RNA.
La RNA pol II presenta un dominio carboxilo terminal característico denominado CTD. CTD
contiene múltiples repeticiones de la secuencia consenso YSPTSPS. La actividad de la RNA
polimerasa se regula mediante fosforilación en los residuos de serina del CTD. Las polimerasas
eucarióticas también se diferencian entre sí por los promotores a los que se unen.
RNA pol I: Secuencia de tipo TATA denominada elemento iniciador ribosómico (rInr). Más lejos
corriente arriba se encuentran el elemento promotor situado corriente arriba (UPE). RNA pol II:
Caja TATA. Los promotores eucarióticos incluyen elementos intensificadores (enhancers). RNA
pol III: promotores de tipo I (Bloque A y Bloque C) y promotores de tipo II (Bloque A y Bloque B).
INICIO DE LA REPLICACIÓN. LA REGIÓN PROMOTORA DE ARN POL II
Algunos promotores reconocidos por la RNA pol II tienen algunas características comunes:
La secuencia TATA (cerca del par de bases -30), la secuencia Inr (iniciador. Se encuentra cerca
del inicio de la transcripción del RNA en +1) y la secuencia DPE (elemento del núcleo del
promotor situado corriente abajo, downstream. Se encuentra en las posiciones +28 y +32).
Entre las posiciones -40 y -50 se encuentran otras secuencias reguladoras como la Caja CAAT y
la caja GC.
PROTEÍNAS NECESARIAS PARA EL INICIO DE LA TRANSCRIPCIÓN
TRANSCRIPCIÓN USANDO LA ARN POL II
 ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO DE TRANSCRIPCIÓN ACTIVO

Además de los elementos que actúan en cis se necesitan factores de transcripción. Los factores
de transcripción TFIIA, B, D, E, F y H son imprescindibles para que la RNA polimerasa II inicie la
transcripción. El ensamblaje secuencial de estos factores de transcripción generales comienza
con la unión de TFIID a la caja TATA.
Para ello, la proteína de unión a la caja TATA (TBP), que es un componente de TFIID, reconoce
la caja TATA. Una vez ensamblado, TFIIH abre la doble hélice del DNA y fosforila el dominio
carboxilo terminal (CTD) permitiendo a la polimerasa abandonar el promotor y comenzar la
transcripción.
La fosforilación del CTD por parte de TFIIH marca la transición de la fase de iniciación a la fase
de elongación.
1. La pol II es reclutada por el DNA con ayuda de factores de trascripción. 2. Se forma la burbuja
de transcripción. 3. El CTD se fosforila durante el inicio y la polimerasa escapa del promotor.
4. La elongación de la transcripción está facilitada por factores de elongación cuando TFIIE y
TFIIH se han disociado 5. Los factores de elongación se disocian. El CTD se desfosforila con la
terminación de la transcripción en un proceso facilitado por factores de terminación.
 INHIBICIÓN DE ARN POL II

Presenta 3 inhibidores principales. La actinomicina D y acridina se intercalan en el DNA y
previenen la transcripción. La rifampicina se une a la subunidad β de las RNA polimerasas
bacteriana. Por último, la -amanitina de Amanita faloides bloquea RNA Pol II y RNA Pol III de los
depredadores, pero no bloquea la suya propia.
 FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
Multitud de factores de transcripción interaccionan con los promotores eucarióticos. Son
necesarios para conseguir una elevada velocidad en la síntesis de mRNA. Su función es la de
estimular de forma específica determinados genes. Los sitios de estimulación situados corriente
arriba presentan secuencias diversas y su posición es variable.
En Drosophila se ha encontrado el factor de transcripción de choque térmico (HSTF). Es una
proteína que se une a la secuencia consenso. Esta secuencia, conocida como elemento de
respuesta al choque térmico se encuentra corriente arriba de la caja TATA.
 INTENSIFICADORES
En eucariotas superiores, la actividad de muchos promotores aumenta enormemente mediante
los intensificadores o enhancers (otro tipo de elementos que actúan en cis). Las secuencias
intensificadoras no tienen actividad promotora por sí misma, pero pueden ejercer su efecto
estimulador a distancias de varios miles de pares de bases.
Pueden estar situados corriente arriba, corriente abajo o incluso en medio de un gen transcrito.
Un intensificador concreto solo es eficaz en determinadas células. Los factores de transcripción y
otras proteínas que se unen a los centros reguladores de DNA se pueden considerar como
contraseñas que van abriendo múltiples cerrojos permitiendo el acceso de la RNA polimerasa a
determinados genes.
MADURACIÓN DEL ARN
La RNA pol I produce tres RNA ribosómicos. La RNA pol III produce el RNA de transferencia. Al
producto de la RNA pol II (transcrito pre-mRNA) se le añade un casquete en el extremo 5’ y una
cola de poli(A) en el extremo 3’.
ARN POLIMERASA I
Algunas moléculas de RNA son componentes fundamentales de los ribosomas. La transcripción

por parte de la RNA polimerasa I genera un única precursor; que codifica tres RNA que forman
parte del ribosoma.
Uno de ellos forma parte de la subunidad pequeña del ribosoma. Los otros dos forman parte de la
subunidad grande del ribosoma. El otro RNA que forma parte de la subunidad grande del
ribosoma lo transcribe la RNA pol III como un transcrito aparte.
Los nucleótidos de las secuencias del pre-rRNA destinadas a formar parte del ribosoma
experimentan numerosas modificaciones (tanto en la ribosa como en las bases), dirigidas por
ribonucleoproteínas pequeñas de nucleolo (snoRNP). Estas snoRNP metilan grupos específicos
de la ribosa y convierten determinadas uridinas en pseudouridinas.
A continuación, el pre-RNA se fragmenta y los rRNA resultantes se ensamblan para formar

ribosomas maduros mediante un proceso muy regulado en el que participan más de 200
proteínas.
ARN POLIMERASA III
Los transcritos eucarióticos del tRNA son generados por la RNA polimerasa III y experimentan un
gran número de modificaciones. La secuencia líder del extremo 5’ se escinde por medio de la
Rnasa P, se elimina el segmento final del extremo 3’ y se añade la secuencia CCA por medio del
enzima que adiciona CCA.
Los tRNA eucarióticos también experimentan modificaciones en la ribosa y en las bases, siendo
muy importantes para su función. Además, y a diferencia de los procarióticos, experimentan un
proceso de corte y empalme, catalizado por una endonucleasa y una ligasa. Al producto de la
RNA pol II: adición de un casquete CAP en el extremo 5’ y una cola de poli (A) en el extremo 3’.
ARN REGULADORES DE PEQUEÑO TAMAÑO
Se trata de RNA pequeños de hebra sencilla. Durante su maduración se producen los microRNA
(miRNA). Estos miRNA desempeñan un papel fundamental en la regulación génica de eucariotas.
Se generan a partir de transcritos iniciales sintetizados por la RNA polimerasa II y en algunas
ocasiones por la RNA polimerasa III.
Se pliegan formando estructuras con forma de horquilla que son fragmentadas por nucleasas
específicas en varios pasos. Los RNA resultantes se unen a una familia de proteínas denominada
Argonauta para ejercer su función reguladora. Se realizan 3 procesos para la maduración del
RNA: incorporación de un casquete (CAP), incorporación de una cola de poli(A), y cortes y
empalmes (splicing).
Una molécula de RNA recién sintetizado se denomina transcrito primario. El transcrito primario de
un mRNA contiene las secuencias que corresponden a un gen, aunque las secuencias que
codifican para un polipéptido pueden no ser contiguas.
En un proceso denominado corte y empalme (splicing) del RNA se eliminan los intrones del
transcrito primario y los exones se unen para formar una secuencia continua que especifica un
polipéptido funcional. Un residuo modificado, denominado casquete 5’ se añade al extremo 5’. El
extremo 3’ se corta y se le añaden residuos de A para formar una ‘cola’ de poli (A).
EL CASQUETE EN EL EXTREMO 5’
La mayoría de mRNA eucarióticos tienen un casquete en 5’: un residuo de 7- metilguanosina
unido al residuo 5’-terminal del mRNA a través de un enlace 5’-5’-trifosfato. El casquete ayuda a
proteger el mRNA de las ribonucleasas. Participa en la unión del mRNA al ribosoma para iniciar la
traducción.
El casquete está unido mediante un enlace trifosfato a la ribosa del extremo 5’. Ninguna de las
ribosas se encuentra metilada en el casquete 0. Una está metilada en el casquete 1 y ambas
están metiladas en el casquete 2. Las moléculas de RNA de transferencia y RNA ribosómico no
poseen casquete.
CORTE Y EMPALME DE LOS INTRONES
Muchos genes contienen intrones. Existen 4 grupos de intrones.

- Grupos I y II: Son intrones de auto corte y empalme (self splicing). No requieren energía
(ATP) o cofactores. En el grupo I se encuentran genes nucleares, mitocondriales y de
cloroplastos que codifican rRNA, mRNA y tRNA. En el grupo II, transcritos primarios de los
mRNA de las mitocondrias o cloroplastos.
- Intrones de espliceosoma: necesitan complejos enormes denominados espliceosomas
para ser eliminados. Son los más comunes y son frecuentes en regiones codificantes.
- tRNA: Su reacción de corte y empalme requiere ATP y una endonucleasa.
Para formar el mRNA final hay que escindir los intrones y empalmar los exones mediante un
proceso denominado maduración (splicing) del RNA. El proceso de maduración tiene que tener
una gran precisión. Para ello existen secuencias concretas que identifican los sitios de corte y
empalme.
La química del proceso de corte y empalme es muy sencilla. El corte y empalme consiste en dos
reacciones de transesterificación secuenciales. Comienza con la ruptura del enlace fosfodiéster
que conecta el exón situado corriente arriba (exón 1) y el extremo 5’ del intrón. El grupo atacante
es el grupo OH en posición 2’ de un residuo de adenilato en el sitio de ramificación.
REACCIÓN DE TRANSESTERIFICACIÓN 1: entre el residuo (A) y el grupo fosfato del extremo 5’

se forma un enlace 2’-5’ fosfodiéster. En este punto se genera una rama y se forma un
intermediario con forma de lazo.
REACCIÓN DE TRANSESTERIFICACIÓN 1: el grupo OH del extremo 3’ del exón 1 ataca al
enlace fosfodiéster que conecta el intrón con el exón 2. Los exones 1 y 2 se juntan y el intrón se
libera en forma de lazo.
 TRANSCRITOS PRIMARIOS DE ARNm

El espliceosoma está formado por complejos RNA-proteína especializados denominados
pequeños RNA nucleares (snRNA). Se han descrito cinco snRNA (U1, U2, U4, U5 y U6). El U1
tiene una secuencia próxima de su extremo 5’ complementaria del sitio de corte y empalme del
extremo 5’ del intrón.
 ENSAMBLAJE Y ACTIVIDAD DEL ESPLICEOSOMA
U1 se une al sitio de corte y empalme situado en el extremo 5’ y U2 se une al sitio de
ramificación. Un complejo U4-U5-U6 formado previamente se incorpora, y se obtiene el
espliceosoma completo. Se establecen numerosas interacciones entre U6 y U2, que van a
desplazar a U4.
La adenosina del sitio de ramificación ataca al sitio de corte y empalme del extremo 5’ generando
un intermediario con forma de lazo. U5 mantiene muy juntos a los dos exones y se produce la
segunda transesterificación, en la que el grupo hidroxilo del sitio de corte y empalme del extremo
5’ ataca al sitio de corte y empalme del extremo 3’.
 MECANISMO DE CORTE Y EMPALME DE LOS INTRONES DEL GRUPO I

El grupo 3’-OH de una guanosina libre (GMP, GDP) actúa como un nucleófilo. Ataca el enlace
fosfodiéster entre U y A al final del intrón, y libera la primera porción del exón que termina en U. El
extremo 3’-OH del exón que termina en U ataca ahora el extremo 5’ del otro exón para unirse
ambas unidades.
 MECANISMO DE CORTE Y EMPALME DE LOS INTRONES DEL GRUPO II

El nucleófilo es un 2’-OH de un residuo de A dentro del intrón. Tras el primer corte, la segunda
pieza forma un intermediario tipo lazo con un puente 2’-5’-fosfodiéster. Otras características son
similares a los intrones del grupo I.
El grupo 2 y el espliceosoma son similares respecto a cómo sucede. Por otro lado, el
espliceosoma es diferente al grupo 1 y 2 en relación con la base, ya que el espliceosoma necesita
alguien que lo regenere.
ADICIÓN DE LA COLA POLI (A)
La mayor parte de mRNA eucarióticos tiene una cadena de residuos A, que forman la cola de
poli(A). La cola de poli(A) sirve de sitio de unión de una o más proteínas específicas. Se añade
mediante las siguientes etapas:
1. El transcrito se extiende más allá del sitio desde donde debe añadirse la cola de poli(A). 2. A
continuación es cortado en el sitio de adición de la poliA por un complejo enzimático asociado a la
CTP de la pol II. 3. La endonucleasa realiza el corte que está indicado por la secuencia
5’-AAUAA-3’. 4. La poliadenilato polimerasa sintetiza 80-250 nucleótidos de A.
 LA TRANSCRIPCIÓN Y LA MADURACIÓN
La transcripción y la maduración del mRNA están acopladas. El factor de transcripción TFIIH
fosforila el dominio carboxilo terminal (CTD) de la RNA polimerasa II. De esta manera la señal
puede pasar de la fase de iniciación a la fase de elongación.
Los CTD fosforilados se unen a los factores necesarios para la adición del casquete, para los
procesos de corte y empalme y para la poliadenilación. Estas proteínas son atraídas hacia las
cercanías de sus lugares de acción sobre el pre-RNA naciente a medida que este se va
transcribiendo.
MADURACIÓN ALTERNATIVA
La maduración alternativa es un mecanismo generalizado para crear diversidad proteica. A partir
de un mismo gen se pueden cortar y empalmar distintas combinaciones de exones para crear un
RNA maduro, generando así versiones distintas de una proteína en función del tipo de tejido.
La selección se determina mediante la unión de factores de maduración que actúan en trans a
secuencias del pre-mRNA que actúan en cis. La maduración alternativa proporciona un poderoso
mecanismo para ampliar la versatilidad de las secuencias genómicas mediante un control
combinatorio.
La información genética que se transmite a las células hijas a través de la replicación del DNA se
expresa a través de la transcripción al RNA en la posterior traducción a proteínas (cadenas
polipeptídicas). La vía de síntesis de proteínas se denomina traducción.
Alteraciones en la secuencia de ácidos nucleicos pueden provocar errores en la inserción de
aminoácidos y pueden provocar enfermedades. Las proteínas pasan por varios procesos para
adquirir su forma funcional. Además, muchas proteínas se modifican covalentemente tras su
síntesis para ser actividades o dirigidas a sus destinos intracelulares o extracelulares finales.
EL CÓDIGO GENÉTICO
1. Para poder descifrar un lenguaje de cuatro letras (A, C, G, T) y convertirlo en un lenguaje con
20 letras, las cuatro letras de los ácidos nucleicos debían ser leídas en grupos. 2. Si se leen de
dos en dos, las cuatro bases producen tan solo 16 combinaciones (42 = 4 * 4). 3). Si se leen de
tres en tres, se producirían 64 combinaciones posibles (43 = 4 * 4 * 4), es decir, más de las
necesarias.
4. El código genético tiene redundancia, pero no ambigüedad. 5. La redundancia se explica

porque varios codones dan lugar al mismo aminoácido. 6. El código genético es universal: es el
mismo para todas las especies, aunque se ha encontrado alguna excepción en el DNA
mitocondrial.
 CARACTERÍSTICAS DEL CÓDIGO GENÉTICO

1. Especificidad. El código genético es específico (inequívoco), es decir, un codón particular
siempre codifica el mismo aminoácido.
2. Universalidad. El código genético es prácticamente universal. Se ha conservado desde las

primeras etapas de la evolución, con solo ligeras diferencias en cómo se traduce dicho código.
3) Degeneración. El código genético es degenerado (o redundante). Aunque cada codón
corresponde a un único aminoácido, puede haber más de un triplete que codifique un
determinado aminoácido.
4) Ausencia de superposición y ausencia de comas. El código genético se lee a partir de un punto
de inicio fijo como una secuencia continua de bases, tomadas de tres en tres sin ninguna
puntuación entre codones.
CONSECUENCIAS DE LA ALTERACIÓN DE LA SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS
1. Mutaciones de cambio de sentido: el nuevo codón codifica un aminoácido diferente; se produce
un cambio de las en la secuencia de aminoácidos. 2. Mutaciones sin sentido: el nuevo codón es
un codón de terminación; la traducción finaliza de forma prematura. 3. Mutaciones silenciosas: el
nuevo codón codifica el mismo aminoácido; no se produce cambio en la secuencia de
aminoácidos.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Las proteínas se sintetizan en el sentido desde el extremo amino hacia el carboxilo mediante la
adición secuencial de aminoácidos en el carboxilo terminal de la cadena peptídica en crecimiento.
Los aminoácidos llegan a la cadena en crecimiento en forma activada como aminoacil-tRNAs,
creados por la unión del grupo carboxilo de un aminoácido con el extremo 3’ de la molécula de un
RNA de transferencia.
La unión de un aminoácido a su correspondiente tRNA viene catalizada por una aminoaciltRNA
sintetasa. La activación para esta reacción se obtiene mediante la hidrólisis de ATP.
COMPONENTES NECESARIOS PARA LA TRADUCCIÓN
Se necesitan: aminoácidos, RNA de transferencia, aminoacil-tRNA sintetasas, ARN mensajero,
ribosomas funcionalmente competentes, y factores proteicos.
 AMINOÁCIDOS
Todos los aminoácidos que aparecen finalmente en la proteína terminada deben estar presentes
en el momento de la síntesis de la proteína. Si falta un aminoácido, la traducción se detiene en el
codón que especifica dicho aminoácido.
 LAS MOLÉCULAS ADAPTADORAS: LOS tRNA

La fidelidad en la síntesis de proteínas requiere el reconocimiento preciso de los codones de tres
bases por el RNA mensajero. Un aminoácido no puede reconocer un codón por sí mismo;
solamente puede reconocer el codón mediante pares de bases si está unido a una molécula
específica de tRNA.
El RNA de transferencia sirve como molécula adaptadora que se une a un codón específico y
transporta con él un aminoácido para incorporarlo a una cadena polipeptídica.
CARACTERÍSTICAS. Las moléculas tienen forma de L. Las cuatro regiones helicoidales están
ordenadas para formar dos segmentos aparentemente continuos de doble hélice. La mayoría de
las bases en las regiones no helicoidales participan en interacciones por puentes de hidrógeno,
aunque no sean de los pares de Watson y Crick.
El extremo CCA contiene el lugar de unión del aminoácido en el final de uno de los extremos de la
L. El lazo anticodón está en el otro extremo de la L, haciendo accesibles las tres bases que
constituyen el anticodón.
HIPÓTESIS DEL BAMBOLEO. Algunas moléculas de tRNA pueden reconocer más de un codón.
1. Las primeras bases de un codón se emparejan de manera estándar. Los codones que difieren
en cualquiera de sus dos primeras bases deben ser reconocidos por diferentes tRNA.
2. Parte de la degeneración del código genético surge de la imprecisión (bamboleo) en el

emparejamiento de la tercera base del codón con la primera base del anticodón. 3. La inosina
maximiza el número de codones que pueden leerse por una molécula de tRNA particular. Las
bases de inosina en el tRNA están formadas por la desaminación de adenosina después de la
síntesis del transcrito primario.
 LOS AMINOACIL-ARNt
En la unión de un aminoácido a un tRNA particular se aplica el código genético. El aminoácido se
incorporará a una cadena polipeptídica en crecimiento en una posición dictada por el anticodón
del tRNA. La formación del enlace peptídico necesita que el aminoácido esté activado, ya que la
formación el enlace peptídico entre aminoácidos libres no es termodinámicamente favorable.
ACTIVACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS. Los aminoácidos se activan al comienzo por adenilación.

Los intermediarios activados en la síntesis proteica son ésteres de aminoácidos, en los que el
grupo carboxilo de un aminoácido está unido también al grupo hidroxilo 2’ o al 3’ de la ribosa
situada en el extremo 3’ del tRNA. A un éster de tRNA se le denomina aminoacil-tRNA o tRNA
cargado. Este proceso lo regulan las aminoacil-tRNA sintetasas o enzimas de activación.
El primer paso es la formación de un aminoacil-adenilato a partir de un aminoácido y ATP.

Aminoácidos + ATP ↔ aminoacil-AMP + PPi
La siguiente etapa es la transferencia del grupo aminoacilo del aminoacil-AMP a la molécula de

tRNA para formar el aminoacil-tRNA.
Aminoacil-AMP + tRNA ↔ aminoacil-tRNA + AMP
La suma de las etapas de activación y transferencia es:

Aminoácido + ATP + tRNA ↔ aminoacil-tRNA + AMP + PPi
Es un conjunto de reacciones altamente exergónica. Se consume el equivalente a 2 moléculas de

ATP.
CLASES DE AMINOACIL-ARNt SINTETASAS. Las sintetasas se pueden dividir en dos clases:
clase I y clase II, cada una de las cuales incluye enzimas específicos para 10 de los 20
aminoácidos proteicos. El brazo CCA del tRNA adopta conformaciones diferentes para
acomodarse a dichas interacciones.
Las sintetasas de clase I son monoméricas, acilan el grupo 2’-OH y su brazo CCA presenta forma
de horquilla. Por otro lado, las sintetasas de clase II son diméricas, acilan el grupo 3’-OH y su
brazo CCA presenta forma helicoidal.
 RIBOSOMAS
Los ribosomas son grandes complejos de proteínas y de RNA ribosómico. Consisten en dos
subunidades (una grande y una pequeña), cuyos tamaños relativos se indican en términos de
coeficientes de sedimentación (Svedberg). Los ribosomas en procariotas y eucariotas son
similares en estructura y realizan la misma función.
La subunidad ribosómica pequeña une en mRNA y determina la exactitud de la traducción al

asegurar el correcto apareamiento de bases entre el codón del mRNA y el anticodón del tRNA. La
subunidad grande del ribosoma cataliza la formación de los enlaces peptídicos que unen los
residuos de aminoácidos en una proteína.
Los ribosomas son las máquinas moleculares que coordinan las interacciones entre tRNAs
cargados, mRNAs y proteínas que van a dar lugar a la síntesis de proteínas. Los ribosomas en
E. coli son 70S, y pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y otra pequeña (30S).
La subunidad 30S contiene una molécula de RNA de 16S. En cambio, la subunidad 50S contiene
dos moléculas de RNA: una 23S y otra de 5S.
LOS ARN RIBOSÓMICOS. Los tres RNAs presentes (5S, 16S y 23S) son fundamentales para la
arquitectura y función de los ribosomas. Se forman mediante la ruptura de transcritos primarios y
su posterior procesamiento o maduración. Los RNA ribosómicos (rRNAs) están plegados en
estructuras definidas con muchas regiones dúplex cortas.
PROTEÍNAS RIBOSÓMICAS. Las proteínas ribosómicas están presentes en cantidades mayores

en los ribosomas eucariotas. Estas proteínas desempeñan una variedad de papeles en la
estructura y la función del ribosoma y sus interacciones con otros componentes del sistema de
traducción.
SITIOS A, P y E. El ribosoma tiene tres sitios de unión para las moléculas de tRNA: los sitios A, P
y E; cada uno de los cuales se extiende en ambas subunidades. Durante la traducción, al sitio A
se une un aminoacil-tRNA entrante, el sitio P está ocupado por el peptidil-tRNA, y el sitio E está
ocupado por el tRNA vacío.
UBICACIÓN CELULAR. En las células eucariotas, los ribosomas están libres en el citosol o en
estrecha asociación con el RER. Los ribosomas asociados al RER son responsables de la
síntesis de las proteínas que serán exportadas de la célula, incorporadas a las membranas o
importadas a los lisosomas. Los ribosomas citosólicos sintetizan proteínas necesarias en el
mismo citosol o que se destinan al núcleo, las mitocondrias y los peroxisomas.
SÍNTESIS EN PROCARIOTAS
MECANISMOS FUNDAMENTALES
1. Los rRNA desempeñan un papel fundamental en la síntesis de proteínas. 2. Las proteínas se

sintetizan en la dirección del extremo amino al carboxilo. 3. El RNA mensajero se traduce en la
dirección de 5’ a 3’. 4. La señal de partida es AUG (o GUG) precedida por varias bases que se
aparean con el rRNA de 16S.
Las etapas de la traducción son: 1. Iniciación: consiste en el montaje de los componentes del
sistema de traducción antes de que se produzca la formación del enlace peptídico. 2. Elongación:
adición de aminoácidos al extremo carboxilo de la cadena en crecimiento. 3. Terminación: se
produce cuando en el sitio A aparece uno de los tres codones de terminación.
INICIACIÓN
Existen varios mecanismos mediante los que el ribosoma reconoce la secuencia de nucleótidos
(AUG) que inicia la traducción: 1. Secuencia de Shine-Dalgarno. 2. Codón de iniciación. La
traducción no comienza en el extremo 5’ del mRNA. El primer codón traducido está a unos 25
nucleótidos de distancia del extremo 5’.
En procariotas, muchas moléculas de mRNA son policistrónicas: codifican dos o más cadenas
polipeptídicas. El codón de iniciación en el mRNA es AUG (metionina) o con menor frecuencia
GUG (valina) y rara vez UUG (leucina). Las regiones de iniciación además de un codón contienen
una secuencia rica en bases púricas, situada a unos diez nucleótidos más allá del extremo 5’:
ssecuencia Shine-Dalgarno.
La región Shine-Dalgarno es complementaria a la región rica en purinas de los sitios de iniciación

del mRNA. Por lo tanto, dos tipos de interacciones determinan dónde comienza la síntesis de
proteínas:
1. El emparejamiento de bases de su mRNA con el extremo 3’ del rRNA 16S. 2. El
emparejamiento del codón de iniciación de su mRNA con el anticodón de la molécula de tRNA
iniciador.
 INICIO DE LA TRADUCCIÓN
La metionina que se encuentra en el extremo amino terminal de las proteínas en E. coli está
modificada. La síntesis de proteínas en bacterias se inicia con el formilmetionil-RNA de
transferencia (fMet-tRNAf ).
El tRNA iniciador (tRNAf ) coloca a la metionina en el ribosoma para comenzar la síntesis de

proteínas. Un enzima específico (transformilasa) formila después el grupo amino de la metionina
que está unidad al tRNAf. El dador de formilo activado es el N 10-formiltetrahidrofolato.
 FACTORES PROTEICOS
El formilmetionlil-tRNAf se coloca en el lugar P del ribosoma durante la formación del complejo de
iniciación 70. Son esenciales tres factores de iniciación: IF1, IF2 e IF3. La subunidad ribosómica
30S forma un complejo con IF1 e IF3. La unión de la subunidad 30S con esos factores le impide
unirse prematuramente con la subunidad 50S para formar un complejo 70S inerte.
IF1 se une cerca del lugar A y así dirige el fMet-RNAf hacia el lugar P; mientras que IF2 se une al
GTP, y mediante un cambio de conformación se asocia con el formilmetionil-tRNAf. El complejo
IF2-GTP-tRNA iniciador se une con el mRNA (en posición correcta gracias a la interacción con la
secuencia Shine-Dalgarno) y con la subunidad 30S para formar el complejo de iniciación 30S.
Los cambios estructurales dan lugar a la eliminación de IF1 y de IF3. El factor IF2 estimula la
asociación de la subunidad 50S al complejo. El GTP unido a IF2 se hidroliza, haciendo que se
libere IF2. El resultado es el complejo de iniciación 70S. El ribosoma está preparado para la
síntesis de proteínas.
ELONGACIÓN
FMet-tRNAf ocupa el sitio P; mientras que el sitio A se encuentra vacío. El aminoacil-tRNA no

abandona simplemente a la sintetasa, sino que en el sitio A se libera el factor de elongación
EF-Tu (que es una proteína G, y que por tanto requiere GTP para su actividad). EF-Tu se une al
aminoacil-tRNA en la forma que contiene GTP y se libera cuando lleva GDP.
La unión EF-Tu cumple dos funciones: 1. Protege de la hidrólisis al éster del aminoacil-tRNA.
2. Si el anticodón no está apareado correctamente no tiene lugar la hidrólisis a GDP y el
aminoacil-tRNA no es transferido al ribosoma. El factor EF-Tu retorna a su forma GTP mediante
un segundo factor de elongación: Ts.
 FORMACIÓN DEL ENLACE PEPTÍDICO

P y A están ocupados por el peptidil-tRNA y aminoacil-tRNA respectivamente. La molécula de
formilmetionina unida al tRNA iniciador va a ser transferida al grupo amino al aminoácido que
ocupa el sitio A. La formación del enlace peptídico es una reacción termodinámicamente
espontánea catalizada en un centro rRNA 23S de la subunidad de 50S (centro
peptidiltransferasa).
El ribosoma obtiene gran parte de su energía en lo que se llama proximidad y orientación. El
grupo amino del aminoacil-tRNA ataca al grupo carbonilo de la unión éster del peptidil-tRNA para
formar un intermediario tetraédrico. Este intermediario se cierra para formar un enlace peptídico y
liberar al tRNA disociado.
 MECANISMO
El ciclo comienza con el peptidil-tRNA en el sitio P. Otro aminoacil-tRNA se une al sitio A. Con
ambos sitios ocupados, se forma un nuevo enlace peptídico. Los tRNA y el mRNA son
translocados por la acción del factor de elongación G, que mueve el tRNA desacilado del sitio E.
Una vez allí, el tRNA queda libre para disociarse y completar el ciclo.
 TRANSLOCACIÓN
La estructura tridimensional del ribosoma experimenta un cambio significativo durante el proceso
de translocación. Hay factores proteicos que aceleran el proceso. El factor de elongación G
(EF-G, o translocasa) acelera el proceso de translocación. El factor EF-G en la forma GTP se une
al ribosoma cerca del sitio A, interactuando con el rRNA 23S de la subunidad 50S.
La hidrólisis de GTP induce un cambio conformacional que desplaza el peptidil-tRNA del sitio A al
sitio P, arrastrando el mRNA y el tRNA desacilado con él. La disociación de EFG deja al ribosoma
preparado para aceptar al próximo aminoacil-tRNA en el sitio A.
La cadena peptídica permanece en el sitio P de la subunidad 50S hasta el final de este ciclo,
aumentando su tamaño en la salida del túnel. Este ciclo se repite permitiendo que la cadena
polipeptídica se alargue hasta que se encuentra una señal de stop.
La transcripción y la traducción están acopladas estrechamente en el espacio y en el tiempo.
Muchos ribosomas pueden traducir simultáneamente una misma molécula de mRNA. El grupo de
ribosomas unidos a una molécula de mRNA se llama polirribosoma o polisoma.
TERMINACIÓN
Las células no contienen moléculas de tRNA con anticodones complementarios a los codones de
paradas (UAA, UGA o UAG). Sin embargo, estos codones de parada son reconocidos por los
factores de liberación (RG, release factor).
Uno de estos factores, RF1, reconoce a UAA o AG. Un segundo factor, RF2, reconoce a UAA o
UGA. Un tercer factor, RF3, otra GTPasa, media en las interacciones entre RF1 o RF2 y el
ribosoma. Se estimula la liberación de la proteína terminada del tRNA que ocupaba el sitio P.
SÍNTESIS EN EUCARIOTAS
Los organismos eucariotas presentan ribosomas mayores (80S), con una subunidad grande (60S)
y una subunidad pequeña (40S).
ARNt INICIADOR
En eucariotas, el aminoácido de iniciación es la metionina en lugar de la N-formilmetionina. Al

igual que en procariotas, en la iniciación participa un tRNA especial. Este aminoacil-tRNA se
denomina Met-tRNA, o Met-tRNAF.
DIFERENCIAS EN LA INICIACIÓN
El codón de inicio en eucariotas es siempre AUG. Se selecciona el AUG más próximo al extremo
5’ del mRNA. Los ribosomas se unen al casquete del extremo 5’ del mRNA eucariótico y buscan
el codón AUG moviéndose hacia el extremo 3’.
Este proceso de búsqueda está dirigido por helicasas (con consumo de ATP). Los mRNA
eucariotas tienen muchas más secuencias Shine-Dalgarno, y muchos más factores de iniciador:
eIF1-eIF2.
ESTRUCTURA DEL ARNm
El mRNA eucariótico es circular. La proteína eIF-4E que se une a la estructura de cofia del mRNA
también se une a la cola de poli(A) a través de dos proteínas intermediarias. EIF-4E se une
primero a eIF-4G, la cual se une a una proteína asociada a la cola de poli(A), llamada proteína de
unión a poli(A) (PABPI). La cola y el casquete son atraídos juntos para cerrar un círculo con el
mRNA.
ELONGACIÓN Y TERMINACIÓN
Los factores de elongación eucarióticos EF1α y EF1βϒ son los equivalentes a los EF-Tu y EF-Ts
de los procariotas. La forma GTP de EF1α coloca al aminoacil-tRNA en el sitio A del ribosoma y
EF1βϒ cataliza la sustitución del GDP unido por GTP.
El EF2 eucariótico interviene en la translocación dirigida por GTP de la misma manera que lo
hace el EF-G procariótico.
La terminación en eucariotas la realiza un único factor de liberación (eRF). EIF3, al igual que su
equivalente procariótico IF3 impide la re-asociación de las subunidades ribosómicas en ausencia
de un complejo de iniciación.
ORGANIZACIÓN
Los componentes de la maquinaria de traducción en eucariotas superiores están organizados en

grandes complejos asociados con el citoesqueleto. Esta asociación facilita la eficiencia en la
síntesis de proteínas.
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ESTREPTOMICINA Y OTROS AMINOGLUCÓSIDOS: inhiben la iniciación y originan una lectura

errónea del mRNA en procariotas .
PUROMICINA: provoca la terminación prematura de la cadena al actuar como un análogo del
aminoacil-tRNA (en procariotas y eucariotas).
UBICACIÓN CELULAR
En las células eucariotas, los ribosomas están libres en el citosol o en estrecha asociación con el
RER. Los ribosomas asociados al RER son responsables de la síntesis de las proteínas que
serán exportadas de la célula, incorporadas a las membranas o importadas a los lisosomas.
Los ribosomas citosólicos sintetizan proteínas necesarias en el mismo citosol o que se destinan al
núcleo, las mitocondrias y los peroxisomas.
TRÁFICO DE RIBOSOMAS
La síntesis de proteínas comienza a formarse sobre un ribosoma libre. La síntesis se detiene
hasta que el ribosoma alcanza el RE. Cuando el ribosoma toma contacto con la membrana, la
síntesis proteica comienza de nuevo. A medida que el RNA se va formando sale del ribosoma, y
se transporta hacia el lumen del RE.
El proceso que dirige al ribosoma que sintetiza una proteína destinada a entrar en el RE para que
se una al RE consta de cuatro componentes: 1. Secuencia señal. 2. Partícula de reconocimiento
de la señal (SRP). 3. El receptor de la SRP (SR). 4. El translocón
ENTRADA EN EL RE
 SECUENCIA SEÑAL
Su presencia identifica al péptido naciente como uno de los que deben atravesar la membrana del
RE. Está formada por residuos hidrofóbicos, a veces cargados negativamente.
 PARTÍCULA DE RECONOCIMIENTO DE LA SEÑAL (SRP)

Partícula que reconoce a la secuencia señal y se une a ella y al ribosoma. Dirige el ribosoma y la
cadena polipeptídica naciente a la membrana del RE. La SRP costa de seis moléculas (una de las
cuales es SRP54, una GTPasa) y una molécula de RNA.
La SRP va probando los ribosomas hasta localizar uno que muestra la secuencia señal. Después
de que SRP se une a ella, la interacción entre ribosoma y SRP detiene la síntesis de proteínas.
 EL RECEPTOR DE SRP (SR)

El receptor de la SRP es una proteína integral de membrana formada por dos subunidades: SRa
(GTPasa) y SRb.
 EL TRANSLOCÓN
El complejo SRP-SR fija el ribosoma a la membrana del RE. Allí se encuentra con la maquinaria
de translocación (llamada translocón). El translocón está formado por proteínas integrales y
periféricas. Es un canal por el que puedan pasar proteínas.
El canal se abre cuando el translocón y el ribosoma se unen uno al otro. La síntesis proteica se
reanuda cuando la cadena polipeptídica pasa hacia dentro del lumen del RE a través del
traslocón.
CICLO FUNCIONAL DE LA SRP
1. La síntesis proteica empieza en los ribosomas libres. 2. La secuencia señal sale del ribosoma,
se une a la SRP y la síntesis proteica se detiene. 3. El complejo SRP-ribosoma contacta con el
receptor de SRP en la membrana del RE. 4. La SRP y el receptor de SRP hidrolizan de forma
simultánea sus GTP unidos. Se reanuda la síntesis proteica y se libera SRP.
5. La peptidasa señal puede cortar la secuencia señal en cuanto entra en el lumen del RE. 6. La
síntesis proteica continúa, y la proteína se acumula dentro del RE. 7. Al completarse la síntesis de
la proteína, se libera el ribosoma. 8. Se cierra el túnel proteico del translocón.
CARGA DE LAS PROTEÍNAS HACIA SU DESTINO
1. La proteína recién sintetizada quedará flotando dentro del lumen del RE hasta que se una al
receptor de carga. 2. Esta unión secuestra a la carga proteica en una región que después puede
formar una yema en la membrana.
3. La yema transportará la proteína hacia su destino: membrana plasmática, lisosoma o exterior
celular. 4. Para que la proteína llegue a su destino tiene que unirse a un receptor del RE asociada
al destino de esa proteína.

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APUNTES-SEGUNDO-CUATRIMESTRE.

Reservados todos los derechos.

La gluconeogénesis es una ruta que se lleva a cabo únicamente en el hígado (mayoritariamente)

El oxalacetato no tiene un transportador específico para salir de la mitocondria, por lo que se

El paso de oxalacetato a malato requiere un gasto de NADH, y se produce por la malato

10. FORMACIÓN DE GLUCOSA A PARTIR DE GLUCOSA-6-FOSFATO

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + H+ + 4 H2O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+

- 4 ATP: 2 del piruvato a oxalacetato y 2 de 3-fosfoglicerato a 1,3-bis-fosfoglicerato

Estas enzimas transforman el glicerol en glicerol-3-fosfato, y este en dihidroxiacetona fosfato

El consumo de alcohol, especialmente en personas desnutridas, produce hipoglucemia. Este

Se localiza en el citosol. La vía es muy escasa en la glándula mamaria en no lactancia, músculo y

2. LA 6-FOSFOGLUCONOLACTONA SERÁ HIDROLIZADA A 6-FOSFOGLUCONATO

3. EL 6-FOSFOGLUCONATO SUFRIRÁ UNA DESHIDROGENACIÓN Y

BALANCE GLOBAL FASE OXIDATIVA:

FASE NO OXIDATIVA (rotura y formación de enlaces C-C)

En esta fase se producen osas de 3, 4, 5, 6 y 7 carbonos que conducen a la síntesis de pentosas.

TRANSALDOLIZACIÓN: las transaldosas se encargan de eliminar un fragmento de 3 C y lo

1. ISOMERIZACIÓN DE LA RIBULOSA 5-P EN RIBOSA 5-FOSFATO Y EN XILULOSA-5-

3. TRANSALDOLIZACIÓN DE LA SEDOHEPTULOSA-3-FOSFATO PARA DAR ERITROSA-

4. TRANSCETOLIZACIÓN PARA DAR LUGAR AL GLICERALDEHÍDO 3-P Y A LA

Se gastan 3 pentosas fosfato (2 xilulosas-5-fosfato y 1 ribosa-5-fosfato) y se obtienen 2 fructosas-

La ruta se da 2 veces la vuelta, es decir, en el balance global de la ruta obtenemos 2 moléculas

En la ruta de las pentosas fosfato la oxidación se produce en las primeras reacciones, el

Vamos a analizar la glucosa-6-fosfato en 4 situaciones metabólicas diferentes.

 SE REQUIERE MUCHA MÁS RIBOSA-5-FOSFATO QUE NADPH

5 Glucosa-6-fosfato + ATP  6 Ribosa-5-fosfato + ADP

Glucosa-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O  Ribosa-5-fosfato + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

 SE REQUIERE MUCHO MÁS NADPH QUE RIBOSA-5-FOSFATO

Glucosa-6-fosfato + 12 NADP+ + 7 H2O  6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi

 SE REQUIERE NADPH Y ATP

3 Glucosa-6-fosfato + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP 

En la fase no oxidativa, a partir de 2 fructosas, obtenemos 4 gliceraldehídos y 1 gliceraldehído.

El glucógeno se encuentra en forma de gránulos citoplasmáticos, con un tamaño variable. A

La adrenalina se libera a la sangre en situaciones de estrés o de actividad muscular intensa y

La fosforilasa a, es la forma independiente de AMP, en cambio, la fosforilasa b es dependiente de

REGULACIÓN POR Ca2+. Durante la contracción muscular, se produce un aumento de calcio

Por tanto, en hígado y en músculo, la insulina, al desencadenar la activación de PP1, inhibe la

REGULACIÓN CONCERTADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO. Cuando

Es la enfermedad de von Gierke, donde se produce un déficit de la glucosa 6-fosfatasa. Esto

LA GRASA COMO RESERVA ENERGÉTICA

Las enzimas de oxidación de ácidos grasos en células animales se localizan en la matriz

Á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑜 + 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑇𝑃 → 𝐴𝑐𝑖𝑙𝑔𝑟𝑎𝑠𝑜 − 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑀𝑃 + 2 𝑃𝑖

Acilgraso − CoA + carnitina → Acilgraso − carnitina + CoA − SH (citosólico)

Acilgraso − carnitina + CoA − SH (mitocondrial) → Acilgraso − CoA + carnitina

2. HIDRATACIÓN DEL TRANS-Δ2-ENOIL-CoA

3. DESHIDROGENACIÓN DEL L-β-HIDROXIACIL-CoA

ECUACIÓN GLOBAL PARA LA OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL:

El oleil-CoA sufre 3 ciclos de betaoxidación, generando 3 moléculas de AcetilCoA; por lo que

 FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS  CETOGÉNESIS

El acetoacetato que se ha producido se reduce de forma reversible a D-β-hidroxibutirato por

1. OXIDACIÓN DE D- β-HIDROXIBUTIRATO A ACETOACETATO. Se produce gracias a la

La importancia de la síntesis de ácidos grasos reside en que la capacidad de almacenar reservas

Como el acetil-CoA se forma en la matriz mitocondrial por el complejo piruvato deshidrogenasa y

 DOMINIOS DE LA ÁCIDO GRASA SINTASA

 LA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS  ACP

 REDUCCIÓN DEL GRUPO CARBONILO EN C3

 REDUCCIÓN DEL DOBLE ENLACE

Tras 7 ciclos de funcionamiento se forma un AG saturado de 16C (palmitato siempre) que se

En cada ciclo catalítico posterior al primero, se incorporan 2C de un resto acetilo a partir de