Hepatitis B: Post. Dra. Anaclara Firpo Reggio Post. Dr. Steven Tapia Villacís Prof. Adj. Dra. Mariana Guirado
Hepatitis B: Post. Dra. Anaclara Firpo Reggio Post. Dr. Steven Tapia Villacís Prof. Adj. Dra. Mariana Guirado
Hepatitis B: Post. Dra. Anaclara Firpo Reggio Post. Dr. Steven Tapia Villacís Prof. Adj. Dra. Mariana Guirado
www.infectologia.edu.uy Yuen M, et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers. 2018;4(1).
Epidemiología
• Reservorio: Ser humano.
• Susceptibilidad: Universal sin inmunización previa.
• Transmisión: Fluidos con alta carga viral (vertical, percutánea,
sexual).
Tasas de seroprevalencia y modos de transmisión de Hepatitis B
Característica Alta Intermedia Baja
Estado de Portador (%) ≥8 2 – 7.99 <2
Sur y este de Europa,
Esquimales de Alaska, EEUU, Canadá, Europa
Mediterráneo oriental, Pacífico
África sub-sahariana, Occidental, Australia, México,
Occidental (Exceptuando
Distribución Somalia, Yemen, Haiti, Centro y Sudamérica (Excep
Australia, Japón) Sudeste
Papua Nueva Guinea, Suriname, Colombia y Belize);
asiático, Asia central (Excep.
Islas Salomón Nepal, India, Japón
Nepal e India), Colombia.
Perinatal e infancia
Edad de la infección Infancia Adultez
temprana
Modo de transmisión Materna y perinatal Percutánea, horizontal Sexual, Percutánea
Percutánea
Vertical
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www.infectologia.edu.uy Ozaras R, Tahan V. Viral hepatitis: Chronic Hepatitis B. Springer Nature; 2018.
Fisiopatología Detección Viral
Hepatocito Torrente Sanguíneo
Citoplasma
Sangre
Suero
Exudado de ALTA
Heridas
Núcleo
Viriones HBeAg
completos con
rcADN
Semen
HBeAg
Fluido vaginal
Saliva MEDIA
PreC Gen del Core HVB
Dominio
C-terminal
Proteína Core
Traducción
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Fisiopatología Respuesta Inmune Innata Respuesta Inmune Adaptativa
Célula B
• “Hepatitis Inmune”
Célula de Monocitos
Kupffer
Célula Anticuerpos
CD4+ TH2
• Respuesta innata: Célula T
de HbcAg
• T CD8: Citólisis Célula NK Célula T NK Macrófago
Hepatocito no
citolítico
Célula T CD8+
HVB específica
Partículas subvirales
8/4/21 Yuen M, et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers.7 2018;4(1).
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Historia natural
Período
Ventana
Infección
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Infección por Hepatitis B: Fase Aguda
• HBsAg detectable en sangre < 6 meses.
• Período de incubación de 4 a 16 semanas post exposición
• 3 formas de presentación
Anictérica Ictérica Fulminante
Niveles de ALT
Infección crónica Hepatitis crónica Infección crónica Hepatitis crónica
Nueva terminología
HBeAg + HBeAg + HBeAg - HBsAg-
Inmune activa o de Crónica residual /
Vieja terminología “Inmunotolerancia” Portador inactivo
clearence Reagudización
Incrementada (Innata y Incrementada -
Respuesta inmune Limitada Limitada
adaptativa) Reagudizada
Normal / Cambios Necro-inflamación ± Necro-inflamación ±
Histología hepática Normal
mínimos Fibrosis Fibrosis
Carga viral (UI/mL) > a 107 20.000-107 < 2.000 (o <20.000) >2.000 (o >20.000)
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Manifestaciones sistémicas
Se deben a fenómenos 20% de casos
inmunológicos relacionados con la §Depósito de Inmunocomplejos
respuesta del organismo §Autoanticuerpos
Pueden ser la única manifestación §Antígenos inducidos por virus
dada la rápida progresión del cuadro §Antígenos virales extra-hepáticos
Vasculitis Manifestaciones
(Panarteritis nodosa, neurológicas
púrpura, crioglobulinemias Guillain Barré, meningitis,
1-15%) encefalitis
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Curación Funcional
• Hace referencia al cambio de HBsAg + a – con presencia de Anti-HBs +
• Tasa de clearence de HBsAg anual es de 0.5–0.8% por año.
• 1,076 pacientes con hepatitis B crónica en Taiwan, probabilidad acumulada
pérdida de HBsAg 8.1% después de 10 años y de 44.7% después de 25
años.
• Puede ocurrir en presencia de tratamiento antiviral (IFNs > ANs)
• Se asocia con mejoría clínica y reducción de la inflamación-necrosis hepática.
• Riesgo de CHC siempre latente (Si HBsAg (+) en > 50 años, Co-infección
VHC/VHD, Cirrosis)
Terrault N, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018
www.infectologia.edu.uy Hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
Abordaje diagnóstico
Historia • Antecedente familiar de Cirrosis/CHC
Clínica • Coinfecciones (VHC,VIH)
• Manifestaciones hepa/extrahepáticas
Ex. Físico • Enfermedades asociadas (Sd. metabólico)
• Ecografía abdominal
Imagen • Elastometría
hepática (fibroscan)
Biopsia
Antígenos
qHBsAg: Nuevo marcador, determina cantidad de ADNccc en el hepatocito
Se encuentra íntimamente asociado a la replicación del ADN viral.
HBeAg Presencia indica transmisibilidad
Mutantes de forma PreC – No expresan HBeAg.
Se correlaciona con la actividad transcripcional del ADNccc en pacientes con HBeAg
Marcadores Virales
HBcrAg negativo.
Uso potencial en detectar portador crónico y recidivas.
Anticuerpo “protector” (Resolución / Inmunidad)
Anti-HBs Su producción puede reducirse a valores bajos en pacientes inmunocromprometidos.
Anticuerpos
www.infectologia.edu.uy Chen F, et al. Hepatitis B Virus, Hepatitis C Virus, the Microbiome, and Hepatocellular Carcinoma.
Gastrointestinal Diseases and their Associated Infections. 2019;:41-54.
Anti-HBc “aislado”
Período Mutación
Anti-HBs bajo Falso Positivo
Ventana HBsAg
• Infección • Mutaciones en el • Residentes de
pasada/resuelta (Típica gen S o el gen de áreas de baja
de la adquisición en la • Fase aguda de la Polimerasa.
infección. prevalencia sin
infancia)
• Alteran el sitio “a” factores de riesgo
• Carga viral baja (20-200 • Anti-HBc IgM que es la diana del
UI/L) positivo • Dependiente del
• Residentes de regiones HBsAg tipo de técnica
hiperendémicas. • 2 a 4 semanas • CV y Anti-HBc (Poco frecuente en
• Inmunocomprometidos. positivos la actualidad)
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Estudios paraclínicos
Hematológicos:
• Hemograma (ADE, VES, Plaquetas) – Anemia crónica
Bioquímicos
• Hepáticos: ALT, AST, Bilirrubinas, INR. (Funcionalidad – Lisis celular)
• Renales: Urea, Creatinina, eFGR (Valoración manif extra hep, efectos tto)
• Otros según manifestaciones – comorbilidades.
Co-Infecciones
• VHC, VHA, VIH, ETS
Elastograma: hepática.
• Útil para evaluación, no para exclusión (> cirrosis)
• Puntos de corte ≤6,2 kPa y >9,4 kPa para fibrosis significativa.
Crónica
Aguda
Medidas de soporte Se enfoca en prevención de cirrosis – CHC
Evitar medicación hepatotóxica / Objetivos de respuesta:
metabolismo hepático 1. Bioquímica: Normalización de TGO/TGP
Evitar AADs-95% pacientes (<40)
seroconvierten espontáneamente 2. Virológica: ¯ ADN-VHB
Aguda fulminante: TRASPLANTE 3. Histológica: ¯ de inflamación tisular (Ishak
HEPÁTICO <2)
Tto antiviral: Si INR o Ictericia > 4 4. Serológica: Negativación HBeAg con/sin
sem Seroconversión a Anti-Hbe.
5. Prevención: de reactivación / recurrencia/
transmisión
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¿Cuando tratar?
Pacientes HBeAg positivo Pacientes HBeAg negativo
Tipo de
Consenso ADN-HVB ADN-HVB
ALT U/L ALT U/L
UI/mL UI/mL
> Valor normal y/o > Valor normal y/o
≥2000 necroinflamación o fibrosis ≥2000 necroinflamación o fibrosis
EASL 2017 moderada moderada
≥20.000 > 2 N (x grado fibrosis) ≥20.000 > 2 N (x grado fibrosis)
AASLD 2016 > 2 N o compromiso > 2 N y/o compromiso tisular
>20.000 >20.000
tisular significativo significativo
Cirrosis
• Todo paciente con VHB y cirrosis compensada o descompensada debe
recibir tratamiento independientemente de CV y niveles de TGO.
• Tratamiento según perfil. TDF/TAF/Entecavir.
Trasplante hepático: 2 escenarios
1.Paciente con VHB pre-trasplante
2.Paciente receptor HBsAg (-) con donante Anti-HBc (+).
• Recurrencia al 90% previa terapia (Profilaxis HBIg – ANs).
• HBIg – Pacientes de alto riesgo, CV, Resistencia antiviral.
• TDF/TAF/Entecavir – Útil pre y post trasplante.
Tratamiento:
• Evitar monoterapia con lamivudina ( riesgo de
resistencia) AASLD 2018
• Elección: TDF/TAF (ClCr >30 mL/min) + emtricitabina • Pacientes VIH + solicitar
• Si contraindicación TDF/TAF – entecavir Anti-HBc (Total), Anti-HBs.
• Si no se puede usar tto que cubra a ambos – adefovir /
PEG-IFNa
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Fármacos antivirales
Tratamiento
Antiviral
Análogos
Inmunomodulares
nucléo(t)sidos
¯ transcripción de ARN
Alta Barrera Baja Barrera
pre-genómico
Genotipos A, B, C, D
Genotipos C, D, E, F y G
HBeAg +
Indefinido
12-24 meses
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TENOFOVIR ENTECAVIR TELBIVUDIN ADEFOVIR LAMIVUDINA
A
CLASE Nucleótido Nucleósido Nucleósido Nucleótido Nucleósido
Análogo de guanosina Análogo de citidina
Análogo de
guanosina. Análogo de Timidina. Análogo
300 veces + Útil en baja viremia
Emparentado con de adenosina (<20000 UI) y
potente que LAM. Resistencia cruzada duración de
adefovir (resistencia
cruzada) Comparte con lamivudina y Resistencia cruzada tratamiento hasta 6
DESCRIPCIÓN entecavir meses
resistencia 45%, con Tenofovir
Coinfección con VIH utilizar altas dosis.
Bajo costo
DOSIS 300mg/día 0,5-1mg/día 600mg/día 10mg/día 100mg/día
VÍA oral oral oral oral oral
RESISTENCIA ninguna 1,2% (5 años) 25% (2 años) 29% (5 años) 70% (5 años)
CATEGORÍA
B C B C C
EMBARAZO
Muy raros:
Intolerancia
Nefropatía
EFECTOS digestiva. Miopatía (elevación Toxicidad Muy raros:
Disminución
ADVERSOS Acidosis láctica grave CPK) Renal Intolerancia digestiva
densidad mineral ósea
en insuficiencia
hepática
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Coinfección VHB - VHD
• El virus de la hepatitis D (VHD) es un virus de ARN defectuoso
monocatenario circular de sentido negativo.
• 6-8% de los pacientes con VHB están coinfectados con VHD.
• La infección se presenta como coinfección (infección simultánea por
VHB-VHD) o como sobreinfección en un paciente con infección crónica
por VHB.
• Puede ocurrir hepatitis fulminante en el 3-4% de los individuos
coinfectados.
• La sobreinfección crónica de VHD y VHB conduce a una alta tasa de
enfermedad crónica y hepatitis viral crónica severa y progresiva con un
alta tasa de cirrosis.
• El tratamiento de VHD-VHB es con PEG-IFNa 12 a 18 meses.
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Hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
Coinfección VHB-VHC
• 3 – 18% de los pacientes con VHB presentan coinfección.
• Áreas endémicas
• Usuarios de drogas IV
• VIH+
• Superinfección por VHC: Suprime replicación de VHB, disminuye el
clearence viral.
• No superpone una ventaja – riesgo de cirrosis / CHC.
• El tratamiento para ambas infecciones ¯ riesgo de CHC.
Reactivación: riesgo en pacientes con HBsAg. Si uso de AADs.
Previo a tratar VHC – Descartar siempre coinfección.
Si es (+): Valorar criterios para inicio de terapia.
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Hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
VHB - Embarazo
• Toda mujer embarazada –
Tamizaje
• Tratamiento sí:
• Enfermedad hepática activa que
no puede diferir tratamiento.
• Continuación tratamiento en
madre que se embaraza y es
VHB(+)
• Prevención transmisión vertical
(Según niveles de HBeAg y CV)
• Elección: TDF – Categoría B
• La lactancia no está
contraindicada.
OMS, Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection, 2015
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Cada 6 meses
ALT, CV-HVB
www.infectologia.edu.uy OMS, Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection, 2015
§ Respuesta virológica
PCR negativa (<10 UI/mL)
§ Respuesta virológica parcial*
ADN-HVB detectable ¯ 1 log10
§ Recaída virológica+
> 1 log10 en CV del nadir registrado.
*Si está con TDF/TAF/Entecavir continuar. Si no, cambiar
TDF/TAF/Entecavir
§ Recaída clínica+
Recaída virológica + ALT >2 N
OMS, Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection, 2015
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Prevención
• Enfermedad inmunoprevenible.
• Seroconversión a Anti-HBs > 90% en pacientes
adultos y 88,5 – 95,8% en RNs de madres
VACUNAS DISPONIBLES infectadas.
Monovalentes • Obligatoria en Uruguay desde 1997.
Engerix y Recombivax (0- 1a2 -6 a
12) • Indicaciones:
Combinadas • Prevención ocupacional y de estudiantes expuestos al
§ Pediarix (DTaP, HVB, PIV) virus
• Contactos cercanos de paciente VHB
§ Twinrix (Hep A+B) (0-1-6)
• Enfermedad hepática – renal
§ Heplisav-B (2 dosis, 4 sem) • Adultos VIH + (Susceptibles y Anti-HBc aislado)*
• Viajeros a zonas endémicas.
• Usuarios de drogas iv.
• Personas privadas de libertad.
Terrault N, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018
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Hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
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MSP Guía Nacional de Vacunación en situaciones especiales 2018.
Conclusiones
• Prevalencia variable a nivel global (Uruguay zona de riesgo bajo).
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8/4/21 34
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