Oncología

Resumen

1.1. Generalidades
Marcadores tumorales

Por sí solos no son diagnósticos, por lo que es necesaria la confirmación histológica. La sensibilidad de los marcadores tumorales varía en relación con el esta-
dio tumoral: suele ser baja en los estadios iniciales, y elevada en los estadios más avanzados. Estos datos sugieren que la mayoría de los marcadores tumorales
no son excesivamente útiles en el diagnóstico, pero sí en el pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva y control evolutivo de un tumor (monitorización de la
respuesta al tratamiento).

Hay que destacar, por su especial utilidad en la práctica clínica habitual, los siguientes marcadores de secreción: PSA, LDH, tiroglobulina, β-HCG, CEA, CA 19.9,
CA 125 y CA 15.3.

Tipos de tratamiento en oncología

En función del objetivo del tratamiento oncológico, los tratamientos se pueden dividir en los siguientes tipos:
• Neoadyuvante. Tratamiento que se administra previo a una terapia locorregional definitiva (generalmente, la cirugía) en aquellas situaciones en las que la
enfermedad es resecable de entrada, con la intención de mejorar los resultados del tratamiento en términos de eficacia (márgenes negativos), y efectos
secundarios (por ejemplo, evitar una amputación o disminuir el riesgo de sangrado), sin comprometer la supervivencia. Suele emplearse en los tumores
de mama y esofagogástricos.
• De inducción. Tratamiento administrado antes de realizar una terapia locorregional definitiva, por ser en ese momento imposible su realización (por
ejemplo, metástasis hepáticas masivas en cáncer colorrectal). La meta principal de la quimioterapia de inducción es reducir al máximo posible un tumor
avanzado, consiguiendo su resección quirúrgica y/o su tratamiento definitivo con radioterapia a dosis radicales. Suele emplearse en cáncer colorrectal y
en tumores de cabeza y cuello.
• Adyuvante. Tratamiento que se administra después de un tratamiento locorregional definitivo, con la intención de disminuir el riesgo de recaída y de
muerte. Claros ejemplos son los cánceres colorrectal, de mama y de pulmón.
• Concomitante o concurrente. Tratamiento administrado en combinación con la radioterapia. Suelen utilizarse fármacos radiosensibilizantes (potencian
el efecto de esta) como el cisplatino o el 5-fluorouracilo o sus derivados. Se emplea principalmente en los cánceres de cabeza y cuello, en el de pulmón
y en los ginecológicos.
• Paliativo. Tratamiento que se utiliza en situaciones en las que no es posible la curación de la enfermedad, con la intención de mejorar la calidad de
vida (retrasar la aparición de síntomas y/o reducir su intensidad) y prolongar la supervivencia. Es el tipo de tratamiento más habitual en los pacientes
metastásicos.

Fundamentos de radioterapia

A. Tipos de radioterapia

Los tipos de radioterapia son los siguientes:

• Radiación externa. Administrada mediante un acelerador lineal externo.
• Braquiterapia. La fuente radiactiva se sitúa dentro o en la proximidad del volumen que se ha de tratar. Su principal ventaja es la rápida caída de dosis que
emiten las fuentes radiactivas en la zona que se quiere tratar, lo que permite administrar una gran dosis al volumen de tratamiento con una disminución
de dosis en los tejidos de alrededor. Según la dosis, se clasifican en baja, media o alta tasa de dosis (esta última no requiere ingresos, es más rápida y con
una dosimetría más fiable). Su colocación puede ser endocavitaria, superficial, intersticial o endoluminal en función del tejido a tratar. Suele utilizarse en
los tumores genitourinarios (cérvix, endometrio, próstata, etc.).

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1.2. Genética del cáncer

Características de las células malignas

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Las células normales requieren señales mitogénicas de crecimiento para pasar de un estado de reposo
a un estado proliferativo. Para adquirir la autonomía de estas señales, existen tres estrategias moleculares que implican la alteración de las señales de
crecimiento extracelular, de la transducción transcelular de la señal o alteraciones a nivel de los circuitos intracelulares. Un claro ejemplo es la mutación
de K-RAS que conlleva la generación de estímulos proliferativos intracelulares con independencia de la unión del receptor al ligando.
• Insensibilidad de las señales inhibitorias del crecimiento: Las células tumorales pueden evitar las diferentes señalizaciones antiproliferativas, siendo
un claro ejemplo la pérdida del gen supresor de tumores del retinoblastoma.
• Evasión de la apoptosis: Un ejemplo es la producción de factores de supervivencia como el IGF (factor de crecimiento de insulina).
• Potencial de replicación ilimitado. La sobreexpresión de la enzima telomerasa impide que se acorten los telómeros de los cromosomas, permitiendo
así un número indefinido de divisiones celulares.
• Angiogénesis. Las células tumorales y las transformadas son capaces de producir el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Dicho factor
induce a la formación de vasos sanguíneos, lo que permite que el tumor esté bien vascularizado y sus células no se necrosen por falta de nutrientes,
siendo un proceso vital en el desarrollo tumoral. En los últimos años se han creado múltiples fármacos contra dicho mecanismo, bien actuando a nivel
del factor soluble VEGF (bevacizumab), bien contra el receptor VEGFR (pazopanib).
• Invasión tisular y metástasis. Son necesarias múltiples alteraciones para conseguir vencer la adhesión celular, eliminar la matriz extracelular, penetrar
en los vasos y ser capaces de asentarse sobre un órgano diferente al inicial.
• Inflamación promovida por el tumor. El tumor libera diversas citoquinas que crean un microambiente tumoral altamente inmunosupresor
• Evitar la destrucción por el sistema inmune. El tumor es capaz de evadir la respuesta del sistema inmune sobre sus células por medio de diferentes
mecanismos. Las células tumorales pueden expresar antígenos diferentes a las de las células normales del organismo, lo que estimula la respuesta
inmune. En este sentido el tumor puede expresar ligandos que envían señales de coestimulación negativa sobre las células T (como PD-L1) o bien alterar
la presentación antigénica mediante el complejo mayor de histocompatibilidad. Ejemplo de estrategia terapéutica es la inmunoterapia mediante anticuer-
pos monoclonales que bloquean la unión de PD-1 y PD-L1 como pembrolizumab o nivolumab.
• Inflamación promovida por el tumor. El tumor libera diversas citoquinas que crean un microambiente tumoral altamente inmunosupresor.
• Inestabilidad genómica y mutación. Las células tumorales son altamente inestables a nivel genómico. Una estrategia terapéutica cosiste en bloquear
los sistemas de reparación del ADN (tras la exposición a quimioterápicos habitualmente) para generar más daño en el ADN y promover la muerte celular.
Los inhibidores de la PARP son un ejemplo de este tipo de estrategia terapéutica.
• Desregulación energética celular. Las células tumorales tienen alteraciones en las principales rutas metabólicas de glúcidos, lípidos y proteínas.

1.3. Tratamiento farmacológico en oncología:

Tipos de quimioterapia

A. Inhibidores de la topoisomerasa

Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina)

Se clasifican también como antibióticos antitumorales. Actúan inhibiendo la topoisomerasa II. Se emplean en neoplasias hematológicas y en otros muchos
tumores (por ejemplo, cáncer de mama, sarcomas y cáncer de ovario). Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad, que puede ser aguda (arritmias, peri-
carditis, miositis) o crónica irreversible (dependiente de la dosis acumulada) con insuficiencia cardíaca refractaria, que se potencia con la radioterapia y otros
fármacos como trastuzumab o Pertuzumab. Además, producen mielosupresión, estomatitis y alopecia intensa. Son fármacos muy vesicantes; con la extrava-
sación pueden producir necrosis cutáneas. Existen formas liposomiales que disminuyen en parte la toxicidad del fármaco

Tratamiento endocrino

A. Inhibidores de la aromatasa

Se dividen en esteroideos (exemestano) y no esteroideos (anastrozol y letrozol). Inhiben la vía enzimática, que convierte los andrógenos en estrógenos en los
tejidos periféricos, principal fuente de estrógenos en la mujer posmenopáusica.

Indicación: adyuvancia y en fase metastásica del cáncer de mama hormonosensible en mujeres posmenopáusicas. Más eficaces que el tamoxifeno (MIR
18-19, 213). Como principales efectos secundarios hay que destacar que provocan osteoporosis (al contrario del tamoxifeno, que protege el hueso), artralgias,
mialgias y sofocos.

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Tratamiento biológico

A. Anticuerpos monoclonales

Bevacizumab. Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Se une a todas las
isoformas del VEGF-A e impide su asociación con el receptor del VEGF 1 y 2 (VEGFR) en la superficie de células endoteliales, produciendo la inhibición de la
angiogénesis tumoral. Hay que destacar como efectos secundarios más característicos los siguientes: HTA (20-50%, siendo grave en el 10-15% de los casos),
alteraciones en el proceso de cicatrización de las heridas (se recomienda suspenderlo y reintroducirlo al menos 4 semanas antes o después de una interven-
ción quirúrgica o procedimiento invasivo), perforación gastrointestinal, hemorragias (la más frecuente es la epistaxis), fenómenos tromboembólicos arteriales,
proteinuria (5%), leucoencefalopatía posterior reversible, etc

La leucoencefalopatía posterior reversible es un cuadro clínico caracterizado por hipertensión, cefalea, alteraciones visuales, deterioro del nivel de conciencia y
crisis epilépticas. En las pruebas de imagen se observa afectación de la sustancia blanca posterior, especialmente en región occipital y cerebelo. Estas lesiones
suelen ser reversibles en varios meses.

Cetuximab. Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 dirigido contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR). EGFR se sobreexpresa en una amplia variedad de tumores sólidos (colon, pulmón, cabeza y cuello, y páncreas, entre otros). Se une a EGFR evitando
la homodimerización o la heterodimerización del receptor. Este fenómeno impide la autofosforilación del receptor y el inicio de la cascada de señalización
intracelular de EGFR. Está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con gen KRAS/NRAS/BRAF de tipo nativo (MIR 16-17,
214). Como toxicidad característica, presenta rash acneiforme (efecto secundario más frecuente, hasta el 90% de los pacientes lo desarrolla), que se resuelve
tras suspender el tratamiento; así como toxicidad ungueal, hipomagnesemia, entre otras (MIR 11-12, 123). El desarrollo de toxicidad cutánea parece ser un
marcador de actividad antitumoral (MIR 18-19, 215).

1.4. Urgencias oncológicas

Síndrome de compresión medular

El más frecuente es el mieloma, seguido de los cánceres de próstata, mama y pulmón. La afectación más frecuente es en tórax, seguida de la lumbosacra y
de la cervical.

La clínica suele comenzar con dolor, continuo y localizado, que empeora con los movimientos. Posteriormente suele aparecer el déficit motor, seguido del
déficit sensitivo. Los síntomas autonómicos como incontinencia, retención de orina o impotencia suelen implicar mal pronóstico.
La prueba de imagen de elección para el diagnóstico es la resonancia magnética.
El tratamiento específico con cirugía descompresiva se realiza en pacientes con esperanza de vida > 3 meses y con raquis inestable.
La radioterapia está indicada en pacientes cuya cirugía no esté indicada o bien tras la cirugía si no hay contraindicación.
Los corticoides se deben iniciar ante la mínima sospecha clínica.
En la Figura 1.1. se observa el algoritmo de tratamiento para pacientes no candidatos a cirugía (lo más habitual).

Sospecha de compresión medular

Exploración neurológica

Normal Alterada

Rx Dexametasona
de columna en altas dosis

Normal Anormal RM

Tratamiento Metástasis Ausencia

sintomático epidurales de metástasis

RT con dexametasona TTO sintomático

MTX óseas sin afectación

del espacio epidural

RT

Figura 1.1. Manejo clínico-terapéutico de la compresión medular

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Hipercalcemia maligna

La hipercalcemia se define como la elevación de calcio total por encima de 10,5 mg/dl y de calcio iónico mayor de 1,4 mmol/l. La hipercalcemia maligna es la
urgencia metabólica más frecuente en oncología, pudiendo aparecer hasta en un tercio de los pacientes con cáncer, mostrándose con mayor incidencia en el
mieloma, en el cáncer de mama y en el carcinoma epidermoide de pulmón. Aunque la causa más habitual de hipercalcemia es el hiperparatiroidismo primario,
en los pacientes hospitalizados la causa más frecuente es el cáncer.

Los mecanismos por los que un tumor puede provocar hipercalcemia son los siguientes:
• Humoral (80% de casos). Por secreción del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP).
• Osteólisis (15-20% de los casos). Por reabsorción ósea por parte de osteoclastos.
• Producción de vitamina D. Sobre todo, en linfomas.
• Producción de PTH. Es raro en tumores distintos a los adenomas paratiroideos.

A. Clínica

• Somnolencia (50% de los pacientes).

• Otros síntomas: sed, poliuria, vómitos, anorexia, estreñimiento, dolor abdominal y cuadro confusional.

B. Tratamiento

Únicamente si calcio > 13 mg/dl o > 10,5 mg/dl + clínica:

• Suero salino fisiológico 0,9%
• Furosemida.

Si lo anterior no funciona.
• Bifosfonatos.

Si lo anterior no funciona:
• Calcitonina.
• Corticoides.

Obstrucciones oncológicas

A. Obstrucción intestinal

El tratamiento se basa en:

• Cirugía: Indicada si la esperanza de vida del paciente es superior a 2 meses y si ha existido cirugía desobstructiva previa (habiendo sido efectiva durante
más de 6 meses). Este tratamiento presenta alta mortalidad (15-30%), alto riesgo de fístulas, malos resultados y supervivencia corta. La cirugía está con-
traindicada ante bajo índice de Karnofsky, gran ascitis, mal estado nutricional, tumores difusos o carcinomatosis peritoneal.
• Tratamiento farmacológico (MIR 12-13, 129):
- Dieta absoluta, reposición hidroelectrolítica, SNG con aspiración (en función de la clínica del paciente) y, si fuera necesario, nutrición parenteral.
- Cloruro mórfico a la dosis necesaria para controlar el dolor.
- Espasmolíticos: escopolamina (1-3 mg/día).
- Haloperidol (5-10 mg/día).
- Corticoides: dexametasona a dosis altas.
• Endoprótesis autoexpandibles (stents). Cuando la obstrucción está localizada a nivel del intestino delgado y en colon. Debe existir un solo nivel de oclu-
sión intestinal y ausencia de carcinomatosis peritoneal.
• El tratamiento antiemético de elección en la obstrucción intestinal maligna completa refractaria es octreótida (MIR 11-12, 127).

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Tratamiento farmacológico del dolor

Neuromodulación

4.o escalón Dolor grave

3.er escalón Dolor moderado

· Opiáceo potente
2.o escalón Dolor leve
· No opiáceo
· Fármaco adyuvante
· Opiáceo débil
· No opiáceo 1.er escalón
· Fármaco adyuvante
· No opiáceo
· Fármaco adyuvante

Morfina Codeína, tramadol Paracetamol, AINE

Si es necesario,
terapia “en ascensor” Alivio del dolor

Figura 1.2. Escala analgésica de la OMS (modificada)

Los principios básicos del tratamiento del dolor son los siguientes:

El tratamiento debe ser pautado. Se recomienda utilizar la escalera analgésica (“ascensor analgésico”). El concepto es muy simple: en el primer escalón, se
recomienda el uso de un AINE (al paracetamol se le saca de este grupo, pudiéndolo combinar con cualquier AINE), y cuando dicho AINE falle en el control del
dolor, se añade un opiáceo débil (segundo escalón). Cuando esta combinación deja de ser efectiva, el opiáceo débil es reemplazado por uno potente (tercer
escalón), manteniendo el tratamiento del primer escalón (MIR 10-11, 125; MIR 09-10, 123). No deben utilizarse dos analgésicos del mismo grupo simultá-
neamente. No necesariamente hay que empezar en el primer escalón; según sea la intensidad del dolor y el estado físico del paciente, se puede iniciar el
tratamiento por el segundo o el tercer escalón.

Los analgésicos coadyuvantes, definidos como fármacos que alivian el dolor en situaciones específicas, sin ser considerados analgésicos estandarizados, pue-
den ser útiles en cualquier escalón si el tipo de dolor lo precisa.

Se incluyen antidepresivos, anticomiciales, anestésicos locales, benzodiacepinas, corticoides (como en el caso de metastástasis cerebrales con edema), anta-
gonistas de los receptores glutamatérgicos (NMDA), bifosfonatos y psicoestimulantes.

Analgésicos opioides:

Los opiáceos son agonistas (algunos agonistas parciales o antagonistas) de receptores opiáceos μ, κ y σ localizados principalmente en el SNC y en el músculo
liso digestivo, pupilar y vascular (en el músculo liso produce relajación), con las siguientes funciones:

Receptor Características
Analgesia supraespinal
Depresión respiratoria
μ Euforia
Sedación moderada
Miosis
Analgesia espinal
κ Sedación intensa
Miosis
Alucinaciones
κ Disforia
Estimulación psicomotora

Tabla 1.1. Receptores opiáceos

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Los opiáceos menores son la codeína, la dihidrocodeína y el tramadol (el más empleado por ser menos astringente, con amplia experiencia, disponible paren-
teral, con poca dependencia y depresión respiratoria, con cierto efecto en el dolor neuropático por inhibir la recaptación de serotonina).

Los opiáceos mayores son los siguientes:

• Agonistas puros. Morfina, oxicodona, fentanilo, metadona, hidromorfona y meperidina (o petidina). Tienen gran potencia analgésica. Prácticamente sin
techo analgésico. Su escasa afinidad y actividad sobre los receptores σ hace excepcionales los efectos debidos a ellos, por lo que son los fármacos de
elección.
En cuanto a la meperidina es importante recordar el gran inconveniente de tener un metabolito (normeperidina) con la mitad de potencia analgésica y una
vida media de 15-20 horas, que tras administraciones repetidas puede acumularse provocando hiperexcitabilidad del SNC con alteraciones del humor,
temblor, mioclonías e incluso convulsiones. Todo lo anterior lo hace ser un fármaco no recomendado en el tratamiento del dolor crónico de cualquier
etiología.
• Agonistas parciales. Buprenorfina. Menor potencia analgésica y techo analgésico.
• Agonistas-antagonistas. Pentazocina. Gran riesgo de disforia, cuadros psicomotores y alucinaciones.
• Antagonistas puros. Naloxona y naltrexona. Su gran afinidad por los receptores los hace capaces de desplazar al resto de los opiáceos y, al tener una
actividad intrínseca nula, son el tratamiento de elección en la intoxicación por opiáceos.

Otros temas de oncología:

• La elevación de la beta HCG es característica de pacientes con tumor germinal no seminoma
• La proteína que codifica el oncogén HER2/neu (ERBB2) es una proteína que actúa como receptor con actividad tirosin-quinasa de un factor de crecimiento
epidérmico.
• El oncogén p53 y myc codifican un factor de transcripción nuclear.
• Ras codifica una proteína con actividad GTPasa.
• APC codifica una proteína citoplasmática que regula la beta-catenina.
• Los factores de crecimiento fibroblásticos (FGF): Los factores de crecimiento fibroblásticos (FGF) incrementan el índice de actividad mitótica y la
síntesis del ADN. Esto facilita la proliferación de varias células precursoras que forman el tejido conectivo. También tiene relación con la angiogénesis
tumoral, la síntesis de colágeno, la proliferación de fibroblastos, la síntesis de colágeno, proliferación de queratinocitos, la migración de queratinocitos,
así como la estimulación de la epitelización. Las isoformas FGF- 1 y FGF- 2 están especialmente implicadas en la angiogénesis y en el estímulo del tejido
de granulación, incluso más que otros factores de crecimiento endotelial, como VEGF o PDGF.
• Recuerda que es la hipercalcemia y no la hipocalcemia la que da estreñimiento.