s41584 020 0426 0.en - Es

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
Críticas
Enfermedad de Kawasaki: fisiopatología y

conocimientos a partir de modelos de ratón
Magali Noval Rivas1,2✉y Moshé Arditi1,2,3✉
Resumen | La enfermedad de Kawasaki es una enfermedad febril aguda y vasculitis sistémica de etiología desconocida que
afecta predominantemente a niños pequeños, causa aneurismas de las arterias coronarias y puede provocar secuelas
cardiovasculares a largo plazo. La enfermedad de Kawasaki es la principal causa de enfermedad cardíaca adquirida entre
los niños en los EE.UU. En algunos niños con enfermedad de Kawasaki que no reciben tratamiento se desarrollan
aneurismas de las arterias coronarias, lo que provoca cardiopatía isquémica e infarto de miocardio. Aunque el tratamiento
con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) reduce el riesgo de desarrollar aneurismas de las arterias coronarias, algunos
niños tienen enfermedad de Kawasaki resistente a las IGIV y tienen un mayor riesgo de desarrollar daño en las arterias
coronarias. Además, la falta de pruebas de diagnóstico y biomarcadores específicos para la enfermedad de Kawasaki
dificulta el diagnóstico y el tratamiento tempranos.
El uso de modelos experimentales en ratones de vasculitis por enfermedad de Kawasaki ha mejorado
considerablemente nuestra comprensión de la patología de la enfermedad y ha ayudado a caracterizar los
mecanismos inmunes celulares y moleculares que contribuyen a las complicaciones cardiovasculares, lo que a su
vez ha llevado al desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores. Aquí, describimos la fisiopatología de la
enfermedad de Kawasaki y resumimos y discutimos el progreso obtenido de los modelos experimentales de
ratones y su posible traducción terapéutica a la enfermedad humana.
La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica que afecta a como IgA+Células de plasma25,26. La liberación de citoquinas
bebés y niños pequeños.1–3. La enfermedad de Kawasaki es ahora la proinflamatorias, como TNF e IL-1β, al infiltrarse en las células
principal causa de enfermedad cardíaca adquirida entre niños en inmunes promueve el daño de las células endoteliales vasculares
América del Norte, Europa y Japón.4,5. Cada vez se reconoce más que y el desarrollo de CAA.27,28.
las secuelas cardiovasculares resultantes de la enfermedad de Sin embargo, la comprensión de la fisiopatología de
Kawasaki infantil se extienden hasta la edad adulta y la enfermedad ya la enfermedad de Kawasaki está limitada por la baja
no se considera autolimitada.6–9. Los agentes desencadenantes de la disponibilidad de tejidos humanos de la enfermedad, la
1Departamentos de Pediatría, División de enfermedad de Kawasaki siguen sin identificarse; sin embargo, los falta de identificación de agentes etiológicos específicos
Enfermedades Infecciosas resultados de nuestro laboratorio10,11y otros12,13son consistentes con la que desencadenan la enfermedad y la comprensión
Enfermedades e interpretación de que probablemente un antígeno convencional sea el incompleta de los mecanismos moleculares y celulares
Inmunología, e Infecciosas y
responsable. La arteritis coronaria y los aneurismas que conducen a las secuelas cardiovasculares. Por lo
Enfermedades inmunológicas
Centro de Investigación (IIDRC), predominantemente de las arterias coronarias (AAC) ocurren hasta en tanto, los modelos animales experimentales que imitan
Departamento de Ciencias el 30% de los niños no tratados, aunque esta tasa se reduce al 5-7% en las características humanas de la enfermedad de
Biomédicas, Cedars-Sinai los niños tratados con dosis altas de inmunoglobulina intravenosa Kawasaki y su utilidad traslacional han sido invaluables
Centro Médico, Los Ángeles, CA,
(IGIV).3,14,15. El tratamiento con IGIV produce la regresión de CAA en 60 para la investigación de esta enfermedad. En esta
EE. UU.
a 75 % de los pacientes con enfermedad de Kawasakidieciséis,17. Sin revisión, analizamos los avances de los estudios en
2Departamento de Pediatría,
embargo, se desconocen los mecanismos exactos por los cuales la IVIG humanos y ratones que han contribuido a una mejor
Escuela David Geffen
de Medicina de UCLA, reduce la tasa de complicaciones cardiovasculares.18. Hasta entre el comprensión de la fisiopatología de la enfermedad de
Los Ángeles, CA, EE. UU. 15% y el 20% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki no Kawasaki y los circuitos celulares y moleculares
3Cedars-Sinai Smidt Heart responden al tratamiento con IGIV y estos individuos tienen una mayor implicados en el desarrollo de la enfermedad.
Institute, Cedars-Sinai Medical tasa de desarrollo de CAA.3,15,19–21.
Center, Los Ángeles, CA, EE. UU.
La enfermedad de Kawasaki se asocia con la infiltración de la
pared de la arteria coronaria por una amplia variedad de células Agentes etiológicos
✉correo electrónico:
inmunes innatas y adaptativas. El análisis inmunohistoquímico de Los agentes causales que inician la enfermedad aún no se han
magali.novalrivas@csmc.edu;
Moshe.Arditi@cshs.org
tejidos humanos post mortem muestra acumulación en la pared identificado más de 50 años después de la primera descripción de la
https://doi.org/10.1038/
arterial de monocitos, macrófagos y neutrófilos22,23y la presencia enfermedad de Kawasaki. Sin embargo, se sospecha que el
s41584-020-0426-0 de CD8 activado+células T24también desencadenante es de origen viral y ingresa al cuerpo a través de la
Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |391

Críticas
sobrenadante de cocultivo de células mononucleares de sangre

Puntos clave
periférica (PBMC) de pacientes con enfermedad de Kawasaki pero
• La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica infantil que conduce al desarrollo de aneurismas de no de controles47,48. Sin embargo, este resultado no pudo
las arterias coronarias; es la principal causa de enfermedad cardíaca adquirida en niños en los países
replicarse en estudios posteriores.49–51. En 2020 se identificó un
desarrollados.
péptido reconocido por los anticuerpos producidos durante la
• Se desconoce la causa de la enfermedad de Kawasaki, aunque se sospecha que es provocada por fase aguda de la enfermedad de Kawasaki.(árbitro.52). Aunque los
un patógeno infeccioso no identificado en niños genéticamente predispuestos.
epítopos de las proteínas parecen similares a los de los
• La enfermedad de Kawasaki podría no ser una respuesta inmune normal a un estímulo ambiental hepacivirus53, se requieren más estudios para determinar la
inusual, sino más bien una respuesta inmune inusual y descontrolada determinada genéticamente a
secuencia genética específica de la que surge este péptido.
un estímulo común.
En conjunto, la ausencia de estudios consistentes y reproducibles
• Aunque se desconoce el agente etiológico en humanos, los modelos murinos de vasculitis por
que identifiquen un agente etiológico específico sugiere que la
enfermedad de Kawasaki demuestran características patológicas similares y han acelerado
enfermedad de Kawasaki no es causada por uno sino por múltiples
sustancialmente los descubrimientos en el campo.
agentes infecciosos. La enfermedad aguda de Kawasaki se asocia con
• El análisis genético y transcriptómico de muestras de sangre de pacientes con
la infiltración de IgA+células plasmáticas en el tracto respiratorio, lo
enfermedad de Kawasaki y la evidencia experimental generada utilizando modelos de
que implica que las vías respiratorias superiores actúan como un portal
ratón han demostrado el papel crítico de Il-1β en la patogénesis de esta enfermedad y el
de entrada25,26. Una sugerencia es que el agente desencadenante
potencial terapéutico de atacar esta vía (actualmente bajo investigación en ensayos
clínicos). . podría ser una toxina ambiental o un antígeno transportado por las
corrientes de viento.54; sin embargo, esta posibilidad no puede
evaluarse rigurosamente hasta que se logre una identificación precisa
superficies mucosas en el pulmón29(Higo.1). Esta hipótesis está de los agentes etiológicos.29.
respaldada por la estacionalidad de los brotes de la enfermedad
de Kawasaki, que es similar a la de otras infecciones respiratorias. SNP que influyen en la susceptibilidad
En Japón se han observado dos picos estacionales, uno en Aunque la enfermedad de Kawasaki se ha observado en todo el
invierno y otro en verano, mientras que en EE.UU. los picos de mundo y en múltiples grupos étnicos, existen diferencias
incidencia se observan durante la primavera y el invierno.30. El geográficas en la incidencia. La incidencia más alta se da en
desarrollo de la enfermedad de Kawasaki es específico de la países asiáticos como Corea y Japón, donde ha aumentado en las
edad, siendo los niños de 6 meses a 5 años los que corren mayor últimas décadas y ahora es entre 10 y 20 veces más prevalente
riesgo.3,30,31, lo que sugiere una inmunidad pasiva protectora que en América del Norte y Europa.30. Esto aumentó la
materna contra el agente causal desde el nacimiento hasta los 6 susceptibilidad en los niños asiáticos, así como en los niños con
meses de edad y la importancia de la maduración del sistema ascendencia asiática que viven en América del Norte.31, indica que
inmunológico en niños ≥6 años de edad.29. los componentes genéticos predisponen a la susceptibilidad a
Las características clínicas de la enfermedad de Kawasaki, como enfermedades. En Japón, los hermanos de niños con enfermedad
fiebre alta, erupción y descamación de la piel, conjuntivitis y liberación de Kawasaki tienen un mayor riesgo de desarrollar la
intensa de citoquinas proinflamatorias, recuerdan a otras enfermedad55. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en
enfermedades infecciosas como los síndromes de shock tóxico múltiples genes se han asociado con una mayor susceptibilidad a
estafilocócicos y estreptocócicos.32. Algunos estudios han demostrado la enfermedad de Kawasaki(Higo.1); sin embargo, los mecanismos
que, en comparación con individuos de control sanos, los pacientes que vinculan esos SNP con la progresión de la enfermedad de
con enfermedad de Kawasaki tienen un repertorio de células T Vβ Kawasaki aún no se comprenden bien y requieren más
asimétrico y mayores frecuencias de Vβ2 circulante.+y Vβ8.1+Células T, investigación.
lo que llevó a la sugerencia temprana de que una toxina superantígena
podría tener un papel en el desencadenamiento de la enfermedad de Vía de señalización del calcio.Inositol 1,4,5-trifosfato 3-quinasa
Kawasaki.33–35. Sin embargo, resultados similares no se reprodujeron C (ITPKC), una quinasa que fosforila el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3
en estudios posteriores.36,37, lo que lleva a la hipótesis más ), participa en muchos procesos de señalización en una amplia
generalizada de que el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki gama de células. En las células T, IP3Se libera después de la
podría ser desencadenado por múltiples antígenos convencionales. estimulación del receptor de células T, aumentando así los niveles
de Ca intracelular.2+a través de IP3receptores expresados en el
Varios estudios iniciales mostraron una prevalencia reducida de retículo endoplásmico y que conducen a la translocación nuclear
anticuerpos contra el antígeno de la cápside del virus de Epstein-Barr del factor nuclear de células T activadas (NFAT), la producción de
(VEB) en niños japoneses con enfermedad de Kawasaki en IL-2 y la activación de células T56. Bloqueando la interacción de IP.
comparación con pacientes de control de la misma edad y sexo.38–40, lo 3con su receptor, ITPKC regula negativamente la activación de las
que sugiere la participación de una respuesta inmune anormal al EBV células T. Un SNP funcional enITPKC se ha asociado con un mayor
en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, esta diferencia en la riesgo de lesiones de las arterias coronarias en los taiwaneses57,
seropositividad de los anticuerpos contra el VEB no pudo reproducirse pacientes japoneses y estadounidenses con enfermedad de
en otros estudios.41–43. Se detectó un coronavirus humano con más Kawasaki58. Mecánicamente, este polimorfismo de ITPKC podría
frecuencia en las secreciones respiratorias de pacientes con contribuir directamente a la hiperactividad de las células T y, lo
enfermedad de Kawasaki que en individuos de control.44, aunque, que es más importante, podría promover la activación del
nuevamente, otros estudios no pudieron replicar este hallazgo45,46, lo inflamasoma NLRP3 y aumentar la producción de IL-1β e IL-18.(
que indica que la asociación original podría haber sido una árbitro.59). ORAI1 es un Ca unido a la membrana2+proteína del canal
coincidencia. También se ha propuesto la posibilidad de que un codificada por ORAI1que está involucrado en el Ca2+–
retrovirus sea el agente desencadenante de la enfermedad de calcineurina–vía de señalización NFAT. Aunque no existe una
Kawasaki, debido a la detección de actividad de transcriptasa inversa asociación significativa entreORAI1polimorfismos y enfermedad
específica de retrovirus en el de Kawasaki
392|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Críticas
Agentes etiológicos como células endotelialessesenta y cinco. La participación de CD40 está
• Retrovirus asociada con la supervivencia, activación, proliferación y producción de

• Coronavirus citocinas celulares.sesenta y cinco. En comparación con los pacientes de
• Virus de Epstein Barr control con otras enfermedades febriles, los pacientes con enfermedad
• Superantígeno estafilocócico
• Toxina o antígeno ambiental de Kawasaki tienen una mayor expresión de CD40L en CD4.+Células T y
• hepacivirus plaquetas, que se correlacionan con un mayor desarrollo de lesiones
•?
de las arterias coronarias y se reducen con el tratamiento con IgIV.66.
Un SNP enCD40LSe ha informado en pacientes japoneses con
enfermedad de Kawasaki y es más frecuente en pacientes masculinos
con lesiones de las arterias coronarias que en pacientes femeninas.67.
Este polimorfismo no se observó en una cohorte de pacientes
• aumento intestinal
Genética permeabilidad taiwaneses.68; sin embargo, otro SNP en elCD40El gen se ha informado
• ITPKC • CD40 • disbiosis en una cohorte independiente de pacientes taiwaneses y se asocia con
• CASP3 • ORAI1 una mayor susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y el desarrollo
• FCGR2A • MLB
de lesiones de las arterias coronarias.69. Estos resultados indican un
• NEGRO • HLAclase II
papel de la vía CD40-CD40L en el desarrollo y la gravedad de la
enfermedad de Kawasaki y destacan esta vía como un posible objetivo
terapéutico.
Lectina fijadora de manosa.La lectina de unión a manosa (MBL),

una molécula de reconocimiento de patrones del sistema
inmunológico innato, se une a la superficie de organismos
patógenos y activa la vía del complemento.70. Un polimorfismo en
MBL2Se descubrió que era un factor de riesgo relacionado con la
IgA+células B edad para el desarrollo de lesiones de las arterias coronarias en
una cohorte holandesa de pacientes.71,72. Otro estudio en una
IgA secretora
cohorte de pacientes japoneses con enfermedad de Kawasaki
mostró que las variantes del codón 54 enMBL2están
Figura 1 |Factores ambientales y genéticos implicados en el desarrollo de la enfermedad de
significativamente asociados con la susceptibilidad a la
Kawasaki.Se han propuesto diferentes agentes etiológicos, desde virus hasta toxinas ambientales, como
enfermedad de Kawasaki73. Curiosamente, en elCandida albicans
agentes desencadenantes de la enfermedad de Kawasaki; sin embargo, ninguno ha sido corroborado y el
Modelo de ratón con fracción soluble en agua (CAWS) de
agente etiológico permanece sin identificar. Mayor número de IgA+Se han detectado células plasmáticas
en el páncreas, los riñones, la pared de las arterias coronarias y el tracto respiratorio de pacientes con vasculitis de la enfermedad de Kawasaki, se observan depósitos
enfermedad de Kawasaki. Los pacientes con enfermedad de Kawasaki tienen concentraciones elevadas de MBL-A y MBL-C en la raíz aórtica, lo que sugiere la
de IgA secretora en su suero, lo que indica una función defectuosa de la barrera intestinal y un aumento participación de la vía de lectina dependiente de MBL en este
de la permeabilidad intestinal. También se ha sugerido que los cambios en la composición de la modelo experimental.74. Sin embargo, se requieren más estudios
microbiota intestinal (disbiosis) desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki. Los para comprender las funciones patogénicas de esas dos
polimorfismos de un solo nucleótido en los genes enumerados se han asociado con la susceptibilidad a la proteínas, así como su potencial como dianas terapéuticas.
enfermedad de Kawasaki y la gravedad de la enfermedad. El conocimiento actual es que la enfermedad
de Kawasaki se desencadena en niños genéticamente predispuestos por un estímulo ambiental ubicuo
Receptores Fcγ.Los polimorfismos en genes que codifican los
que normalmente no daría como resultado una respuesta inmune descontrolada ni el desarrollo de
receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas, los
vasculitis.
receptores Fcγ (FcγR), se han asociado con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes e infecciosas.75–77. Como la
La susceptibilidad o la respuesta al tratamiento con IgIV se enfermedad de Kawasaki se considera un trastorno infeccioso,
informó inicialmente en la población taiwanesa.60, un SNP en el varios estudios han investigado la posible asociación de los SNP
exón 2 deORAI1está asociado con la susceptibilidad a la de FcγR con la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y el
enfermedad de Kawasaki en la población japonesa61, y desarrollo de lesiones de las arterias coronarias. En una cohorte
curiosamente este SNP es 20 veces más frecuente en la población de pacientes holandeses, no se observaron diferencias en la
general japonesa que en la población general europea.61. Otro distribución de SNP de FcγR entre individuos sanos y pacientes
SNP enSLC8A1, que codifica el Na+-California2+intercambiador, con enfermedad de Kawasaki, y no se observó asociación entre
también se asocia con susceptibilidad a la enfermedad de los SNP en los genes FcγR y la susceptibilidad a la enfermedad de
Kawasaki y la formación de aneurismas62, destacando aún más el Kawasaki.78. Sin embargo, un estudio posterior con
papel fundamental de las vías de señalización del calcio en el > 2000 pacientes con enfermedad de Kawasaki y 9000 pacientes de
desarrollo de la enfermedad de Kawasaki. Fundamentalmente, el control de múltiples cohortes independientes de diferentes
Ca2+–La vía de señalización NFAT también es clave para el Ca poblaciones destacaron un polimorfismo asociado a la enfermedad de
intracelular2+regulación y por lo tanto a la activación del Kawasaki en elFCGR2Alocus, que codifica FcγRIIA (CD32a), un miembro
inflamasoma NLRP3 y a la producción de IL-1β63,64. de la familia de receptores de IgG79. Este polimorfismo tiene
implicaciones importantes ya que el estándar de atención para la
Ligando CD40.El ligando CD40 (CD40L) es una proteína expresada por enfermedad de Kawasaki es la IVIG, un conjunto de IgG plasmática que
una gran variedad de células, incluidas células T activadas, células B, interactúa con los FcγR en las células inmunitarias. Curiosamente,
monocitos y plaquetas. El receptor CD40L, CD40, también lo expresan entre el 15% y el 20% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki
las células presentadoras de antígenos. tienen enfermedad resistente a IGIV y

Críticas
Arteritis crónica subaguda con

Arteria coronaria normal Arteritis necrotizante proliferación de miofibroblastos luminales
íntima
Medios de comunicación
Adventicia Célula del músculo liso monocito macrófago miofibroblasto
IgA+Células de plasma neutrófilo CD8+célula T
Figura 2 |Fisiopatología de la vasculitis por enfermedad de Kawasaki.La arteria coronaria normal se compone de tres capas generales: la
túnica íntima, la túnica media y la túnica adventicia. La íntima está compuesta principalmente por células endoteliales, la media de células del
músculo liso y la adventicia de tejido conectivo laxo. En la enfermedad de Kawasaki, la arteritis necrotizante se desarrolla en las primeras dos
semanas de la enfermedad y se asocia con infiltración neutrofílica, que destruye gradualmente la íntima, la media y algunas porciones de la
adventicia de la arteria coronaria. CD8+células T, IgA+Las células plasmáticas, los monocitos y los macrófagos componen el infiltrado inflamatorio
durante la arteritis crónica subaguda. Estas células liberan citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF, que contribuyen a la proliferación de
miofibroblastos luminales, en la que los miofibroblastos, principalmente derivados de células del músculo liso, y sus productos de matriz
obstruyen progresivamente la luz coronaria.
Requiere otra ronda de tratamiento con IVIG o el uso de de inflamación. S100A12 también contribuye a la respuesta
terapias complementarias.15,19,20,80. Los mecanismos exactos inflamatoria aguda al estimular directamente a los monocitos
por los cuales la IVIG media su efecto terapéutico y cómo se para que produzcan IL-1β, que a su vez activa las células
desarrolla la resistencia a la IVIG siguen siendo endoteliales coronarias.85. La arteritis necrotizante puede dar
desconocidos, y la posible participación de este polimorfismo lugar a la formación de AAC y es seguida por otros dos procesos,
FcγRIIA en la resistencia a la IVIG requiere más investigación. vasculitis subaguda o crónica y proliferación de miofibroblastos
luminales (FUM), que ocurren simultáneamente y pueden
Fisiopatología de la enfermedad de Kawasaki observarse durante meses o años después del inicio de la
La respuesta inmune innata.La respuesta inmune asociada con la enfermedad.81. Los infiltrados inflamatorios están compuestos
enfermedad de Kawasaki es compleja e implica la activación e por CD8.+células T, IgA+células plasmáticas, eosinófilos y
infiltración de la pared de la arteria coronaria por células inmunes macrófagos, que liberan citocinas proinflamatorias que
tanto innatas como adaptativas.(Higo.2). Sobre la base de estudios de contribuyen a la patología cardiovascular. Mientras tanto, los
tejido post mortem de pacientes con enfermedad de Kawasaki, la miofibroblastos, principalmente derivados de células del músculo
patología vascular de la enfermedad de Kawasaki se ha clasificado en liso, y sus productos de matriz obstruyen progresivamente la luz
tres procesos patológicos vinculados secuencialmente.81. La arteritis coronaria.81(Higo.2). La vasculitis crónica y subaguda persistente y
necrotizante se desarrolla en las primeras 2 semanas de la enfermedad la FUM pueden provocar estenosis y trombosis después de una
y se asocia con infiltraciones neutrofílicas, que destruyen enfermedad aguda6,9.
gradualmente la íntima, la media y algunas porciones de la adventicia
de la arteria coronaria. Alarminas de la familia de proteínas S100, que Metaloproteinasas de la matriz.Se sabe que las metaloproteinasas
están presentes en el citoplasma de neutrófilos, monocitos y de la matriz (MMP; endopeptidasas dependientes de zinc que
macrófagos.82, también participan en este proceso inflamatorio. Las degradan los componentes de la matriz extracelular) tienen un papel
concentraciones de heterodímeros S100A8/A9 (calprotectina) y importante tanto en los procesos de inflamación como en los de
S100A12 circulantes son sustancialmente más altas en pacientes con remodelación de tejidos.86. Se ha demostrado una mayor expresión y
enfermedad de Kawasaki durante la fase aguda que en pacientes de actividad de un conjunto diverso de MMP en la enfermedad de
control con otras enfermedades febriles y disminuyen después del Kawasaki aguda87–89. Los niveles de expresión de MMP3 y MMP9,
tratamiento con IGIV.83–85. Después de la fase aguda de la enfermedad ambos conocidos por mediar la migración de células del músculo liso
de Kawasaki, las concentraciones plasmáticas de los heterodímeros vascular y la formación de neoíntima.90, aumentan en pacientes con
S100A8/A9 solo permanecen elevadas en pacientes con AAC gigantes84, enfermedad de Kawasaki91, y los niveles circulantes de estas MMP se
destacando su utilidad potencial como biomarcador para monitorear la correlacionan con el desarrollo de CAA en estos pacientes92.MMP3Los
persistencia a largo plazo SNP también están asociados con el desarrollo de CAA.88, y

Críticas
esta proteasa se considera un factor impulsor que permite que la incluyendo fibrosis miocárdica81,117. Por lo tanto, la miocarditis
señalización inducida por IL-1 conduzca a la migración de células durante la enfermedad de Kawasaki y sus posibles consecuencias
del músculo liso vascular y su transición a miofibroblastos en merecen una investigación seria, y se necesitan estudios a largo
proliferación93–95. Mientras que la MMP9 ha sido estudiada e plazo hasta la edad adulta tardía.
implicada en la descomposición de la elastina en elLactobacillus
caseiModelo de ratón con enfermedad de Kawasaki inducida por Complemento y complejos inmunes.La enfermedad de
extracto de pared celular (LCWE)96,97, falta información sobre el Kawasaki afecta a los vasos pequeños y medianos, en particular a
papel de MMP3 en este modelo de ratón. las arterias coronarias; sin embargo, pueden ocurrir dilataciones
y aneurismas sistémicamente, incluso en las arterias axilar,
MicroARN.Los microARN (miARN; una clase de pequeños ARN no subclavia, braquial, renal e ilíaca, así como en la aorta abdominal.
codificantes que regulan la expresión del ARNm) están emergiendo 23,118–120 . Los hallazgos post mortem han revelado que el 73% de
como reguladores genéticos críticos en una serie de procesos los pacientes con enfermedad de Kawasaki tienen afectación de
celulares, incluida la inflamación.98. Se estima que entre el 60% y el 70% la arteria renal y lesión renal aguda.121que involucra
de los genes codificantes humanos están regulados por miARN99. glomerulonefritis con cambios intracapilares y depósito de
Varios estudios que intentan descubrir biomarcadores de la complejo inmune compuesto por IgA y componente 3 del
enfermedad de Kawasaki han encontrado que los perfiles de miARN complemento (C3)22,122,123. Estos hallazgos son comparables a los
del exosoma sérico o de los tejidos de las arterias coronarias están de otras dos vasculitis humanas, la vasculitis por IgA (IgAV) y la
asociados con la enfermedad de Kawasaki aguda.100–104. Estos miARN nefropatía por IgA (IgAN), que se caracterizan de manera similar
incluyen miR-23a100–103, miR-27b100, miR-223 por complejos inmunes de IgA con depósito de C3 en los
(refs100–103)y miR-145(árbitro.103). Estos miARN podrían proporcionar glomérulos renales (ver más abajo). Se han informado
pistas sobre los mecanismos moleculares implicados en el concentraciones elevadas de IgA circulante e IgA secretora (sIgA)
desarrollo de las lesiones cardiovasculares asociadas con la en el suero de niños con enfermedad de Kawasaki durante la fase
enfermedad de Kawasaki. Por ejemplo, miR-145 se expresa aguda.124. IgA+Las células plasmáticas están presentes en la pared
altamente en células del músculo liso vascular y se ha informado de la arteria coronaria y en tejidos no vasculares, como el riñón,
que promueve su cambio a células proliferativas de la neoíntima. la tráquea y el páncreas de pacientes con enfermedad de
y para regular la vía de señalización del factor de crecimiento
105,106 Kawasaki.25,26. Esta respuesta de IgA es oligoclonal, parece estar
transformante-β103. Los niveles elevados de miR-23a contribuyen impulsada por antígenos y podría ser causada por agentes
a la apoptosis de los cardiomiocitos y pueden promover desencadenantes de la enfermedad de Kawasaki.125,126.
respuestas inflamatorias al bloquear la actividad de autofagia de
los macrófagos.107,108. Sin embargo, una mejor comprensión y
caracterización de los mecanismos moleculares y celulares que La vía de señalización de IL-1.Evidencia de modelos de ratón de
subyacen a las diferentes funciones de los miR durante la la enfermedad de Kawasaki11,127,128, así como análisis del
enfermedad de Kawasaki requieren más estudios con modelos transcriptoma realizado en sangre total de pacientes con
animales. enfermedad de Kawasaki durante la fase aguda o de
convalecencia129,130, demuestran la participación de las células
Miocarditis.La mayor parte de la atención en la investigación y la inmunes innatas y la sobreactivación del inflamasoma durante la
práctica clínica de la enfermedad de Kawasaki se ha centrado en fase aguda de la enfermedad. Las PBMC cultivadas in vitro
el desarrollo de AAC y las complicaciones a largo plazo de la aisladas de pacientes con enfermedad de Kawasaki liberan
estenosis e isquemia de la arteria coronaria.109. Sin embargo, la espontáneamente IL-1β en el sobrenadante, y este proceso se
inflamación subaguda y crónica de la enfermedad de Kawasaki reduce sustancialmente después del tratamiento con IVIG.28. Las
también se asocia con el desarrollo de miocarditis.3,6,110–112. La concentraciones séricas de IL-1β e IL-18 también son más altas
miocarditis ha sido descrita como la "cara oculta de la luna" en la en niños con enfermedad de Kawasaki aguda que en pacientes
enfermedad de Kawasaki110. Los informes indican que la de control con otras enfermedades febriles, y disminuyen
miocarditis ocurre con frecuencia durante la enfermedad aguda notablemente durante la fase de convalecencia.59, apoyando el
de Kawasaki.111, y estudios seriados de biopsias de miocardio han concepto de activación del complejo inflamasómico NLRP3. De
documentado que la miocarditis histológica se desarrolla en la manera similar, las transcripciones de genes relacionados con
mayoría de los pacientes con enfermedad de Kawasaki, incluso IL-1 y NLRP3 están reguladas positivamente en las PBMC de
en ausencia de aneurismas coronarios.113,114. Datos más recientes pacientes con enfermedad de Kawasaki aguda y disminuyen
indican que se puede documentar inflamación miocárdica en el durante la fase de convalecencia de la enfermedad.59, y unIL1B-La
50-70% de los pacientes que utilizan citrato de galio.67Ga) firma relacionada con el gen se asocia con la enfermedad en fase
exploraciones y tecnecio-99 (99mTc)-exploración de glóbulos aguda y la resistencia a la IVIG.130. Además, un estudio ha
blancos marcados115. Otro estudio ha demostrado que los demostrado que la expresión diferencial de IL-1β y genes de
cambios inflamatorios y el edema miocárdico en la enfermedad señalización relacionados podrían tener un papel en la mediación
de Kawasaki ocurren incluso antes que las anomalías de las de las diferencias basadas en el sexo observadas en pacientes
arterias coronarias y sin daño isquémico concurrente.112. con enfermedad de Kawasaki.131. En el modelo de ratón LCWE de
la enfermedad de Kawasaki, la activación de la caspasa 1, IL-1α e
La miocarditis en la enfermedad de Kawasaki tiende a desarrollarse IL-1β es clave para el desarrollo de arteritis coronaria,
tempranamente y la disfunción ventricular izquierda aguda generalmente es aneurismas, miocarditis y aneurismas de la aorta abdominal.127,128
transitoria y responde fácilmente al tratamiento antiinflamatorio.116. Sin ,132 . IL-1 tiene la capacidad de expandir y promover la
embargo, la miocarditis por enfermedad de Kawasaki podría estar asociada diferenciación de CD8 específico de antígeno+
con arritmias fatales en los bebés y, en ciertos casos, podría provocar células T133, y de hecho las frecuencias de CD4 circulantes+
complicaciones a largo plazo. y CD8+Las células T aumentan en pacientes con Kawasaki

Críticas
enfermedad134. Infiltraciones de células dendríticas maduras demostró que, en comparación con individuos de control
y CD8 citotóxico activado.+Se han informado células T en sanos, los pacientes con enfermedad de Kawasaki tienen una
capas arteriales de aneurismas coronarios24,135. Por tanto, el composición de microbiota intestinal diferente caracterizada
bloqueo de la vía NLRP3-IL-1β parece ser una opción por una menor incidencia de lalactobacilogénero146,147y
terapéutica válida en la enfermedad de Kawasaki. aumentadoEstreptococoyEstafilococo148especies. Se ha
informado que los lactobacilos previenen los trastornos
Papel del tracto gastrointestinal diarreicos.149,150y para mejorar la función de la barrera
Permeabilidad intestinal.La barrera intestinal tiene un papel intestinal aumentando la expresión de las uniones estrechas
fundamental en el mantenimiento de la homeostasis y la salud intestinales151,152, mejorando la capa de moco intestinal153
intestinal al evitar que organismos nocivos y antígenos luminales y modular la composición de la microbiota intestinal154. También se ha
entren en la circulación. Una barrera intestinal disfuncional, demostrado que los lactobacilos estimulan las funciones innatas e
caracterizada por una mayor permeabilidad intestinal, se inmunes contra una variedad de infecciones bacterianas.155–157, y su
reconoce como un factor patogénico en muchas enfermedades desaparición durante la enfermedad de Kawasaki aguda podría
inflamatorias.136. En la enfermedad de Kawasaki, a menudo se provocar la aparición de otros patógenos bacterianos, lo que podría
observan dolor abdominal, diarrea y vómitos al inicio de la promover aún más la inflamación y la disfunción de la barrera
enfermedad aguda, afectando hasta al 60% de los pacientes intestinal. Curiosamente, un estudio retrospectivo de 364 pacientes
diagnosticados e indicando que el tracto gastrointestinal también con enfermedad de Kawasaki mostró que los niños que recibieron
está afectado.4,137–140. Un estudio multicéntrico de más de 300 antibióticos que alteran la microbiota en la semana anterior al
pacientes reveló que las manifestaciones gastrointestinales al diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki tenían sustancialmente más
inicio de la enfermedad complican el diagnóstico, retrasan el probabilidades de tener enfermedad resistente a IGIV que aquellos
tratamiento adecuado y se correlacionan con la resistencia a la que no recibieron antibióticos.158. Los antibióticos alteran la
IVIG y la gravedad de los AAC.141. Los estudios abundancia, riqueza taxonómica y diversidad de las bacterias.159,160así
inmunohistoquímicos han revelado un mayor número de CD4 como hongos161microbioma intestinal, y esas alteraciones pueden
activados+Células T y macrófagos junto con un menor número de persistir desde semanas hasta años después de la interrupción del
CD8+Células T en la lámina propia del yeyuno en pacientes con tratamiento159,160,162. Un estudio metagenómico longitudinal de
enfermedad de Kawasaki que en pacientes control con diarrea muestras fecales derivadas de pacientes con enfermedad de Kawasaki
por intolerancia a la proteína de la leche de vaca142. Sin embargo, mostró un marcado aumento de cincoEstreptococoespecies durante la
estas anomalías celulares son específicas de la fase aguda de la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki163; sin embargo, todos los
enfermedad y vuelven a la normalidad durante la fase de pacientes de ese estudio fueron tratados con antibióticos en la etapa
convalecencia.142. IgA+También se han observado células temprana de la enfermedad, por lo que esta observación podría
plasmáticas en una variedad de diferentes tejidos vasculares y no reflejar una disbiosis inducida por antibióticos y no la enfermedad de
vasculares en pacientes con enfermedad de Kawasaki.26, y los Kawasaki en sí. No obstante, sigue siendo desconocido y subestimado
pacientes con enfermedad de Kawasaki también tienen cómo se produce esta disbiosis intestinal y cómo su efecto sobre la
concentraciones elevadas de sIgA, que se produce en la permeabilidad intestinal afecta el desarrollo de lesiones
superficie de la mucosa intestinal, en su suero.124. Estos estudios cardiovasculares durante la vasculitis de la enfermedad de Kawasaki.
indican que el tracto gastrointestinal se ve afectado durante la
enfermedad de Kawasaki y que la activación inmune de la
mucosa podría compensar y proteger contra las barreras
intestinales defectuosas. Vínculo con vasculitis por IgA
El papel de la inmunidad intestinal en la inducción de La IgAV, o púrpura de Henoch-Schönlein, es una vasculitis necrotizante
inflamación en sistemas de órganos alejados del intestino ha sido mediada por IgA que produce destrucción fibrinoide de los pequeños
objeto de intensas investigaciones. Hemos observado un vasos afectados. La afectación renal, caracterizada por el depósito de
aumento de la permeabilidad intestinal y una respuesta inmune IgA en los glomérulos renales, también se observa en la IgAV.164. La
intestinal desregulada caracterizada por un mayor número de nefritis por IgAV está estrechamente relacionada con otra enfermedad
IgA.+Células B en las placas de Peyer en el modelo de ratón de la glomerular, la NIgA, en la que la acumulación y el depósito de IgA y
enfermedad de Kawasaki inducido por LCWE143(Higo.3). En este complejos inmunes IgA en el mesangio glomerular del riñón provocan
modelo, la liberación excesiva de IL-1β asociada con la inyección inflamación glomerular.165. Como la IgA se encuentra principalmente
de LCWE actúa sobre las células epiteliales intestinales para abrir en las superficies mucosas, se ha sugerido que un "eje intestino-riñón",
uniones estrechas, y la administración de IVIG o agentes influenciado por una combinación de factores genéticos, microbianos y
farmacológicos que bloquean la permeabilidad intestinal reduce dietéticos, está involucrado en el desarrollo tanto de la IgA como de la
significativamente el desarrollo de la enfermedad.143. En IgA.166e IgAV en pacientes pediátricos y adultos167. Hemos demostrado
conjunto, estas observaciones vinculan el aumento de la que el modelo de ratón de vasculitis de la enfermedad de Kawasaki
permeabilidad intestinal y la función defectuosa de la barrera inducida por LCWE se asocia con el depósito de complejos inmunes IgA
intestinal con la liberación sistémica de IL-1β en la enfermedad e IgA-C3 en tejidos vasculares, como la arteria coronaria inflamada y la
de Kawasaki. aorta abdominal.143. Los complejos inmunes IgA e IgA-C3 depositados
podrían provocar una sobreactivación de las células inmunes
El microbioma intestinal.A pesar de la fuerte conexión entre el presentes en las lesiones cardiovasculares y la posterior amplificación
microbioma intestinal y el desarrollo de enfermedades de la inflamación.143. Existe evidencia sustancial que indica que los
cardiovasculares144,145, sólo unos pocos estudios han investigado complejos inmunes podrían promover el daño vascular durante la
el papel del microbioma intestinal durante el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki humana a través de la
enfermedad de Kawasaki o la resistencia al tratamiento. Métodos
microbiológicos basados en cultivos.

Críticas
Modelo de ratón de la enfermedad de

Estado saludable Kawasaki inducido por LCWE o humano
IL-1β
siga Metabolitos de la disbiosis intestinal
'Intestino permeable'
Barrera
integridad
IgA
Normal
metabolitos
Sangre células B Célula de plasma

circulación
• Mejora de
vasculitis coronaria
• Aorta abdominal
aneurisma
Figura 3 |Existencia de un eje 'intestino-vascular' en la vasculitis de la enfermedad de Kawasaki.En individuos sanos, las células
epiteliales intestinales están selladas entre sí por uniones estrechas intestinales, y el epitelio intestinal actúa como una barrera que
impide el paso de bacterias comensales y patógenos al tiempo que permite el flujo intercelular de iones, moléculas y metabolitos.
Lactobacillus caseiLa vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida por extracto de pared celular (LCWE) y la enfermedad de
Kawasaki humana se asocian con una mayor producción de IL-1β, lo que conduce a una disminución de la expresión de las uniones
estrechas intestinales, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad intestinal. Se han observado diferencias en la composición de
la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad de Kawasaki, y la disbiosis intestinal podría contribuir aún más al proceso
inflamatorio. La inyección de LCWE también se asocia con una respuesta inmune intestinal desregulada caracterizada por un mayor
número de IgA.+Células B en el tracto gastrointestinal y concentraciones elevadas de IgA secretora (sIgA). La disfunción de la barrera
intestinal produce fuga de sIgA a la circulación sistémica y depósito patógeno de complejos inmunes IgA-C3 en los tejidos vasculares.
activación y agregación de plaquetas, la liberación de La NIgA también comparte características patológicas con la
mediadores vasoactivos y el posterior reclutamiento de enfermedad de Kawasaki, como aumento de la permeabilidad
neutrófilos y leucocitos en el sitio de la inflamación intestinal, inflamación intestinal baja a moderada asociada con la
(revisado en otra parte168). activación de células inflamatorias en la mucosa del intestino
Curiosamente, también hemos observado depósitos de IgA y C3 en delgado y colocalización del complemento sIgA en el mesangio
los glomérulos renales de ratones inyectados con LCWE que glomerular.165,170. Además, un polimorfismo en el promotor del
desarrollaron la enfermedad de Kawasaki.143y también se ha receptor CD14 del lipopolisacárido (LPS) (CD14/159) se asocia con
observado nefropatía mediada por complejos inmunitarios en la anomalías de las arterias coronarias en pacientes con
enfermedad de Kawasaki123. Sin embargo, hasta la fecha no se ha enfermedad de Kawasaki.171y se ha relacionado con la progresión
informado el depósito de IgA en AAC de pacientes con enfermedad de de la NIgA a una enfermedad renal más grave.172. La IL-1β tiene
Kawasaki. Dado que la disponibilidad de muestras de tejido humano es un papel patogénico clave durante la enfermedad de Kawasaki y
limitada, y las que están disponibles generalmente se recolectan en la también parece estar implicada en las complicaciones renales
etapa final de la enfermedad, es posible que no sean representativas relacionadas con la IgAV.173
de las características patológicas activas de la enfermedad de Kawasaki e IgAN174. En total, dado que la enfermedad de Kawasaki
y se justifican más estudios. Al igual que la enfermedad de Kawasaki, la comparte características clínicas y mecanismos patológicos tanto
IgAV se desarrolla principalmente en niños, afecta más a hombres que con IgAV como con IgAN, es posible que la enfermedad de
a mujeres, es más predominante en países asiáticos como Japón y Kawasaki sea una forma de IgAV. De manera similar, los
Corea, y también se asocia con dolor abdominal, diarrea, erupción tratamientos que han demostrado eficacia en la enfermedad de
cutánea y depósito de IgA en los pequeños vasos afectados.169. Kawasaki, como anakinra e IVIG, podrían ser adecuados y útiles
para tratar la IgAV.175e IgAN.

Críticas
Modelos de ratón de la enfermedad de Kawasaki enfermedad. La vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida

La falta de identificación de agentes etiológicos específicos y la por LCWE se caracteriza por infiltración de células inflamatorias
comprensión incompleta de los mecanismos moleculares implicados en la raíz aórtica, desarrollo de arteritis necrotizante en la arteria
en la patología cardiovascular de la enfermedad de Kawasaki han coronaria seguida de obstrucción luminal debido a FUM que
retrasado el desarrollo de opciones de tratamiento específicas y puede conducir a una estenosis completa de la arteria coronaria.
eficaces para esta enfermedad. Además, la disponibilidad limitada de 181 , recapitulando los tres procesos patológicos de la enfermedad
muestras de tejido de pacientes con enfermedad de Kawasaki ha de Kawasaki humana descritos anteriormente
impedido considerablemente el progreso en la comprensión de la (Higo.4a–d). En niños con enfermedad de Kawasaki, la oclusión
patogénesis de la enfermedad, lo que hace que la disponibilidad de trombótica de la arteria coronaria inflamada provoca cardiopatía
modelos animales relevantes de la enfermedad de Kawasaki sea isquémica23,120, y de manera similar, se puede observar un
extremadamente valiosa. La vasculitis de la enfermedad de Kawasaki trombo organizador oclusivo en la arteria coronaria en ratones
puede inducirse en ratones mediante la inyección de componentes de inyectados con LCWE(Higo.4e). En la vasculitis por enfermedad de
la pared celular deL. casei176,C. albicans177o dominio de Kawasaki inducida por LCWE también se observa miocarditis
oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 1 ligando (Nod1) aguda y cicatrización crónica de las arterias coronarias con
178(Mesa1). Estos modelos de ratón de la enfermedad de Kawasaki han formación de fragmentos estenóticos.(Higo.4f), incluso mucho
acelerado la investigación y han mejorado la comprensión de la después de la fase aguda182, que es similar a las lesiones
patogénesis de esta enfermedad. Sin embargo, ningún modelo animal fibróticas que podrían provocar que los niños con enfermedad de
recapitula perfectamente las enfermedades humanas. Particularmente Kawasaki desarrollen secuelas cardiovasculares a largo plazo en
en el contexto de la enfermedad de Kawasaki, dado que la etiología la edad adulta8,9. La resonancia magnética y la ecocardiografía en
sigue siendo desconocida, los investigadores deben tener cuidado al ratones inyectados con LCWE demuestran la presencia de
interpretar los resultados basados en modelos experimentales y cambios electrocardiográficos (como se observa en la
confirmar los hallazgos en cohortes de pacientes. Sin embargo, enfermedad de Kawasaki humana) y disfunción miocárdica, que
aunque la extrapolación de datos preclínicos de ratones a humanos responden a la terapia con anakinra.183,184.
está lejos de ser sencilla, los modelos de ratón siguen siendo La vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida por
herramientas invaluables para estudiar ciertos aspectos patológicos de LCWE en ratones depende de la señalización intacta de TLR2 y
las enfermedades inflamatorias humanas y obtener conocimientos MyD88 y de la posterior liberación de citocinas proinflamatorias,
mecanicistas. incluidas IL-1β, IL-6 y TNF.10. El agotamiento genético del receptor
de TNF o el bloqueo farmacológico de la vía de señalización de
El modelo de ratón LCWE.L. caseiEs una bacteria Gram positiva TNF (con infliximab (anticuerpos monoclonales contra TNF) o
que coloniza el tracto gastrointestinal y urogenital tanto de etanercept (receptores de TNF solubles)) protege a los ratones de
humanos como de animales.179. Hace más de 35 años, Lehman et la vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida por LCWE132,
al.180demostraron que una única inyección intraperitoneal de 185 . Este modelo también depende de las células T, comotrapo1–/–
LCWE induce una poliartritis crónica y dependiente de la dosis en los ratones desarrollan menos lesiones cardiovasculares11. CD8+
ratas. Sin embargo, cuando se inyecta en ratones, LCWE induce Las células T son específicamente necesarias para la vasculitis de
una arteritis coronaria focal.176. Se desconoce cómo y qué la enfermedad de Kawasaki inducida por LCWE, ya que el
elemento de LCWE desencadena la vasculitis por enfermedad de tratamiento de ratones inyectados con LCWE con un anticuerpo
Kawasaki. LCWE se compone principalmente de peptidoglicanos, anti-CD8 previene el desarrollo de vasculitis.181. Este hallazgo se
contiene altos niveles de ramnosa y es resistente a la correlaciona con una enfermedad humana, en la que las
degradación de la lisozima.176. infiltraciones de CD3+células T135, y particularmente CD8+Las
Las lesiones cardiovasculares inducidas en ratones por LCWE células T, se detectan en los CAA.24. El modelo LCWE también ha
son histológicamente similares a las observadas en humanos confirmado la importancia
Tabla 1 |Comparación de los tres modelos de ratón de la enfermedad de Kawasaki
Característica Lactobacillus caseiextracto de pared Candida albicansfracción soluble en Ligando Nod1 (FK565)
celular agua
Inducción Inyección intraperitoneal única Inyecciones intraperitoneales repetidas Imprimación con LPS
y ligando Nod1
inyección intraperitoneal
Patología Inflamación de la raíz aórtica; arteritis Inflamación de la raíz aórtica; arteritis Inflamación de la raíz aórtica;
coronaria; arteritis coronaria epicárdica; coronaria; inflamación que se extiende arteritis coronaria
proliferación de miofibroblastos focalmente a las arterias coronarias;
luminales; desarrollo de aneurismas de la desarrollo de aneurismas de la aorta
aorta abdominal abdominal
Inmune MyD88-dependiente de TLR2; NLRP3 Dependiente del receptor de dectina-2; CD11c+

características dependiente del inflamasoma; aumento de anticuerpos citoplasmáticos dependiente de macrófagos;
dependiente de células inmunes antineutrófilos; dependiente de células Independiente de células T
innatas (neutrófilos y macrófagos); inmunes innatas (neutrófilos y macrófagos);
dependiente de células T dependiente de células T
Terapia IGIV; anakinra; anticuerpo IL-1α; IGIV; anticuerpo IL-1β; Anticuerpo N/A
anticuerpo IL-1β; Anticuerpo TNF GM-CSF
GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IVIG, inmunoglobulina intravenosa; LPS, lipopolisacárido; NA,
no disponible.

Críticas
aInflamación de la raíz aórtica bArteritis coronaria epicárdica CProliferación luminal de miofibroblastos

ao
California
LMP
ao
dArteria coronaria ocluida miTrombo organizado FMiocarditis
California
California
Figura 4 |Hallazgos histológicos y morfológicos en el modelo de ratón de vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida por LCWE. Los
ratones de tipo salvaje se sometieron a una inyección intraperitoneal conLactobacillus caseiEl extracto de pared celular (LCWE) y los tejidos del
corazón se recolectaron 2 semanas después. Se realizaron tinciones con hematoxilina y eosina (H&E) y tricrómico en secciones del corazón. a|
Infiltración de células inflamatorias en la vía aórtica (tinción H&E;×40).b|Desarrollo de arteritis en la arteria coronaria muscular epicárdica (tinción
H&E;×20).C|Proliferación luminal de miofibroblastos (LMP) y lesión por proliferación neointimal no específica de la pared arterial (tinción
tricrómica;×200).d|Oclusión completa de la arteria coronaria mediante LMP (tinción tricrómica;×20).mi|Trombo organizado en la arteria
coronaria (tinción H&E;×200).F|Miocarditis (tinción H&E;×200). Ao; aorta, CA; arteria coronaria.
de la vía ITPKC en el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki y IL1R−/−,IL1α−/−oIL1β−/−ratones o con anticuerpos dirigidos a IL-1α o
demostró que la deficiencia de ITPKC se asocia con un aumento IL-1β, o anakinra (IL1Ra), reduce fuertemente el desarrollo de
de Ca2+flujo y niveles de IL-1β in vitro59. Curiosamente, el lesiones cardiovasculares, así como la disfunción miocárdica en
desarrollo relativamente leve de arteritis coronaria en ratones ratones inyectados con LCWE128,132,184.
CBA/N inyectados con LCWE, que se caracterizan por un proceso
de maduración de células B defectuoso y respuestas inmunitarias El modelo de ratón CAWS.C. albicanses un hongo comensal
humorales deficientes, sugiere que la respuesta inmunitaria inofensivo normalmente presente en el tracto gastrointestinal
humoral podría participar en la amplificación de la enfermedad. humano que puede convertirse en un patógeno capaz de inducir
. IgA+Las células plasmáticas se infiltran en los tejidos
186 inflamación en huéspedes inmunodeprimidos. En 1979, Murata
vasculares y no vasculares durante la fase aguda de la demostró que un extracto alcalino elaborado a partir deC.
enfermedad de Kawasaki.25,26, lo que resulta en el desarrollo de albicansaislado de heces de un paciente con arteritis coronaria
una respuesta oligoclonal de IgA en la arteria coronaria125,126. inducida por la enfermedad de Kawasaki en ratones177. CAWS está
Curiosamente, hemos observado un mayor número de IgA.+ compuesto de polisacáridos, principalmente proteínas β-
plasmablastos en el bazo, placas de Peyer y aorta abdominal que glucanos y α-mananos de la pared celular de la levadura.189, y
drenan los ganglios linfáticos de ratones inyectados con LCWE, debe inyectarse por vía intraperitoneal durante cinco días
así como mayores concentraciones de IgA circulante y depósito consecutivos en la primera semana de la enfermedad para
de IgA en tejidos cardíacos, aorta abdominal y glomureli renal143. inducir vasculitis en las válvulas aórticas y las arterias coronarias.
189,190 . En este modelo, el reconocimiento de las proteínas α-
Los modelos de ratón también brindan una oportunidad útil para manano por el receptor de dectina-2 parece ser esencial, ya que
evaluar la eficacia de regímenes terapéuticos en el desarrollo y las proteínas inyectadas con CAWSDectina-2−/−los ratones no
curación de lesiones cardiovasculares. Cuando se administra hasta 5 desarrollan vasculitis191.
días después de la inyección de LCWE, la IVIG disminuye El modelo CAWS comparte algunas similitudes histológicas con la
sustancialmente la gravedad de las lesiones cardiovasculares en patología de la enfermedad de Kawasaki humana en el sentido de que
ratones.187, reflejando los efectos del tratamiento con IVIG en la inflamación afecta tanto a la raíz aórtica como a la región proximal
humanos. Como se describió anteriormente, la señalización de IL-1β es de las arterias coronarias.190. La inflamación también puede afectar
mayor en pacientes con enfermedad de Kawasaki que en pacientes de sitios de arterias no coronarias en el 25% de los ratones inyectados con
control de la misma edad con otras enfermedades febriles.91,188, y los CAWS y puede observarse en los ganglios linfáticos, los riñones y el
estudios que utilizaron el modelo LCWE ayudaron a descubrir la hígado.190,192. Las lesiones de las arterias coronarias inducidas por
importancia de esta vía en la patogénesis de la enfermedad y el CAWS se parecen a las de la enfermedad de Kawasaki humana y
potencial terapéutico del bloqueo de la IL-1. Agotamiento de típicamente son proliferativas, granulomatosas y se caracterizan por
macrófagos o bloqueo de la vía de IL-1 ya sea genéticamente usando engrosamiento de la íntima con destrucción de la lámina elástica y la
media.190.

Críticas
La ecocardiografía en ratones inyectados con CAWS indica Infiltración transmural de células inflamatorias en la pared
una marcada disminución de la función cardíaca, que puede de la arteria coronaria.178,206. Otras arterias, como las arterias
restaurarse mediante la suplementación con IL-10193. La IL-10 ilíaca y renal, también muestran signos de inflamación
es una potente citocina antiinflamatoria que podría mejorar asociados con un engrosamiento de la íntima.206.
el resultado de la vasculitis inducida por CAWS al inhibir la Aún se desconocen los mecanismos por los cuales FK565 induce la
liberación de mediadores proinflamatorios, como el TNF y la arteritis coronaria en ratones. Cuando se administra por vía oral, FK565
IL-1β, de las células inmunes innatas que se infiltran en los no induce inflamación de la mucosa intestinal, sino que activa
tejidos.194. Curiosamente, la vasculitis de la enfermedad de específicamente las células vasculares para producir una amplia gama
Kawasaki inducida por CAWS también depende de la cepa, ya de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-1β.206y quimiocinas como
que las inyecciones de CAWS provocan una alta incidencia de CCL2, lo que resulta en el reclutamiento de células inflamatorias en los
vasculitis en ratones CD-1, C3H/HeN, DBA/2 y C57BL/6N, tejidos.178. Este modelo parece ser independiente de las células T, las
pero la cepa CBA/JN es resistente a arteritis coronaria190,195. células B y las células T asesinas naturales, ya que están preparados
La cepa DBA/2 es la más sensible, con la mayor tasa de con LPS. trapo-1−/−los ratones todavía desarrollan aortitis y arteritis
mortalidad derivada de una arteritis coronaria más intensa. coronaria después de la inyección de FK565207. Los infiltrados
195. La sensibilidad de los ratones DBA/2 se asocia con una inflamatorios observados alrededor de la raíz aórtica y las arterias
mayor producción de las citoquinas proinflamatorias TNF, coronarias inflamadas comprenden principalmente neutrófilos y
IL-6 e IFNγ.195,196, mientras que la resistencia de los ratones CD11c.+
CBA/JN se explica por mayores niveles de producción de macrófagos cardíacos; su agotamiento específico reduce
IL-10 en esa cepa197. considerablemente el desarrollo de vasculitis por enfermedad de
A pesar de la presencia de infiltración de células T y células B en la Kawasaki inducida por FK565178,207. La concentración de IL-1β
arteria coronaria inflamada, los ratones que carecen de células T aún circulante aumenta sustancialmente en el suero de ratones
desarrollan una inflamación cardíaca de moderada a típica, lo que inyectados con FK565 en comparación con los animales de
indica que las células T podrían no ser necesarias en el desarrollo de la control o inyectados con CAWS, y los niveles más altos de IL-1β se
vasculitis de la enfermedad de Kawasaki en este modelo en particular. correlacionan con un área de inflamación más grande.206. Sin
198,199. Ausencia de células T y B en trapo1−/−los ratones conducen a una embargo, se necesitan estudios específicos que investiguen más
menor incidencia de vasculitis por enfermedad de Kawasaki inducida a fondo el papel de la IL-1β en este modelo.
por CAWS; reconstitución detrapo1−/−
ratones con tipo salvaje, pero noCCR2−/−, las células T y las células Tratamiento de la enfermedad de Kawasaki
B restauran las lesiones cardiovasculares, lo que sugiere Terapias tradicionales y novedosas en humanos.El estándar de
funciones tanto para las células T como para las células B y la atención actual para la enfermedad de Kawasaki es el uso de
modulación del desarrollo de enfermedades mediante la dosis altas de IVIG junto con aspirina. Si se administra durante los
expresión de CCR2200. La respuesta inmune innata también primeros 10 días de la enfermedad, la IVIG reduce el riesgo de
participa en el desarrollo de vasculitis; Los macrófagos residentes desarrollar arteritis coronaria y aneurismas de aproximadamente
reconocen los antígenos CAWS a través del receptor de dectina-2, un 30% a un 5-7%.14,15. Aún se desconocen los mecanismos por
lo que lleva a su activación, liberación de CCL2 y reclutamiento de los cuales el tratamiento con IVIG reduce las respuestas
neutrófilos y monocitos inflamatorios que producen IL-1β en la inflamatorias; sin embargo, se sospecha que la IVIG tiene un
raíz aórtica.201. amplio espectro de acción dirigida a múltiples brazos de la
La vasculitis inducida por CAWS también se asocia con la respuesta inmune.18. Se ha demostrado que la IVIG inhibe la
rápida producción de factor estimulante de colonias de producción de IL-1β a partir de macrófagos estimulados in vitro y
granulocitos y monocitos en el corazón, que posteriormente estimula la producción de IL-1Ra.208,209. Durante la enfermedad de
provoca miocarditis inflamatoria al activar los macrófagos Kawasaki, la IVIG reduce la producción de citocinas y quimiocinas
tisulares y promover el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. inflamatorias y disminuye la activación y el número de
199 . El TNF también se produce durante la fase aguda de la neutrófilos, monocitos, macrófagos y células T activadas
vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida por CAWS y es circulantes al saturar los receptores Fc.18. La mayoría de los
esencial para el desarrollo de miocarditis aguda, ya que los pacientes con enfermedad de Kawasaki que reciben tratamiento
ratones con deficiencia del receptor de TNF están protegidos del con IVIG mejoran y no desarrollan daño en las arterias
desarrollo de vasculitis por CAWS.202. La administración de IVIG coronarias; sin embargo, hasta el 20% de los niños con
reduce sustancialmente la inflamación de los vasos cardíacos enfermedad de Kawasaki no responden al tratamiento o tienen
inducida por CAWS203. Al igual que el modelo LCWE, el modelo fiebre recurrente después del tratamiento inicial con IVIG, y estos
CAWS también depende de la vía de la IL-1, comoIL1R−/−,IL1β−/−, pacientes tienen el mayor riesgo de desarrollar lesiones de las
asc−/−yNlrp3−/−los ratones están protegidos de la inducción de arterias coronarias.3,20,210.
vasculitis y el tratamiento con agentes anti-IL-1β atenúa La participación de citocinas proinflamatorias en la fase aguda de
sustancialmente CAWS la enfermedad de Kawasaki sugiere que la terapia combinada,
vasculitis202,204,205. compuesta por IGIV asociada con inhibidores del TNF, esteroides,
inhibidores de la calcineurina o anakinra, podría ser útil para tratar a
El modelo de ratón con ligando Nod1.Las células endoteliales pacientes con enfermedad resistente a IGIV. El uso de inhibidores del
están equipadas para detectar componentes microbianos a TNF en combinación con IVIG ha tenido resultados mixtos hasta ahora.
través de receptores tipo Toll y receptores tipo proteína que Infliximab se asoció con una disminución de la duración de la fiebre y
contienen dominios de oligomerización de unión a nucleótidos. una reducción de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva y
La inyección subcutánea o la administración oral de FK565, un recuento de neutrófilos), lo que sugiere una posible mejora de los
ligando sintético específico de Nod1, en ratones preparados con resultados de las arterias coronarias.211; sin embargo, el tratamiento
LPS produce una inflamación celular difusa de la raíz aórtica y con etanercept

Críticas
resultó en una reducción sustancial de la resistencia a la IVIG Se han investigado los efectos de los inhibidores de la
sólo en pacientes >1 año212. calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, en el modelo murino de
Un área importante de investigación es el uso de biomarcadores vasculitis por enfermedad de Kawasaki inducida por el ligando
para predecir la resistencia a la IVIG en la enfermedad de Kawasaki. El Nod1.225. Este enfoque fue racional dado el papel establecido de
sistema de puntuación de Kobayashi, basado en una combinación de las células T y la señalización del calcio en la enfermedad de
resultados de pruebas de laboratorio (por ejemplo, niveles de proteína Kawasaki. Sin embargo, contrariamente al resultado esperado,
C reactiva, porcentajes de neutrófilos, recuentos de plaquetas y niveles estos inhibidores exacerbaron la arteritis coronaria.225. Sin
de aspartato y alanina aminotransferasa) y variables demográficas embargo, cabe destacar que este resultado probablemente
(sexo, edad y número de días de enfermedad antes el inicio del estuvo relacionado con la elección del modelo de ratón, ya que
tratamiento) se ha utilizado con éxito para predecir la resistencia a la previamente se ha demostrado que el modelo de vasculitis de la
IVIG en pacientes japoneses213, pero no en niños norteamericanos con enfermedad de Kawasaki mediado por el ligando Nod1 es
enfermedad de Kawasaki214. La combinación de prednisolona e IGIV independiente de las células T.207. De hecho, en un estudio
para tratar a pacientes japoneses con enfermedad de Kawasaki que se independiente que utilizó el modelo de ratón CAWS, que depende
predijo que tenían enfermedad resistente a IGIV según la puntuación de las células T, la ciclosporina suprimió la vasculitis inducida por
de Kobayashi (estudio RAISE) dio lugar a una resolución más rápida de CAWS.226, enfatizando la importancia de la selección de modelos
la fiebre, una reducción del desarrollo de AAC y una menor incidencia en estudios preclínicos. Lo más importante es que los resultados
de tratamiento de rescate adicional.215 en estudios en humanos confirman el potencial terapéutico de la
inhibición de la calcineurina, ya que el ensayo japonés de fase III
en comparación con IGIV sola. (ensayo KAICA) demostró que agregar ciclosporina a la IVIG en
Como se analizó anteriormente, la susceptibilidad a la pacientes con enfermedad de Kawasaki que tenían un alto riesgo
enfermedad de Kawasaki y el mayor riesgo de lesión de la arteria de resistencia a la IVIG fue beneficioso para disminuir la
coronaria se asocian con un SNP enITPKC58que resulta en una resistencia general. incidencia de CAA217.
falta de regulación de NFAT y activación del compartimiento de El papel del TNF se ha investigado en los modelos de
células T debido al aumento de la producción de IL-2216. CD8+Las ratón LCWE y CAWS de vasculitis por enfermedad de
células T citotóxicas están presentes en la pared arterial Kawasaki.185. Inicialmente, se demostró que el tratamiento
inflamada durante la enfermedad de Kawasaki.24,135; por lo tanto, con etanercept o la eliminación genética del receptor 1 de
apuntar a la expansión de las células T podría ser un enfoque TNF protege a los ratones de la arteritis coronaria inducida
eficaz para prevenir los AAC durante la enfermedad de Kawasaki. por LCWE.185,202. El tratamiento con infliximab también
En un ensayo clínico se probó un tratamiento combinado de IGIV previno el desarrollo de arteritis coronaria y miocarditis
y ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina que suprime la inducidas por LCWE132. Se obtuvieron resultados similares en
producción de IL-2 y la activación de las células T, en pacientes el modelo de ratón CAWS de vasculitis por enfermedad de
japoneses con enfermedad de Kawasaki que se predijo que Kawasaki, en el que etanercept226,227suprimió la incidencia y
tendrían enfermedad resistente a IGIV según la puntuación de disminuyó la gravedad de la vasculitis. Mecánicamente, se ha
Kobayashi (ensayo KAICA).217. En este ensayo, se demostró que el propuesto que el TNF sea producido por las células
tratamiento combinado es seguro y se asocia con una menor mieloides en la fase aguda y que promueva la miocarditis y
incidencia de AAC; sin embargo, el tratamiento se relacionó con el reclutamiento de células inmunes al actuar sobre las
un mayor riesgo de recaída217. Además, el sistema de puntuación células del estroma cardíaco.202. Sin embargo, es posible que
utilizado para identificar a los que no responden a la IVIG es poco infliximab y etanercept no se dirijan directamente a la vía de
predictivo en niños europeos con enfermedad de Kawasaki, lo señalización del TNF y sus efectos observados podrían ser
que limita las conclusiones de este estudio. indirectos. De hecho, infliximab no es capaz de unirse al TNF
El importante papel de la vía del receptor IL-1β-IL-1 en el de ratón.227,228; por lo tanto, el efecto antiinflamatorio del
desarrollo de la enfermedad de Kawasaki se ha demostrado en infliximab podría atribuirse a la unión de los receptores Fc en
ambos pacientes humanos.27,28,129,130y modelos de ratón127,132,202,204 la superficie de las células activadas.229,230.
. Por lo tanto, en América del Norte se han iniciado ensayos La evidencia abrumadora del papel crítico de la IL-1β en la
clínicos que investigan la inhibición de la vía de la IL-1 mediante promoción de la vasculitis de la enfermedad de Kawasaki
el uso de anakinra, que bloquea tanto la IL-1α como la IL-1β inducida por LCWE en ratones127,128,132condujo al inicio de ensayos
(ANAKID; identificador de ClinicalTrials.gov NCT02179853).218 clínicos que prueban el efecto de anakinra para bloquear la IL-1β
y Europa (Kawakinra; número de ensayo clínico europeo como segunda opción terapéutica para tratar a niños con
2014-002715-4)219. Ya existen múltiples informes de casos del enfermedad de Kawasaki resistente a IVIG. Múltiples informes de
uso exitoso de anakinra para tratar pacientes con casos describen ahora el uso exitoso de anakinra para tratar a
enfermedad de Kawasaki resistente a IVIG.220–224, lo que pacientes con enfermedad de Kawasaki resistente a IVIG221–224.
indica la promesa de esta terapia de segunda línea. Alternativamente, la inhibición directa del inflamasoma NLRP3
podría ser una estrategia terapéutica más específica para tratar
Conocimientos terapéuticos a partir de modelos de ratón.Aunque la enfermedad de Kawasaki, ya que afectaría varias vías más allá
ningún modelo animal puede imitar completamente la enfermedad de la IL-1β, incluidas la IL-1α y la IL-18. Se han identificado varios
humana, muchos miembros de la comunidad investigadora han inhibidores de NLRP3231y probado en modelos de ratón de
aceptado el modelo de ratón con enfermedad de Kawasaki inducida enfermedades inflamatorias, como la encefalomielitis
por LCWE como un modelo experimental confiable que proporciona autoinmune experimental y el síndrome periódico asociado a la
conocimientos novedosos que pueden probarse en pacientes. Por criopirina232. Sería interesante determinar si dichos fármacos
ejemplo, la IVIG previene eficazmente el desarrollo de arteritis podrían usarse para prevenir y reducir las complicaciones
coronaria en ratones inyectados con LCWE187así como en el modelo de cardiovasculares en modelos murinos de vasculitis por
ratón CAWS de la enfermedad de Kawasaki203. enfermedad de Kawasaki.

Críticas
Conclusiones LCWE preparado de forma idéntica induce poliartritis crónica en

Durante los últimos 40 años, la investigación ha cepas de ratas endogámicas seleccionadas180,233. Esta observación
mejorado nuestra comprensión de la patología de implica que una vía inmunogenética común podría subyacer a
la enfermedad de Kawasaki y el desarrollo de la una variedad de enfermedades autoinmunes, con la expresión de
vasculitis coronaria. Sin embargo, aún quedan la enfermedad moderada no por el agente inductor, sino más
algunas preguntas sin respuesta, como la bien por la genética del huésped. El hecho de que fragmentos de
identificación de los agentes etiológicos, cómo se la pared celular de bacterias intestinales comunes puedan
desencadena la enfermedad y las vías inmunes producir diversas manifestaciones de enfermedades frente al
específicas asociadas con el desarrollo de aumento de la permeabilidad intestinal inducida por la
vasculitis coronaria y la resistencia a la IVIG. inflamación sugiere que algunas enfermedades autoinmunes
Debido a la rareza de los tejidos humanos de podrían no ser inducidas por la respuesta normal a un agente
pacientes con enfermedad de Kawasaki, el uso de inusual, sino más bien por una respuesta inusual. a un agente
modelos animales que reproduzcan las común. De manera similar, planteamos la hipótesis de que las
características de la enfermedad de Kawasaki enfermedades vasculíticas, incluida la enfermedad de Kawasaki,
humana es invaluable. A lo largo de las décadas se no son una respuesta habitual a un estímulo ambiental inusual,
han logrado muchos avances combinando sino más bien una respuesta inusual (determinada
observaciones biológicas en muestras humanas genéticamente) a un estímulo ambiental común. Esta hipótesis
con conocimientos mecanicistas procedentes de tiene importantes implicaciones para comprender la etiología y
modelos animales experimentales. patogénesis no sólo de la enfermedad de Kawasaki sino también
Los ratones inyectados con LCWE exhiben una barrera de las enfermedades mediadas por IgA y quizás de otras.
intestinal disfuncional, y el aumento de la respuesta de IgA y los Además, sugiere firmemente que la inhibición de IL-1β podría ser
niveles elevados de sIgA tanto en ratones inyectados con LCWE eficaz para muchas enfermedades inflamatorias crónicas en las
como en niños con enfermedad de Kawasaki revelan la existencia que el depósito de IgA es un hallazgo clave.
de un eje "intestinal"143. Al evaluar este sistema modelo y el papel
de la IgA, no se debe olvidar que la inyección de Publicado en línea el 26 de mayo de 2020
1. Kawasaki, T., Kosaki, F., Okawa, S., Shigematsu, I. y 14.Burns, JC, Capparelli, EV, Brown, JA, Newburger, JW & Glode, MP células endoteliales susceptibles a la lisis por anticuerpos
Yanagawa, H. Un nuevo síndrome de ganglio linfático Tratamiento y retratamiento con gammaglobulina intravenosa que circulan durante el síndrome de Kawasaki.J. Exp.
mucocutáneo febril agudo infantil (MLNS) que en la enfermedad de Kawasaki. Grupo de estudio Medicina. 164, 1958-1972 (1986).
prevalece en Japón.Pediatría54, 271–276 (1974). estadounidense y canadiense sobre el síndrome de Kawasaki. 28.Leung, DY y cols. Activación de células endoteliales y alta
2. Newburger, JW, Takahashi, M. y Burns, JC Enfermedad de Pediatra. Infectar. Dis. J.17, 1144-1148 (1998). secreción de interleucina-1 en la patogénesis de la
Kawasaki.Mermelada. Col. Cardiol.67, 1738-1749 (2016). enfermedad de Kawasaki aguda.Lanceta2, 1298-1302 (1989).
15.Trémoulet, AH y cols. Resistencia a la inmunoglobulina 29.Rowley, AH ¿Es la enfermedad de Kawasaki un trastorno
3. McCrindle, BW y cols. Diagnóstico, tratamiento y manejo a intravenosa en niños con enfermedad de Kawasaki. infeccioso?En t. J. Reum. Dis.21, 20-25 (2018).
largo plazo de la enfermedad de Kawasaki: una J. Pediatr.153, 117-121 (2008). 30.Uehara, R. & Belay, ED Epidemiología de la enfermedad
declaración científica para profesionales de la salud de la dieciséis.Kato, H. y col. Consecuencias a largo plazo de la enfermedad de de Kawasaki en Asia, Europa y Estados Unidos.
Asociación Estadounidense del Corazón.Circulación135, Kawasaki. Un estudio de seguimiento de 10 a 21 años de 594 J. Epidemiol.22, 79–85 (2012).
e927–e999 (2017). pacientes.Circulación94, 1379-1385 (1996). 31.Holman, RC y cols. Hospitalizaciones por síndrome de
4. Newburger, JW y cols. Diagnóstico, tratamiento y manejo a 17.Friedman, KG y cols. Aneurismas de la arteria coronaria en la enfermedad de Kawasaki entre niños en los Estados Unidos,
largo plazo de la enfermedad de Kawasaki: declaración para Kawasaki: factores de riesgo de enfermedad progresiva y eventos cardíacos 1997-2007.Pediatra. Infectar. Dis. J.29, 483–488
profesionales de la salud del Comité sobre Fiebre Reumática, adversos en la población estadounidense. (2010).
Endocarditis y Enfermedad de Kawasaki, Consejo sobre Mermelada. Asociación del Corazón.5, e003289 (2016). 32.Faulkner, L., Cooper, A., Fantino, C., Altmann, DM y
Enfermedades Cardiovasculares en los Jóvenes, Asociación 18.Burns, JC y Franco, A. Los efectos inmunomoduladores de la Sriskandan, S. El mecanismo del shock tóxico mediado
Estadounidense del Corazón.Circulación 110, 2747–2771 terapia con inmunoglobulinas intravenosas en la por superantígenos: no una simple tormenta de
(2004). enfermedad de Kawasaki.Experto. Rev. Clin. Inmunol.11, citocinas Th1.J. Inmunol.175, 6870–6877 (2005).
5. Singh, S., Vignesh, P. y Burgner, D. La epidemiología de la 819–825 (2015). 33.Abe, J. y col. Expansión selectiva de células T que expresan las regiones
enfermedad de Kawasaki: una actualización global.Arco. Dis. 19.Moffett, BS, Syblik, D., Denfield, S., Altman, C. y Tejtel-Sexson, K. variables del receptor de células T V beta 2 y V beta 8 en la
Niño. 100, 1084–1088 (2015). Epidemiología de la enfermedad de Kawasaki resistente a enfermedad de Kawasaki.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU89,
6. Gordon, JB, Kahn, AM y Burns, JC Cuando los niños con inmunoglobulinas: resultados de una gran base de datos 4066–4070 (1992).
enfermedad de Kawasaki crecen: complicaciones nacional.Pediatra. Cardiol.36, 374–378 (2015). 34.Abe, J. y col. Caracterización de los cambios en el repertorio de células T
miocárdicas y vasculares en la edad adulta.Mermelada. Col. en la enfermedad de Kawasaki aguda.J. Exp. Medicina.177, 791–796
Cardiol.54, 1911-1920 (2009). 20.Skochko, SM et al. Resultados de la enfermedad de Kawasaki y (1993).
7. Daniels, LB y cols. Prevalencia de la enfermedad de respuesta a la terapia en una comunidad multiétnica: una 35.Curtis, N., Zheng, R., Lamb, JR y Levin, M. Evidencia de un
Kawasaki en adultos jóvenes con sospecha de isquemia experiencia de 10 años.J. Pediatr.203, 408–415 (2018). proceso mediado por superantígeno en la enfermedad
miocárdica. Circulación125, 2447–2453 (2012). de Kawasaki.Arco. Dis. Niño.72, 308–311 (1995).
8. Rizk, SR y cols. Isquemia miocárdica aguda en adultos 21.Makino, N. y col. Encuesta epidemiológica nacional sobre la
secundaria a enfermedad de Kawasaki omitida en la enfermedad de Kawasaki en Japón, 2015-2016.Pediatra. En t. 36.Mancia, L. et al. Caracterización del repertorio del
infancia. Soy. J. Cardiol.115, 423–427 (2015). 61, 397–403 (2019). receptor V-beta de células T en la enfermedad de
9. Gordon, JB y cols. El espectro de lesiones cardiovasculares que 22.Takahashi, K., Oharaseki, T., Yokouchi, Y., Hiruta, N. y Naoe, S. Kawasaki. Escanear. J. Inmunol.48, 443–449 (1998).
requieren intervención en adultos después de la enfermedad de Enfermedad de Kawasaki como vasculitis sistémica en la 37.Pietra, BA, De Inocencio, J., Giannini, EH y Hirsch, R. Repertorio
Kawasaki.JACC Cardiovascular. Interv.9, 687–696 (2016). infancia.Ana. Vasc. Dis.3, 173–181 (2010). de la familia beta de TCR V y marcadores de activación de
23.Takahashi, K., Oharaseki, T. y Yokouchi, Y. Aspectos células T en la enfermedad de Kawasaki.J. Inmunol. 153,
10.Rosenkranz, ME et al. TLR2 y MyD88 contribuyen a la arteritis histopatológicos de las lesiones cardiovasculares en la 1881–1888 (1994).
coronaria focal inducida por extracto de Lactobacillus casei en enfermedad de Kawasaki.En t. J. Reum. Dis.21, 31–35 38.Iwanaga, M. y col. Enfermedad de Kawasaki y virus de
un modelo de ratón de la enfermedad de Kawasaki. (2017). Epstein-Barr.Lanceta317, 938–939 (1981).
Circulación112, 2966–2973 (2005). 24.Brown, TJ y cols. Los linfocitos T CD8 y los macrófagos se infiltran en los 39.Kikuta, H. y col. Recurrencia de la enfermedad de Kawasaki y la
11.Schulte, DJ y cols. Participación de la inmunidad innata y aneurismas de las arterias coronarias en la enfermedad de Kawasaki infección por el virus de Epstein-Barr.J. Infectar. Dis.162,
adaptativa en un modelo murino de arteritis coronaria que aguda.J. Infectar. Dis.184, 940–943 (2001). 1215-1215 (1990).
imita la enfermedad de Kawasaki.J. Inmunol.183, 5311–5318 25.Rowley, AH, Eckerley, CA, Jack, HM, Shulman, ST y Baker, SC 40.Kikuta, H. y col. Linfocitos T con genoma positivo del virus de
(2009). Células plasmáticas IgA en tejido vascular de pacientes Epstein-Barr en un niño con infección crónica activa por
12.Rowley, AH, Baker, SC, Orenstein, JM y Shulman, ST La con síndrome de Kawasaki.J. Inmunol.159, 5946–5955 EBV asociada con enfermedad similar a Kawasaki.
búsqueda de la causa de la enfermedad de Kawasaki: los (1997). Naturaleza333, 455–457 (1988).
cuerpos de inclusión citoplásmicos proporcionan nuevos 26.Rowley, AH y cols. Infiltración de células plasmáticas IgA del tracto 41.Marchette, Nueva Jersey y col. Virus de Epstein-Barr y otras
conocimientos.Nat. Rev. Microbiol.6, 394–401 (2008). respiratorio proximal, páncreas, riñón y arteria coronaria en la infecciones por herpesvirus en el síndrome de Kawasaki.
13.Rowley, AH y cols. La evidencia ultraestructural, de enfermedad de Kawasaki aguda.J. Infectar. Dis. 182, 1183-1191 J. Infectar. Dis.161, 680–684 (1990).
inmunofluorescencia y de ARN respalda la hipótesis de un (2000). 42.Fusible, S. et al. Los niños con enfermedad de Kawasaki no están
nuevo virus asociado con la enfermedad de Kawasaki.J. 27.Leung, DY y cols. Dos monoquinas, la interleucina 1 y el factor infectados con el virus de Epstein-Barr.Pediatra. Infectar. Dis.
Infectar. Dis. 203, 1021-1030 (2011). de necrosis tumoral, producen cultivos vasculares. J. 29, 286–287 (2010).

Críticas
43.Lee, SJ, Lee, KY, Han, JW, Lee, JS y Whang, KT Anticuerpos contra el Enfermedad de Kawasaki en la población taiwanesa. en coordinación con PDGF o un factor de crecimiento derivado de
virus de Epstein-Barr en la enfermedad de Kawasaki. Revista Científica Mundial2012, 520865 (2012). monocitos.Exp. Resolución celular.181, 475–482 (1989).
Medicina Yonsei. J.47, 475–479 (2006). 70.Turner, MW El papel de la lectina fijadora de manosa en 94.Sasu, S. y Beasley, D. Funciones esenciales de las quinasas IκB αy
44.Esper, F. y col. Asociación entre un nuevo coronavirus la salud y la enfermedad.Mol. Inmunol.40, 423–429 β en la proliferación de VSMC humanas inducida por suero e
humano y la enfermedad de Kawasaki.J. Infectar. Dis. (2003). IL-1.Soy. J. Physiol. Círculo del corazón. Fisiol.278, H1823–
191, 499–502 (2005). 71.Biezeveld, MH et al. Polimorfismos en el gen de la lectina de unión a H1831 (2000).
45.Ebihara, T., Endo, R., Ma, X., Ishiguro, N. y Kikuta, H. Falta manosa como determinantes del riesgo definido por edad de lesiones 95.Alejandro, MR et al. La inactivación genética de la señalización
de asociación entre el coronavirus de New Haven y la de las arterias coronarias en la enfermedad de Kawasaki.Artritis de IL-1 mejora la inestabilidad de la placa aterosclerótica y
enfermedad de Kawasaki.J. Infectar. Dis.192, 351–352 Reumatica.54, 369–376 (2006). reduce la remodelación de los vasos hacia afuera en la
(2005). 72.Biezeveld, MH et al. Asociación del genotipo de lectina aterosclerosis avanzada en ratones.J.Clin. Invertir.122, 70–79
46.Belay, ED y cols. Enfermedad de Kawasaki y coronavirus fijadora de manosa con anomalías cardiovasculares (2012).
humano.J. Infectar. Dis.192, 352–353; respuesta del autor en la enfermedad de Kawasaki.Lanceta361, 1268-1270 96.Lau, AC, Duong, TT, Ito, S. y Yeung, RS La actividad de la
353 (2005). (2003). metaloproteinasa 9 de la matriz conduce a la degradación de la
47.Shulman, ST y Rowley, AH ¿Tiene la enfermedad de 73.Sato, S. y col. Asociación de polimorfismos del gen de la lectina elastina en un modelo animal de la enfermedad de Kawasaki.
Kawasaki una etiología retroviral?Lanceta2, 545–546 de unión a manosa con la enfermedad de Kawasaki en los Artritis Reumatica.58, 854–863 (2008).
(1986). japoneses.En t. J. Reum. Dis.12, 307–310 (2009). 97.Lau, AC, Duong, TT, Ito, S., Wilson, GJ y Yeung, RS La inhibición
48.Burns, JC y cols. Actividad de la polimerasa en sobrenadantes 74.Nakamura, A. y col. Participación de la lectina fijadora de manosa de la actividad de la metaloproteinasa-9 de la matriz mejora
de cultivos de linfocitos de pacientes con enfermedad de en la patogénesis de la vasculitis murina similar a la el resultado coronario en un modelo animal de enfermedad
Kawasaki.Naturaleza323, 814–816 (1986). enfermedad de Kawasaki.Clínico. Inmunol.153, 64–72 (2014). de Kawasaki.Clínico. Exp. Inmunol.157, 300–309 (2009).
49.Nigro, G. & Midulla, M. Retrovirus y enfermedad de
Kawasaki.Lanceta2, 1045 (1986). 75.Manger, K. y col. Polimorfismo del receptor Fcgamma IIa 98.Tahamtan, A., Teymoori-Rad, M., Nakstad, B. & Salimi,
50.Rauch, AM, Fultz, PN y Kalyanaraman, VS Serología en pacientes caucásicos con lupus eritematoso V. MicroARN antiinflamatorios y su potencial para el
de retrovirus y síndrome de Kawasaki. sistémico: asociación con síntomas clínicos. Artritis tratamiento de enfermedades inflamatorias. Frente.
Lanceta329, 1431 (1987). Reumatica.41, 1181-1189 (1998). Inmunol.9, 1377 (2018).
51.Okamoto, T. y col. Falta de evidencia de participación retroviral 76.Brun, JG, Madland, TM y Vedeler, CA Polimorfismos del 99.van Rooij, E. El arte de la investigación de microARN.Circo. Res.
en la enfermedad de Kawasaki.Pediatría81, 599 (1988). receptor fc de inmunoglobulina G (FcgammaR) IIA, IIIA y 108, 219–234 (2011).
IIIB relacionados con la gravedad de la enfermedad en la 100.Chu, M. y col. El microARN-223 derivado de la médula ósea funciona
52.Rowley, AH y cols. Un epítopo proteico al que se dirige la artritis reumatoide.J. Reumatol.29, 1135-1140 (2002). como una señal genética endocrina en las células endoteliales
respuesta de anticuerpos a la enfermedad de Kawasaki. vasculares y participa en la lesión vascular de la enfermedad de
J. Infectar. Dis.https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa066 77.Bredius, RG et al. Polimorfismo del receptor Fc gamma Kawasaki.Mermelada. Asociación del Corazón.6, e004878 (2017).
(2020). IIa (CD32) en el shock séptico meningocócico
53.Rowley, AH y cols. Los anticuerpos monoclonales de niños con fulminante en niños.J. Infectar. Dis.170, 848–853 101.Kuo, H.-C. et al. La secuenciación de próxima generación identifica un
enfermedad de Kawasaki (EK) reconocen los péptidos de (1994). panel de biomarcadores basado en microARN para la enfermedad de
hepacivirus [resumen]. Presentado en la Reunión de 78.Biezeveld, M. y col. La participación de los polimorfismos del Kawasaki.J. Clínica de Alergia. Inmunol.138, 1227-1230 (2016).
Sociedades Académicas de Pediatría de 2019 https:// gen del receptor Fc gamma en la enfermedad de
www.xcdsystem.com/pas2019/program/2019/index.cfm? Kawasaki. Clínico. Exp. Inmunol.147, 106-111 (2007). 102.Rowley, AH y cols. Un estudio de biomarcadores de miARN
pgid=156&sid=1060(2019). 79.Khor, CC y cols. Un estudio de asociación de todo el genoma cardiovasculares para la enfermedad de Kawasaki.Pediatra. Infectar.
54.Rodo, X. et al. Los vientos troposféricos del noreste de China identifica a FCGR2A como un locus de susceptibilidad a la Dis. J. 33, 1296-1299 (2014).
transportan el agente etiológico de la enfermedad de Kawasaki enfermedad de Kawasaki.Nat. Gineta.43, 1241-1246 (2011). 103.Shimizu, C. y col. Expresión diferencial de miR-145 en
desde su origen hasta Japón.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU niños con enfermedad de Kawasaki.Más uno8, e58159
111, 7952–7957 (2014). 80.Tremoulet, AH Terapias complementarias en la enfermedad (2013).
55.Fujita, Y. et al. Enfermedad de Kawasaki en familias. de Kawasaki.En t. J. Reum. Dis.21, 76–79 (2018). 104.Él, M. et al. MiR-483 dirigido a CTGF suprime la
Pediatría 84, 666–669 (1989). 81.Orenstein, JM y cols. Tres procesos vasculopáticos vinculados transición endotelial a mesenquimatosa:
56.Jayaraman, T., Ondriasova, E., Ondrias, K., Harnick, DJ y caracterizan la enfermedad de Kawasaki: un estudio con implicaciones terapéuticas en la enfermedad de
Marks, AR El receptor de inositol 1,4,5-trifosfato es microscopía óptica y electrónica de transmisión.Más uno7, Kawasaki.Circo. Res.120, 354–365 (2017).
esencial para la señalización del receptor de células e38998 (2012). 105.Rangrez, AY, Massy, ZA, Meuth, VM-L. & Metzinger, L.
T.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU92, 6007–6011 82.Austermann, J., Spiekermann, C. & Roth, J. Proteínas S100 miR-143 y miR-145: claves moleculares para cambiar el
(1995). en enfermedades reumáticas.Nat. Rev. Reumatol. 14, fenotipo de las células del músculo liso vascular.Circo.
57.Kuo, HC y col. Polimorfismo de un solo nucleótido de ITPKC 528–541 (2018). Cardiovascular. Gineta.4, 197–205 (2011).
asociado con la enfermedad de Kawasaki en una 83.Abe, J. y col. Perfil de expresión génica del efecto de dosis 106.Parmacek, MS Dirigido a células del músculo liso
población taiwanesa.Más uno6, e17370 (2011). altas de Ig intravenosa en pacientes con enfermedad vascular modulado por microARN.J.Clin. Invertir.119,
58.Onouchi, Y. et al. Polimorfismo funcional de ITPKC asociado con de Kawasaki.J. Inmunol.174, 5837–5845 (2005). 2526–2528 (2009).
la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y la 84.Lech, M. y col. Los marcadores circulantes de inflamación persisten en 107.Si, X. et al. La regulación negativa de miR-23a modula la
formación de aneurismas de las arterias coronarias.Nat. niños y adultos con aneurismas gigantes después de la enfermedad respuesta inflamatoria dirigiéndose a la autofagia mediada
Gineta. 40, 35–42 (2008). de Kawasaki.Circo. Genoma. Resumen. Medicina.12, e002433 (2019). por ATG12.Mol. Medicina. Reps.18, 1524-1530 (2018).
59.Alfonso, MP et al. La inositol-trifosfato 3-quinasa C media la 108.Long, B., Gan, T.-Y., Zhang, R.-C. y Zhang, Y.-H. miR-23a
activación del inflamasoma y la respuesta al tratamiento 85.Armaroli, G. y col. Interleucina-1β derivada de monocitos como regula la apoptosis de cardiomiocitos apuntando a la
en la enfermedad de Kawasaki.J. Inmunol.197, 3481– impulsora de la activación inflamatoria estéril inducida por superóxido dismutasa de manganeso.
3489 (2016). S100A12 de las células endoteliales de la arteria coronaria Mol. Células40, 542–549 (2017).
60.Kuo, HC y col. Falta de asociación entre los polimorfismos humana: implicaciones para la patogénesis de la enfermedad 109.Suzuki, A. y col. Remodelación activa de las lesiones arteriales
del gen ORAI1/CRACM1 y la enfermedad de Kawasaki de Kawasaki. Artritis Reumatol.71, 792–804 (2019). coronarias en la fase tardía de la enfermedad de Kawasaki:
en niños taiwaneses.J.Clin. Inmunol. 31, 650–655 86.Siefert, SA y Sarkar, R. Metaloproteinasas de matriz en estudio inmunohistoquímico.Circulación101, 2935–2941
(2011). fisiología y enfermedades vasculares.Vascular20, 210– (2000).
61.Onouchi, Y. et al. Variaciones en el gen ORAI1 asociadas a 216 (2012). 110.Dahdah, N. No solo arteritis coronaria, la enfermedad de Kawasaki
la enfermedad de Kawasaki.Más uno11, e0145486 87.Senzaki, H. La fisiopatología de los aneurismas de las arterias también es una miocarditis.Mermelada. Col. Cardiol.55, 1507 (2010).
(2016). coronarias en la enfermedad de Kawasaki: papel de las
62.Shimizu, C. y col. La variación genética en la vía de metaloproteinasas de la matriz.Arco. Dis. Niño.91, 847–851 111.Dionne, A. & Dahdah, N. Miocarditis y enfermedad de
señalización del calcio SLC8A1 se asocia con (2006). Kawasaki.En t. J. Reum. Dis.21, 45–49 (2017).
susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y anomalías 88.Shimizu, C. y col. Haplotipos de metaloproteinasa de matriz 112.Harada, M. y col. Características histopatológicas de la
de las arterias coronarias.Circo. Cardiovascular. Gineta.9, asociados con la formación de aneurismas de la arteria miocarditis en la enfermedad de Kawasaki en fase aguda.
559–568 (2016). coronaria en pacientes con enfermedad de Kawasaki.J. hum. histopatología61, 1156-1167 (2012).
63.Murakami, T. y col. Papel fundamental de la movilización de calcio Gineta.55, 779–784 (2010). 113.Yutani, C. y col. Biopsia cardíaca de la enfermedad de Kawasaki.
en la activación del inflamasoma NLRP3.Proc. Acad. Nacional. 89.Korematsu, S. y col. Diferencias en la distribución celular de Arco. Patol. Laboratorio. Medicina.105, 470–473 (1981).
Ciencia. EE.UU109, 11282–11287 (2012). la metaloproteinasa-9 de matriz y el inhibidor tisular. 114.Takahashi, M. Miocarditis en el síndrome de Kawasaki.
64.Rossol, M. y col. El Ca2+ extracelular es una señal de peligro de la matriz metaloproteinasa-1 en pacientes con enfermedad ¿Un villano menor?Circulación79, 1398-1400 (1989).
que activa el inflamasoma NLRP3 a través de receptores de Kawasaki.Pediatra. Infectar. Dis. J.31, 973–974 (2012). 115.Kao, CH, Hsieh, KS, Wang, YL, Wang, SJ & Yeh, SH La detección de
detectores de calcio acoplados a la proteína G. disfunción ventricular y carditis en niños con enfermedad de
Nat. Comunitario.3, 1329 (2012). 90.Johnson, JL, Dwivedi, A., Somerville, M., George, SJ y Newby, AC La Kawasaki mediante ventriculografía de equilibrio de
sesenta y cinco.Elgueta, R. et al. Mecanismo molecular y función metaloproteinasa de matriz (MMP) -3 activa la migración de acumulación de sangre multicanal y gammagrafías cardíacas
de la participación de CD40/CD40L en el sistema células del músculo liso vascular mediada por MMP-9 y la con leucocitos marcados con 99Tcm-HMPAO.
inmunológico. Inmunol. Rdo.229, 152-172 (2009). formación de neoíntima en ratones.Arterioscler. Trombo. Vasc. Núcleo. Medicina. Comunitario.14, 539–543 (1993).
66.Wang, CL y cols. La expresión del ligando CD40 en las células T CD4+ y Biol.31, e35 – e44 (2011). 116.Printz, BF y cols. Las anomalías cardíacas no coronarias se
las plaquetas se correlaciona con la lesión de la arteria coronaria y el 91.Popper, SJ y cols. Los patrones de expresión genética revelan asocian con la dilatación de las arterias coronarias y con
progreso de la enfermedad en la enfermedad de Kawasaki. Pediatría procesos biológicos subyacentes en la enfermedad de marcadores inflamatorios de laboratorio en la enfermedad
111, E140-E147 (2003). Kawasaki. Genoma Biol.8, R261 (2007). de Kawasaki aguda.Mermelada. Col. Cardiol.57, 86–92 (2011).
67.Onouchi, Y. et al. Gen del ligando CD40 y enfermedad de 92.Matsuyama, T. Inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 y 117.Burns, actualización de la enfermedad de JC Kawasaki.Indio. J. Pediatr. 76
Kawasaki.EUR. J. hum. Gineta.12, 1062–1068 (2004). metaloproteinasas de matriz-3 en niños japoneses , 71–76 (2009).
68.Huang, FY et al. Polimorfismos genéticos en el gen del sanos y en la enfermedad de Kawasaki y su utilidad 118.Miyake, T., Yokoyama, T., Shinohara, T., Seto, S. y Oiki, M.
ligando CD40 y enfermedad de Kawasaki.J.Clin. Inmunol. clínica en la artritis reumatoide juvenil.Pediatra. En t.41, Dilatación transitoria de la aorta abdominal en un bebé
28, 405–410 (2008). 239–245 (1999). con enfermedad de Kawasaki asociada con
69.Kuo, H.-C. et al. Polimorfismos del gen CD40 asociados con 93.Bonin, PD, Fici, GJ & Singh, JP La interleucina-1 promueve la trombocitopenia.Acta Pediatría. Japón.37, 521–525
susceptibilidad y lesiones de las arterias coronarias de proliferación de células del músculo liso vascular (1995).

Críticas
119.Canter, CE, Bower, RJ y Strauss, AW Enfermedad atípica de en la enfermedad de Kawasaki.Acta Pediatría.91, 783– desarrollo de lesiones de las arterias coronarias en
Kawasaki con aneurisma aórtico.Pediatría68, 885–888 788 (2002). pacientes con enfermedad de Kawasaki.J. Pediatr.143,
(1981). 147.Yamashiro, Y., Nagata, S., Ohtsuka, Y., Oguchi, S. y Shimizu, 357–362 (2003).
120.Amano, S. y col. Patología general de la enfermedad de T. Estudios microbiológicos sobre el intestino delgado en 172.Yoon, HJ y cols. Asociación del polimorfismo -159C del
Kawasaki. Sobre las alteraciones morfológicas la enfermedad de Kawasaki.Pediatra. Res.39, 622–624 gen CD14 con progresión de nefropatía por IgA.
correspondientes a las manifestaciones clínicas.Acta Pathol. (1996). J. Med. Gineta.40, 104-108 (2003).
Japón.30, 681–694 (1980). 148.Nagata, S. y col. Proteínas de choque térmico y 173.Boyer, EM, Turman, M. y O'Neil, KM Respuesta parcial a
121.Takahashi, K., Oharaseki, T., Yokouchi, Y., Hiruta, N. y Naoe, S. propiedades superantigénicas de bacterias del tracto anakinra en la púrpura de Henoch-Schönlein que pone en
Enfermedad de Kawasaki como vasculitis sistémica en la gastrointestinal de pacientes con enfermedad de peligro la vida: informe de un caso.Pediatra. Reumatol. En
infancia.Ana. Vasc. Dis.3, 173–181 (2010). Kawasaki.Inmunología128, 511–520 (2009). línea J.9, 21 (2011).
122.Watanabe, T. Afectación de los riñones y del tracto urinario 149.Goldenberg, JZ et al. Probióticos para la prevención de la 174.Chun, J. y col. NLRP3 se localiza en el epitelio tubular del
en la enfermedad de Kawasaki.En t. J. Pediatr.2013, 831834 diarrea pediátrica asociada a antibióticos.Sistema de base de riñón humano y se correlaciona con el resultado de la
(2013). datos Cochrane. Rdo.12, CD004827 (2015). nefropatía por IgA.Ciencia. Reps.6, 24667 (2016).
123.Watanabe, T. Características clínicas de la lesión renal aguda en 150.Allen, SJ, Martinez, EG, Gregorio, GV & Dans, LF Probióticos para
pacientes con enfermedad de Kawasaki.Mundo J. Clin. el tratamiento de la diarrea infecciosa aguda. 175.Meinzer, U. et al. Interleucina-1 dirigida a fármacos en la
Pediatra. 7, 83–88 (2018). Sistema de base de datos Cochrane. Rdo.11, CD003048 (2010). fiebre mediterránea familiar: una serie de casos y una
124.Ohshio, G. y col. Niveles elevados de complejo inmune circulante 151.Karczewski, J. y col. Regulación de las proteínas de unión revisión de la literatura.Semín. Artritis Reumatica.41, 265–
que contiene IgA e IgA secretora en la enfermedad de estrecha epitelial humana por Lactobacillus plantarum in vivo 271 (2011).
Kawasaki. Microbiol. Inmunol.31, 891–898 (1987). y efectos protectores sobre la barrera epitelial. Soy. J. Physiol. 176.Lehman, TJ, Walker, SM, Mahnovski, V. y McCurdy, D. Arteritis
125.Rowley, AH y cols. Clonación de la respuesta de anticuerpos IgA Gastrointestinal. Fisiol hepático.298, G851–G859 (2010). coronaria en ratones después de la inyección sistémica de
arterial durante la enfermedad de Kawasaki aguda.J. paredes celulares de Lactobacillus casei del grupo B en
Inmunol. 175, 8386–8391 (2005). 152.Han, X. y col. Lactobacillus rhamnosus GG previene la suspensión acuosa.Artritis Reumatica.28, 652–659 (1985).
126.Rowley, AH, Shulman, ST, Spike, BT, Mask, CA y Baker, SC disfunción de la barrera epitelial inducida por
Respuesta oligoclonal de IgA en la pared vascular en la interferongamma y sobrenadantes fecales de pacientes con 177.Murata, H. Arteritis experimental inducida por Candida en
enfermedad de Kawasaki aguda.J. Inmunol.166, síndrome del intestino irritable en enteroides y colonoides ratones. Relación con la arteritis en el síndrome
1334-1343 (2001). intestinales humanos.Microbios intestinales10, 59–76 (2019). ganglionar mucocutáneo.Microbiol. Inmunol.23, 825–831
127.Lee, Y. et al. La señalización de IL-1 es críticamente necesaria en 153.Mack, DR, Michail, S., Wei, S., McDougall, L. y (1979).
las células estromales en el modelo de ratón con vasculitis de la Hollingsworth, MA Los probióticos inhiben 178.Nishio, H. y col. Los ligandos de Nod1 inducen inflamación
enfermedad de Kawasaki: papel de IL-1α e IL-1β.Arterioscler. Adherencia enteropatógena de E. coli in vitro mediante la inducción vascular específica del sitio.Arterioscler. Trombo. Vasc.
Trombo. Vasc. Biol.35, 2605–2616 (2015). de la expresión del gen de la mucina intestinal.Soy. J. Physiol.276, Biol.31, 1093–1099 (2011).
128.Wakita, D. y col. Papel de la señalización de interleucina-1 G941–G950 (1999). 179.Hill, D. y col. El grupo Lactobacillus casei: historia y
en un modelo de ratón de aneurisma de aorta abdominal 154.van Baarlen, P., Wells, JM y Kleerebezem, M. aplicaciones relacionadas con la salud.Frente.
asociado a la enfermedad de Kawasaki.Arterioscler. Regulación de la homeostasis intestinal y la Microbiol.9, 2107 (2018).
Trombo. Vasc. Biol.36, 886–897 (2016). inmunidad con lactobacilos probióticos.Tendencias 180.Lehman, TJ, Allen, JB, Plotz, PH y Wilder, RL Poliartritis en
129.Hoang, LT y cols. El perfil global de expresión genética Inmunol.34, 208–215 (2013). ratas después de la inyección sistémica de paredes
identifica nuevos objetivos terapéuticos en la enfermedad 155.Belkacem, N. y col. La alimentación con Lactobacillus paracasei celulares de Lactobacillus casei en suspensión acuosa.
de Kawasaki aguda.Genoma Med.6, 541 (2014). mejora el control inmunológico de la infección por influenza en Artritis Reumatica.26, 1259-1265 (1983).
130.Furia, W. et al. Patrones de abundancia de transcripciones en ratones.Más uno12, e0184976 (2017). 181.Noval Rivas, M. et al. Las células T CD8+ contribuyen al
pacientes con enfermedad de Kawasaki con resistencia a 156.Belkacem, N., Bourdet-Sicard, R. & Taha, MK La alimentación desarrollo de arteritis coronaria en el modelo murino de
inmunoglobulinas intravenosas.Tararear. Inmunol.71, 865– con Lactobacillus paracasei mejora el control de la infección enfermedad de Kawasaki inducido por extracto de pared
873 (2010). meningocócica experimental secundaria en ratones celular de Lactobacillus casei.Artritis Reumatol.69, 410–421
131.Porritt, RA y cols. Diferencias de sexo mediadas por infectados con la gripe.Infección BMC. Dis.18, 167 (2018). (2017).
interleucina-1 en el desarrollo de la vasculitis de la enfermedad 157.Gebremariam, HG et al. Lactobacillus gasseri suprime la 182.Matundan, HH et al. Fibrosis miocárdica después de estimulación
de Kawasaki y la respuesta al tratamiento.Arterioscler. producción de citocinas proinflamatorias en macrófagos adrenérgica como secuela a largo plazo en un modelo de ratón de
Trombo. Vasc. Biol.40, 802–818 (2020). infectados con Helicobacter pylori al inhibir la expresión vasculitis por enfermedad de Kawasaki.Perspectiva de la JCI 4,
132.Lee, Y. et al. La interleucina-1β es crucial para la inducción de la de ADAM17.Frente. Inmunol. 10, 2326 (2019). e126279 (2019).
inflamación de las arterias coronarias en un modelo de ratón 183.Abe, M. y col. Cambios electrofisiológicos dependientes de IL-1 y
de la enfermedad de Kawasaki.Circulación125, 1542-1550 158.Downie, ML y cols. Variabilidad en respuesta a remodelación neural cardíaca en un modelo de ratón de
(2012). inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de la vasculitis por enfermedad de Kawasaki.Clínico. Exp. Inmunol.
133.Ben-Sasson, SZ et al. La IL-1 mejora la expansión, la función enfermedad de Kawasaki.J. Pediatr.179, 124-130 (2016). 199, 303–313 (2019).
efectora, la localización tisular y la respuesta de memoria de 159.Dethlefsen, L. & Relman, DA Recuperación incompleta y respuestas 184.Gorelik, M. et al. El antagonista del receptor de IL-1, anakinra,
las células T CD8 específicas de antígeno.J. Exp. Medicina. 210 individualizadas de la microbiota intestinal distal humana a la previene la disfunción miocárdica en un modelo de ratón de
, 491–502 (2013). perturbación repetida de los antibióticos. vasculitis y miocarditis de la enfermedad de Kawasaki.Clínico.
134.Hirao, J. & Sugita, K. Linfocitos T CD4+CD8+ circulantes en Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU108(Supl. 1), 4554–4561 Exp. Inmunol.198, 101-110 (2019).
pacientes con enfermedad de Kawasaki. Clínico. Exp. (2011). 185.Hui-Yuen, JS, Duong, TT y Yeung, RSM El TNF-α es necesario
Inmunol.111, 397–401 (1998). 160.Modi, SR, Collins, JJ y Relman, DA Los antibióticos y la para la inducción de la inflamación de las arterias
135.Yilmaz, A. et al. Las células dendríticas mieloides activadas se microbiota intestinal.J.Clin. Invertir.124, 4212–4218 coronarias y la formación de aneurismas en un modelo
acumulan y colocalizan con las células T CD3+ en lesiones de (2014). animal de la enfermedad de Kawasaki.J. Inmunol.176, 6294–
las arterias coronarias en pacientes con enfermedad de 161.Wheeler, ML y cols. Consecuencias inmunológicas de la 6301 (2006).
Kawasaki.Exp. Mol. Patol.83, 93-103 (2007). disbiosis fúngica intestinal.Microbio huésped celular19, 186.Lehman, TJ, Warren, R., Gietl, D., Mahnovski, V. y Prescott, M. Expresión
136.Bischoff, SC y cols. Permeabilidad intestinal: un nuevo objetivo 865–873 (2016). variable de la arteritis coronaria inducida por la pared celular de
para la prevención y el tratamiento de enfermedades.BMC 162.Jernberg, C., Löfmark, S., Edlund, C. y Jansson, JK Impactos Lactobacillus casei: un modelo animal de la enfermedad de Kawasaki
Gastroenterol.14, 189 (2014). ecológicos a largo plazo de los antibióticos en cepas de ratones consanguíneos seleccionadas.
137.Miyake, T. y col. Pseudoobstrucción del intestino delgado en administración sobre la microbiota intestinal Clínico. Inmunol. Inmunopatol.48, 108-118 (1988).
la enfermedad de Kawasaki.Pediatra. Radiol.17, 383–386 humana. ISME J.1, 56–66 (2007). 187.Myones, B., Bathoria, J., Lehman, T. y Shulman, S. en
(1987). 163.Kinumaki, A. y col. Caracterización de la microbiota Enfermedad de Kawasaki: Actas del V Simposio
138.Yaniv, L., Jaffe, M. & Shaoul, R. Las manifestaciones intestinal de pacientes con enfermedad de Kawasaki Internacional sobre la Enfermedad de Kawasaki(ed. Kato,
quirúrgicas del tracto intestinal en la enfermedad de mediante análisis metagenómico.Frente. Microbiol.6, H et al.) 252–256 (Elsevier, 1995).
Kawasaki.J. Pediatr. Cirugía.40, e1 – e4 (2005). 824 (2015). 188.Maury, CP, Salo, E. y Pelkonen, P. Interleucina-1β
139.Baker, AL y cols. Síntomas asociados en los diez días previos al 164.Audemard-Verger, A., Pillebout, E., Guillevin, L., Thervet, E. & circulante en pacientes con enfermedad de Kawasaki.
diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki.J. Pediatr.154, 592– Terrier, B. Vasculitis por IgA (púrpura de Henoch-Shönlein) en N. inglés. J. Med.319, 1670-1671 (1988).
595 (2009). adultos: aspectos diagnósticos y terapéuticos. Autoinmune. 189.Ohno, N. Química y biología del inductor de angiítis, complejo de
140.Colomba, C. y col. Afectación intestinal en la enfermedad Rdo.14, 579–585 (2015). manoproteína-β-glucano soluble en agua de Candida albicans
de Kawasaki.J. Pediatr.202, 186-193 (2018). 165.Floege, J. & Feehally, J. El eje mucosa-riñón en la nefropatía (CAWS).Microbiol. Inmunol.47, 479–490 (2003).
141.Fabi, M. y col. Presentación gastrointestinal de la por IgA.Nat. Rev. Nephrol.12, 147-156 (2016).
enfermedad de Kawasaki: ¿una señal de alerta de 166.Coppo, R. El eje intestino-riñón en la nefropatía por IgA: papel 190.Takahashi, K. y col. Características histopatológicas de la vasculitis
enfermedad grave? Más uno13, e0202658 (2018). de la microbiota y la dieta en la predisposición genética. sistémica murina causada por el extracto de Candida albicans, un
142.Nagata, S., Yamashiro, Y., Maeda, M., Ohtsuka, Y. y Yabuta, K. Pediatra. Nefrol.33, 53–61 (2018). modelo animal de la enfermedad de Kawasaki. Inflamación. Res.53,
Estudios inmunohistoquímicos sobre la mucosa del 167.Moja, P. et al. ¿Hay IgA de origen de la mucosa intestinal 72–77 (2004).
intestino delgado en la enfermedad de Kawasaki.Pediatra. en el suero de niños con púrpura de Schönlein-Henoch? 191.Oharaseki, T. y col. El reconocimiento de alfa-manano por la dectina 2 es
Res. 33, 557–563 (1993). Clínico. Inmunol. Inmunopatol.86, 290–297 (1998). esencial para la aparición de vasculitis murina similar a la
143.Noval Rivas, M. et al. La permeabilidad intestinal y la IgA 168.Menikou, S., Langford, PR y Levin, M. Enfermedad de Kawasaki: enfermedad de Kawasaki inducida por el polisacárido de la pared
provocan vasculitis inmune relacionada con la inflamación revisión del papel de los complejos inmunitarios. celular de Candida albicans.Modificación. Reumatol.30, 350–357
cardiovascular.Inmunidad51, 508–521 (2019). Frente. Inmunol.10, 1156 (2019). (2020).
144.Tang, WHW & Hazen, SL El papel que contribuye la microbiota 169.Oni, L. & Sampath, S. Vasculitis IgA infantil (púrpura de 192.Yoshikane, Y. et al. JNK es fundamental para el desarrollo de lesiones
intestinal en las enfermedades cardiovasculares.J.Clin. Invertir. Henoch Schönlein): avances y lagunas de conocimiento. vasculares inducidas por Candida albicans en un modelo de ratón con
124, 4204–4211 (2014). Frente. Pediatra.7, 257 (2019). enfermedad de Kawasaki.Cardiovascular. Patol. 24, 33–40 (2015).
145.Tang, WHW & Hazen, SL El microbioma intestinal y su papel en 170.Oortwijn, BD y cols. Un papel patogénico de la IgA
las enfermedades cardiovasculares.Circulación135, 1008-1010 secretora en la nefropatía por IgA.Riñón Int.69, 193.Nakamura, J. y col. La inducción de interleucina-10 mediada por
(2017). 1131-1138 (2006). vectores de virus adenoasociados previene la inflamación vascular
146.Takeshita, S., Kobayashi, I., Kawamura, Y., Tokutomi, T. y 171.Nishimura, S. y col. Un polimorfismo en el promotor del en un modelo murino de enfermedad de Kawasaki.Ciencia. Reps.8,
Sekine, I. Perfil característico de la microflora intestinal. gen CD14 (CD14/-159) está asociado con la 7601 (2018).

Críticas
194.Sabat, R. y col. Biología de la interleucina-10.Factor de 210.Uehara, R. et al. Análisis de posibles factores de riesgo asociados 224.Blonz, G. y col. La enfermedad de Kawasaki grave de aparición
crecimiento de citoquinas. Rdo.21, 331–344 (2010). con la falta de respuesta al tratamiento inicial con tardía se trató con éxito con anakinra.J.Clin. Reumatol. 26, e42
195.Ohno, N. Modelo murino de la enfermedad de Kawasaki inducida por inmunoglobulinas intravenosas entre pacientes con – e43 (2020).
el complejo manoproteína-beta-glucano, CAWS, enfermedad de Kawasaki en Japón.Pediatra. Infectar. Dis. J.27, 225.Murata, K. y col. Los inhibidores de la calcineurina exacerban la
obtenido de Candida albicans.Japón. J. Infectar. Dis. 155-160 (2008). arteritis coronaria a través de la vía de señalización MyD88
57, T9-S10 (2004). 211.Trémoulet, AH y cols. Infliximab para la intensificación del en un modelo murino de enfermedad de Kawasaki.Clínico.
196.Miura, NN et al. IL-10 es un factor regulador negativo de la tratamiento primario de la enfermedad de Kawasaki: un Exp. Inmunol.190, 54–67 (2017).
vasculitis CAWS en ratones CBA/J evaluados en comparación ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado 226.Ohashi, R. y col. Etanercept suprime la arteritis en un modelo
con ratones con deficiencia de tirosina quinasa de Bruton con placebo. Lanceta383, 1731-1738 (2014). murino de la enfermedad de Kawasaki: un estudio
ratones CBA/N.J. Inmunol.183, 3417–3424 (2009). 212.Portman, MA y cols. Etanercept con IgIV para la enfermedad comparativo que involucra diferentes agentes biológicos.En t.
197.Ohno, N. Un modelo murino de vasculitis inducida por de Kawasaki aguda: un ensayo controlado aleatorio. J. Vasc. Medicina.2013, 543141 (2013).
polisacárido fúngico.Cardiovascular. Hematol. Agentes Pediatría143, e20183675 (2019). 227.Oharaseki, T. y col. El papel del TNF-α en un modelo murino de arteritis
Med. Química.6, 44–52 (2008). 213.Kobayashi, T. y col. Predicción de la falta de respuesta de las de la enfermedad de Kawasaki inducida con un polisacárido de la
198.Nagi-Miura, N., Adachi, Y. & Ohno, N. Arteritis coronaria inmunoglobulinas intravenosas en pacientes con pared celular de Candida albicans.Modificación. Reumatol.24, 120-128
inducida por CAWS (fracción soluble en agua de enfermedad de Kawasaki.Circulación113, 2606–2612 (2014).
Candida albicans) en varias cepas de ratones. Nihon (2006). 228.Assas, BM et al. Los efectos antiinflamatorios del infliximab en
Ishinkin Gakkai Zasshi49, 287–292 (2008). 214.Sleeper, LA y cols. Evaluación de sistemas de puntuación de riesgo de ratones son independientes de la neutralización del factor de
199.Stock, AT, Hansen, JA, Sleeman, MA, McKenzie, BS & enfermedad de Kawasaki para la resistencia a inmunoglobulinas necrosis tumoral α.Clínico. Exp. Inmunol.187, 225–233 (2017).
Wicks, IP GM-CSF prepara la inflamación cardíaca en un intravenosas.J. Pediatr.158, 831–835 (2011).
modelo de ratón con enfermedad de Kawasaki. 215.Kobayashi, T. y col. Eficacia de la inmunoglobulina más prednisolona 229.Arora, T. y col. Diferencias en las funciones de unión
J. Exp. Medicina.213, 1983–1998 (2016). para la prevención de anomalías de las arterias coronarias en la y efectoras entre clases de antagonistas del TNF.
200.Martínez, HG et al. Papel importante de CCR2 en un enfermedad de Kawasaki grave (estudio RAISE): un ensayo citocina45, 124-131 (2009).
modelo murino de vasculitis coronaria.BMC Inmunol. aleatorizado, abierto y con criterios de valoración ciegos.Lanceta 230.Vos, AC y cols. Los anticuerpos antifactor de necrosis tumoral α
13, 56 (2012). 379, 1613-1620 (2012). inducen macrófagos reguladores en una región Fc.
201.Miyabe, C. y col. La producción de CCL2 inducida por dectina-2 en 216.Lee, J., Kim, L. & Choi, J. Revisando el concepto de apuntar a NFAT manera dependiente.Gastroenterología140, 221–230
macrófagos residentes en tejidos desencadena la arteritis cardíaca. para controlar la inmunidad de las células T y las (2011).
J.Clin. Invertir.130, 3610–3624 (2019). enfermedades autoinmunes.Frente. Inmunol.9, 2747–2747 231.Mangan, MSJ y cols. Dirigirse al inflamasoma NLRP3 en
202.Stock, AT, Jama, HA, Hansen, JA & Wicks, IP TNF e IL-1 (2018). enfermedades inflamatorias.Nat. Rev. Droga.
desempeñan funciones esenciales pero temporalmente 217.Hamada, H. y col. Eficacia del tratamiento primario con inmunoglobulina Descubrimiento.17, 688 (2018).
distintas en el impulso de la inflamación cardíaca en un más ciclosporina para la prevención de anomalías de las arterias 232.Coll, RC y cols. Un inhibidor de molécula pequeña del
modelo murino de la enfermedad de Kawasaki.J. Inmunol. coronarias en pacientes con enfermedad de Kawasaki que se prevé inflamasoma NLRP3 para el tratamiento de enfermedades
202, 3151–3160 (2019). que tengan un mayor riesgo de falta de respuesta a la inflamatorias.Nat. Medicina.21, 248–255 (2015).
203.Takahashi, K. y col. La administración de inmunoglobulina inmunoglobulina intravenosa (KAICA): un ensayo de fase 3, 233.Lehman, TJ, Allen, JB, Plotz, PH y Wilder, RL Artritis inducida por
humana suprime el desarrollo de vasculitis sistémica aleatorizado, controlado, abierto y con criterios de valoración ciegos. la pared celular de Lactobacillus casei en ratas: distribución y
murina inducida con la fracción soluble en agua de Candida Lanceta393, 1128-1137 (2019). persistencia de fragmentos de pared celular en ratas LEW/N
albicans: un modelo animal de la enfermedad de Kawasaki. susceptibles a la artritis crónica y F344/N resistentes.Artritis
Modificación. Reumatol.20, 160–167 (2010). 218.Trémoulet, AH y cols. Justificación y diseño del estudio para un ensayo Reumatica.27, 939–942 (1984).
204.Hashimoto, Y. et al. La inhibición de la interleucina-1beta atenúa la de fase I/IIa de anakinra en niños con enfermedad de Kawasaki y
vasculitis en un modelo de ratón de la enfermedad de Kawasaki.J. anomalías tempranas de las arterias coronarias
Nippon. Medicina. Sch.86, 108-116 (2019). (el ensayo ANAKID).Contemporáneo. Clínico. Ensayos48, 70–75 Agradecimientos
205.Anzai, F. y col. Papel crucial del inflamasoma NLRP3 en un (2016). El trabajo de MA cuenta con el apoyo de la subvención NIH R01
modelo murino de enfermedad de Kawasaki.J. Mol. Cardiol 219.Koné-Paut, I. et al. KAWAKINRA: un ensayo multicéntrico de fase AI072726 y MNR cuenta con el apoyo de la subvención NIH R01
celular.138, 185-196 (2019). IIA para evaluar la eficacia y seguridad de anakinra en HL139766.
206.Ohashi, R. y col. Caracterización de un modelo murino con pacientes con enfermedad de Kawasaki resistente a
arteritis inducida por el ligando Nod1, FK565: inmunoglobulinas intravenosas [resumen OP0147].Ana. Contribuciones de autor
un estudio comparativo con un modelo inducido por Reuma. Dis. 78(Supl. 2), 149 (2019). Ambos autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del
CAWS. Modificación. Reumatol.27, 1024-1030 (2017). 220.Cohen, S. y col. Un niño con enfermedad de Kawasaki recurrente grave manuscrito.
207.Motomura, Y. et al. Identificación de macrófagos CD11c+ rescatado mediante bloqueo del receptor de IL-1 y
cardíacos patógenos en la arteritis coronaria aguda Oxigenación por membrana extracorpórea.Ana. Reuma. Conflicto de intereses
mediada por Nod1.Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol. 35, Dis.71, 2059-2061 (2012). Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
1423-1433 (2015). 221.Shafferman, A., Birmingham, JD y Cron, RQ Anakinra en dosis
208.Iwata, M., Shimozato, T., Tokiwa, H. & Tsubura, E. Actividad altas para el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki Información de revisión por pares
antipirética de una preparación de inmunoglobulina humana neonatal grave: informe de un caso.Pediatra. Reumatol. En Nature Reviews ReumatologíaAgradece a Ho-Chang Kuo,
para uso intravenoso en un modelo experimental de fiebre en línea J.12, 26 (2014). Isabelle Kone-Paut y los demás revisores anónimos por su
conejos.Infectar. Inmune.55, 547–554 (1987). 222.Guillaume, MP, Reumaux, H. & Dubos, F. Utilidad y seguridad de contribución a la revisión por pares de este trabajo.
anakinra en la enfermedad de Kawasaki refractaria
209.Ruiz de Souza, V. et al. Inducción selectiva del antagonista del complicada por aneurisma de la arteria coronaria.Cardiol. nota del editor
receptor de interleucina-1 e interleucina-8 en monocitos Joven28, 739–742 (2018). Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
humanos mediante IgG (inmunoglobulina intravenosa) 223.Sánchez-Manubens, J. et al. Un niño con enfermedad de jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
poliespecífica normal.EUR. J. Inmunol.25, 1267-1273 (1995). Kawasaki resistente tratado con éxito con anakinra: reporte
de un caso.Pediatra BMC.17, 102 (2017). ©Springer Naturaleza Limitada 2020

s41584 020 0426 0.en - Es

Cargado por

Información del documentohacer clic para expandir la información del documento

Copyright:

Formatos disponibles

s41584 020 0426 0.en - Es

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

s41584 020 0426 0.en - Es

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

Enfermedad de Kawasaki: fisiopatología y

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |391

sobrenadante de cocultivo de células mononucleares de sangre

392|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Agentes etiológicos como células endotelialessesenta y cinco. La participación de CD40 está

• Retrovirus asociada con la supervivencia, activación, proliferación y producción de

Lectina fijadora de manosa.La lectina de unión a manosa (MBL),

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |393

Arteritis crónica subaguda con

Adventicia Célula del músculo liso monocito macrófago miofibroblasto

IgA+Células de plasma neutrófilo CD8+célula T

394|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |395

396|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Modelo de ratón de la enfermedad de

Sangre células B Célula de plasma

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |397

Modelos de ratón de la enfermedad de Kawasaki enfermedad. La vasculitis de la enfermedad de Kawasaki inducida

Tabla 1 |Comparación de los tres modelos de ratón de la enfermedad de Kawasaki

Inmune MyD88-dependiente de TLR2; NLRP3 Dependiente del receptor de dectina-2; CD11c+

anticuerpo IL-1β; Anticuerpo TNF GM-CSF

398|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

aInflamación de la raíz aórtica bArteritis coronaria epicárdica CProliferación luminal de miofibroblastos

dArteria coronaria ocluida miTrombo organizado FMiocarditis

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |399

400|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |401

Conclusiones LCWE preparado de forma idéntica induce poliartritis crónica en

402|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |403

404|julio 2020 | volumen 16 www.nature.com/nrrheum

Reseñas de naturaleza|RHEumatología volumen 16 | julio 2020 |405

También podría gustarte