Consenso Nacional de

Leucemia linfoide crónica 2007/2008

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese.

Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dr. Hugo Isaurralde Prof Adj. Clínica Hematológica, Dr. Raúl Gabus Hematólogo
Serv. Hematología Hospital Maciel, Dra. Mariana Stevenazzi Ex Asistente de
Clínica Hematológica, Dr. Juan Zunino Prof. Adj. de Medicina, Ex Asistente de
Clínica Hematológica. Dra Eloisa Riva Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Francis Kescherman Asistente Clínica Hematológica., Dr. Ernesto Novoa Director
Serv. Hematologia Hospital Policial, Dra. Cecilia Canesa Prof` Adj. Laboratorio Pat.
Clínica Dra. Inés Sevrini. Prof. Adj. de Medicina, Ex Asistente de Clínica
Hematológica. Dra. Elvira Gossio. Hematóloga, FEMI. Dr. Otto Pritsch. Prof. Adj.
Bioquímica Fac. de Medicina. Dr. Ana Luz Rojo. Ex Asistente de Clínica
Hematológica. Dra. Ana Galán. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Martha
Nese. Prof. Clínica Hematológica, Dir.Cátedra de Hematología

INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoide crónica (LLC) en una enfermedad caracterizada por la
presencia de linfocitos morfológicamente maduros, pero inmunologicamente
incompetentes que se acumulan progresivamente a nivel de sangre
periférica, médula ósea y órganos linfoides. El aumento clonal de células B
resulta de una disminución de la apoptosis, con una sobrevida mayor, más
que de un aumento en su proliferación. Constituye el tipo de leucemia más
frecuente en los países occidentales, siendo el 40% de todas las leucemias
en individuos mayores de 65 años. La edad media de presentación es entre
65 y 70 años, 1/3 tienen menos de 60 años, 1/3 entre 60 y 70 años y 1/3 son
mayores de 70 años. Entre un 15 y 20% según las series tienen menos de
55 años. La relación hombre/mujer es de 2:1.1 En el 3% de individuos
mayores de 40 años y en el 6% de mayores de 60 años, se observa
expansión de clonas de linfocitos B con inmunofenotipo idéntico a la LLC,
que corresponde a una linfocitosis monoclonal B (LMB), de significado
incierto. Este fenómeno se ve en el 13% de familiares de primer y segundo
grado de pacientes con LLC.2–4 El significado clínico de estos hallazgos no
se conoce. Sería a la LLC lo que la gammapatía monoclonal de significado
incierto es al Mieloma Múltiple. Montserrat, en su revisión del papel del
trasplante de médula ósea en la LLC5, señala la necesidad de estudiar a los
donantes relacionados para trasplante alogénico, con citometría de flujo en
sangre periférica, para descartar esta posibilidad. En la actualidad se asiste
a un aumento en la incidencia de enfermedades linfoproliferativas, entre
ellas la LLC. Se observa además el fenómeno de anticipación, en que la
enfermedad se presenta a edades más tempranas en sucesivas
generaciones y en formas más severas.6 La aparición de segundas
neoplasias, ya sea hematológicas o tumores sólidos es más frecuentes en
pacientes con LLC, hayan sido o no tratados. Algunos tratamientos
favorecen el desarrollo de éstas, en especial de SMD/LAM secundarias.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS (Tabla 1)

Se recomienda realizar en todos los casos

Historia Clínica. Síntomas vinculados a la enfermedad. Antecedentes de
infecciones, neoplasias, enfermedades asociadas. Antecedentes
familiares de enfermedades malignas linfoides. Examen físico.
Performance–status, presencia de adenopatías periféricas,
esplenomegalia, hepatomegalia, masa abdominal bulky y compromiso del
anillo de Waldeyer.
Hemograma. Linfocitosis absoluta mayor de 5x109/l. Lámina periférica Se
distingue dos subgrupos de LLC, según criterios morfológicos. La forma
típica, en la cual, más del 90% de las células son de tamaño pequeño o
mediano, con cromatina compacta, ausencia de nucleolo y citoplasma
escaso. La forma atípica, con presencia de más de 10% de prolinfocitos,
(LLC/LPL) o más de 15% de células que muestran diferenciación
linfoplasmocitoide y/o núcleo clivado. Las sombras nucleares de
Gumprech son características aunque no patognomónicas.
Inmunofenotipo, en sangre periférica (SP) por citometría de flujo,
permite la confirmación diagnóstica. El inmunofenotipo típico de la LLC
(Tabla 2) se caracteriza por: débil expresión de inmunoglobulinas (Ig)
de superficie (IgM con o sin IgD) kappa o lambda, CD5+, CD19+, CD
23+ y débil o ausente expresión de CD79B, CD22 y FMC7. La
presencia de linfocitosis con IF característico es suficiente para el
diagnóstico de LLC, la cifra de linfocitos requerida es empírica.
PEF y cuantificación de inmunoglobulinas séricas. La hipogamma
globulinemia es frecuente y determinante de las complicaciones
infecciosas. Ocasionalmente puede presentarse un pico monoclonal.
Perfil bioquímico: Creatinina, azoemia, ionograma, glicemia, funcional y
enzimograma hepático, uricemia.
Serología para Hepatitis, CMV, HIV, toxoplasmosis, previo al tratamiento
quimioterápico, para descartar infecciones activas.
Estudios de imagen: ecografía abdominal, para cuantificar la
esplenomegalia.
Marcadores séricos de valor pronóstico
Beta 2 microglobulina (B 2 MG)
LDH
CD38 por citometría de flujo. La presencia de CD38+ se correlaciona con
mal pronóstico, se considera positivo cuando se expresa en 30% o más
de la población linfoide leucémica. Tiene cierta correlación con el estado
mutacional del gen de la región variable de la cadena pesada de la
inmunoglobulina (IgVH), aunque no es un marcador sustituto, ya que no
hay correlación en el 30% de los casos y puede variar con el curso de la
6–9
enfermedad.
Se recomienda realizar según caso clínico
Estudio citogenético convencional o FISH. El estudio de los
cromosomas 13q–, 17p–, 11q–, trisomía 12, tiene valor pronóstico. En
estudios clínicos, los pacientes con 13q– aislado, trisomía 12, delección
del 11q, o pérdida de una copia del gen p53 (17p–), tuvieron una media
de sobreviva de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente15. Dos análisis
recientes de los factores pronósticos, que usaron múltiples variables,
mostraron que sólo el estado mutacional de IgVH y la pérdida o mutación
del gen p53 tuvieron significado pronóstico independiente.16, 17 El estudio
por FISH, se recomienda para buscar la presencia de 11q- y 17p-
(disfunción-mutación del gen p53), dado que pueden tener influencia en la
decisión terapéutica. Estos estudios son opcionales, si se decide por la
condición clínica del paciente una conducta paliativa
Mielograma. No es imprescindible para el diagnostico. Con los criterios
clásicos, se requiere, una infiltración linfocitaria mayor al 30%. Con los
nuevos criterios, el mielograma, tiene valor pronóstico (infiltraciones
mayores al 80% se correlacionaron con peor evolución), es útil como
control de respuesta al tratamiento y en ciertos casos para determinar la
causa de una citopenia.
Biopsia de médula ósea. De valor pronóstico clásico según el patrón de
infiltración; difuso, nodular, intersticial o mixto, este criterio es actualmente
suplantado por los nuevos marcadores pronósticos biológicos. Permite
valorar la respuesta terapéutica. Para considerar una remisión completa
(RC) hematológica se requiere, la ausencia de infiltración; la presencia de
nódulos linfoides define una respuesta nodular parcial (RNP). Puede ser
también de valor para el estudio de una citopenia.
Biopsia de adenopatía. La histología e inmunohistoquímica ganglionar
no es requerida para el diagnóstico. Puede ser necesaria en casos de
diagnóstico incierto y ante la aparición de masas ganglionares bulky,
crecimiento tumoral o falta de respuesta al tratamiento, para excluir la
transformación a un linfoma u otra causa no relacionada.
Radiografía de tórax para descartar adenopatías.
TAC de tórax, abdomen y pelvis, fundamentalmente, si hay adenopatías
periféricas, en especial compromiso bulky, para evidenciar adenopatías
profundas y determinar el grado de remisión luego del tratamiento. Su
papel en la estratificación pronóstica inicial no ha sido validado.
ZAP–70. Cuando este disponible se recomienda su determinación,
fundamentalmente en pacientes jóvenes y estadios A. Puede ser
4
marcador sustituto del estado mutacional. 12-1 Cuando es positivo
(expresión >20%), se correlaciona con la forma no mutada y mal
pronóstico: la sobreviva media es de 6–10 años vs. >15 años en las
formas negativas, por lo cual puede tener, implicancias terapéuticas.
Análisis del estado mutacional de la región variable de la cadena
pesada de la Ig (IgVH). Se recomienda su determinación, si está
disponible la técnica, fundamentalmente en pacientes jóvenes y en
estadios A ya que puede tener implicancias terapéuticas. Es altamente
significativa la diferencia de sobrevida entre los pacientes con la forma
mutada del gen versus (vs) la forma no mutada: 25 años vs. 8 años,
respectivamente.10 Los pacientes en estadios tempranos evolucionan a
la progresión rápida, si presentan la forma no mutada. Se ha visto que
ciertos fragmentos del gen IgVH, como el VH3-21 confiere pobre
pronóstico independiente del estado mutacional.11 Estos fenómenos
moleculares explicarían la mala evolución de algunos pacientes con la
forma mutada.
Test de Coombs, directo e indirecto, en pacientes, en los que se
sospecha hemólisis, en especial previo al tratamiento con análogos
purínicos.
Reticulocitosis, para valorar si se trata o no de una médula regenerativa,
en especial en complicaciones inmunes de la serie roja.
Timidino kinasa sérica, CD23 soluble, de valor pronóstico, de
disponerse, es opcional.18–21

Algunos factores pronósticos tienen diferente valor según el tratamiento

utilizado. Así por ej., la mutación del gen p53, predice pobre respuesta a
fludarabina22 o uso aislado de rituximab23, pero no a altas dosis de
corticoides o alemtuzumab.
El momento y la frecuencia con que se solicitan los exámenes, es un
elemento importante a considerar, en cada caso y dependerá de las
características clínicas del mismo. Sin embargo hay que tener en
cuenta, que algunos marcadores, permanecen constantes en el curso de
la enfermedad, como el estado mutacional IgVH, mientras que otros,
como las alteraciones citogenéticas y/o la expresión de CD38 pueden
modificarse en la evolución.
Estudio de la enfermedad residual mínima (ERM). En pacientes en
remisión completa, es de gran interés pronóstico el estudio de la ERM, ya
sea por citometría de flujo o PCR, para la determinación del estado de
remisión molecular.24 ,25 Con los nuevos tratamientos intensivos (TPH) o de
alta eficacia (alemtuzumab) la remisión molecular, tiene correlación con la
sobrevida

CRITERIO DIAGNOSTICO (TABLA 3) CLASICO “National Cancer Institute

Sponsored Working Group (NCI WP CLL), International Workshop on CLL
(IWCLL).

1.- Linfocitosis absoluta en sangre periférica.

> 5000/ mm3 (NCI WG).
> 10.000/mm3 (IWCLL).
2.- Linfocitos pequeños, de aspecto maduro, con subtipos morfológicos.
Típica: LLC con menos de 10% de linfocitos atípicos y de prolinfocitos.
LLC / LPL: prolinfocitos en sangre periférica entre 11–54%.
Mixta: más de 10% de linfocitos atípicos y menos de 10% de prolinfocitos.
3.- Inmunofenotipo característico: baja densidad de Ig de superficie, IgM o
IgD kappa o lambda, antígenos pan B (CD19+, CD20 débil, CD 21+, CD23+,
CD24+) junto al antígeno panT CD5+. Son FMC–7 negativos, CD 79b –/+,
CD 43 +/–, CD 10 (–), Ciclina D1 (–).
4.- Médula ósea con infiltración linfoide mayor al 30%.

Criterio diagnóstico mínimo (Tabla 4). El requerimiento diagnóstico

mínimo, para LLC, según el NCI (26) sería: una linfocitosis crónica en
sangre periférica mayor a 5000/mm3, con inmunofenotipo
característico. La cifra de linfocitos requerida para el diagnostico, es
empírica. Cuando hay menos de 5000 linfocitos monoclonales B, con el IF
mencionado, sin citopenias, adenomegalias, hepato-esplenomegalia, ni
síntomas relacionados a la enfermedad, el cuadro se define como linfocitosis
monoclonal B (LMB).

Criterio diagnóstico por inmunofenotipo Moreau et al, propone un

sistema de score para el diagnóstico de LLC, basado en la expresión de los
antígenos del linfocito. (Tabla 5). Con un score de 4 o 5 puntos, se hace
diagnóstico de LLC, con una probabilidad del 92%; con 3 puntos es del 6%;
y con un score de 1-2 puntos ésta desciende a un 2%. Los linfomas de
células B, presentan un score de 1 o 2 puntos. El inmunofenotipo permite
distinguir la LLC de otras enfermedades linfoproliferativas, como el linfoma
de células del manto, que co–expresa marcadores B (CD19–CD20) y
marcadores T (CD5), con Ig de superficie más intensa, es CD23 negativo, y
expresa la oncoproteina ciclina D1, y la traslocación 11; 14.
ESTADIOS CLÍNICOS
Los sistemas de Rai (Tabla 6) y de Bidet (Tabla 7) son métodos simples y
validados como indicadores pronósticos. El principal problema, es que
predicen en forma imperfecta la evolución del paciente individual, en
especial en estadios tempranos de la enfermedad. Se destacan como
limitaciones de ambos sistemas, el no distinguir anemia por hemólisis o
infiltración medular, un valor único de Hb diferente según Rai o Binet, sin
diferencias según el sexo. El IWCLL recomendó integrar ambos sistemas
como sigue: A (0), A (I), A (II), B (I), B (II) y C (III), C (IV).

ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA (TABLA 8)

1. Según el estadío clínico de Rai y Binet se consideran, tres categorías de

riesgo, según el grupo internacional de trabajo de LLC:
Riesgo bajo: A (0).
Riesgo intermedio: A (I) A (II) B (I) B (II).
Riesgo alto: C (III) C (IV).

2. Según parámetros morfológicos:

Tipo de infiltración medular: difusa, nodular, intersticial o mixta y atipías
celulares.

3. Según parámetros biológicos:

Tiempo de duplicación linfocitaria (TDL)
LDH
Beta 2 microglobulina
Citogenética*
Análisis del estado mutacional del gen IgVH*
CD38* / ZAP 70*
*Son de especial importancia en estadios tempranos de la enfermedad

Estratificación citogenética (Tabla 9). De acuerdo estos parámetros, los

pacientes se pueden estratificar al diagnóstico en 3 grupos de riesgo:
Alto riesgo con una expectativa de vida inferior a 8 años, comprende
aquellos casos que presentan por FISH, delección 17 p (-) y/o mutación/
delección del gen p53 (expectativa de vida de 2 a 4 años); 11q (-) y estado
no mutado del gen IgVH. Podrían integrar este grupo los pacientes ZAP-70
(+) y CD 38 (+), aunque no esta definido.
Riesgo intermedio, con una expectativa de vida de 10 años, comprende
aquellos pacientes sin los elementos anteriores, con trisomía 12.
Bajo riesgo con expectativa de vida de 15 a 20 años, corresponde a los
pacientes que no reúnen los criterios anteriores y presentan citogenética
normal o delección del 13q.

Aun no se ha establecido el beneficio de iniciar tratamiento o de adaptar

el mismo según el grupo de riesgo biológico. Se consideran de mayor
importancia en etapas tempranas de la enfermedad y en pacientes
asintomáticos. Las guías del NCI26 recomiendan la realización del FISH
para la detección de 17p-, antes de iniciar tratamiento y el uso de TAC
para valorar la respuesta al mismo, no se considera obligatorio el empleo
de los nuevos marcadores pronósticos, hasta que los mismos sean
valorados en estudios prospectivos.

Se recomienda: estratificar a los pacientes al diagnóstico, según criterios

clásicos (estadios de Rai/Binet).
La realización de exámenes que permitan estratificar el riesgo de acuerdo
a los marcadores biológicos (CD 38, ZAP–70, estudios moleculares,
FISH), se recomienda en pacientes en etapa temprana o asintomáticos,
ya que pueden incidir en la toma de decisiones terapéuticas.
Los estudios citogenéticos y/o la expresión CD38 se deberían repetir ante
una agravación del cuadro clínico.

TRATAMIENTO
La leucemia linfoide crónica se consideró durante décadas una enfermedad
del paciente añoso, de curso indolente y evolución impredecible, incurable y
con pocas alternativas de tratamiento. Paulatinamente, se transformó, en
una enfermedad con mayores logros y desafíos terapéuticos,
fundamentalmente en los pacientes más jóvenes. Su tratamiento, ha sufrido
en los últimos 30 años, cambios significativos que han repercutido
favorablemente en la obtención de respuestas globales (RG) parciales (RP)
y completas (RC) e incluso moleculares, hasta entonces inalcanzables, así
como en un aumento de la sobrevida libre de enfermedad (SLE). Hasta el
momento estos avances no han repercutido en un aumento de la sobrevida
global (SG) pero han permitido desarrollar estrategias terapéuticas que
pueden estar en el camino hacia la cura de la enfermedad, en un porcentaje
de pacientes.
El desarrollo del conocimiento científico, la incorporación de nuevos factores
pronósticos, junto con el desarrollo de nuevas drogas y agentes
inmunoterápicos, motivaron a la comunidad científica, a cambiar los
objetivos terapéuticos en la LLC. Los tratamientos actuales intentan no sólo
una remisión clínica hematológica (RH), sino una remisión molecular (RM).
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPH) ha contribuido
a este fin y puede formar parte de las opciones terapéuticas, de un número
minoritario de pacientes. No obstante, la conducta de observación y control
(watch and wait) mantiene vigencia en casi las dos terceras partes de los
pacientes al momento del debut, sobre todo en los estadios de presentación
indolentes no evolutivos. Todos los esfuerzos de clasificación de riesgo
evolutivo, pueden ayudar a predecir el curso clínico de la enfermedad y
repercutir en la decisión terapéutica.

PAUTAS DE TRATAMIENTO

Las indicaciones para el inicio de tratamiento (Tabla 10) recomendadas

por el National Cancer Institute – sponsored working group son26:
• Insuficiencia medular progresiva: desarrollo o empeoramiento de la
anemia y/o trombocitopenia.
• Adenomegalias masivas (> 10 cm) o progresiva.
• Esplenomegalia masiva (> 6 cm) o progresiva.
• Linfocitosis progresiva.
50% de incremento en 2 meses.
Tiempo de duplicación linfocitaria < 6 meses.
• Síntomas sistémicos.*
Pérdida de peso > 10% en los 6 meses previos.
Fiebre > 38oC durante 2 o más semanas.
Fatigabilidad marcada.
Sudores nocturnos.
• Citopenias autoinmunes.
• Transformación: Richter o prolinfocítica.

 Se deben excluir otras causas de tales síntomas, en especial, infección.

Estos criterios están en revisión, a la luz de los factores biológicos de

pronóstico analizados, sin embargo aun no se han definido nuevos criterios
para iniciar tratamiento. Se acepta en general, que formando parte de
estudios clínicos, se puede iniciar tratamiento, en pacientes en etapa
temprana, asintomáticos, con factores de mal pronóstico que anticipen una
evolución progresiva a corto plazo.

Valoración de la respuesta al tratamiento. (Tabla 11) Iniciado el

tratamiento el National Cancer Institute – working group26, recomienda valora
la respuesta:
Respuesta Completa (RC)
Sin evidencia clínica de enfermedad durante 2 meses.
Ausencia de síntomas B.
Ausencia de adenopatías y/o hepato-esplenomegalia.
Linfocitosis <4000/mm3.
Neutrófilos >1500.
Hb >11 g/dl (sin transfusiones).
Plaquetas >100.000 (sin transfusiones).
MO con menos de 30% de infiltración y ausencia de nódulos linfoides.
Respuesta Parcial (RP):
Descenso de por lo menos 50% de la linfocitosis en SP.
Reducción de por lo menos 50% en el tamaño de adenopatías o
hepato-esplenomegalia.
Plaquetas >100.000 y Hb >11 g/dl, o aumento de 50% en sus valores
(sin transfusiones).
Cambios desde el estadio C al A o B, o desde el B al A.
Si persisten nódulos linfoides en MO, se califica de respuesta nodular
parcial.
Enfermedad progresiva:
Aumento en 50% o más de linfocitosis y hepato-esplenomegalia o su
aparición.
Aumento de más del 50% de la suma de por lo menos 2
adenomegalias, una de las cuales debe ser mayor de 2 cm, o
aparición de nueva adenopatía palpable.
Cambio desde el estadio A al B o C o desde el B al C.
Transformación a formas histológicas más agresivas.
Enfermedad estable, corresponde a los que no cumplen los criterios
anteriores.
Remisión molecular, enfermedad residual mínima negativa (ERM), debe
investigarse ERM por citometría de flujo (CD19/CD5/CD20/CD79b).
Puede detectar 1 célula en 104 células normales24, o ASO–PCR (real–
time quantitative allele specific oligonucleotide PCR) 25.

Se ha encontrado buena correlación en la determinación de ERM en SP y

MO, por lo que debe preferirse SP para el seguimiento, a excepción de los
casos que recibieron monoclonales, en los que es preferible estudiar MO, o
esperar por lo menos 2 meses para la determinación en SP. La ERM
positiva siguiendo al tratamiento con análogos purínicos, Ac monoclonales o
TAPH, es preeditor de recaída clínica. Luego del alo–TPH,
fundamentalmente en las formas con CIR, la ERM puede tornarse negativa
en la evolución 28–32.
La mayoría de los autores recalcan la necesidad de reconsiderar los criterios
de remisión completa, ya que la remisión molecular, no está contemplada en
los criterios clásicos actuales. Estudios en curso establecerán si tener como
objetivo terapéutico, la remisión molecular se traduce en un aumento de la
sobrevida global.

TRATAMIENTO INICIAL

En los objetivos del tratamiento se deben considerar (Tabla 12):

1) Factores del paciente: edad, performance–status, comorbilidad y
expectativa.
2) Factores de la enfermedad: intensidad de los síntomas y signos,
estadio, factores de mal pronóstico.
3) Tratamientos previos: grado y duración de la respuesta, toxicidad,
efectos secundarios y contraindicaciones.
En base a estos factores, se decidirá si se adoptará una estrategia
paliativa, de control de síntomas, o si la meta será prolongar la SLE, la SG
tendiendo a lograr una respuesta molecular, con ERM negativa, en busca de
una estrategia curativa.

LLC EN ESTADIOS TEMPRANOS (A DE BINET, no progresiva, bajo

riesgo de RAI), sin indicaciones de tratamiento según criterios del NCI.

En pacientes asintomáticos, el tratamiento puede ser diferido hasta la

aparición de síntomas, el comienzo precoz de la terapéutica, en estos casos
no tiene ventajas pronosticas (nivel de evidencia 1iiA del NCI). Esta
conducta se apoya en varios estudios internacionales. El Grupo Cooperativo
Francés de LLC32, no encontró diferencias entre tratamiento inicial con
clorambucil vs tratamiento diferido. Se realizó un meta análisis, de 6
estudios en 2048 pacientes, en los que se consideró tratamiento con
clorambucil con o sin prednisona vs tratamiento diferido, no se encontró
diferencias significativas en la sobrevida a 10 años33 (nivel de evidencia 1iiA
del NCI). El clorambucil, no está indicado como tratamiento inicial en
estadios tempranos. En el primer estudio francés, en la rama no tratada, un
51% de los pacientes progresaron y un 27% de los estadios A, murieron de
su enfermedad. Se requiere evaluar si en pacientes en estadio A,
asintomáticos, con factores de mal pronóstico (citogenética, CD38, ZAP–70,
forma no mutada del gen IgVH), el inicio temprano de tratamientos con alta
tasa de RC y respuestas moleculares, se traducen en ventajas de sobrevida.
Es aún incierto si el tratamiento inmediato con análogos purínicos y/o
nuevos agentes es superior al “watch and wait”.

LLC AVANZADA Con criterios de inicio de tratamiento (B, C de BINET,

intermedio/alto riesgo de RAI) o A progresiva.
Los pacientes que responden a la terapia tienen ventajas de sobrevida en
relación a los no respondedores.34 Se analizarán los datos actuales de
diferentes estudios para luego proponer una pauta de tratamiento.
Agentes alquilantes: clorambucil vs. PQT
Los agentes alquilantes fundamentalmente el clorambucil asociado o no a la
prednisona y la poliquimioterapia tipo CHOP, COP o CAP fueron durante
años los tratamientos mas usados en la LLC. Estudios con bajas dosis de
clorambucil con o sin prednisona, mostraron RG entre 45–86%, no
encontrándose ventajas en la SLP ni en la SG con el agregado de
prednisona 35. Tampoco hubo diferencias entre administración continua o
intermitente de clorambucil. Se comparó en 4 estudios randomizados, la
administración de clorambucil vs. COP en 630 pacientes.36–39 Los tratados
con COP presentaron mayor número de respuestas, estas fueron más
rápidas, pero sin diferencias en la SLP ni en la SG. El Grupo Cooperativo
Francés demostró en 1990, ventajas de sobrevida con el agregado de
adriamicina en bajas dosis (CHOP modificado) frente al clorambucil en LLC
avanzada, sin tratamiento previo.37 Un meta análisis de 2022 pacientes
incluidos en 10 estudios, comparativos entre clorambucil con o sin
prednisona, versus quimioterapia de combinación, mostró idéntica sobreviva
a 5 años, (48%), se utilizara o no adriamicina.33 Por lo tanto, en LLC
avanzada los regímenes de PQT que incorporan un antracíclico no
tienen ventajas de sobrevida comparados con un agente alquilante (1iiA
del NCI). Cuando se evaluó en forma aleatoria, en 279 pacientes, altas
dosis de clorambucil, administrado en forma intermitente o continua, con
prednisona, los que lo recibieron en forma continua, presentaron mayor
número de respuestas (70% vs. 30%) y mayor sobrevida media (6 años vs. 3
años p< 0.01). 40 En otro estudio 228 pacientes, no tratados previamente, se
randomizaron entre, altas dosis de clorambucil (15 mg/día), o CHOP, 6
series.41 La rama clorambucil obtuvo mayor número de RG (89% vs. 75%), y
sobrevida más prolongada (68 vs. 47 meses).
Análogos purínicos
Fludarabina
La incorporación de los análogos de las purinas, sobre todo Fludarabina
produjo cambios significativos en las respuestas terapéuticas. La
Fludarabina, constituye una droga de primera línea, en menores de 70 años,
así como en pacientes en recaída o refractarios a otros tratamientos. En
primera línea, utilizada como único agente, a dosis de 25 mg/m 2 i.v. durante
5 días, cada mes 42, se obtienen 70 a 80% de RG, 30% de RC, con
sobrevida media de 73 meses. El agregado de prednisona no ofrece
ventajas de sobrevida 43. Las respuestas con fludarabina oral (Anexo 1) son
comparables a la vía i/v 44. Tres estudios fase III, en pacientes sintomáticos
sin tratamientos previos demostraron la superioridad de fludarabina en
número de respuestas globales y completas y sobrevida libre de
progresión comparada con CHOP, COP, CAP y clorambucil, aunque sin
ventajas en sobrevida global (1iiDii del NCI).45–48 Los pacientes que fallaron
al CAP, CHOP o clorambucil se cruzaban a la rama fludara, con buen
número de respuestas. Las complicaciones infecciosas severas fueron
menores con clorambucil. La incidencia de SMD/LAM relacionada al
tratamiento fue de 3.5% con fludara/clorambucil, 0.5% con fludara y 0% con
clorambucil, respectivamente.49 Todos los estudios mostraron mayor
toxicidad con fludarabina, en especial infecciones por neutropenia,
infecciones herpéticas, anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y
trombocitopenia persistente. El mayor riesgo de infección puede persistir
meses o años luego de finalizado el tratamiento con fludarabina. Se
recomienda profilaxis contra Pneumocystis carinii por 6 a 12 meses con
trimetoprim sulfametoxazol y contra herpes virus con aciclovir o valaciclovir.
En un estudio del EORTC que compara fludarabina con clorambucil en altas
dosis continuo, se obtuvieron iguales resultados en número de respuestas,
duración de las mismas y sobrevida media.50 En busca de mejorar la calidad
de RC, SLP y SG, se estudió la combinación de fludara / ciclofosfamida
(Anexo 1). El German CLL Study Group (GCLLSG) 51 en el 2006 y el Grupo
Cooperativo del Este (ECOG) en conjunto con el US intergroup (ECOG 2997
study) 52 en el 2007 publicaron los resultados de 2 estudios fase III que
compararon en 1ra línea, fludarabina vs FC, se obtuvieron entre 74 y 94%
de respuestas globales, con un aumento de la tasa de respuestas
completas. El grupo alemán51, randomizó 375 pacientes menores de 66
años, sin tratamiento previo, entre FC (F 30 mg/m2 / ciclofosfamida 250
mg/m2 x 3 días) vs F (25 mg/m2 x 5 días) ambos cada 28 días por un
máximo de 6 ciclos, La RC y RG fue 24% y 94% vs 7% y 83% y la SLP fue
de 48 meses vs 20 meses con FC y F respectivamente, se destaca en este
estudio las ventajas de FC51. La trombocitopenia y leucopenia fue más
severa en la rama FC, sin aumento en la incidencia de infecciones. El
estudio Flinn y col 52, randomizó, 278 pts con edad media de 61 años, sin
tratamiento previo, entre Fludara 25 mg/m2 por 5 días I/V o Fludara 20
mg/m2 día 1 a 5 y ciclofosfamida 600 mg/m2 día 1. Se realizaron un máximo
de 6 ciclos cada 28 días. La RC fue de 23% vs 4% (p< .0001), la RG 74%
vs 59 (p= .013) en la rama FC y Fludara respectivamente. La SLP fue de
31 meses para FC vs 19 meses para F (p<.0001). La trombocitopenia fue
más severa en la rama FC, sin incremento en las infecciones. La presencia
de 17p- y 11q- se asoció con menor SLP, la citogenética desfavorable por
FISH, identificó pacientes, que no mostraron beneficios durables con
tratamientos basados en fludarabina, Se están evaluando nuevos
esquemas terapéuticos, como el uso de alemtuzumab53.
2–CdA (clarbidina)
Los estudios con clarbidina producen resultados comparables a los
obtenidos con fludarabina en tratamiento de primera línea. El número de
estudios es menor y el peso de la evidencia es mucho mayor para
fludarabina, por lo que no se puede recomendar clarbidina como sustituto de
fludarabina en tratamiento de primera línea en pacientes no tratados.
Anticuerpos monoclonales
Otro procedimiento que intenta mejorar el número de respuestas ha sido el
agregado del anticuerpo monoclonal anti CD20 a los regímenes basados en
fludarabina. El rituximab modula las proteínas antiapoptóticas responsables
de la resistencia a fludarabina. Fludarabina, a su vez, disminuye la expresión
de las proteínas de superficie CD55 y CD59, responsables de la resistencia
al complemento, sensibilizando la citotoxicidad mediada por complemento
del rituximab. Tendrían por lo tanto, actividad sinérgica. En un estudio fase
II, del MDACC54, 224 pacientes sin tratamiento previo, recibieron FCR, se
obtuvo RC en 70%, RNP en 15%, RP en 15%, y una respuesta global de
95%. Por citometría de flujo se observó respuesta molecular, sin
evidencia de ERM, en 71% de 145 pacientes en RC evaluados. Los
pacientes con ERM negativa tuvieron menos recaídas que los que tuvieron
entre 1 y 4,5% o más de 5% (3,6%, 20% y 43% respectivamente). En este
estudio la respuesta molecular se correlacionó con mejor sobrevida. Un
33% de los pacientes pertenecían a estadios avanzados B y C de Binet, la
mayoría eran pacientes en etapas tempranas, sin clara definición de riesgo.
La población fue joven para los promedios de esta enfermedad (58 años) lo
que pudo incidir en las respuestas. Los trabajos del MDACC muestran que la
quicio-inmunoterapia, tiene considerable actividad clínica, con alta tasa de
respuesta hematológica y molecular en LLC. El CALGB55 realizó un estudio
fase II en 104 pacientes a los que se les suministró FR, randomizando entre
la administración del R en forma conjunta vs secuencial, la tasa de RC fue
47% vs. 28% respectivamente. Los pacientes a los que se les administró el
tratamiento conjunto recibieron 10 a 11 ciclos de rituximab vs 4 en la rama
secuencial. No se objetivan diferencias entre las 2 ramas en la duración de
la respuesta y de sobrevida, con un seguimiento medio de 23 meses.
Cuando se comparó en forma retrospectiva FR con pacientes que recibieron
fludarabina sola, en primera línea (CALGB 9011 y CALGB 9712),56 se
observó que las RG, RC, SLP y SG a 2 años fueron de 84 vs. 63%, 38% vs.
20%, 67% vs. 45% y 93% vs. 81%, respectivamente. Comparando los
resultados entre FR y FCR, hay un mayor número de RC con FCR, pero no
se observaron diferencias en SLP y SG hasta el momento. El análisis de los
factores biológicos de mal pronóstico en el estudio FR, mostró que la
citogenética desfavorable (17p- y 11q-) y la forma no mutada de IgVH se
asociaron con menor SLP y SG, no encontrándose correlación con las RC.
Aunque tratamientos curativos aun no se han alcanzado, los tratamientos
más agresivos prolongan las curvas de sobrevida. El Intergroup Study
examina en fase II diferentes regímenes: FCR, FR, con o sin mantenimiento
con rituximab, FR con consolidación con alemtuzumab o, con flavopiridol.
Ac Monoclonales en monoterapia
Rituximab
Requiere mayores dosis, aumento de la frecuencia de administración o de la
duración del tratamiento, para obtener respuestas comparables a otros
linfomas indolentes.
Alemtuzumab
Actúa contra los antígenos de membrana de los linfocitos B y T normales y
malignos de la LLC, constituye una herramienta terapéutica de rescate en
aquellos pacientes refractarios a la fludarabina o en asociación con ella
(FLUCAM) 57. También se emplea como terapéutica de consolidación para
erradicar la enfermedad mínima residual (EMR) en pacientes en los que se
intenta obtener una respuesta molecular completa. En el estudio de
Montillo58, con el uso de alemtuzumab como consolidación luego de
respuesta inicial a fludarabina, a dosis de 10 mg s/c 3/semana por 6
semanas, aumentó el número de RC de 35% a 79%, con 56% de pacientes
que alcanzaron EMR (-). En 18/34 pacientes se observó reactivación del
CMV que fue eficazmente tratado. En 92% de los pacientes se logró
adecuada cosecha de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica.
Similares beneficios en SLP fueron publicados por el grupo aleman59,
utilizando dosis de 30 mg i/v 3/semana, este estudio fue detenido
prematuramente por la elevada incidencia de infecciones. El empleo de
alemtuzumab como consolidación luego de tratamiento inicial con regímenes
basados en fludarabina, con el objetivo de lograr respuestas moleculares y
prolongar la sobrevida, en diferentes esquemas de administración viene
siendo evaluado en diversos estudios 60-62 La asociación de ambas drogas
se fundamenta en el efecto cito-reductor y antitumoral potente de la
fludarabina, con el efecto biológico del alemtuzumab frente a la EMR
actuando sobre todo a nivel de sangre y medula ósea, más que en las
masas ganglionares.
Un estudio en fase II con alemtuzumab como primera línea de tratamiento
administrado por vía s.c. 30 mg/ 3 veces por semana, durante 18 semanas
o menos en 41 pacientes, se obtuvo 81% de respuestas globales con 19%
de respuestas completas, no habiéndose alcanzado el tiempo medio de
SLP.63 Con administración de alemtuzumab en primera línea de
tratamiento se alcanzó un elevado número de respuestas, pero los
seguimientos son cortos y el beneficio sobre la terapia convencional no ha
sido aun demostrado La administración subcutánea reduce los efectos
secundarios, sin pérdida de la eficacia terapéutica. (Anexo 1). El papel de
alemtuzumab en primera línea de tratamiento sería especialmente
relevante en aquellos pacientes sintomáticos portadores de delección 17p
(-) determinada por FISH o disfunción / mutación del gen p53, en los que
los regímenes basados en fludarabina (F o FC) tienen pobres resultados 64,
65
. Se ha empleado en algunos casos, la combinación alemtuzumab
/metilprednisolona, con respuestas moleculares en alto porcentaje de
pacientes, pero con importante toxicidad. Con el empleo del Alemtuzumab
se observa reactivación del CMV, en 10% de los pacientes, por lo que se
requiere tratamiento antiviral profiláctico, si sumado a la viremia existe fiebre,
se plantea administrar ganciclovir i.v. a dosis terapéuticas. La cuantificación
de la carga viral por PCR cuantitativo, es aconsejable para decidir el
beneficio de instaurar precozmente el tratamiento. Se recomienda en caso
de reposición hematológica, utilizar productos irradiados. Las
complicaciones infecciosas fuera del CMV se correlacionan con el tiempo
transcurrido entre la finalización de la terapia de inducción y el inicio del
alemtuzumab, que debe ser en general mayor a 3 meses.
Papel de los corticoides
No existe evidencia que el agregado de corticoides, a las diferentes líneas
de tratamiento resulte de beneficio. Sin embargo en pacientes en estadio C
de Binet en que se plantea el uso de clorambucil, se recomienda un curso
inicial de prednisona. Altas dosis de metilprednisolona, han demostrado
importante actividad en los pacientes con 17p(-) y/o disfunción/mutación del
gen p53.

TRATAMIENTO INICIAL (TABLA 13)

Se podrá optar por alguno de los siguientes tratamientos (Anexo 1).
Fludarabina como único agente.
Fludarabina /ciclofosfamida (FC), con mayores RG, RC y SLP según
estudios fase III, por lo que sería el régimen de elección.

Según caso clínico factores pronósticos, calidad de vida:

Fludarabina / rituximab (FR).
Fludarabina / ciclofosfamida / rituximab (FCR). Se debe descartar
severo compromiso de la función renal y citopenias autoinmunes, que
contraindicarían el uso de fludarabina. Se encuentra en curso un estudio
Fase III que compara FCR vs FC (GCLLSG trial, CLL8), este estudio cuyos
resultados se esperan para el 2008, determinará si FCR es el régimen de
elección. Se iniciará además, un estudio cooperativo por los grupos francés
y alemán Fase III, comparando como tratamiento inicial, FCR vs
FCCampath, en que Fludarabina y ciclofosfamida se usaran v/o.

Pacientes con contraindicaciones para el uso de fludarabina o enfoque

paliativo.
Clorambucil, en pulsos o continuo + prednisona (A; Ia, de NCI).
Ciclofosfamida + prednisona
PQT con o sin antraciclínicos (CVP, CHOP, miniCHOP, CAP). No existen
ventajas de sobrevida (A; Ia de NCI).
Fludarabina a dosis reducidas v/o en ausencia de contraindicaciones,
puede ser utilizada en casos de objetivo paliativo.
RECOMENDACIONES DE ACUERDO AL OBJETIVO
TERAPÉUTICO Y LA EDAD (TABLA 14)

LLC <70 años

ESTADIOS A Y B INDOLENTES, NO EVOLUTIVOS SIN FACTORES
BIOLÓGICOS DE MAL PRONÓSTICO:
Observación y control.

ESTADIOS A EVOLUTIVO, B y C:
Fludarabina + Ciclofosfamida
Fludarabina/Ciclofosfamida/rituximab (FCR) en pacientes jóvenes de
alto riesgo sin del 17p.

Si EMR+ considerar:
Alemtuzumab en pacientes seleccionados de alto riesgo
Alo – trasplante con condicionante de intensidad reducida, en <65
años con donante compatible
Si ERM negativa considerar:
TAPH

ESTADIOS A INDOLENTES, no evolutivos con factores de MAL

PRONOSTICO
Observación y control.
En pacientes jóvenes con, del 17p. IgVH no mutada, ZAP70 + CD38 +:
tratamiento igual que B y C.
Alemtuzumab o FLUCAM en pacientes con 17p- / delección/mutación
de p53, por su quimio -resistencia.

LLC >de 75 años

Estadio A
Observación y control.
Estadio B indolente:
Observación y control
Estadio B evolutivo y C:
Clorambucil. MiniChOP.
Fludarabina vo.
Fludarabina/Cy.

LLC: De 70 a 75 años
En aquellos pacientes que tengan indicación de tratamiento de
acuerdo a los criterios del NCI, se tendrán en cuenta: performance
status, comorbilidad, expectativa de vida y evaluación de factores
 pronósticos, para decidir la alternativa terapéutica, que estará entre las
pautas precedentes.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH) EN LA

LLC, LUEGO DE PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO
Si el paciente va a ser considerado para entrar en un protocolo de trasplante
ya sea autólogo o alogénico con condicionante de intensidad reducida (CIR),
debe ser elegido como tratamiento inicial aquel con mayor probabilidad de
obtener respuestas completas, como los regímenes basados en fludarabina.

TRASPLANTE AUTÓLOGO (TAPH)

El TAPH logra una alta tasa de RC e incluso moleculares, particularmente en
pacientes con enfermedad quimiosensible y en RC previo al trasplante,
prolonga las curvas de sobrevida en relación al tratamiento convencional.
Sin embargo no se logra un plateau, por lo que el TAPH no es curativo en la
LLC. Mejora el pronóstico en comparación el tratamiento convencional,
según estudios retrospectivos66, estando en curso un estudio fase III
comparativo de TAPH vs tratamiento convencional (MCR CLL 5/EBMT). La
mortalidad relacionada al trasplante (MRT) oscila entre un 2 y 10%, un 65%
a 94% de los pacientes, están vivos a 4 años del TAPH.66–74 En algunos
estudios se señalan dificultades en la cosecha de stem cells, siendo
recomendado esperar por lo menos 2 meses desde el último tratamiento con
fludarabina.75,76 En pacientes con la forma mutada del gen IgVH se obtienen
mejores resultados,77 que en la forma no mutada o con citogenética de mal
pronóstico (en especial 11q–) en ésta última hay menor probabilidad de
remisión molecular con ERM negativa, aunque los resultados son mejores
que con tratamiento convencional, según estudios comparativos
restropectivos 66,78
EL uso de alemtuzumab pre trasplante se ha realizado en 2 situaciones
diferentes, como purga in vivo en el condicionamiento buscando remisión
molecular y siguiendo al tratamiento inicial con regímenes basados en
fludarabina. El estudio publicado por el grupo Italiano de Montillo et al58,
mostró mayor duración de la respuesta luego del TAPH. El grupo alemán lo
integró al régimen condicionante, (TBI–Ciclofosfamida–Alemtuzumab), en
este protocolo se observó, una elevada incidencia de GVHD autóloga (58%),
mayor número de RC moleculares post TAPH, sin diferencias en SLP, y
mayor mortalidad no vinculada a recaída, por lo que fue detenido el estudio.
Los pacientes que logran EMR(-) con quimio-inmunoterapia, tienen
resultados comparables a aquellos sometidos a trasplante. La interrogante
es si el TAPH logra beneficios adicionales en pacientes con EMR (-) post
inmunoterapia, o si debe reservarse para los pacientes que permanecen con
EMR (+). Estudios en curso evaluarán este punto. El riesgo actuarial de
SMD/LA, pos TAPH en LLC es de 12 % a 8 años pos trasplante.

Recomendación: pacientes <65 años de alto riesgo en RC (EMR-)

puede considerarse el trasplante autólogo con progenitores
hematopoyéticos de sangre periférica (TAPH).

Regímenes condicionantes, según protocolo del centro, BEAM, BEAC.

Régimen de movilización puede usarse G–CSF solo o asociado a
quimioterapia.
Purga in vivo, se pueden usar Ac monoclonales pre y post TAPH para el
control de ERM.
Oportunidad. El momento óptimo para realizar un TAPH es luego de
la quimioterapia de primera línea, con ERM negativa. Si bien el beneficio
del TAPH vs tratamiento convencional es más notorio en fases avanzadas
de la enfermedad, en estas etapas, muchos pacientes no llegarían a
recibirlo, ya sea por resistencia a la quimioterapia o dificultades en la
cosecha de stem cells.
TRASPLANTE ALOGÉNICO (ALO-TPH)
El Alo-TPH clásico, se caracteriza por alta mortalidad relacionada al
trasplante (17 a 50%), debida en su mayoría a enfermedad injerto contra
huésped (GVHD) aguda, toxicidad del régimen condicionante e infecciones.
Esto ha determinado que la sobrevida a corto plazo en el alo-TPH, sea
menor que en el autólogo. Sin embargo en los seguimientos a largo plazo,
se observa un aplanamiento en las curvas de sobrevida, de un 40 a
60%, El alo TPH es hasta el momento, la única modalidad de
tratamiento potencialmente curativa en LLC. La mayoría de los datos
son de pacientes con pesados tratamientos previos y muchos con
enfermedad refractaria al momento del trasplante79–84. Las respuestas
moleculares, con ERM negativa son más frecuentes que en el autólogo, y se
producen a veces en forma alejada del trasplante, debido al efecto injerto
versus leucemia (GVL) 85. Por esto la presencia de ERM (+) luego del alo-
TPH no necesariamente indica probabilidad de recaída, ya que en la
evolución puede tornarse negativa. La infusión de linfocitos del donante
(ILD) ha resultado beneficiosa en el control de la enfermedad. El alo-TPH
se puede indicar en pacientes seleccionados, jóvenes (no está
definitivamente establecido el límite de edad), con buen performance status,
sin comorbilidad que contraindique el procedimiento, con donante
relacionado o no relacionado HLA idéntico, y con información y comprensión
completa de las características del procedimiento y sus riesgos.
Los criterios de consenso del Grupo Europeo publicados en el 200786
sobre indicación de alo-TPH en LLC, consideran que este es un
procedimiento de eficacia demostrada, en pacientes jóvenes con LLC de
alto riesgo que sean: 1) resistentes o que progresen dentro del año de
tratamiento con análogos de las purinas; 2) recaída antes de 24 meses de
recibir protocolos de quimioterapia combinada basados en fludarabina o
trasplante autólogo; 3) pacientes con alteraciones del gen p53.

Recomendación: en pacientes seleccionados menores de 60 años de

alto riesgo, refractarios, o recaída post auto–TPH, con donante
compatible relacionado
TRASPLANTE ALOGÉNICO CON CONDICIONANTE DE INTENSIDAD
REDUCIDA (CIR)
El alo TPH con CIR es el método preferido, dado que existe
suficiente evidencia de su efectividad en LLC de alto riesgo, con
menor MRT respecto al procedimiento clásico. Se plantea en
pacientes con donante histocompatible relacionado o no con
enfermedad quimiosensible, comorbilidad que contraindique el
procedimiento clásico, en el grupo de LLC alto riesgo (17p, 11q. IgVH
no mutados, ZAP 70 positivo, CD38+). El efecto injerto vs. Leucemia
(GVL) puede superar el impacto pronóstico de la forma no mutada del
gen IgVH 87,88. Otra indicación son los pacientes refractarios a planes
de primera y segunda línea, como terapéutica de rescate. En estos
regimenes la MRT es menor pero la morbilidad y mortalidad a largo
plazo permanece alta y la GVHD crónica puede afectar la calidad de
vida.89–93
Régimen condicionante predominan los basados en fludarabina y
rituximab.
Profilaxis de GVHD, según protocolo del centro. Se puede usar
ciclosporina, MTx, micofenolato mofetilo, tracolimus; el uso de alemtuzumab
ha disminuido su incidencia, pero existe un mayor riesgo de mortalidad por
infección (en especial CMV). La recuperación inmune y hematológica se
compromete, así como el control de la enfermedad. Se le da gran
importancia al tratamiento inmuno-modulador post trasplante, en especial el
uso de rituximab, que disminuye la incidencia de GVHD y potencia el efecto
GVL. En un estudio en 129 pacientes con enfermedades linfoproliferativas
que recibieron alo-TPH con CIR, usando una combinación de quimioterapia
en base a fludarabina y melfalán, no hubo diferencias en SG ni SLE, entre
los pacientes que recibieron alemtuzumab más ciclosporina o metotrexate
más ciclosporina para profilaxis de la enfermedad GVHD 94.

Recomendación CIR: Pacientes en RC o RP si son de alto riego o

refractarios a quimioterapia como tratamiento de rescate.

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O SUCESIVOS

Para iniciar un tratamiento de segunda línea hay que tener en cuenta, el

estadio clínico, los factores biológicos de mal pronóstico, el número de
tratamientos previos y el tiempo entre la recaída y el último tratamiento. Es
también fundamental conocer el tipo de tratamiento recibido, si incluyo o no
fludarabina y si fueron sensibles o resistentes (LLC refractaria). Según
Montserrat, se debe considerar LLC refractaria, cuando presenta;
resistencia primaria a la fludarabina o enfermedad progresiva, luego de
haber logrado una RP o RC, dentro de los 6 meses de finalizado el
tratamiento con la misma. También se considera LLC refractaria a la de
aquellos pacientes, que recaen en los primeros 12 meses post TPH. La
presencia de LLC refractaria implica muy mal pronóstico. Cuando la
enfermedad progresa o recae más allá del año de haber recibido
fludarabina, se considera recaída tardía, pudiendo responder a un nuevo
ciclo de fludarabina

ALQUILANTES
Estrategia paliativa. Los pacientes que recibieron clorambucil pueden ser
tratados nuevamente con este fármaco, con buena respuesta, aunque de
menor calidad y duración, hasta que aparezca resistencia.
Recaída post fludarabina En pacientes con recaída post fludarabina, el
tratamiento con clorambucil logra un 7% de respuestas globales.
AGENTES ALQUILANTES EN COMBINACIÓN
COP y CHOP. Cuando se han cruzado a COP o CHOP los pacientes
resistentes a fludarabina, se han obtenido respuestas globales de 13 a 27%
y de 38% respectivamente.
ANÁLOGOS PURÍNICOS
Fludarabina. Los pacientes que han recibido agentes alquilantes y son aún
sensibles a los mismos, tienen, una tasa de respuesta comparable a la de
los pacientes vírgenes de tratamiento. Cuando son resistentes a los
alquilantes la respuesta de salvataje con fludarabina es de 35 a 45%.
Combinaciones como FC, logran altas tasas de respuestas globales Se han
visto respuestas duraderas con esta asociación en 40% de pacientes que
recibieron inicialmente CHOP. Las guías del National Institute of Clinical
Excellence, 2001(NICI) recomiendan fludarabina oral, en los pacientes que
han fallado a la primera línea con alquilantes95. Los que recibieron
fludarabina inicialmente y transcurrió más de 1 año del tratamiento,
pueden volver a responder en 2/3 de los casos a un nuevo curso de
fludarabina, aunque son respuestas transitorias y la sobreviva no supera los
21 meses. Todos los pacientes con LLC que fueron tratados con fludarabina,
se vuelven en la evolución refractarios a la misma, un 20% son refractarios
al inicio del tratamiento, con sobrevida menor a 1 año. Combinaciones con
otras drogas como la asociación, Fludarabina/Ciclofosfamida/ Mitoxantrona
(FCM) han resultado efectivas y mejorado las RG y RC. La combinación
FC logra respuestas en 38% de pacientes refractarios a fludarabina
sola.96 No se ha confirmado la actividad de un análogo purínico cuando
ocurre refractariedad a otro. Uno de los planes con mejores resultados
según los trabajos reportados es la combinación de Fludarabina +
Alemtuzumab97.98.
ALTAS DOSIS DE METILPREDNISOLONA
Existen pocos estudios publicados sobre su eficacia. Se han descrito
respuestas globales del 77% con 1 g/m2 x 5 días cada 30 días, incluso en
pacientes con pérdida o mutación del gen p53. Resulta especialmente útil en
pacientes con masas ganglionares en combinación con alemtuzumab, sobre
todo, si existe disfunción del gen p53. No se debe usar en pacientes con
ulcera gastro-duodenal en actividad, en diabéticos o insuficiencia cardiaca
puede usarse con precaución. En pacientes refractarios, con masas bulky,
citopenias, 11 q-, malos candidatos para alemtuzumab, se ha usado la
combinación MP/ rituximab, con respuestas globales de 93% y SLP de 7
meses.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Alemtuzumab
Alemtuzumab es un agente activo en pacientes en recaída o refractarios.
Osterbog et al 98 (RG 42%, RC 4%, duración media 12 meses), Rawstron et
al61 (RG 70%, RC 50%), Stilgenbauer et al59 (RG 55%, RC 18%), McCune et
al62 (RG 46%, RC 31%), Rai et al99 (RG 33%, RC 0%, duración media 15
meses), Ferrajoli et al 100 (RG 35%, RC 13%, duración media 18 meses)..
Con alemtuzumab se logran RC y RP en más del 56% de los pacientes con
LLC resistente, 101-102 ha sido aprobado por la FDA para este fin, tiene acción
en pacientes con disfunción de p53, como en pacientes con 17p-. Los
factores que se asociaron con una buena respuesta fueron: niveles bajos
de beta 2 microglobulina, un recuento de plaquetas mayor de 50 x 109/l y
adenopatías menores de 5cm. No se observaron RC con adenopatías
mayores de 5cm 103. Para lograr una mejor tolerancia del alemtuzumab y
disminuir los riesgos infecciosos, se recomienda administrarlo por vía
subcutánea. Puede se utilizado en combinación con otros agentes, con
buenos resultados dado el efecto sinérgico. En combinación con fludarabina
puede haber respuesta en pacientes refractarios a ambos agentes usados
en forma independiente57.

La combinación fludara / alemtuzumab (FLUCAM) es factible, segura bien

tolerada y con importante número de respuestas, fundamentalmente en SP y
MO104. Faderl señalan la eficacia de la asociación Alemtuzumab/
Rituximab105, en pacientes refractarios, la RG fue de 52% con 8% de RC. En
este trabajo se vio una incidencia de infecciones de un 52% Por la alta
incidencia de infecciones oportunistas y reactivación del CMV, es necesario
realizar una correcta profilaxis y tratamiento de las mismas. Hay estudios en
curso (CAM 314, MDACC) que comparan fludara vs. fludara/alentuzumab
Rituximab
Como monoterapia en pacientes previamente tratados, tiene pobre
respuesta, aun utilizado en dosis más altas que las habituales. Cuando se
usó en combinación con fludarabina y ciclofosfamida, se señalaron buenos
resultados. En el estudio de Wierda y col106, en 177 pacientes, se obtuvieron
24% de RC y 74% de RG. La SLP y la SG fueron mejores en los pacientes
que respondieron al tratamiento, en los que tenían bajos niveles de beta 2
microglobulina, ausencia de cariotipos de alto riesgo o presencia aislada de
13q–. Si bien el agregado de rituximab a fludarabina107 o FC mejoró los
resultados, el control a largo plazo fue limitado. La SLE y la SG en los que
recayeron en un período menor o mayor a 6 meses de terminada la
fludarabina fue de 6% y 58% vs. 33% y 77% respectivamente. En este
grupo, 43% de los casos, presentaron mutación o delección del gen p53. La
quicio-inmunoterapia puede alcanzar respuestas en pacientes en que la
quimioterapia o inmunoterapia solas, no la obtuvieron.

Nuevas Drogas. en fase de ensayos clínicos.

Lenalidomida. Es un análogo de la talidomida, con actividad inmuno-
moduladora y antiangiogénica. En un estudio fase II108 en 45 pacientes,
con edad media de 64 años, 26% en E III/IV y 51% refractarios a
fludarabina, la RG fue de 47% con un 9% de RC. Los efectos secundarios,
fueron: fatiga, trombocitopenia y neutropenia en un 80% aproximadamente.
El grupo del MDACC utilizo lenalidomida en pacientes en recaída post
fudarabina en combinación, con RG de 32% y RC de 7%.

Flavopiridol. Es un potente inhibidor de las ciclinas kinasas

independientemente de p53. En un estudio fase I, se obtuvieron 41% de
RP, en 16 pacientes refractarios a fludarabina o con citogenética de alto
riesgo. Tiene alta toxicidad (lisis tumoral, neutropenia severa, síndrome de
liberación de citoquinas). En otro estudio fase II, en 32 pacientes en
recaída o refractario y con citogenética de alto riesgo, se obtuvieron
resultados similares109.

Oblimersen: Es un oligonucléotido antisentido anti -bcl2 En un estudio

randomizado fase III 110 (O´Brien y col; JCO: 2007) en 241 pacientes, se
administró F/ C vs F/ C/ Oblimersen. Los resultados fueron: RC/RP en 7%
vs 17% respectivamente, esto se correlacionó con mejor sobrevida y
aumento SLP en el grupo con Oblimersen. Los beneficios fueron mayores
en los pacientes sensibles a fludarabina. Los efectos 2º fueron:
trombocitopenia y síndrome de lisis tumoral, se requiere un mayor tiempo
de seguimiento para sacar conclusiones definitivas.

Otras drogas como bortezomib, anti CD 23 (lumiliximab) entre otros están

en fase de ensayos clínicos.
Trasplante
Los tratamientos de rescate en LLC refractaria, logran respuestas de corta
duración (media 10-20 meses), evolucionando a la recaída y muerte por la
enfermedad. El uso de nuevas drogas (flavopiridol, oblimersen, lenalidomida,
bortezomib, anti CD23, etc) deben formar parte de ensayos clínicos. El único
tratamiento en este marco con pretendida intención curativa es el alo-TPH
111
, convencional (de alta mortalidad) o con condicionante de intensidad
reducida112 (CIR).

RECOMENDACIONES EN SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO Y

SUCESIVOS (TABLA 15)

Depende siempre del objetivo terapéutico.

1. Tratamiento paliativo en pacientes añosos.

Recaída luego de respuesta a dosis convencionales de clorambucil
repetir igual tratamiento (B; II b, NCI)
Pacientes refractarios a clorambucil
Fludarabina vía oral
Fludarabina / Ciclofosfamida vía oral
En los que no pueden recibir fludarabina: CVP y CHOP (B; II b NCI).
2. Enfermedad progresiva luego del año de haber recibido
fludarabina:
Fludarabina (B; II b, NCI).
Fludarabina/ciclofosfamida.
Fludarabina /ciclofosfamida/rituximab.
3. Enfermedad progresiva antes del año haber recibido
fludarabina:
Fludarabina /ciclofosfamida (B; II b NCI)
Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab.
Alemtuzumab como tratamiento de consolidación, en pacientes en RC
58,60
con persistencia de EMR o mantenimiento . (Se estudia su
administración a dosis menores a las empleadas en estudios previos,
al parecer con similar eficacia, y en mantenimiento a intervalos
dependientes de la linfocitosis, ya que ésta es determinante de la
farmacocinética de la droga. Tiene mayor vida media a menor
linfocitosis).

4. Pacientes refractarios a fludarabina o fludara /ciclofosfamida

Alemtuzumab en menores de 65 años, con elementos biológicos de
mal pronóstico, sin adenopatías bulky (B; 2b del NCI). En pacientes
con adenopatías bulky se recomienda una cito-reducción previa con
 PQT: CVP, CHOP. Altas dosis de metilprednisolona mas alemtuzumab
es eficaz en estos casos.
Alemtuzumab / fludarabina con o sin ciclofosfamida.
Rituximab / fludarabina, con o sin ciclofosfamida (B; 2b del NCI).
Alemtuzumab como tratamiento de mantenimiento (según caso clínico)
Fludarabina / ciclofosfamida / mitoxantrona +/- rituximab +/-
Alelmtuzumab.
Otros planes y nuevas drogas. (Oblimersen, Flavopiridol, Lenalidomida,
otros AcMo, Bortezomib)

5. Trasplante.
TAPH, en pacientes menores de 60 años en RC con ERM negativa.
Trasplante alogénico en pacientes jóvenes, con buen performance–
status, con enfermedad de mal pronóstico, en recaída pos TAPH y en
refractarios. El TPH alogénico con CIR, se preferirá al alo-TPH
convencional.

Régimen condicionante dependerá del protocolo del Centro, se

recomiendan aquellos basados en fludarabina (± rituximab).

Inmuno-manipulación post trasplante está en estudio el uso de

rituximab, se plantea que disminuye la incidencia de GVHD y potencia
el efecto inmunológico GVL
OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS

Esplenectomía, se plantea en casos de:

Esplenomegalia masiva sintomática.
Citopenias refractarias, autoinmunes.
Hiperesplenismo.
La mortalidad operatoria se sitúa entre 1,5 – 9% con una morbilidad (en
especial por infecciones) de 26–54%.113–117 En pacientes, la mayoría quimio-
refractarios, en los que se realizó esplenectomía para mejorar la anemia o
trombocitopenia, la respuesta fue de 50–77% y 61–88% respectivamente, en
general durables (3 años).

Radioterapia. Paliativa o complementaria.

Irradiación esplénica, en pacientes con esplenomegalia sintomática que no
responden a quimioterapia y está contraindicada la esplenectomía, 50–90%
experimentan reducción del tamaño del bazo, con alivio del dolor e incluso
con respuesta hematológica.
Reducción de masas ganglionares bulky. Se puede obtener respuesta en un
81% de los pacientes. 118 Bajas dosis en lugar de dosis convencionales
pueden ser suficientes en forma paliativa, con menor toxicidad.
COMPLICACIONES

INFECCIÓN
Las complicaciones infecciosas son frecuentes se observan en el 70% de las
LLC en el curso de su enfermedad, con una incidencia de 0,26 – 0,47 por
paciente por año y son responsables del 50% de las muertes. El
reconocimiento precoz de las infecciones y la indicación de un tratamiento
apropiado es fundamental para lograr una mejor sobrevida. Los factores que
predisponen a las infecciones se relacionan con la enfermedad y con los
tratamientos. Se destacan, hipogammaglobulinemia, neutropenia, linfopenia
con descenso de CD4, alteración funcional de células T, NK y del
complemento.119 El riesgo es mayor, con la edad y estadios avanzados, y en
pacientes con tratamiento con análogos purínicos o alemtuzumab. La tasa
de infección luego de fludarabina puede ser entre 80–90% en pacientes con
tratamientos previos y refractarios a fludarabina.120 Los agentes más
frecuentes son:
Bacterias (Pneumococcus, Haemophilus influenzae, Staphylococcus, Gram
(-) con afectación respiratoria, píelonefritis, sepsis, compromiso de tejidos
blandos y tracto urogenital.
Hongos (candidiasis).
Virus (herpes zoster).
Infecciones oportunistas (Pneumocystis carinii) han aumentado desde la
introducción de fludarabina, altas dosis de metilprednisolona y alemtuzumab.
Se debe educar al paciente acerca del riesgo de infecciones y la necesidad
de consulta médica precoz ante síntomas orientadores
Profilaxis
• Pneumocistis carinii con trimetoprim–sulfametoxazol o pentamidina, se
recomienda de rutina en todos los pacientes que reciben análogos
purínicos o alemtuzumab, se debe continuar por un período mínimo de 6
a 12 meses luego de finalizar los tratamientos, o mayor, de persistir
linfopenia con CD4 inferior a 400. (C; IV del NCI).
• Herpes zoster/simple con aciclovir, para pacientes que reciben análogos
purínicos o alemtuzumab, particularmente si hubo una historia previa de
infección herpética. La duración de la profilaxis anti herpética es incierta,
se debe continuar mientras persistan factores de riesgo, CD4 <400, hipo
gammaglobulinemia.
• Candidiasis u otras micosis, con fluconazol en pacientes que reciben
altas dosis de metil-prednisolona, análogos purínicos o alemtuzumab.
• Reactivación del CMV, puede verse en el 10% de los pacientes tratados
con alemtuzumab. Se recomienda efectuar PCR para CMV semanal y si
es positivo, diferir el tratamiento, continuar el control y según el cuadro
clínico iniciar antivirales del tipo del ganciclovir i.v. o valganciclovir v.o.
Puede reiniciarse terapia con alemtuzumab una vez negativizado el PCR.
Datos recientes, de un estudio randomizado, indicaron que valganciclovir
 previno eficazmente la reactivación del CMV comparado con valaciclovir
(0% vs 35%; P=.004).

Hipogammaglobulinemia Los pacientes con hipogammaglobulinemia e

infecciones bacterianas recurrentes deben ser tratados con
gammaglobulina iv (Ig iv) profiláctica periódica. (A; Ib del NCI). En un
estudio en pacientes con niveles de Ig G inferiores al 50% del normal o
historia de infecciones, que recibieron Ig i.v. 400 mg/kg cada 3 semanas por
un año o placebo,121 los que recibieron Ig tuvieron significativamente menos
infecciones bacterianas e inicio más tardío de la primera infección, durante el
período del estudio. No se encontró beneficios en la sobrevida, la
administración crónica de Ig i.v. es cara y beneficio a largo plazo mayor a 1
año no ha sido probado. Se han visto iguales resultados con dosis
menores.122-123 Ningún estudio ha demostrado efectos sobre la incidencia de
infecciones virales, micóticas ni SG.124
No es claro el beneficio de la profilaxis antibacteriana inespecífica en
pacientes neutropénicos con LLC, sin embargo se recomienda la
administración de quinolonas en casos de neutropenia severa menor a
500/mm3, asociada a factores estimulantes de colonia granulocítica (G-
CSF).

Vacunación La inmunización ha tenido una respuesta subóptima125. No se

conoce el beneficio de la vacunación contra patógenos comunes. Se
recomienda vacunación anual contra la gripe, siendo incierto el beneficio.
Debe tenerse en cuenta la inmunosupresiòn vinculada a tratamientos
(alemtuzumab, post trasplante, etc.) que disminuyen la eficacia de la
vacunación, y el tipo de vacunas. Las vacunas con gérmenes vivos
atenuados, pueden no ser seguras en pacientes severamente
inmunodeprimidos.

Tratamiento: deben utilizarse antibióticos de amplio espectro contra los

gérmenes más comunes, según protocolo de infecciones del centro, tan
pronto sean obtenidos los cultivos.

CITOPENIAS AUTOINMUNES
En un estudio del grupo GIMEMA de complicaciones inmunes en LLC,
2006, se destaca en un análisis multivariado, que la edad mayor de 69
años, el estadio C de Binet y la administración de una 1ra o 2da línea de
tratamiento, son factores independientes, relacionados con el desarrollo de
complicaciones hematológicas autoinmunes. Los fenómenos autoinmunes
no hematológicos, se presentaron con mayor frecuencia en etapas
tempranas de la enfermedad.
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) en general es por anticuerpos
(Ac) calientes, y se asocia a Test de Coombs (+), hiperbilirrubinemia
indirecta, aumento de LDH y reticulocitosis elevada. En un estudio del
MDACC 2007, solo un 18 % de los pacientes, tuvieron Test de Coombs (+),
lo que no descarta el diagnóstico, si se presentan los otros elementos. Se
señala como factor de riesgo el nivel elevado de Beta 2 MG. El tratamiento
con FCR no redujo la incidencia de esta complicación. La AHAI se observa
en 4 a 40%, de los casos, el PTA en 1 a 2% y la aplasia pura de serie roja
en menos de 1%.126 Estas complicaciones ocurren más frecuentemente en
el curso de la enfermedad y en especial en estadios avanzados. Las
citopenias autoinmunes, no tendrían impacto en la SG.
La incidencia de AHAI en pacientes tratados con fludarabina como primera
línea, es del 2% y alcanza más de 20% en pacientes con pesados
tratamientos previos127.
El tratamiento de la AHAI por Ac calientes y el PTA se efectúa según las
guías de tratamiento de las formas idiopáticas de estas afecciones (Grado C
de recomendación: nivel IV de evidencia, NCI).
Las citopenias autoinmunes siguiendo a análogos de las purinas son
frecuentemente severas y pueden ser fatales.128 La reexposición a
fludarabina genera hemólisis recurrente, aunque se ha informado de
pacientes que la han tolerado bajo tratamiento con ciclosporina. En
pacientes que han sufrido una citopenia autoimmune vinculada a tratamiento
con análogos purínicos, se recomienda evitar un nuevo tratamiento con
estas drogas (B; IIa del NCI). El riesgo de AHAI en pacientes con prueba de
Coombs directa positiva sin hallazgo de hemólisis, que se exponen a
análogos purínicos no se conoce. Se recomienda que su uso se haga con
mucha precaución, debiendo monitorizarse regularmente los niveles de
hemoglobina, la prueba de Coombs, así como los elementos de hemólisis.
La asociación de fludarabina con coclofosfamida y/o rituximab disminuiría su
incidencia.
La AHAI por Ac fríos es menos frecuente y en general requiere
tratamiento de la enfermedad de fondo ya que no suele responder a las
pautas empleadas en la AHAI por Ac calientes.
La aplasia pura de la serie roja puede ser tratada con esteroides,
ciclosporina, rituximab o alemtuzumab. Según estudios recientes, rituximab
ha sido eficaz en el tratamiento de estas tres citopenias autoinmunes,
refractarias a otros tratamientos.129–131 Así mismo se informan importantes
resultados con alemtuzumab en pacientes con citopenias refractarias
autoinmunes.
Se destaca el beneficio del uso de eritropoyetina (EPO) en anemias no
autoinmunes, con deficiencia relativa de EPO. Se obtiene una disminución
de los requerimientos transfusionales y mejoría de la calidad de vida, (A del
NCI).
TRANSFORMACIÓN LINFOMATOSA (SÍNDROME DE RICHTER)

El Síndrome de Richter132 se refiere al desarrollo secundario de una

hemopatía maligna linfoide, en general un LNH agresivo, en un paciente
que cursa una LLC. 133–135 Además de los LNH, actualmente se conoce la
asociación con la leucemia prolinfocítica (LPL) 136,137, la enfermedad de
Hodgkin (EH), la leucemia aguda linfoblástica (LAL), y el mieloma múltiple
(MM) 138, 139. La asociación puede darse en forma simultanea con el
diagnóstico de LLC, o más frecuentemente en la evolución. La mayoría de
los casos corresponden a linfomas difusos a grandes células B (LDGCB),
que pueden presentarse en 3 a 5% de las LLC y representa el 76% de los
síndromes de Richter, en un 10–15% se presentan células Reed–Sternberg
(RS) like. La asociación con formas pleomórficas o linfomas de “alto grado”
tales como linfoma de Burkitt o linfomas de células T nodales o
extranodales han sido descriptas. Los linfomas surgen de la transformación
de la clona leucémica, o pueden no estar relacionados clonalmente. Ha sido
detectado el virus de Epstein–Barr en las cèlulas Reed–Sternberg like, en
pacientes tratados con análogos purínicos140, 141 En su patogenia se
mencionan factores citogenéticos, inmunosupresión, y el virus de Epstein-
Barr. Se deberá tener en cuenta este diagnóstico ante la presencia de:
adenopatías de crecimiento progresivo, masas abdominales, compromiso
extranodal, fiebre de naturaleza inexplicable, pérdida de peso y duplicación
de los niveles de LDH.142.

Terapéutica y pronóstico. El pronóstico es muy malo, con sobrevida

media inferior al año. No hay un tratamiento estándar, siendo la mayoría de
pobres resultados, con una expectativa de vida de 6 a 12 meses. El
pronóstico es mas grave en pacientes con localizaciones extranodales
(piel, tubo digestivo, sistema nervioso central) 143-145. Se han ensayado
diferentes planes de quimioterapia, CHOP, M-BACOP, DHAP, HiperCVAD.
Nuevas terapias en base a análogos de las purinas, anticuerpos
monoclonales y alo-TPH con CIR, podrían mejorar la evolución del
síndrome de Richter (fludarabina, rituximab +/ - radiotrazadores,
alemtuzumab, etc.), así como la utilización de vacunas antitumorales
específicas y nuevos fármacos en fase experimental146-148. Los resultados,
si bien parecen más alentadores que los convencionales, requieren mayor
tiempo de evaluación.

Transformación a Leucemia Prolinfocítica (LPL) En 1978 Enno 136 y

colaboradores describieron 7 pacientes con LLC en los cuales se corroboró
un aumento progresivo de prolinfocitos circulantes y refractariedad al
tratamiento. Como otras formas de sindrome de Ricther, el desarrollo de la
LPL ha sido subreportado, el “U.S. Intergroup Study” (CALGB 9011)
sugiere que la LPL se desarrollaría en el 2% de las LLC y representaría
más del 20% de los síndromes de Richter. El tiempo medio de aparición es
de 14 a 36 meses. Los hallazgos más frecuentes asociados con esta
transformación son, la presencia de una esplenomegalia dominante, con
aumento progresivo de la proporción de prolinfocitos periféricos y
adenopatías de pequeño tamaño, generalizadas. Se puede detectar una
elevación de la LDH, asociado a síntomas B. (30%). La morfología
prolinfocítica se identifica por elementos linfoides de gran tamaño, con
núcleo redondo y nucleolos prominentes. Pacientes con menos de 10% de
prolinfocitos circulantes son calificados como formas típicas de LLC, con
más de 55%, son definidos como LPL y entre 11 y 55%, son catalogados
como LLC/LPL. Los hallazgos inmunofenotípicos de la LLC/LPL pueden
ser variables, y comparten características de ambas entidades.

Tratamiento Las terapias basadas en agentes alquilantes son ineficaces

Algunos autores han propuesto, en pacientes más jóvenes, terapias
basadas en alo-TPH convencional o CIR En ausencia de tales opciones,
los análogos purínicos parecen ser una terapia promisoria.

SÍNDROME DE LISIS TUMORAL (SLT)

Es poco frecuente, siendo su incidencia de 1 en 300 pacientes, tratados con
quimioterapia, por enfermedad bulky. Se previene controlando la uricemia,
adecuando la hidratación, el balance hidroelectrolitico y si fuera necesario en
casos de hiperleucocitosis marcada, leucaféresis previa al tratamiento.
En caso de hiperuricemia en el contexto de un SLT, se puede usar
rasburicasa, que acelera la degradación oxidativa del ácido úrico, en
asociación con las medidas anteriores.

SEGUNDAS NEOPLASIAS. Pueden aparecer hasta en un 11% de los

pacientes con LLC. En los pacientes de riesgo bajo e intermedio, la
mortalidad esta determinada por progresión de la enfermedad, en el 24%,
y por complicaciones infecciosas o segundas neoplasias en el 38%. Se
recomiendan controles periódicos, para la detección precoz de cáncer de
mama, colon, próstata, cuello uterino, pulmón, piel, etc., según protocolos
establecidos, así como evitar la exposición a carcinógenos (tabaco, luz
solar, etc.).
PRINCIPALES PLANES DE QUIMIOTERAPIA. ANEXO 1.

Fludarabina 25 mg/m2 i.v. durante 5 días, cada mes

Fludarabina oral 40 mg/m2/día v.o. x 5, cada 4–6 semanas,

FC
Fludarabina 30 mg/m2 días1–3 i.v.
Ciclofosfamida 250 mg/m2 días1–3 i.v.

FR
Rituximab 375 mg/m2 iv. día 1.
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. durante 5 días.

FCR
Rituximab 375 mg/m2 iv. día 1
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. días 1–3
Ciclofosfamida 250 mg/m2 i.v. días 1–3.

Alemtuzumab i.v. ascenso programado en la primera semana (3, 10 y 30

mg i.v.) con premedicación: difenhidramina, paracetamol e hidrocortisona.
Luego 30 mg i.v. 3 veces por semana hasta un total de 8 a 12 semanas o
máxima respuesta tolerada.

Alemtuzumab s.c. 30 mg 3 veces por semana.

La primera semana se puede comenzar con 10 mg y luego pasar a 30
mg (con premedicación: difenhidramina y paracetamol). Se administrará
la mitad de la dosis en una inyección subcutánea en cada muslo.
Se recomiendan protocolos que contemplen tratamiento en dosis
progresivamente descendentes de acuerdo a respuesta y tolerancia.
30 mg 3 veces por semana hasta remisión parcial.
30 mg dos veces por semana por un periodo de entre 2 a 4 semanas.
30 mg una vez por semana hasta completar 4 semanas.
30 mg una vez por mes por lo menos por 6 a 12 meses (o hasta alcanzar
la RC molecular).

PROFILAXIS
Anti Pneumocistis carinii: trimetoprima–sulfametoxazol, 2 a 3 veces por
semana.
Herpes virus: aciclovir (hasta 2 comp. cada 8 horas). Deberá continuarse
hasta 2 – 6 meses luego de finalizado el tratamiento.
Citomegalovirus. Monitorización de la viremia a CMV por técnicas de
PCR para detección precoz del mismo y comienzo con drogas antivirales.
Valganciclovir vía oral, 900 mg/día como tratamiento preventivo de viremia
positiva o mantenimiento. Si existe clínica o fiebre, ganciclovir i.v. a dosis
terapéuticas 5 mg/kg/día. Se propicia el desarrollo de técnicas que
cuantifiquen la carga viral por PCR, para mejor manejo de la intensidad y
beneficio del tratamiento antiviral.
Profilaxis antimicótica. Según consideración de cada equipo.

Tabla 1 ESTUDIOS CON FINES DIAGNÓSTICOS

Se recomienda realizar en todos los casos

Historia Clínica
Hemograma
Inmunofenotipo
PEF y cuantificación de Ig séricas.
Perfil bioquímico: Creatinina. Azoemia. Ionograma. Glicemia. Funcional y
enzimograma hepático. Uricemia.
Serología para Hepatitis A, B C y CMV, HIV
Ecografía abdominal.
Beta 2 microglobulina (B 2 MG)
LDH.
CD38
ZAP–70 (si está disponible)
Estudio citogenético, FISH (salvo tratamiento paliativo)
Se recomienda realizar según caso clínico
Mielograma
Biopsia de médula ósea
Biopsia de adenopatía
Test de Coombs, si se sospecha hemólisis, reticulocitosis
Estado mutacional de la región variable de la cadena pesada de la Ig
(IgVH).
Estudios de Imagen: Radiografía de tórax, TAC tóraco abdómino pélvica
Timidino kinasa sérica, CD23 soluble.

Tabla 2 INMUNOFENOTIPO TÍPICO DE LA LLC

Ig de superficie (IgM y/o IgD) débil, CD5+, CD19+, CD 23+ y CD79B+/-,
CD22+/- y FMC7+/-.
TABLA 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS CLASICOS
National Cancer Institute Sponsored Working Group. International Workshop
on CLL

Linfocitosis absoluta en sangre periférica

> 5000/ mm3 (NCI Working Group)
>10.000/mm3 (IWCLL)
Linfocitos pequeños, de aspecto maduro
Inmunofenotipo característico
Médula ósea con infiltración linfoide mayor al 30%

Tabla 4 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS MÍNIMOS

LLC
Linfocitosis crónica en sangre periférica >5000/mm3, con inmunofenotipo
característico.
Linfocitosis monoclonal B (LMB)
<5000 linfocitos monoclonales B, con el IF de LLC, sin citopenias,
adenomegalias, hepato-esplenomegalia, ni síntomas relacionados a la
enfermedad

Tabla 5 SCORE DIAGNÓSTICO DE LLC POR INMUNOFENOTIPO.

Puntos de score
Marcador
1 0
IgM de superficie débil fuerte
CD5 positivo negativo
CD23 positivo negativo
FMC7 negativo positivo

CD22 o CD79b débil fuerte

Probabilidad diagnóstico de LLC:(4-5 puntos) 92%; (3p) 6%; (1-2p) 2%

Tabla 6 ESTADIOS DE RAI

GRUPO DE
ESTADIO HALLAZGOS % PACIENTES
RIESGO

0 Linfocitosis absoluta 30
Bajo
I Idem, más Adenopatías 25

Hepato y/o esplenomegalia ±

II Intermedio 25
adenopatías

III Hb < 11 g/dl 10

Alto
IV Plaquetas < 100.000/mm3 10

Tabla 7 ESTADIOS DE BINET

ESTADIO HALLAZGOS % DE PACIENTES

A < 3 Áreas linfoides * 60 (Rai 0,I,II)
B > 3 Áreas linfoides 30 (Rai I,II)
C Hb < 10 g/l o Plaquetas < 10 (Rai III,IV)
100 x 109/l
Las 5 áreas linfoides comprenden (uni o bilateral) adenopatía
cervical, axilar e inguinal, hepatomegalia y esplenomegalia.
TABLA 8 ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA

Estadío clínico de Rai y Binet (IWGLLC)

Riesgo bajo: A (0).
Riesgo intermedio: A (I) A (II) B (I) B (II).
Riesgo alto: C (III) C (IV).
Parámetros morfológicos
Infiltración medular: difusa, nodular, intersticial o mixta y atipías celulares.
Parámetros biológicos
Tiempo de duplicación linfocitaria (TDL)
LDH.
Beta 2 microglobulina.
Citogenética.
Análisis del estado mutacional del gen IgVH.
CD38 / ZAP 70.

Tabla 9 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO CITOGENETICO

Alto riesgo FISH, delección 17 p(-) y/o mutación/delección del gen p53 u
11q (-)
Estado no mutado del gen IgV(H)
No definido: ZAP-70 (+) y CD 38 (+)
Riesgo intermedio
Pacientes sin los elementos anteriores, con trisomía 12
Bajo riesgo
Citogenética normal o delección del 13q.
Tabla 10 INDICACIONES PARA INICIO DE TRATAMIENTO National
Cancer Institute – Sponsored Working Group

Insuficiencia medular progresiva: desarrollo o agravación de la anemia y/o

trombocitopenia.
Adenomegalias masivas >10 cm o progresivas.
Esplenomegalia masiva > 6 cm o progresiva.
Linfocitosis progresiva:
50% de incremento en 2 meses.
Tiempo de duplicación linfocitaria < 6 meses.
Síntomas sistémicos.*
Pérdida de peso > 10% en los 6 meses previos.
Fiebre > 38oC de 2 o más semanas.
Fatigabilidad marcada.
Sudores nocturnos.
Citopenias auto inmunes.
Transformación: Richter o prolinfocítica.
* excluir otras causas, en especial, infección.
Pueden iniciar tratamiento en etapas tempranas, pacientes asintomáticos, con factores de mal
pronóstico, que anticipen una evolución progresiva a corto plazo, formando parte de estudios
clínicos.

TABLA 11 VALORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Respuesta Completa (RC):

Sin evidencia clínica de enfermedad durante 2 meses.
Ausencia de síntomas B.
Ausencia de adenopatías y/o hepato-esplenomegalia.
Linfocitosis < 4000/mm3.
Neutrófilos > 1500.
Hb > 11 g/dl (sin transfusiones).
Plaquetas > 100.000 (sin transfusiones).
MO <30% de infiltración y ausencia de nódulos linfoides.
Respuesta Parcial (RP):
Descenso > 50% de la linfocitosis en SP.
 Reducción >50% de adenopatías o hepato-esplenomegalia.
Plaquetas >100.000; Hb >11g/dl, o >50% de aumento (sin
transfusiones).
Cambios de estadio C al A o B, o de el B al A.
Si persisten nódulos linfoides en MO, se califica de respuesta nodular
parcial.
Enfermedad progresiva:
Aumento >50% de: linfocitosis y hepato-esplenomegalia o su
aparición.
Aumento >50% de por lo menos 2 adenomegalias, una de las cuales
debe ser mayor de 2 cm, o aparición de nueva adenopatía palpable.
Cambio desde el estadio A al B o C o desde el B al C.
Transformación a formas histológicas más agresivas.
Enfermedad estable, corresponde a los que no cumplen los criterios
anteriores.
Remisión molecular, enfermedad residual mínima negativa (ERM)
Se establece por citometría de flujo o ASO–PCR.

Tabla 12 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Estrategia paliativa, o se busca RC con respuesta molecular (ERM -)
La decisión depende:
Factores del paciente: edad, performance–status, comorbilidad y
expectativa.
Factores de la enfermedad: síntomas y signos, estadio, factores
pronóstico.
Tratamientos previos: grado y duración de la respuesta, toxicidad,
efectos secundarios, contraindicaciones.

TABLA 13 TRATAMIENTO INICIAL

Fludarabina.
Fludarabina – ciclofosfamida (FC)
Fludarabina – rituximab (FR).
Fludarabina – ciclofosfamida – rituximab (FCR)
Si contraindicación para el uso de fludarabina o enfoque paliativo.
Clorambucil + prednisona
Ciclofosfamida + prednisona
CVP, CHOP, miniCHOP, CAP.
TABLA 14 TRATAMIENTO. RECOMENDACIONES DE
ACUERDO AL OBJETIVO TERAPÉUTICO Y EDAD

LLC < 70 años

E A Y B NO EVOLUTIVOS SIN FACTORES BIOLÓGICOS DE MAL
PRONÓSTICO
Observación y control
E A EVOLUTIVO, B Y C
Fludarabina + Ciclofosfamida (FC)
Fludarabina/Ciclofosfamida/Rituximab (FCR)
Si EMR+ considerar:
Alemtuzumab
Alo–trasplante CIR en < 65 años, con donante compatible
Si EMR (-) considerar: TAPH
E A INDOLENTES, NO EVOLUTIVOS CON FACTORES DE MAL
PRONOSTICO
Observación y control.
Tratamiento = a B y C (del 17p, IgVH no mutada, ZAP70+ CD38+)
Alemtuzumab o FLUCAM (del/mutación de p53)
LLC > 75 años
EA
Observación y control.
E B INDOLENTE:
Observación y control
E B EVOLUTIVO Y C
Clorambucil. MiniChOP.
Fludarabina vo.
Fludarabina/Cy
LLC: De 70 a 75 años
Si indicación de tratamiento tener en cuenta: performance status,
comorbilidad, expectativa de vida, factores pronósticos, para decidir
alternativa terapéutica, que estará entre las pautas precedentes.
TABLA 15 SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO Y SUCESIVOS

Tratamiento paliativo en pacientes añosos

Clorambucil
Fludarabina v o.
Fludarabina/Ciclofosfamida v o.
CVP
Enfermedad progresiva >1 año de haber recibido fludarabina:
Fludarabina
Fludarabina/ciclofosfamida.
Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab.
Enfermedad progresiva antes del año haber recibido fludarabina:
Fludarabina/ciclofosfamida
Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab.
Alemtuzumab, en EMR+ o mantenimiento sc.
Pacientes refractarios a fludarabina o fludara /ciclofosfamida
Alemtuzumab en < 65 años, sin adenopatías bulky.
Si adenopatías bulky: cito-reducción CVP, CHOP, metilprednisolona.
Alemtuzumab + fludarabina +/- ciclofosfamida.
Rituximab + fludarabina, +/- ciclofosfamida.
Alemtuzumab como mantenimiento (según caso clínico).
Fludarabina/ ciclofosfamida/mitoxantrona +/- rituximab +/- Alelmtuzumab.
Nuevas drogas: Oblimersen, Flavopiridol, Lenalidomida, otros AcMo,
Bortezomib
Trasplante.
TAPH, en < 60 años con ERM negativa.
Alo-TPH convencional o CIR en refractarios o recaída pos TAPH. El
CIR, se preferirá al convencional.
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